一種螺內(nèi)酯中間體坎利酮的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種化學(xué)藥物的合成方法，具體是一種螺內(nèi)酯中間體坎利酮的合成方法。該方法以化合物I 4-雄烯二酮(4AD)為原料，依次經(jīng)過炔化反應(yīng)、氫化反應(yīng)、氧化環(huán)合反應(yīng)、上溴脫溴反應(yīng)制得化合物V坎利酮，反應(yīng)路線如下：本發(fā)明對于重要的21,17-羧內(nèi)酯螺環(huán)結(jié)構(gòu)的構(gòu)建，采取了與以前工藝不同的方式，開發(fā)了一條更簡潔高效的合成路線，本發(fā)明具有收率高、選擇性好、成本低、反應(yīng)溫和、能夠適合工業(yè)化的特點(diǎn)，該方法穩(wěn)定，易于實(shí)現(xiàn)。
【專利說明】一種螺內(nèi)酯中間體坎利酮的合成方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種化學(xué)藥物的合成方法，具體是一種螺內(nèi)酯中間體坎利酮的合成方 法。

【背景技術(shù)】
[0002] 坎利酮（canrenone)，化學(xué)名為17β-輕基-3-氧代-17α-孕留-4, 6_二 烯-21-羧酸-Y-內(nèi)酯，是常用的利尿劑，也是合成醛固酮受體拮抗劑螺內(nèi)酯的重要中間 體?？怖€可以廣泛應(yīng)用于心血管疾病藥物--依普利酮等重要留體原料藥的制備。坎 利酮有2個(gè)重要的藥效結(jié)構(gòu)：21，17-羧內(nèi)酯螺環(huán)結(jié)構(gòu)和4, 6-二烯-3-酮結(jié)構(gòu)?，F(xiàn)有的一 些制備工藝（可參考："坎利酮的簡便高效合成法"，《中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)》；"依普利酮中間 體坎利酮的合成工藝改進(jìn)"，《中國藥物化學(xué)雜志》）大多以去氫表雄酮或是醋酸去氫表雄酮 (重排物）為起始原料，其制備源于雙烯醇酮醋酸酯（雙烯）經(jīng)過肟化、重排反應(yīng)完成，反應(yīng)

【權(quán)利要求】
1. 一種螺內(nèi)酯中間體坎利酮的合成方法，其特征在于：該方法以化合物14-雄烯二酮 (4AD)為原料，依次經(jīng)過炔化反應(yīng)、氫化反應(yīng)、氧化環(huán)合反應(yīng)、上溴脫溴反應(yīng)制得化合物V坎 利酮，反應(yīng)路線如下：
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于該方法具體包括如下步驟： a、 在惰性氣體保護(hù)下，用堿金屬炔化物對原料4-雄烯二酮的C17位羰基進(jìn)行加成反 應(yīng)，得到化合物II ; b、 在鈀炭催化劑作用下，化合物II發(fā)生炔的加氫還原反應(yīng)，得到化合物III ; c、 在氧化劑、催化劑和相轉(zhuǎn)移催化劑的作用下，化合物III側(cè)鏈上的伯羥基發(fā)生氧化 反應(yīng)，并順勢環(huán)合形成內(nèi)酯螺環(huán)結(jié)構(gòu)，得到化合物IV ; d、 在酸性環(huán)境下，化合物IV與溴代試劑反應(yīng)形成6-溴-A 4-3_酮的結(jié)構(gòu)，然后堿性環(huán) 境下升溫至90?110°C，脫除溴形成A4'6-3-酮的結(jié)構(gòu)，得到坎利酮（V)。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于：步驟a中，所述堿金屬炔化物為炔化 鉀、炔化鈉或炔化鋰。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于：步驟b中，所述鈀炭催化劑選自活性 炭負(fù)載5%鈀碳、活性炭負(fù)載10%鈀碳或活性鎳。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于：步驟c中，所述氧化劑為化學(xué)計(jì)量的 次氯酸鹽，所述催化劑由催化量的2, 2, 6, 6-四甲基哌啶氮氧自由基或其衍生物和催化量 的堿金屬溴化物組成；反應(yīng)所需相轉(zhuǎn)移催化劑為烷基齒代季銨鹽。
