雷貝拉唑鈉化合物的制作方法
【專利說明】雷貝拉畦鋼化合物
[0001] 本申請是申請日為2012年10月25日、申請?zhí)枮?01210411785.2、發(fā)明名稱為 "雷貝拉挫鋼化合物"的發(fā)明專利申請的分案申請。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體設及雷貝拉挫鋼水合物及其制備方法，本發(fā)明還 設及使用運種水合物的組合物治療十二指腸潰瘍與胃潰瘍、反流性食管炎等消化系統(tǒng)疾病 的應用。
【背景技術(shù)】
[0003] 隨著社會的進步，生活節(jié)奏的加快，消化系統(tǒng)疾病發(fā)病率也在逐年升高，據(jù)統(tǒng)計 全球消化系統(tǒng)的發(fā)病率占人類發(fā)病率的10% -12% ;我國城鎮(zhèn)消化系統(tǒng)疾病的發(fā)病率達 11.43%，其中胃酸分泌過多是消化系統(tǒng)疾病的重要原因，肥受體括抗劑和質(zhì)子累抑制劑 是治療酸相關(guān)消化性疾病最常用的2種藥物，它們均升高胃抑，但質(zhì)子累抑制劑作用于化/ K+-ATP酶，強烈抑制胃酸分泌，并使胃抑產(chǎn)生較大且持久的升高，與此相應的是，對有效治 療此類疾病的質(zhì)子累抑制劑（PPI)的市場需求量也在逐年增長。
[0004] 雷貝拉挫鋼Cr油巧razole sodium)，是由日本衛(wèi)材公司研制開發(fā)的一種新型的質(zhì) 子累抑制劑類藥物，于1998年1月首次在日本上市。
[0005] 雷貝拉挫鋼結(jié)構(gòu)式：
化學名稱；2-[巧-甲基-4- (3-甲氧丙氧）-3-甲基化晚-2-基]甲基亞橫酷基]-IH苯并咪挫鋼鹽， 分子式=CisHznP^NaOsS分子量：381. 42 本品呈純白色粉末狀，無味。易溶于水、甲醇，可少量溶解于純酒精和乙酸。
[0006] 該藥物是繼奧美拉挫，蘭索拉挫和潘托拉挫之后開發(fā)的第4種質(zhì)子累抑制劑。與 奧美拉挫相比，雷貝拉挫抑制化/K+-ATP酶作用更強，而且抑制可恢復；具有選擇性強烈抑 制幽口螺桿菌（HP)作用，另外，此藥在體內(nèi)無累積現(xiàn)象。臨床用于治療十二指腸潰瘍與胃潰 瘍、反流性食管炎等消化系統(tǒng)疾病。本品起效快、抑酸效果好，可24h持續(xù)抑酸、緩解癥狀 。該藥品的規(guī)格有每片IOmg,成人劑量是IOmg,qd，病情嚴重時，劑量可增加到20mg，bid。
[0007] 雷貝拉挫及雷貝拉挫鋼的制備方法較多，W02008017020,W02006049486， W02003101452,W02009116072,US20040209918A1,US2004138466A1,US20090005570, US5045552(1991-09-03),EP1818331,US5998445,EP2022789A1,W09854171A1,W00044744A1,EP1085019,EP268956,US20050234103,W02006024890,W02006117802, US20080161579,CA2608608A1，EP1674463,EP1452533A1，EP1818331A1，EP1847538A1，中 國專利：200610023956.9,200610020206.6,02813961.5,01808879. 1,200410066061. 4， 201010153033. 1,02804485. 1,98808308. 6,200510086094,200610081920.6, 200880016566. 6, 201010158822. 4 等等。
