一種氟尼辛葡甲胺的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種氟尼辛葡甲胺的合成方法，首先將2-氯煙酸與2-甲基-3-三氟甲基苯胺加入氫氧化鈉水溶液中攪拌，加入甲苯以及相轉(zhuǎn)移催化劑，控制溫度在40-45℃，反應(yīng)4-5小時(shí)后，調(diào)節(jié)溶液pH至10-11，攪拌后靜置分層，水層pH調(diào)節(jié)至5-6，攪拌后過濾，洗滌濾餅，干燥得氟尼辛；將所得氟尼辛與N－甲基葡萄糖胺在異丙醇中進(jìn)行反應(yīng)，加熱回流0.5-1.5小時(shí)后，過濾，降溫至50-60℃，攪拌結(jié)晶，待體系溫度降至25℃以下繼續(xù)攪拌1小時(shí)后，晶體抽濾經(jīng)異丙醇洗滌得到氟尼辛葡甲胺。本發(fā)明方法降低了反應(yīng)溫度，節(jié)省能源的同時(shí)縮短了反應(yīng)時(shí)間。合成操作簡便，對(duì)設(shè)備要求較低，便于工業(yè)化操作。
【專利說明】一種氟尼辛葡甲胺的合成方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物合成【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種氟尼辛葡甲胺的合成方法。 技術(shù)背景
[0002] 氟尼辛葡甲胺是一種新型的、非留體類動(dòng)物專用的解熱鎮(zhèn)痛藥，屬于煙酸類的衍 生物，是環(huán)氧化酶抑制劑。由美國先靈葆雅公司于20世紀(jì)90年代開發(fā)，現(xiàn)已在美國、法國、 瑞士、德國、英國等許多國家廣泛使用。目前，我國農(nóng)業(yè)部已批準(zhǔn)部分獸藥廠生產(chǎn)氟尼辛葡 甲胺。在獸醫(yī)臨床上，該藥用于馬可緩解肌肉反常引起的炎癥和痛覺，緩解馬的內(nèi)臟絞痛， 治療馬駒的腹瀉、顫抖、結(jié)腸炎等；用于牛治療呼吸系統(tǒng)疾病，內(nèi)毒素引起的乳腺炎；用于 狗治療關(guān)節(jié)炎、發(fā)熱腹瀉、顫抖及眼科感染；用于豬治療腹瀉等，也可用于母豬乳房炎、子宮 炎及無乳綜合征的輔助治療。
[0003] 目前，文獻(xiàn)報(bào)道關(guān)于氟尼辛的合成主要有三種方法：1、US5484931報(bào)道以2-氯煙 酸和2-甲基-3-三氟甲基苯胺為原料，水做溶劑，對(duì)甲苯磺酸為催化劑，加熱回流24小時(shí) 以上得到氟尼辛，收率為83%。該方法需要使用過量的2-甲基-3-三氟甲基苯胺，成本高， 經(jīng)濟(jì)性差，反應(yīng)時(shí)間較長，后處理操作繁瑣，收率較低。2、US5248781報(bào)道以2-氯煙酸乙酯 和2-甲基-3-三氟甲基苯胺為原料，無溶劑加熱200°C或二甲苯中回流反應(yīng)得到氟尼辛乙 酯經(jīng)過水解得到氟尼辛，收率在43. 2 % -58. 5 %。該方法反應(yīng)溫度高，轉(zhuǎn)化率低，不易后處 理。3、Heterocycles，38 (10) ,1994,2243-2246 報(bào)道以 2-氯煙酸乙酯和 2-甲基-3-三氟 甲基苯胺為原料，乙二醇為溶劑，165°C反應(yīng)6小時(shí)得到氟尼辛乙酯，然后除去溶劑，在甲醇 中水解得到氟尼辛，兩部收率77. 4%。該方法兩部反應(yīng)，反應(yīng)溫度高，需除去高沸點(diǎn)的乙二 醇，水解反應(yīng)后處理復(fù)雜，收率較低。
[0004] 中國專利CN 103694167 A公開了一種氟尼辛葡甲胺的合成方法，以2-氯煙酸和 2-甲基-3-三氟甲基苯胺為原料，水作溶劑，氧化銅和對(duì)甲苯磺酸作為催化劑，進(jìn)行反應(yīng)。 該制備方法在已有文獻(xiàn)報(bào)道的對(duì)甲基苯磺酸作催化劑前提下，加入氧化銅，大大增加了催 化效率，使反應(yīng)高效進(jìn)行，縮短反應(yīng)時(shí)間，提高了收率。得到的氟尼辛與葡甲胺在乙腈溶劑 中成鹽，重結(jié)晶得到氟尼辛葡甲胺，總收率約為90%。按照此方法合成氟尼辛葡甲胺，操作 方便簡單，對(duì)設(shè)備要求不高，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。但該專利主要原料為2-甲基-3-三氟甲 基苯胺，使用2倍量的投料比例，其回收，提純和利用有較高難度，這必然引起整個(gè)生產(chǎn)成 本的升1?。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的就是為了提供一種氟尼辛葡甲胺的合成方法，其反應(yīng)時(shí)間縮短、反 應(yīng)溫度降低、收率提高。
[0006] 為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：
