利你法尼的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了利你法尼的合成方法，包括步驟：(a)使式(I)化合物與水合肼發(fā)生反應(yīng)得到式(II)化合物，式(II)化合物與二碳酸二叔丁酯反應(yīng)得到式(III)化合物；(b)式(IV)化合物與光氣化試劑、式(V)化合物反應(yīng)得到式(VI)化合物；(c)采用一鍋法，式(VI)的化合物發(fā)生化學(xué)交換反應(yīng)得到式(VII)化合物，式(VII)化合物不經(jīng)分離純化與式(III)的化合物發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)得到式(VIII)的化合物；(d)使式(VIII)的化合物發(fā)生脫保護(hù)反應(yīng)得到利你法尼。該方法縮短了反應(yīng)步驟，降低了成本，提高了收率，可適用于工業(yè)化大生產(chǎn)。本發(fā)明的方法的反應(yīng)路線如下：
【專利說明】利你法尼的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，更特別涉及一種小分子化學(xué)藥物利你法尼的制備方 法。

【背景技術(shù)】
[0002] 利你法尼（Linifanib，ABT-869)化學(xué)名為N-[4-(3-氨基-IH-吲唑-4-基）苯 基]-Ν'-(2-氟-5-甲基苯基）脲，是由雅培公司開發(fā)的一類結(jié)構(gòu)新穎的多靶點(diǎn)受體酪氨酸 激酶抑制劑。Linifanib強(qiáng)力選擇性作用于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF)和血小板衍生生長(zhǎng)因 子（PDGF)，通過抑制腫瘤新生血管生成而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。臨床前研究結(jié)果表明，其抗 腫瘤活性顯著，在不同動(dòng)物中均顯示出良好的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)。目前正在對(duì)各種惡性腫瘤進(jìn)行 臨床研究，包括腎癌、肝癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌以及白血病等，對(duì)晚期肝細(xì)胞癌 的研究已經(jīng)進(jìn)入III期臨床試驗(yàn)。
[0003]目前合成利你法尼的技術(shù)方法都是將化合物與聯(lián)硼酸頻哪醇酯反應(yīng)生成的式 (VII)的化合物，式（VII)的化合物經(jīng)過分離提純后，再與式（III)化合物進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)。 但是，此類的方法主要存在以下缺點(diǎn)：（1)反應(yīng)步驟長(zhǎng)，包括兩步鈀催化的化學(xué)交換和偶 聯(lián)反應(yīng)，需要分離并提純硼酸酯中間體化合物（VII)，后處理比較麻煩；（2)成本高，兩次 鈀催化反應(yīng)都需要使用昂貴的催化劑，不能夠廣泛地應(yīng)用。例如，可參考文獻(xiàn)Journalof MedicinalChemistry，50(7)，1584-1597, 2007。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 為克服現(xiàn)有技術(shù)中的上述問題，本發(fā)明提供了一種利你法尼的合成方法，該方法 的關(guān)鍵步驟采用一鍋法，反應(yīng)步驟短，無需中間處理，節(jié)約了成本并提高了效率。
[0005] 本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：一種利你法尼的合成方法，包括以下步驟：(a)使式 (I)的化合物與水合肼在有機(jī)溶劑中，在回流溫度下發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)得到式（II)的化合物， 式（Π)的化合物與二碳酸二叔丁酯在有機(jī)溶劑中，在堿的催化作用下在20?40°C發(fā)生反 應(yīng)得到式（III)的化合物；(b)使式（IV)的化合物與光氣化試劑在有機(jī)溶劑中，在20? 80°C下發(fā)生光氣化反應(yīng)得到光氣化反應(yīng)產(chǎn)物，該光氣化反應(yīng)產(chǎn)物與式（V)的化合物對(duì)碘苯 胺在有機(jī)溶劑中，在20?70°C下發(fā)生反應(yīng)得到式（VI)的化合物；（c)采用一鍋法，使步驟 (b)中所得的式（VI)的化合物與聯(lián)硼酸頻哪醇酯在有機(jī)溶劑中，在20?120°C下在鈀催化 劑的作用下發(fā)生化學(xué)交換反應(yīng)得到式（VII)的化合物的溶液，或者使所述式（VI)的化合物 與金屬鎂在有機(jī)溶劑中在回流溫度下發(fā)生反應(yīng)，反應(yīng)完全后將反應(yīng)液降至20?40°C后添 加鹵化鋅進(jìn)一步進(jìn)行化學(xué)交換反應(yīng)得到式（VII)的化合物的溶液，再使步驟（a)中所得的 式（III)的化合物在該式（VII)化合物的溶液中與式（VII)的化合物在鈀催化劑或鎳催化 劑的作用下，在20?120°C下發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)得到式（VIII)的化合物；或者使式（VI)的化合 物與有機(jī)鋰試劑鹵化鋅在有機(jī)溶劑中在-70?_90°C下發(fā)生化學(xué)交換反應(yīng)得到式（VII)的 化合物，所述式（VII)的化合物與步驟（a)中所得的式（III)的化合物在有機(jī)溶劑中，在鈀 催化劑或鎳催化劑的作用下，在20?120°C下發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)得到式（VIII)的化合物；（d) 使步驟（c)中所得的式（VIII)的化合物發(fā)生脫保護(hù)反應(yīng)得到利你法尼；該方法的反應(yīng)路線 如下：

【權(quán)利要求】