[0008] 上述雷貝拉挫方法產(chǎn)物提純困難，雷貝拉挫制成其鋼鹽可W有效的減少雜質(zhì)、純 化產(chǎn)物，但雜質(zhì)仍較高，也有一定的吸濕增重。
[0009] 本發(fā)明在大量實驗的基礎上得到的雷貝拉挫鋼倍半水合物，具有的優(yōu)點：純度高， 最大雜質(zhì)小于1%。；穩(wěn)定性好，即使在高濕度條件下吸濕增重也不明顯。
[0010] 讓人驚奇的是，相同的處方和工藝，等劑量(雷貝拉挫鋼倍半水合物折合為雷貝拉 挫鋼）的雷貝拉挫鋼倍半水合物片劑和雷貝拉挫鋼片劑，對胃酸分泌的抑制作用前者高出 后者約20%。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明的一個目的，公開了一種雷貝拉挫鋼倍半水合物。
[0012] 本發(fā)明的另一個目的，公開了雷貝拉挫鋼倍半水合物的制備方法。
[0013] 本發(fā)明的又一個目的，公開了包含雷貝拉挫鋼倍半水合物的藥物組合物。
[0014] 本發(fā)明還公開了雷貝拉挫鋼倍半水合物在制備治療應用。
[0015] 現(xiàn)結(jié)合本發(fā)明的目的對本
【發(fā)明內(nèi)容】
進行具體描述。
[0016] 本發(fā)明提供了一種雷貝拉挫鋼倍半水合物(式I所示)，
卡爾費休法（KarlFischer法)是一種測定物質(zhì)中水分的各類化學方法中，對水最為專 一、最為準確的方法，已被列為許多物質(zhì)中水分測定的標準方法，尤其是有機化合物，結(jié)果 可靠。經(jīng)多個批次測定，所述的發(fā)明化合物含有的水分在6. 50% - 6. 72%(重量百分比）之 間。雷貝拉挫鋼倍半水合物中水的理論含量為6. 61%，可W認定發(fā)明化合物含有一個半結(jié)晶 水。
[0017] 其中6個批次的測定結(jié)果如下：
該雷貝拉挫鋼倍半水合物，采用D/Max-2500. 9161型X-射線衍射儀測定，測定條件：化Ka祀，管電壓40KV，管電流100mA。X射線粉末衍射特征吸收峰（2 0 )、D值和相對強度如下， 見圖1。
[0018]。
[0019] 本發(fā)明中2 0值的測定使用光源，精度為±0. 2°，因此代表上述所取的值允許有 一定合理的誤差范圍，其誤差范圍為±0.2°。
[0020] 烙點測定：根據(jù)中華人民共和國藥典（2010版，二部)附錄VIC第一法測定烙點，測 得的烙點為 122. 3°C-123. 2°C。
[0021] 本發(fā)明的另外一個目的，公開了雷貝拉挫鋼倍半水合物的制備方法，通過將雷貝 拉挫鋼在異丙醇一贓晚一水溶液中加熱溶解，自然冷卻至室溫，再保溫一段時間得到。
[0022] 具體包括下列步驟：雷貝拉挫鋼加入7-9倍(重量一體積比）異丙醇一贓晚一水 =4-5 :0. 05-0. 1 :4-5. 5的混合液中，加熱至溶解，濾液自然冷卻至29°C-33°C，再靜置保溫 3-5小時，析出結(jié)晶，過濾，經(jīng)干燥得到。
[0023] 大量的實驗證明：贓晚的加入、混合液的配比、靜置的溫度和時間對得到本發(fā)明雷 貝拉挫鋼倍半水合物至關(guān)重要。
[0024] 所用雷貝拉挫鋼可W通過中國專利（申請?zhí)?7107777)，US5045552,或 EP1818331A1，EP268956方便制得，也可購買得到。
[00巧]本發(fā)明的又一個目的，提供了包含雷貝拉挫鋼水合物與一種或多種藥學上可接受 的載體組成的雷貝拉挫鋼水合物的組合物。
[0026] 本發(fā)明的藥物組合物制備如下：使用標準和常規(guī)的技術(shù)，使本發(fā)明化合物與制劑 學上可接受的固體或液體載體結(jié)合，W及使之任意地與制劑學上可接受的輔助劑