一種制備右美沙芬的新方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種制備右美沙芬的新方法。該方法在制備中間體(+)-1-(4-甲氧基)芐基-1,2,3,4,5,6,7,8-六氫異喹啉(Ⅵ)時(shí)，采用催化還原方法對(duì)1-(4-甲氧基)芐基-3,4,5,6,7,8-六氫異喹啉(Ⅴ)進(jìn)行手性還原，從而以高選擇性制得了該中間體。本發(fā)明方法可以省去手性拆分等繁瑣的操作，操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件溫和，總時(shí)間短，原料來源廣，非常適合用于工業(yè)化生產(chǎn)右美沙芬。
【專利說明】一種制備右美沙芬的新方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及原料藥和中間體的合成路線設(shè)計(jì)以及制備【技術(shù)領(lǐng)域】，具體而言，涉及 一種中樞性鎮(zhèn)咳藥物右美沙芬及其中間體的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 右美沙芬是一種非鴉片類中樞性鎮(zhèn)咳藥物，為嗎啡類左嗎喃甲基醚的右旋體。右 美沙芬通過直接作用于腦髓的咳嗽中樞抑制反射性咳嗽，是一種強(qiáng)力中樞性鎮(zhèn)咳藥，其鎮(zhèn) 咳強(qiáng)度和可待因相似，但成癮性和耐藥性較低，具有鎮(zhèn)咳性強(qiáng)，起效較快，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，副作 用較小等優(yōu)點(diǎn)。美國(guó)食品及藥物管理局于1958年批準(zhǔn)右美沙芬可以不需要醫(yī)生處方而作 為鎮(zhèn)咳藥銷售，同時(shí)右美沙芬也是我國(guó)需要重點(diǎn)發(fā)展的藥品之一。其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：
[0003]

【權(quán)利要求】
1. 一種式（VI)所不的（+)-1-(4-甲氧基）節(jié)基-1，2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-六氫異喹啉的制 備方法，其特征在于，包括步驟： 在惰性溶劑中，在催化劑和還原劑存在下，用式（V )所示的1-(4-甲氧基）芐 基-3, 4, 5, 6, 7,8_六氫異喹啉進(jìn)行還原反應(yīng)，得到式（VI)所示的（+)-1-(4-甲氧基）芐 基-1，2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-六氫異喹啉：
其中，所述的催化劑選自下組：（R，R)_(EBTHI)TiF2、Cp2TiF2、Cp 2Ti (p-ClC6H40)2、 (R, R)-(EBTHI)TiCl2〇
2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的惰性溶劑選自下組：THF、二氧六環(huán)、 乙腈、二氯甲烷、1，2-二氯乙燒，較佳地為THF ;和/或 所述的還原劑選自下組：苯娃燒、-乙基娃燒、-苯基娃燒、苯基甲氧基娃燒、苯基_甲 氧基硅烷、三氯硅烷、聚甲基氫硅氧烷； 所述反應(yīng)在吡咯烷存在下進(jìn)行；較佳地，所述式（V)化合物和吡咯烷的摩爾比為 10:0. 5?2,更佳地為10:0. 8?1. 2 ; 所述的反應(yīng)在甲醇存在下進(jìn)行；較佳地，所述式（V)化合物和甲醇的摩爾比為 10:0. 5?2,較佳地為10:0. 8?1. 2。
3. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法還包括步驟： (1) 在惰性溶劑中，用式（II)化合物與式（III)化合物反應(yīng)，得到式（IV)化合物：
(2) 在惰性溶劑中，用式（IV)化合物進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)，得到式（V)化合物：
