一種伊曲茶堿中間體的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種伊曲茶堿中間體的制備方法，提出了以(E)-1，3-二乙基-6氨基-5-(3，4-二甲氧基苯基丙烯?；?氨基尿嘧啶(即YQ-1)為原料，1，4二氧六環(huán)為溶劑，在NaOH水溶液堿性條件下加熱經(jīng)縮合閉環(huán)生成(E)-8-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮(即YQ-2)、再經(jīng)旋蒸調(diào)酸抽濾得到Y(jié)Q-2粗品。再用甲苯做溶劑，對(duì)YQ-2粗品重結(jié)晶，得到Y(jié)Q-2精制品。此方法路線簡(jiǎn)便，原料易得、條件溫和、操作方便、總收率大于85％，純度達(dá)到97％以上，適合放大生產(chǎn)。
【專利說(shuō)明】一種伊曲茶堿中間體的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及（E)-8-[2-(3,4-二甲氧基苯基）乙烯基]-1， 3-二乙基-3,7-二氫-IH-噪呤-2,6-二酮及其制備方法，該類化合物可用于制備治療帕金 森病的藥物伊曲茶堿。

【背景技術(shù)】
[0002] 帕金森病是一種進(jìn)行性不治之癥。目前雖然已有藥物可以減緩此病的癥狀以及減 緩病程，但是尚缺乏有效的預(yù)防性藥物?，F(xiàn)在對(duì)此病的治療主要基于多巴胺替代療法，最常 用的為擬多巴胺藥物，包括左旋多巴及直接或者間接的多巴胺受體激動(dòng)劑。雖然左旋多巴 是治療帕金森的主要藥物，但是由于其耐受性差且不良反應(yīng)多，如嘔吐、非自主性運(yùn)動(dòng)及運(yùn) 動(dòng)障礙，且長(zhǎng)期使用其療效降低，因此，迫切需要尋求一種新的治療方法。而腺苷A2a受體阻 滯劑被認(rèn)為是一種非常具有潛力的治療途徑，伊曲茶堿是一種選擇性A2a受體阻滯劑，可用 作左旋多巴的替代或者補(bǔ)充治療藥物。
[0003] 伊曲茶堿的化學(xué)名稱為（E)-8-[2_(3,4-二甲氧基苯基）乙烯基]-1，3-二乙 基-3, 7-二氫-7-甲基-IH-噪呤-2,6-二酮，日本KyowaHakkoKogyo株式會(huì)社在美國(guó)專 利US005484920A中公開(kāi)了一種伊曲茶堿的合成方法，該方法是用（E)-l，3-二乙基-6氨 基-5-(3,4-二甲氧基苯基丙烯酰基）氨基尿嘧啶（YQ-I)為原料，堿性條件下經(jīng)縮合閉環(huán) 反應(yīng)、三氯甲烷萃取、硅膠色譜柱法純化、甲苯重結(jié)晶得到（E)-8-[2-(3,4-二甲氧基苯基） 乙烯基]-1，3-二乙基-3, 7-二氫-IH-嘌呤-2,6-二酮（YQ-2)，再以（E)-8-[2-(3,4-二甲 氧基苯基）乙烯基]-1，3-二乙基-3,7-二氫-IH-嘌呤-2,6-二酮（YQ-2)為原料，經(jīng)碘甲 烷甲基化、三氯甲烷萃取、硅膠色譜柱法純化、異丙醇重結(jié)晶得到（E)-8-[2-(3,4-二甲氧 基苯基）乙烯基]-1，3-二乙基-3, 7-二氫-7-甲基-IH-嘌呤-2,6-二酮（YQCJ)。上述方 法的缺點(diǎn)是使用到了管制藥品三氯甲烷，三氯甲烷易氧化產(chǎn)有劇毒的光氣；另外反應(yīng)中采 用了硅膠色譜柱法提純產(chǎn)物，路線繁瑣、耗時(shí)，不利于放大生產(chǎn)。
[0004]文獻(xiàn)"JOrg0^111，2004,69,3308-3318"提供了兩種伍)-8-[2-(3,4-二甲氧基苯 基）乙烯基]-1，3-二乙基-3,7-二氫-IH-嘌呤-2,6-二酮（YQ-2)的制備方法，第一種以乙 醇為溶劑，在堿性條件下YQ-I經(jīng)縮合閉環(huán)，再調(diào)酸得到Y(jié)Q-2粗品，但收率較低，僅為62% ; 第二種方法是YQ-I與HMDS(六甲基二硅烷）和催化劑硫酸銨在170-180°C及高壓條件下經(jīng) 4小時(shí)反應(yīng)縮合閉環(huán)得到Y(jié)Q-2，收率為92 %，YQ-2再經(jīng)甲基化得到（E) -8- [2- (3，4-二甲氧 基苯基）乙烯基]-1，3-二乙基-3, 7-二氫-7-甲基-IH-嘌呤-2,6-二酮（YQCJ)。但此種 方法需要使用到高溫高壓，不利于放大生產(chǎn)。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題為提供一種品質(zhì)好、生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單的伊曲茶堿中間體， 并提供了其制備方法，其工藝方法簡(jiǎn)便、安全可靠性好、純度和收率較高。
[0006] 為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：
[0007] 以（E)-I，3-二乙基-6氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基丙烯?；┌被蜞奏ぃ╕Q-I) 為起始原料，在lmol/L的NaOH水溶液堿性條件下，在1，4二氧六環(huán)中經(jīng)縮合閉環(huán)合成 (E) -8- [2- (3,4-二甲氧基苯基）乙烯基]-1，3-二乙基-3, 7-二氫-IH-嘌呤-2,6-二酮 (YQ-2)，之后將反應(yīng)液旋蒸至出現(xiàn)大量固體，冰水浴條件下緩慢滴入濃鹽酸調(diào)節(jié)PH為2， 之后抽濾，再用蒸餾水清洗濾餅，濾餅烘干至恒重，得到Y(jié)Q-2粗品，再經(jīng)甲苯重結(jié)晶，得到 YQ-2精制品。
[0008] 上述伊曲茶堿中間體的具體制備方法包括如下步驟：
[0009](1)取（E)-I，3-二乙基-6氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基丙烯酰基）氨基尿嘧啶 (YQ-I)均勻溶于1,4二氧六環(huán)中，1,4二氧六環(huán)用量為YQ-I質(zhì)量的5?20倍,優(yōu)選10? 15倍量；
[0010] ⑵配置lmol/L的NaOH水溶液，用量為YQ-I質(zhì)量的10?40倍，優(yōu)選20?30 倍；
[0011] (3) 110?130°C下保溫反應(yīng)1?5h，反應(yīng)完全后降溫至60°C以下，之后將反應(yīng)液 進(jìn)行60?90°C減壓旋蒸至出現(xiàn)大量固體；
[0012] (4)在冰水浴條件下，緩慢滴加濃鹽酸，調(diào)節(jié)PH值為2 ;
[0013] (5)抽濾，用蒸餾水清洗濾餅，濾餅50°C烘干至恒重，得（E)-8-[2-(3,4-二甲氧基 苯基）乙烯基]-1，3-二乙基-3,7-二氫-IH-嘌呤-2,6-二酮粗品，即YQ-2粗品； 「00141 h;術(shù)皮向可且汰妄τκ?π下.

