一種雷貝拉唑鈉的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種雷貝拉唑鈉的制備方法，包括以下4個(gè)步驟：1)在2-氟-3-氯-5三氟甲基吡啶和乙醇的混合溶劑中加入雷貝拉唑，調(diào)控溫度為35℃-40℃；2)向反應(yīng)液中加入無(wú)水碳酸鈉、無(wú)水硫酸鈉，直至反應(yīng)液pH為8.0-10.0，保持溫度35℃-40℃，攪拌反應(yīng)2小時(shí)；3)繼續(xù)加入正己烷，在35℃-40℃，攪拌反應(yīng)2小時(shí)；4)固液分離、減壓烘干即得；該方法工藝簡(jiǎn)單、產(chǎn)品純度高、水分低、穩(wěn)定性好。
【專利說(shuō)明】一種雷貝拉唑鈉的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，特別是涉及雷貝拉唑鈉的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 雷貝拉唑鈉于1998年12月由日本衛(wèi)材公司（EisaiCo.，Ltd)推出。雷貝拉唑鈉是 一種具有抗分泌作用的可逆性質(zhì)子泵抑制劑，在體外其抗分泌活性比奧美拉唑強(qiáng)2-10倍， 作用時(shí)間比奧美拉唑短。雷貝拉唑鈉治療胃、食道反流性疾病、胃食道十二指腸潰瘍同奧美 拉唑比有同樣的效果，而比安慰劑、法莫替丁、雷尼替丁更有效。
[0003] 目前有關(guān)雷貝拉唑鈉合成報(bào)道的文獻(xiàn)很多，公開(kāi)的合成專利有US5045552、 US20050234103、TO2006117802、US20080161579、TO2006024890、TO03101452 等?？偨Y(jié)合成 雷貝拉唑鈉的主要方法有：
[0004] (1)W003101452用氫氧化鈉水溶液與雷貝拉唑反應(yīng)，然后采用凍干的方法獲得雷 貝拉唑鈉。此方法直接將雷貝拉唑鈉的水溶液在低溫下凍干，即凍干法結(jié)晶。有效地減少 了有機(jī)溶劑的引入。但對(duì)雷貝拉唑的質(zhì)量要求高，設(shè)備投資大并且動(dòng)力成本高、生產(chǎn)周期長(zhǎng) 導(dǎo)致生產(chǎn)批量難以放大，因而難以滿足工業(yè)生產(chǎn)的要求。
[0005] (?US5〇45552、US2〇〇 5〇2341〇3、US2〇〇8〇l 6l579、TO2〇〇6〇24 89〇 等用氫氧化鈉水溶 液或醇溶液與雷貝拉唑反應(yīng)，然后反復(fù)濃縮，殘留物再用其他溶劑結(jié)晶得雷貝拉唑鈉。此方 法以水溶液或單一醇作溶劑反應(yīng)。因雷貝拉唑鈉在水和醇中有很大的溶解度，故產(chǎn)物析晶 需要多次濃縮?？紤]到拉唑類產(chǎn)品有著因長(zhǎng)時(shí)間蒸餾而分解、過(guò)氧化變色的特性，大生產(chǎn)上 較難實(shí)現(xiàn)；另外產(chǎn)物濃縮至糖漿狀，容易黏附在反應(yīng)釜壁和攪拌上，給后續(xù)加入溶劑結(jié)晶時(shí) 操作帶來(lái)不便。
[0006] (3) W02006117802用氫氧化鈉水溶液與雷貝拉唑反應(yīng)，然后用二氯甲烷萃取，濃縮 二氯甲烷，用乙酸乙酯溶解濃縮物再加入惰性溶劑結(jié)晶。本發(fā)明研究人員經(jīng)過(guò)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)： 由于雷貝拉唑鈉在水中的溶解度遠(yuǎn)大于二氯甲烷，雖在萃取時(shí)用大量的氯化鈉可使體系飽 和，但需用大量二氯甲烷提取，在分液時(shí)亦會(huì)發(fā)生乳化現(xiàn)象，需靜置10小時(shí)以上才能清晰 分層。
[0007] (4)CN101704811涉及一種高純度雷貝拉唑鈉化合物及其制備方法，但通過(guò)此法制 備需要多次調(diào)節(jié)PH，操作較繁瑣，在大生產(chǎn)中仍不可避免對(duì)拉唑類潛在的破壞性且樹(shù)脂洗 脫生產(chǎn)成本較高。
