3-甲胺基哌啶二醋酸鹽的合成工藝的制作方法
【專利摘要】3-甲胺基哌啶二醋酸鹽的合成工藝涉及一種3-甲胺基哌啶二醋酸鹽的合成工藝的改進(jìn)。本發(fā)明的發(fā)明目的就是提供一種在上述第二種方法的基礎(chǔ)上，進(jìn)行了工藝改進(jìn)，優(yōu)化了反應(yīng)條件，操作簡便，收率提高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明的3-甲胺基哌啶二醋酸鹽的合成工藝是：將98％甲酸滴至乙酸酐中，竄溫?cái)嚢?～15min，冰鹽浴冷卻至0～2℃，攪拌下，分3批加入，保持反應(yīng)溫度小于4℃。加畢，同溫?cái)嚢柚练磻?yīng)混合物呈溶清狀態(tài)，升至室溫繼續(xù)攪拌反應(yīng)2～6h。
【專利說明】3-甲胺基哌啶二醋酸鹽的合成工藝
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種3-甲胺基哌啶二醋酸鹽的合成工藝的改進(jìn)。
【背景技術(shù)】
[0002]3-甲胺基哌唳是合成氟喹諾酮類抗菌藥巴洛沙星(balofloxacin, Q-35)的關(guān)鍵原料之一。
[0003]1、以Y-丁內(nèi)酯為原料，依次經(jīng)節(jié)胺化、水解、酯化、與溴代乙酸乙酯縮合、環(huán)合、
酯水解并脫羧、還原胺化和氫解脫芐基等8步反應(yīng)制得1，該路線步驟多，總收率低(11.5% )。
[0004]2、以氨基吡啶為起始原料，依次經(jīng)甲?；Ⅴ０坊€原和吡啶環(huán)還原及成鹽等3步制得I的二醋酸鹽，總收率32%。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明就是針對(duì)上述問題，提供了一種在上述第二種方法的基礎(chǔ)上，進(jìn)行了工藝改進(jìn)，優(yōu)化了反應(yīng)條件，操作簡便，收率提高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0006]為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案，本發(fā)明的3-甲胺基哌啶二醋酸鹽的合成工藝是。
[0007]1、將98%甲酸滴至乙酸酐中，竄溫?cái)嚢?~15 min,冰鹽浴冷卻至O~2°C,攪拌下，分3批加入，保持反應(yīng)溫度小于4°C。加畢，同溫?cái)嚢柚练磻?yīng)混合物呈溶清狀態(tài)，升至室溫繼續(xù)攪拌反應(yīng)2~6 h。
[0008]2、減壓蒸干后所得殘余物中加入水，冰、水浴冷卻及攪拌下，用5~25%氫氧化鈉水溶液調(diào)pH 8~9。
[0009]3、轉(zhuǎn)入連續(xù)提取器巾，用乙酸乙酯連續(xù)提取，飽和生理氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾后的濾液減壓濃縮至稍渾濁，冰箱放置過夜，過濾，濾餅用乙酸乙酯重結(jié)晶，干燥得白色固體。
[0010]本發(fā)明的有益效果。
[0011]本發(fā)明經(jīng)過多次探索，減少了甲?；瘎┑挠昧浚瑢⒓姿岷鸵宜狒奈镔|(zhì)的量比調(diào)整為1:4:4，先于0°C攪拌約1.5 h (溶清)后再于室溫繼續(xù)攪拌2 h，TLC檢測即顯示反應(yīng)完全，即降低了原材料單耗，又縮短了反應(yīng)時(shí)間。
[0012]反應(yīng)液濃縮后加水溶解,用25%氫氧化鈉水溶液調(diào)pH 8~9。既使用二氯甲烷提取4次，TLC檢測表明水層中仍存在相當(dāng)量，故本研究改為乙酸乙酯連續(xù)提取，既減少了溶媒用量，又便于操作。
【具體實(shí)施方式】
[0013]本發(fā)明的3-甲胺基哌啶二醋酸鹽的合成工藝是。
[0014]1、將98%甲酸滴至乙酸酐中，竄溫?cái)嚢?~15 min,冰鹽浴冷卻至O~2°C,攪拌下，分3批加入，保持反應(yīng)溫度小于4°C。加畢，同溫?cái)嚢柚练磻?yīng)混合物呈溶清狀態(tài)，升至室溫繼續(xù)攪拌反應(yīng)2~6 h。
[0015]2、減壓蒸干后所得殘余物中加入水，冰、水浴冷卻及攪拌下，用5~25%氫氧化鈉水溶液調(diào)pH 8~9。
[0016]3、轉(zhuǎn)入連續(xù)提取器巾，用乙酸乙酯連續(xù)提取，飽和生理氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾后的濾液減壓濃縮至稍渾濁，冰箱放置過夜，過濾，濾餅用乙酸乙酯重結(jié)晶，干燥得白色固體。