【權(quán)利要求】
1. 一種伊曲茶堿中間體的制備方法，其特征在于：以（E)-l，3-二乙基-6氨基-5-(3， 4-二甲氧基苯基丙烯酰基）氨基尿嘧啶為起始原料，在lmol/L的NaOH水溶液堿性條件下， 以1，4二氧六環(huán)為溶劑，經(jīng)縮合閉環(huán)反應(yīng)生成（E)-8-[2-(3,4-二甲氧基苯基）乙烯基]-1， 3-二乙基-3, 7-二氫-1H-嘌呤-2,6-二酮，之后將反應(yīng)液減壓旋蒸至出現(xiàn)大量固體，冰 水浴條件下緩慢滴入濃鹽酸調(diào)節(jié)PH值為2,之后抽濾，用蒸餾水清洗濾餅，濾餅50°C烘干 至恒重，得到（E)[2 -(3,4- _甲氧基苯基）乙稀基]-1，3- _乙基-3,7- _氫! _1H-噪 呤-2,6-二酮粗品，再用甲苯重結(jié)晶，重結(jié)晶完全后降溫至室溫，抽濾，用甲苯清洗濾餅，濾 餅50°C干燥至恒重，得到（E)[2 -(3,4- _甲氧基苯基）乙稀基]-1，3- _乙基-3,7- _. 氫-1H-嘌呤-2,6-二酮精制品，所述NaOH水溶液與起始原料的質(zhì)量比為10?40 : 1，所述 1，4二氧六環(huán)與起始原料的質(zhì)量比為5?20 : 1，所述甲苯與（E)-8-[2-(3,4-二甲氧基苯 基）乙烯基]-1，3-二乙基-3,7-二氫-1H-嘌呤-2,6-二酮粗品的質(zhì)量比為5?20 : 1。
2. 如權(quán)利要求1所述的伊曲茶堿中間體的制備方法，其特征在于：所述縮合閉環(huán)反應(yīng) 時(shí)間為1?5小時(shí)，所述縮合閉環(huán)反應(yīng)溫度為110?130°C。
3. 如權(quán)利要求1或2所述的伊曲茶堿中間體的制備方法，其特征在于：所述NaOH水 溶液與起始原料的質(zhì)量比為20?30 : 1，所述1，4二氧六環(huán)與起始原料的質(zhì)量比為10? 15 : 1〇
4. 如權(quán)利要求1所述的伊曲茶堿中間體的制備方法，其特征在于：縮合閉環(huán)反應(yīng)結(jié)束 后，將反應(yīng)液減壓旋蒸，旋蒸溫度為60?90°C。
5. 如權(quán)利要求1所述的伊曲茶堿中間體的制備方法，其特征在于：(E)-8-[2-(3,4-二 甲氧基苯基）乙稀基]_1，3_二乙基_3, 7_二氧-1H-噪呤_2,6_二麗粗品重結(jié)晶的溫度為 120 ?140°C，（E)-8-[2-(3,4-二甲氧基苯基）乙烯基]-1，3-二乙基-3,7-二氫-1H-嘌 呤-2,6-二酮粗品重結(jié)晶的時(shí)間為1?6小時(shí)。
6. 如權(quán)利要求1或5所述的伊曲茶堿中間體的制備方法，其特征在于：甲苯與 (E) -8- [2- (3,4- _甲氧基苯基）乙稀基]-1，3- _乙基-3, 7- _氧-1H-噪吟-2,6- _麗粗 品的質(zhì)量比為8?15 : 1。
7. 如權(quán)利要求6所述的伊曲茶堿中間體的制備方法，其特征在于：所述重結(jié)晶反應(yīng)溫 度為125?135°C，所述重結(jié)晶的時(shí)間為3?5小時(shí)。
【文檔編號(hào)】C07D473/06GK104262342SQ201410436295
【公開(kāi)日】2015年1月7日 申請(qǐng)日期:2014年8月26日 優(yōu)先權(quán)日:2014年8月26日
【發(fā)明者】陶義華, 陳端騰, 段亞洲 申請(qǐng)人:南京恒道醫(yī)藥科技有限公司