一種拉帕替尼側(cè)鏈的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開一種拉帕替尼側(cè)鏈的合成方法，屬于藥物合成領(lǐng)域。解決了現(xiàn)有拉帕替尼側(cè)鏈合成原料比較昂貴，合成線路長，從而導(dǎo)致大規(guī)模生產(chǎn)難度較大的問題。具體是以甲砜基乙醇與甲磺酰氯反應(yīng)或甲砜基乙醇與對甲苯磺酰氯反應(yīng)，生成化合物甲磺酸甲砜基乙醇酯，然后在氨氣的作用下得到的。該制備方法原料價格較低，合成路線較短，易于大規(guī)模生產(chǎn)。
【專利說明】一種拉帕替尼側(cè)鏈的合成方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，具體涉及一種拉帕替尼側(cè)鏈的合成方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 拉帕替尼（Lapatinib)化學(xué)名N-(3-氯-4-(3-氟苯甲氧基）苯基）-6-(5-((2-(甲 砜基）乙基氨基）甲基）呋喃-2-基）喹唑啉-4-胺雙（4-甲基苯磺酸鹽）一水合物。是 由GlaxoSmithKline (GSK)公司研發(fā)的用于治療乳腺癌的EGFR/HER-2雙重抑制劑，2007年 首次在美國上市，臨床用于治療II型人表皮生長因子受體過度表達(dá)引起的晚期或轉(zhuǎn)移性 乳腺癌。
[0003] 甲砜基乙氨是拉帕替尼生產(chǎn)過程中所用到的一種重要的側(cè)鏈?，F(xiàn)有的生產(chǎn)技術(shù)有 W02012118812a2,其合成路線是：
[0004]

【權(quán)利要求】
1. 一種拉帕替尼側(cè)鏈的合成方法，其特征是，包括以下步驟： a) 化合物I和原料一反應(yīng)得化合物II， 所述原料一為甲磺酰氯或?qū)妆交酋Ｂ龋? b) 化合物II和氨氣作用得化合物III，即為拉帕替尼側(cè)鏈； 原料一為甲磺酰氯時反應(yīng)路線如下：
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的拉帕替尼側(cè)鏈的合成方法，其特征是，所述步驟a中所用溶劑 為溶劑一，所述溶劑一為二氯甲烷、二氯乙烷中的一種。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的拉帕替尼側(cè)鏈的合成方法，其特征是，所述步驟a中反應(yīng)溫度 為 10-50 °C。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的拉帕替尼側(cè)鏈的合成方法，其特征是，所述步驟b中反應(yīng)壓力 為 0-0· 5MPa。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法中，步驟b中反應(yīng)溫度為10-60°C。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法中，步驟a中化合物I和原料一的摩爾比是1 : 1. 0-1. 2。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1-6任一所述的拉帕替尼側(cè)鏈的合成方法，其特征是， a) 將化合物I加入反應(yīng)容器中，然后依次加入溶劑一、甲磺酰氯或?qū)妆交酋Ｂ?、控?反應(yīng)溫度為10_50°C攪拌反應(yīng)5h， b) 然后將步驟a)反應(yīng)液轉(zhuǎn)移至高壓反應(yīng)釜，用氮?dú)庵脫Q后通入氨氣，保持0-0. 5MPa壓 力，升溫至45°C，攪拌反應(yīng)3h，反應(yīng)液降至室溫后轉(zhuǎn)移至三口瓶中，降溫至-5°C，析出固體 結(jié)晶，過濾，將濾液在50°C水浴中常壓蒸除溶劑，得油狀物化合物，即為化合物III，也即是 拉帕替尼側(cè)鏈。
【文檔編號】C07C317/28GK104151216SQ201410421765
【公開日】2014年11月19日 申請日期:2014年8月22日 優(yōu)先權(quán)日:2014年8月22日
【發(fā)明者】趙孝杰, 劉遠(yuǎn)慧, 呂紅超, 梁輝 申請人:山東鉑源藥業(yè)有限公司