[0008] (5)CN102993179公開(kāi)了將雷貝拉唑與含有鈉離子的堿性化合物溶于烷基醇類與 芳香烴類溶劑組成的混合體系中，充分反應(yīng)；再向反應(yīng)后溶液中加入烷烴類和/或醚類溶 齊U ;最后將混合液固液分離，得到雷貝拉唑鈉的制備方法。該方法中，發(fā)明人實(shí)際使用了二 甲苯等對(duì)人體危害較大的溶劑，不利于生產(chǎn)人員的身體健康及環(huán)境保護(hù)。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足之處，提供一種工藝簡(jiǎn)單、產(chǎn)品純 度高、水分低、穩(wěn)定性好的雷貝拉唑鈉的制備方法。
[0010] 具體來(lái)說(shuō)一種雷貝拉唑鈉的制備方法，包括以下步驟：
[0011] 1)在2-氟-3-氯-5三氟甲基吡啶和乙醇的混合溶劑中加入雷貝拉唑，調(diào)控溫度 為 35°C _40°C ;
[0012] 2)向反應(yīng)液中加入無(wú)水碳酸鈉、無(wú)水硫酸鈉，直至反應(yīng)液pH為8. 0-10. 0,保持溫 度35°C -40°C，攪拌反應(yīng)2小時(shí)；
[0013] 3)繼續(xù)加入正己燒，在35°C _40°C，攪拌反應(yīng)2小時(shí)；
[0014] 4)固液分離、減壓烘干，得雷貝拉唑鈉。
[0015] 上述的制備方法中，步驟1)中2-氟-3-氯-5三氟甲基吡啶與乙醇的體積比例為 1 ： 1〇
[0016] 上述的制備方法中，，步驟2)無(wú)水碳酸鈉、無(wú)水硫酸鈉的投料質(zhì)量比為1-2 : 1，； 優(yōu)選為1. 5 : 1。
[0017] 在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案中，在步驟2)和3)之間進(jìn)一步包含活性碳脫水處 理的步驟。所述的活性碳脫水處理的時(shí)間為0. 5小時(shí)。
[0018] 本發(fā)明提供的方法無(wú)需濃縮、萃取或凍干，直接與烷烴類溶劑混合即可使雷貝拉 唑鈉固體析出，解決了傳統(tǒng)制備工藝中存在的種種不足；同時(shí)，相比于CN102993179的方 法，本方法更加安全有效，所制備得到的雷貝拉唑穩(wěn)定性更好。 具體實(shí)施例
[0019] 實(shí)施例1 :
[0020] 將在500ml2_氟-3-氯-5三氟甲基吡啶和乙醇混合溶劑（2-氟-3-氯-5三氟甲 基吡啶：乙醇為1 : 1)中加入30g雷貝拉唑，調(diào)控溫度為36°C;向反應(yīng)液中加入無(wú)水碳酸 鈉1. 5g、無(wú)水硫酸鈉 lg，測(cè)得反應(yīng)液pH為8. 5,保持溫度35°C -40°C，攪拌反應(yīng)2小時(shí)。加 入lg活性炭脫色〇. 5小時(shí)，抽濾，加入400ml正己烷，在36°C攪拌反應(yīng)2小時(shí)，抽濾，用適量 正己烷洗滌濾餅，烘干得類白色粉末31. 8g，收率97. 85%，純度99. 9%。
[0021] 實(shí)施例2:
[0022] 將在500ml2_氟-3-氯-5三氟甲基吡啶和乙醇混合溶劑（2-氟-3-氯-5三氟甲 基吡啶：乙醇為1 : 1)中加入30g雷貝拉唑，調(diào)控溫度為36°C;向反應(yīng)液中加入無(wú)水碳酸 鈉2g、無(wú)水硫酸鈉 lg，測(cè)得反應(yīng)液pH為9. 0,保持溫度35°C -40°C，攪拌反應(yīng)2小時(shí)。加入 1 g活性炭脫色〇. 5小時(shí)，抽濾，加入400ml正己烷，在36°C攪拌反應(yīng)2小時(shí)，抽濾，用適量正 己烷洗滌濾餅，烘干得類白色粉末32. 3g，收率98. 00 %，純度99. 9 %。
[0023] 實(shí)施例3 :
[0024] 將在500ml2_氟-3-氯-5三氟甲基吡啶和乙醇混合溶劑（2-氟-3-氯-5三氟甲 基吡啶：乙醇為1 : 1)中加入30g雷貝拉唑，調(diào)控溫度為36°C;向反應(yīng)液中加入無(wú)水碳酸 鈉1. 2g、無(wú)水硫酸鈉 lg，測(cè)得反應(yīng)液pH為8. 0,保持溫度35°C -40°C，攪拌反應(yīng)2小時(shí)。加 入lg活性炭脫色〇. 5小時(shí)，抽濾，加入400ml正己烷，在36°C攪拌反應(yīng)2小時(shí)，抽濾，用適量 正己烷洗滌濾餅，烘干得類白色粉末31. 5g，收率97. 95%，純度99. 9%。