[0007] -種氟尼辛葡甲胺的合成方法，包括以下步驟：
[0008] (1)首先將2-氯煙酸與2-甲基-3-三氟甲基苯胺加入氫氧化鈉水溶液中攪拌，這 樣2-氯煙酸能更好的溶于堿水中，加入甲苯與氫氧化鈉水溶液形成兩相溶劑，以及相轉(zhuǎn)移 催化劑，控制溫度在40-45 °C，反應(yīng)4-5小時(shí)后，調(diào)節(jié)溶液PH至10-11 (優(yōu)選用氫氧化鈉溶液 調(diào)節(jié)），攪拌l〇_15min，靜置分層，水層PH調(diào)節(jié)至5-6 (優(yōu)選用硫酸調(diào)節(jié)），攪拌1小時(shí)后過 濾，濾餅用純化水洗滌，干燥得氟尼辛；
[0009] (2)將步驟（1)中所得氟尼辛與N-甲基葡萄糖胺在異丙醇中進(jìn)行反應(yīng)，加熱回 流0. 5-1. 5小時(shí)（優(yōu)選1小時(shí)）后，反應(yīng)液趁熱過濾，降溫至50-60°C此時(shí)有晶體析出，攪拌 結(jié)晶，待體系溫度降至25°C以下繼續(xù)攪拌1小時(shí)后，以便晶體徹底析出，晶體抽濾經(jīng)異丙醇 洗滌可得到質(zhì)量完全符合美國藥典35 (USP35)要求的氟尼辛葡甲胺，兩部反應(yīng)總收率達(dá)到 85%以上。
[0010] 所述2-氯煙酸與2-甲基-3-三氟甲基苯胺的摩爾比為1:1.05-1 :1，所述2-氯 煙酸與氫氧化鈉溶液所用的氫氧化鈉的摩爾比為1:1，2-氯煙酸的質(zhì)量與水的體積比為 1:6-10,水與甲苯體積比為1:1 ;所述的相轉(zhuǎn)移催化劑是；氯化芐基三乙胺（TEBAC)，用量為 2_氯煙酸投料質(zhì)量的0. 5 % -1 %。
[0011]

【權(quán)利要求】
1. 一種氟尼辛葡甲胺的合成方法，其特征在于，包括以下步驟： (1) 將2-氯煙酸與2-甲基-3-三氟甲基苯胺加入氫氧化鈉水溶液中攪拌，加入甲苯以 及相轉(zhuǎn)移催化劑，控制溫度在40-45 °C，反應(yīng)4-5小時(shí)后，調(diào)節(jié)溶液PH至10-11，攪拌后靜置 分層，水層PH調(diào)節(jié)至5-6,攪拌后過濾，洗滌濾餅，干燥得氟尼辛； (2) 將步驟（1)中所得氟尼辛與N-甲基葡萄糖胺在異丙醇中進(jìn)行反應(yīng)，加熱回流 0. 5-1. 5小時(shí)后，過濾，降溫至50-60°C，攪拌結(jié)晶，待體系溫度降至25°C以下繼續(xù)攪拌1小 時(shí)后，晶體抽濾經(jīng)異丙醇洗滌得到氟尼辛葡甲胺； 所述2-氯煙酸與2-甲基-3-三氟甲基苯胺的摩爾比為1:1.05-1 :1，所述2-氯煙酸 與氫氧化鈉溶液所用的氫氧化鈉的摩爾比為1:1，氯煙酸與水的質(zhì)量體積比為1:6-10,水 與甲苯體積比為1:1 ;所述的相轉(zhuǎn)移催化劑是；氯化芐基三乙胺，用量為2-氯煙酸投料質(zhì)量 的 0· 5% -1%。 所述步驟（2)中氟尼辛與N -甲基葡萄糖胺的摩爾比為1:1. 02-1. 20,氟尼辛的質(zhì)量與 異丙醇的體積比為1:5_7。
2. 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟⑴中用3mol/L的氫氧化鈉 溶液調(diào)節(jié)溶液PH至10-11。
3. 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟⑴中攪拌10_15min，靜置分 層。
4. 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟（1)中水層用4mol/L硫酸溶 液PH調(diào)節(jié)至5-6。
5. 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟（1)中攪拌1-2小時(shí)后過濾。
6. 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟（1)中用純化水洗滌濾餅。
7. 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟⑵中加熱回流1小時(shí)。
8. 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟（2)加熱回流0. 5-1. 5小時(shí) 后，反應(yīng)液趁熱過濾。
【文檔編號(hào)】C07C215/10GK104193674SQ201410428267
【公開日】2014年12月10日 申請(qǐng)日期:2014年8月27日 優(yōu)先權(quán)日:2014年8月27日
【發(fā)明者】周金華, 樊亞麗, 李志遠(yuǎn), 李秀俊 申請(qǐng)人:濟(jì)南久隆醫(yī)藥科技有限公司, 山東久隆恒信藥業(yè)有限公司