[0017]實(shí)施例1。
[0018]1、將98%甲酸滴至乙酸酐中，竄溫?cái)嚢? min，冰鹽浴冷卻至0°C，攪拌下，分3批加入，保持反應(yīng)溫度小于2°C。加畢，同溫?cái)嚢柚练磻?yīng)混合物呈溶清狀態(tài)，升至室溫繼續(xù)攪拌反應(yīng)4 ho
[0019]2、減壓蒸干后所得殘余物中加入水，冰、水浴冷卻及攪拌下，用5~25%氫氧化鈉水溶液調(diào)pH 8~9。
[0020]3、轉(zhuǎn)入連續(xù)提取器巾，用乙酸乙酯連續(xù)提取，飽和生理氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾后的濾液減壓濃縮至稍渾濁，冰箱放置過夜，過濾，濾餅用乙酸乙酯重結(jié)晶，干燥得白色固體。
[0021]實(shí)施例2。
[0022]1、將98%甲酸滴至乙酸酐中，竄溫?cái)嚢? min，冰鹽浴冷卻至1°C，攪拌下，分3批加入，保持反應(yīng)溫度小于4°C。加畢，同溫?cái)嚢柚练磻?yīng)混合物呈溶清狀態(tài)，升至室溫繼續(xù)攪拌反應(yīng)2h。
[0023]2、減壓蒸干后所得殘余物中加入水，冰、水浴冷卻及攪拌下，用11%氫氧化鈉水溶液調(diào)pH 8~9。
[0024]3、轉(zhuǎn)入連續(xù)提取器巾，用乙酸乙酯連續(xù)提取，飽和生理氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾后的濾液減壓濃縮至稍渾濁，冰箱放置過夜，過濾，濾餅用乙酸乙酯重結(jié)晶，干燥得白色固體。
[0025]本發(fā)明描述的方法和系統(tǒng)的各種變化對(duì)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說是顯而易見的，因此，沒有偏離本發(fā)明的內(nèi)涵和外延；雖然本發(fā)明已經(jīng)通過具體的優(yōu)選實(shí)施例進(jìn)行了描述，但是，應(yīng)當(dāng)理解，要求保護(hù)的本發(fā)明不應(yīng)該限定于這些具體的實(shí)施方案，實(shí)際上，所屬【技術(shù)領(lǐng)域】的普通技術(shù)人員來說，是顯而易見的，從而，均包括在本發(fā)明權(quán)利要求書的保護(hù)范圍之內(nèi)。
【權(quán)利要求】
1.3-甲胺基哌啶二醋酸鹽的合成工藝，其特征在于: 1)將98%甲酸滴至乙酸酐中，竄溫?cái)嚢?~15 min,冰鹽浴冷卻至O~2°C，攪拌下，分3批加入，保持反應(yīng)溫度小于4°C ;加畢，同溫?cái)嚢柚练磻?yīng)混合物呈溶清狀態(tài)，升至室溫繼續(xù)攪拌反應(yīng)2~6 h ; 2)減壓蒸干后所得殘余物中加入水，冰、水浴冷卻及攪拌下，用5~25%氫氧化鈉水溶液調(diào)pH 8~9 ; 3)轉(zhuǎn)入連續(xù)提取器巾，用乙酸乙酯連續(xù)提取，飽和生理氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾后的濾液減壓濃縮至稍渾濁，冰箱放置過夜，過濾，濾餅用乙酸乙酯重結(jié)晶，干燥得白色固體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-甲胺基哌啶二醋酸鹽的合成工藝，其特征在于: 1)將98%甲酸滴至乙酸酐中，竄溫?cái)嚢?min，冰鹽浴冷卻至(TC，攪拌下，分3批加入，保持反應(yīng)溫度小于2°C;加畢，同溫?cái)嚢柚练磻?yīng)混合物呈溶清狀態(tài)，升至室溫繼續(xù)攪拌反應(yīng)4h ； 2)減壓蒸干后所得殘余物中加入水，冰、水浴冷卻及攪拌下，用5~25%氫氧化鈉水溶液調(diào)pH 8~9 ; 3)轉(zhuǎn)入連續(xù)提取器巾，用乙酸乙酯連續(xù)提取，飽和生理氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾后的濾液減壓濃縮至稍渾濁，冰箱放置過夜，過濾，濾餅用乙酸乙酯重結(jié)晶，干燥得白色固體。
【文檔編號(hào)】C07D211/56GK103787955SQ201210435716
【公開日】2014年5月14日 申請日期:2012年11月5日 優(yōu)先權(quán)日:2012年11月5日
【發(fā)明者】姜丹寧, 瞿艷, 魏華 申請人:姜丹寧