2-氰基-4’-甲基聯(lián)苯的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種2-氰基-4’-甲基聯(lián)苯的制備方法，包括如下步驟：(1)用鎂粉和對氯甲苯在引發(fā)劑存在下于四氫呋喃中反應，得到對甲苯基氯化鎂格氏試劑；(2)在氯化錳的催化下，向鄰氯苯腈的四氫呋喃溶液中滴加對甲苯基氯化鎂格氏試劑進行偶聯(lián)反應，將部分反應液處理得到2-氰基-4’-甲基聯(lián)苯；(3)在氯化錳的催化下，以步驟(2)剩余的反應液作為底料，加入鄰氯苯腈的四氫呋喃溶液，滴加對甲苯基氯化鎂格氏試劑進行偶聯(lián)反應，得到2-氰基-4’-甲基聯(lián)苯。該制備方法通過套用部分反應液，增強了偶聯(lián)反應的催化效率，提高反應的轉(zhuǎn)化率，減少副產(chǎn)物二甲聯(lián)苯的生成，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】2-氰基-4’ -甲基聯(lián)苯的制備方法

【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及一種抗高血壓藥物中間體的制備方法，特別涉及一種2-氰基-4’ -甲基聯(lián)苯的制備方法，屬于醫(yī)藥化工領域。

【背景技術】
[0002]2-氰基-4’ -甲基聯(lián)苯，又名沙坦聯(lián)苯，CAS號:114772-53-1，是一種重要的醫(yī)藥中間體，廣泛應用于多種新型沙坦類抗高血壓藥物的合成。沙坦類抗高血壓藥物因其降壓作用明顯，耐受性好，具有對心血管疾病的獨特療效和保護作用，具有巨大的市場潛力。
[0003]目前2-氰基-4’-甲基聯(lián)苯的合成方法有很多種，主要分為傳統(tǒng)的有機合成法和過渡金屬催化合成法，下面分別進行介紹。
[0004]Carini等人以水楊酸或鄰茴香酸為原料，應用Meyer反應，經(jīng)過中間體B,惡唑啉最終合成了 2-氰基-4’ -甲基聯(lián)苯，總收率60 % (Carini DJ.et al.，J MedChem, 1991，34 (8)，2525-2547)。該合成方法初始原料便宜，無副產(chǎn)物二甲基聯(lián)苯，但是路線長，輔助材料消耗多，設備投資大，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。反應路線如下；
[0005]

【權利要求】
1.一種2-氰基-4’ -甲基聯(lián)苯的制備方法，其特征在于，包括如下步驟: (1)用鎂粉和對氯甲苯在引發(fā)劑存在下于四氫呋喃中反應，反應結束后，得到對甲苯基氯化鎂格氏試劑； (2)在氯化錳的催化下，向反應底料中加入鄰氯苯腈的四氫呋喃溶液，再滴加對甲苯基氯化鎂格氏試劑進行偶聯(lián)反應，反應完全后取部分反應液進行后處理得到2-氰基-4’ -甲基聯(lián)苯，將剩余的反應液作為下一次的偶聯(lián)反應的反應底料。
2.根據(jù)權利要求1所述的2-氰基-4’-甲基聯(lián)苯的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，所述的部分反應液占總反應液的50%~90%。
3.根據(jù)權利要求1或2所述的2-氰基_4’-甲基聯(lián)苯的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，首次反應時,所述的反應底料為四氫呋喃。
4.根據(jù)權利要求1所述的2-氰基-4’-甲基聯(lián)苯的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，偶聯(lián)反應的溫度為-5~5°C。
5.根據(jù)權利要求1所述的2-氰基-4’-甲基聯(lián)苯的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，所述的氯化錳與對甲苯基氯化鎂格氏試劑的摩爾比為0.02~0.03:1。
6.根據(jù)權利要求1所述的2-氰基-4’-甲基聯(lián)苯的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，對甲苯基氯 化鎂格氏試劑和鄰氯苯腈的摩爾比為1:0.8~0.82。
7.根據(jù)權利要求1所述的2-氰基-4’-甲基聯(lián)苯的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，所述的引發(fā)劑選自二溴乙烷、溴乙烷或碘。
8.根據(jù)權利要求1所述的2-氰基-4’-甲基聯(lián)苯的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，反應的溫度為60~75°C。
9.根據(jù)權利要求1所述的2-氰基-4’-甲基聯(lián)苯的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，所述的對氯甲苯與鎂粉的摩爾比為1:1~1.20。
【文檔編號】C07C253/30GK104072387SQ201410320069
【公開日】2014年10月1日 申請日期:2014年7月7日 優(yōu)先權日:2014年7月7日
【發(fā)明者】郭長法, 茅曄, 周雄飛, 徐健, 李星, 萬國華, 劉杰, 莊程翰 申請人:山東漢興醫(yī)藥科技有限公司