1. 一種利你法尼的制備方法，其特征在于，包括以下步驟： (a) 使式（I)的化合物與水合肼在有機(jī)溶劑中，在回流溫度下發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)得到式 (II) 的化合物，所述式（II)的化合物與二碳酸二叔丁酯在有機(jī)溶劑中，在堿的催化作用下 在20?40°C下發(fā)生反應(yīng)得到式（III)的化合物； (b) 使式（IV)的化合物與光氣化試劑在有機(jī)溶劑中，在20?80°C下發(fā)生光氣化反應(yīng) 得到光氣化反應(yīng)產(chǎn)物，該光氣化反應(yīng)產(chǎn)物式（V)的化合物對(duì)碘苯胺在有機(jī)溶劑中，在20? 70°C下反應(yīng)得到式（VI)的化合物； (c) 采用一鍋法，使步驟（b)中所得的所述式（VI)的化合物與聯(lián)硼酸頻哪醇酯在有 機(jī)溶劑中，在20?120°C下在鈀催化劑的作用下發(fā)生化學(xué)交換反應(yīng)得到式（VII)的化合物 的溶液，或者使所述式（VI)的化合物與金屬鎂在有機(jī)溶劑中在回流溫度下發(fā)生反應(yīng)，反應(yīng) 完全后將反應(yīng)液降至20?40°C后添加鹵化鋅進(jìn)一步進(jìn)行化學(xué)交換反應(yīng)得到式（VII)的化 合物的溶液，再使步驟（a)中所得的式（III)的化合物在該式（VII)的化合物的溶液中與 式（VII)的化合物在鈀催化劑或鎳催化劑的作用下，在20?120°C下發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)得到式 (VIII)的化合物；或者， 使所述式（VI)的化合物依次與有機(jī)鋰試劑、鹵化鋅在有機(jī)溶劑中在-70?-90°C下 發(fā)生化學(xué)交換反應(yīng)得到式（VII)的化合物，所述式（VII)的化合物與步驟（a)中所得的式 (III) 的化合物在有機(jī)溶劑中，在鈀催化劑或鎳催化劑的作用下，在20?120°C下發(fā)生偶聯(lián) 反應(yīng)得到式（VIII)的化合物； (d) 使步驟（c)中所得的所述式（VIII)的化合物發(fā)生脫保護(hù)反應(yīng)，得到利你法尼；
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的利你法尼的制備方法，其特征在于：在步驟（a)中，所述關(guān)環(huán) 反應(yīng)中使用的有機(jī)溶劑選自正丁醇、叔丁醇或異丁醇。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的利你法尼的制備方法，其特征在于：在步驟（a)中，所述式 (II)的化合物與二碳酸二叔丁酯反應(yīng)所使用的堿選自4-二甲氨基吡啶、三乙胺、二異丙基 乙胺、叔丁醇鉀、鈉氫中的一種或幾種，所使用的有機(jī)溶劑選自二氯甲烷、四氫呋喃、乙腈、 甲苯、乙酸乙酯、乙醚及1，4-二氧六環(huán)中的一種或幾種。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的利你法尼的制備方法，其特征在于：在步驟（b)中，所述光氣 化試劑選自光氣、雙光氣、三光氣或N，N' -羰基二咪唑，所述光氣化反應(yīng)中使用的有機(jī)溶劑 和該光氣化反應(yīng)產(chǎn)物與式（V)的化合物對(duì)碘苯胺反應(yīng)中使用的有機(jī)溶劑分別獨(dú)立地選自 乙酸乙酯、四氫呋喃、乙腈、乙醚、甲苯、1，4-二氧六環(huán)及二氯甲烷中的一種或幾種。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的利你法尼的制備方法，其特征在于：在步驟（c)中，所述鈀催 化劑選自 PdCl2 (dppf)、Pd/C、Pd (OAc) 2、Pd (PPh3) 4、PdCl2 (PPh3) 2、PdCl2 (CH3CN) 2、Pd2 (dba) 3中的一種或幾種，所述鎳催化劑為NiCl2(dppe)。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的利你法尼的制備方法，其特征在于：在步驟（c)中，所述式 (VI)化合物與聯(lián)硼酸頻哪醇酯的化學(xué)交換反應(yīng)中使用的有機(jī)溶劑、式（VI)化合物與金屬 鎂、鹵化鋅的化學(xué)交換反應(yīng)中使用的有機(jī)溶劑以及偶聯(lián)反應(yīng)中使用的有機(jī)溶劑分別獨(dú)立地 選自二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、二氧六 環(huán)、二氯乙烷、乙腈和甲苯中的一種或幾種；所述式（VI)化合物與有機(jī)鋰試劑、鹵化鋅的化 學(xué)交換反應(yīng)中使用的有機(jī)溶劑選自正己烷、環(huán)己烷、甲苯、乙醚和甲基叔丁基醚中的一種或 幾種，所述有機(jī)鋰試劑選自正丁基鋰、異丁基鋰和仲丁基鋰中的一種或幾種。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的利你法尼的制備方法，其特征在于：在步驟（c)中，所述化學(xué) 交換反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間為1. 5?5小時(shí)，所述偶聯(lián)反應(yīng)的時(shí)間為2?5小時(shí)。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的利你法尼的制備方法，其特征在于：在步驟（d)中，所述脫保 護(hù)反應(yīng)使用的脫保護(hù)試劑為三氟乙酸或鹽酸。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的利你法尼的制備方法，其特征在于：在步驟（d)中，所述脫保 護(hù)反應(yīng)的溫度為20?50°C，時(shí)間為2?6小時(shí)。
10. -種用于制備利你法尼的中間體，其特征在于：具有如下式（III)所示的結(jié)構(gòu)式，
【文檔編號(hào)】C07D231/56GK104326985SQ201410494691
【公開日】2015年2月4日 申請(qǐng)日期:2014年9月24日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月24日
【發(fā)明者】洪健, 許忻, 王景炳, 徐艷超 申請(qǐng)人:安潤(rùn)醫(yī)藥科技（蘇州）有限公司