4. 如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，在所述步驟（1)中， 所述的反應(yīng)在縮合劑存在下進(jìn)行；且所述的縮合劑選自下組：0-(7-氮雜苯并三氮 唑-1-基）-二（二甲胺基）碳鎗六氟磷酸鹽（HATU)、〇-(苯并三氮唑-1-基）-二（二甲胺 基）碳鎗六氟磷酸鹽（HBTU)、二環(huán)己基碳二亞胺（DCC)、二異丙基碳二亞胺（DIC)、1-(3-二 甲胺基丙基）-3_乙基碳二亞胺（EDCI);和/或 所述的惰性溶劑選自下組：二氯甲烷，DMF，乙腈，甲苯，二甲苯，二氧六環(huán)，THF ;和/或 所述的反應(yīng)在4-N，N-二甲基吡啶存在下進(jìn)行，較佳地，所述的式（II)化合物與 4-N，N-二甲基吡啶的摩爾比為1:0. 8-1.5 ;和/或 所述反應(yīng)的溫度為〇?60°C ;和/或 所述反應(yīng)的時(shí)間為5-12h。
5. 如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述的步驟（2)中，所述的關(guān)環(huán)反應(yīng)在酸性 脫水劑存在下進(jìn)行；較佳地，所述的酸性脫水劑選自下組：為三氯氧磷，三氯化磷，五氯化 憐，多聚憐fe。
6. -種如式（IV)所示的化合物的制備方法，其特征在于，所述方法包括步驟： (1)在惰性溶劑中，在縮合劑存在下，用式（II)化合物與式（III)化合物反應(yīng)，得到式 (IV)化合物：
其中，所述的縮合劑選自下組：〇_(7-氮雜苯并三氮唑-1-基）-二（二甲胺基）碳鎗 六氟磷酸鹽（HATU)、0-(苯并三氮唑-1-基）-二（二甲胺基）碳鎗六氟磷酸鹽（HBTU)、二 環(huán)己基碳二亞胺（DCC)、二異丙基碳二亞胺（DIC)、l-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳二亞胺 (EDCI)。
7. 如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述的惰性溶劑選自下組：二氯甲烷， DMF，乙腈，甲苯，二甲苯，二氧六環(huán)，THF ;和/或 所述的反應(yīng)在4-N，N-二甲基吡啶存在下進(jìn)行，較佳地，所述的式（II)化合物與 4-N，N-二甲基吡啶的摩爾比為1:0. 8-1.5 ;和/或 所述反應(yīng)的溫度為〇?60°C ;和/或 所述反應(yīng)的時(shí)間為5-12h。
8. -種式（I)所示的右美沙芬的制備方法，其特征在于，包括步驟： (3)在惰性溶劑中，在催化劑和還原劑存在下，用式（V )所示的1-(4-甲氧基）芐 基-3, 4, 5, 6, 7,8_六氫異喹啉進(jìn)行還原反應(yīng)，得到式（VI)所示的（+)-1-(4-甲氧基）芐 基-1，2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-六氫異喹啉：
其中，所述的催化劑選自下組：（R，R)_(EBTHI)TiF2、Cp2TiF2、Cp 2Ti (p-ClC6H40)2、 (R, R)-(EBTHI)TiCl2 ； (4) 在惰性溶劑中，用式（VI)化合物與甲基化試劑和還原劑反應(yīng)，得到式（VII)化合 物：
(5) 在惰性溶劑中，在路易斯酸存在下，用式（VII)化合物進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，得到右美沙 芬⑴：
9. 如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，所述的式（V)化合物是通過以下方法制備 的： (2)在惰性溶劑中，用式（IV)化合物進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)，得到式（V)化合物：
10. 如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，所述的式（IV)化合物是通過以下方法制備 的： (1)在惰性溶劑中，用式（II)化合物與式（III)化合物反應(yīng)，得到式（IV)化合物：
【文檔編號(hào)】C07D221/28GK104119273SQ201410169133
【公開日】2014年10月29日 申請(qǐng)日期:2014年4月24日 優(yōu)先權(quán)日:2014年4月24日
【發(fā)明者】李新涓子, 李健之, 馬西來, 池王胄, 劉海, 胡旭華, 鄭肖利, 翟志軍, 李建勛 申請(qǐng)人:上海天慈生物谷生物工程有限公司