[0025] 實(shí)施例4 :穩(wěn)定性及引濕性試驗(yàn)
[0026] 對(duì)照例1 (參照CN102993179實(shí)施例2制備雷貝拉唑鈉）
[0027] 將20. Og(55. 7mmol)雷貝拉唑和20ml無(wú)水乙醇、160ml甲苯的混合溶劑加入反應(yīng) 瓶中，攪拌下加入氫氧化鈉3. 3g(82. 5mmol)，20-30°C攪拌反應(yīng)2小時(shí)，加入活性炭lg攪拌 脫色0. 5小時(shí)，過(guò)濾，濾液加入正庚烷200ml在20-30°C攪拌2小時(shí)后升溫至30-40°C攪拌1 小時(shí)，再冷卻至20-30°C攪拌2小時(shí)后繼續(xù)冷卻至0-KTC攪拌3小時(shí)得到懸濁液，過(guò)濾，濾 餅用正庚烷50ml淋洗，所得濾餅60°C減壓干燥12h得雷貝拉唑鈉20. 0g，收率90. 4%，純 度：99· 4%。
[0028] 對(duì)照例2 (參照CN102219777A實(shí)施例1制備雷貝拉唑鈉）
[0029] 將氫氧化鈉3. 34g(83. 5mmol)加入2-氟-3-氯-5三氟甲基吡啶300ml中20-30°C 攪拌至溶解，加入雷貝拉唑30. 0g(83. 5mmol)，52°C攪拌反應(yīng)2小時(shí)，加入lg活性碳攪拌脫 色0. 5小時(shí)，抽濾，加入200ml正己烷，52°C攪拌反應(yīng)2小時(shí)，抽濾，濾餅用50ml正己烷洗滌， 減壓干燥12h得白色粉末30. 9g，收率97. 1 %，純度99. 1 %。
[0030] 取本發(fā)明實(shí)施例1所得鈉鹽與對(duì)照例1及對(duì)照例2所得鈉鹽適量，置玻璃平皿中， 分別于條件為高溫（60°C ±2°C )、強(qiáng)光照射（45001x±5001x)，高濕（92. 5%，RH)放置，分 別于第〇天、第5天、第10天、第15天、第20天取樣，考察指標(biāo)為外觀、純度（見(jiàn)表1-表 3)。
[0031] 表1高溫（60°C ±2°C )條件影響因素試驗(yàn)結(jié)果
[0032]

【權(quán)利要求】
1. 一種雷貝拉唑鈉的制備方法，包括以下步驟： 1) 在2-氟-3-氯-5三氟甲基吡啶和乙醇的混合溶劑中加入雷貝拉唑，調(diào)控溫度為 35 °C -40 °C ； 2) 向反應(yīng)液中加入無(wú)水碳酸鈉、無(wú)水硫酸鈉，直至反應(yīng)液pH為8. 0-10. 0,保持溫度 35°C -40°C，攪拌反應(yīng)2小時(shí)； 3) 繼續(xù)加入正己烷，在35°C -40°C，攪拌反應(yīng)2小時(shí)； 4) 固液分離、減壓烘干，得雷貝拉唑鈉。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法中，所述的步驟1)中2-氟-3-氯-5三氟甲基吡啶與乙 醇的體積比例為1 : 1。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法中，所述的步驟2)無(wú)水碳酸鈉、無(wú)水硫酸鈉的投料質(zhì)量 比為1-2 : 1。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3的制備方法中，所述的步驟2)無(wú)水碳酸鈉、無(wú)水硫酸鈉的投料質(zhì)量 比優(yōu)選為1.5 : 1。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法中，在步驟2)和3)之間進(jìn)一步包含活性碳脫水處理0. 5 小時(shí)的步驟。
【文檔編號(hào)】C07D401/12GK104119315SQ201410222567
【公開(kāi)日】2014年10月29日 申請(qǐng)日期:2014年5月21日 優(yōu)先權(quán)日:2014年5月21日
【發(fā)明者】王燕清, 譚偉, 莫德歡, 周禹 申請(qǐng)人:麗珠醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司