Par-1拮抗劑及其用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及與血栓性疾病相關(guān)的藥物領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明具有下式全新結(jié)構(gòu)的PAR-1拮抗劑，其N-嗎啉基一側(cè)苯環(huán)上為乙氧基取代，另一側(cè)苯環(huán)上為雙甲氧基取代。以及它在制備治療血栓性疾病藥物中的用途。(I)。
【專利說明】PAR-1拮抗劑及其用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及與血栓疾病相關(guān)的藥物領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明涉及對(duì)血栓性疾病有 治療作用的一種全新結(jié)構(gòu)的PAR-1拮抗劑及其制備方法，以及含有它的藥物組合物。

【背景技術(shù)】
[0002] 蛋白酶激活受體 1 (Protease Activated Acceptor-1，PAR-1)是最近發(fā)現(xiàn)的 抗血小板類抗血栓藥物的新靶點(diǎn)。蛋白酶激活受體1又叫凝血酶受體，凝血酶被凝血連 鎖激活后通過PAR-1受體作用于血小板從而激活血小板，引起血小板聚集從而引起血 栓和凝血。PAR-1引起的血栓中富含血小板成分，是動(dòng)脈血栓的主要成因。PAR-1拮抗 劑能阻斷凝血酶激活血小板，從而阻斷動(dòng)脈血栓形成，可以用于治療急性冠狀動(dòng)脈疾病 (Acute Coronary Syndrome)。已經(jīng)有幾個(gè) PAR-1 抑制劑處于臨床研究（Chackalamannil S. , Thrombin Receptor (Protease Activated Receptor-1) Antagonists as Potent Antithrombotic Agents with Strong Antiplatelet Effects, J. Med. Chem. , 2006, 你 G勿，5389-5403)。
[0003] 傳統(tǒng)的用于防治血栓性疾病的藥物分為三類。第一類是抗凝血類，分為直接凝血 酶抑制劑和間接凝血酶抑制劑，該類藥物通過作用于凝血連鎖的不同環(huán)節(jié)來抑制血栓形 成，具有抑制各種血栓形成的作用，如維生素 K拮抗劑和Xa因子抑制劑等；第二類是抗血小 板類，如C0X-1抑制劑和ADP受體拮抗劑等，該類藥物主要用于防治動(dòng)脈血栓；第三類是纖 維蛋白溶解劑，主要用于溶解血液中形成的纖維蛋白。
[0004] 抗血小板藥物多是傳統(tǒng)的動(dòng)脈血栓防治藥物，如氯吡格雷和阿司匹林等。這些藥 物的缺點(diǎn)是出血風(fēng)險(xiǎn)比較大。而作為新發(fā)現(xiàn)的抗血小板類抗血栓藥物的PAR-1拮抗劑，則 具有較小的出血風(fēng)險(xiǎn)，因此這類化合物可以作為治療動(dòng)脈血栓的很有前景的藥物。
[0005] 本發(fā)明公開了一種四氮唑苯乙酮結(jié)構(gòu)的PAR-1拮抗劑，其N-嗎啉基一側(cè)苯環(huán)上為 乙氧基取代，另一側(cè)苯環(huán)上為雙甲氧基取代?？梢杂糜谥苽淇箘?dòng)脈血栓疾病的藥物。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種具有良好抗血栓形成活性的具有式I結(jié)構(gòu)的化合 物及其藥學(xué)上可以接受的鹽。
[0007] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供制備具有式I結(jié)構(gòu)的=的化合物及其藥學(xué)上可以接受 的鹽的方法。
[0008] 本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供含有式I結(jié)構(gòu)的及其藥學(xué)上可以接受的鹽作為有效 成分，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥用組合物，及其在治療動(dòng) 脈血栓方面的應(yīng)用。
[0009] 現(xiàn)結(jié)合本發(fā)明的目的對(duì)本
【發(fā)明內(nèi)容】
進(jìn)行具體描述。
[0010] 本發(fā)明具有式I結(jié)構(gòu)的化合物： ο
[0011] 本發(fā)明所述式I化合物通過以下步驟合成：

【權(quán)利要求】
1. 具有下式結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)上可以接受的鹽，
〇
2. 合成權(quán)利要求1所述化合物的方法：
化合物II和化合物III在酸或者堿的催化下反應(yīng)，得到化合物（I)。
3. 權(quán)利要求1所述化合物或其藥學(xué)上可以接受的鹽在制備治療血栓性藥物方面的用 途。
【文檔編號(hào)】C07D257/04GK104086503SQ201410352040
【公開日】2014年10月8日 申請(qǐng)日期:2014年7月23日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月23日
【發(fā)明者】張遠(yuǎn)強(qiáng) 申請(qǐng)人:張遠(yuǎn)強(qiáng)