6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于：步驟d中，所述酸性環(huán)境由加入冰醋 酸實(shí)現(xiàn)，所述溴代試劑為N-溴代丁二酰亞胺（NBS)或1，3-二溴-5, 5-二甲基海因；所述堿 性環(huán)境由加入碳酸鋰與溴化鋰按1:1重量比的混合物實(shí)現(xiàn)。
7. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于：步驟a的反應(yīng)過程為：在惰性氣體保 護(hù)下，將干燥的化合物I、氫氧化鉀和溶劑四氫呋喃投入炔化反應(yīng)瓶中，降溫至20°C以下， 加丙炔醇，控制溫度在15?20°C范圍內(nèi)保溫反應(yīng)至反應(yīng)完全，滴加鹽酸水溶液至中性，減 壓濃縮，水析，過濾，干燥，得化合物II ;化合物I和氫氧化鉀的重量比為1:2?1:3,化合物 I和丙炔醇的重量體積比為1:1. 1?1:1. 3。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于：步驟b的反應(yīng)過程為：在氮?dú)獗Ｗo(hù) 下，以活性炭負(fù)載的5%鈀碳為催化劑，化合物II和溶劑乙醇混合后通氫氣進(jìn)行反應(yīng)，控制 反應(yīng)溫度在20?30°C范圍內(nèi)，反應(yīng)完全后停止通氣，過濾，濾液減壓濃縮，得化合物III ;化 合物II和活性炭負(fù)載的5%鈀碳的重量比為1:0. 1?1:0. 3。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于：步驟c的反應(yīng)過程為：催化量的堿金 屬溴化物與2, 2, 6, 6-四甲基哌啶氮氧自由基或其衍生物混合，加入溶劑二氯甲烷攪拌溶 解，隨后加入次氯酸鹽水溶液和相轉(zhuǎn)移催化劑，控制溫度在10?15°C范圍內(nèi)至反應(yīng)完全， 加入亞硫酸鈉中和至氧化劑無氧化性；靜置分層，取有機(jī)層水洗，減壓濃縮至溶劑揮發(fā)完 全，加入甲醇和稀鹽酸溶液，攪拌〇. 5小時(shí)后加入稀氫氧化鈉溶液中和至中性，減壓濃縮至 溶劑揮發(fā)完全，加水水析，過濾、干燥得化合物IV ;化合物III、堿金屬溴化物、2, 2, 6, 6-四 甲基哌啶氮氧自由基或其衍生物與相轉(zhuǎn)移催化劑的重量比為1: (〇. 5?1) : (0. 003? 0? 01) : (0? 04 ?0? 1)。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于：步驟d的反應(yīng)過程為：化合物IV用 丙酮和吡啶混合溶劑溶解后加入醋酸鈉和水，攪拌并降溫至-5?5°C，開始邊滴加冰醋酸， 邊加入溴代試劑N-溴代丁二酰亞胺，控制反應(yīng)溫度在-5?5°C范圍內(nèi)，反應(yīng)充分后水析、過 濾得上溴物；上溴物用DMF攪拌溶解，然后將碳酸鋰與溴化鋰按1:1重量配比加入，攪拌加 熱90?IKTC攪拌至反應(yīng)完畢，降溫至室溫，過濾，加入水中水析，過濾、干燥得化合物V ; 化合物IV和冰醋酸的重量體積比（W/V)為1:0. 7?1:1 ;化合物IV和溴代試劑的重 量比為1:0. 5?1 ;化合物IV、碳酸鋰和溴化鋰的重量比為1: (0. 5?1) : (0. 5?1)。
【文檔編號】C07J21/00GK104327150SQ201410460505
【公開日】2015年2月4日 申請日期:2014年9月11日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月11日
【發(fā)明者】王榮 申請人:浙江神洲藥業(yè)有限公司