一種氫溴酸依他佐辛的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種氫溴酸依他佐辛的制備方法，該方法將化合物Ⅱ即(1S,6S)-(-)-1,4-二甲基 -10-甲氧基-2,3,4,5,6,7-六氫-l,6-亞甲基-1H-4-苯并壬因在溴化氫溶液中反應(yīng)完畢并減壓蒸干反應(yīng)液后，采用加水多次減壓蒸干以及多次重結(jié)晶精制，并在最后一次精制時(shí)加入一定量的HBr溶液的方法，使產(chǎn)品顏色合格，產(chǎn)品溶于水后無色澄清，純度達(dá)到99.8%以上。
【專利說明】一種氫溴酸依他佐辛的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種治療癌痛及手術(shù)后疼痛藥物氫溴酸依他 佐辛的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 氫溴酸依他佐辛由日本科研株式會(huì)社（NihonlyakuhinKogyoCo.，ltd.)原研開 發(fā)，并于1987年在日本上市，主要用于治療癌痛及手術(shù)后疼痛，有效的鎮(zhèn)痛治療可以提高 癌癥患者的生存質(zhì)量。在鎮(zhèn)痛方面，以老鼠進(jìn)行試驗(yàn)，通過壓刺激、熱板法、醋酸扭體法、電 流刺激法、以及鼠尾部壓刺激法、血管舒緩激肽動(dòng)物注射法等試驗(yàn)，證明氫溴酸依他佐辛的 鎮(zhèn)痛療效是噴他佐辛的1?2倍，其結(jié)構(gòu)式如下：

【權(quán)利要求】
1. 一種氫溴酸依他佐辛的制備方法，采用以下反應(yīng)式：
其特征在于，包含以下操作步驟： 步驟1):在惰性氣體保護(hù)下，化合物II在氫溴酸溶液中加熱反應(yīng)； 步驟2):將步驟1)所得反應(yīng)液減壓濃縮至干，再加水減壓濃縮3?6次去除殘留的氫 溴酸得到氫溴酸依他佐辛粗品。 步驟3):氫溴酸依他佐辛粗品加入無水乙醇和活性炭精制3次以上，每次精制時(shí)活性 炭分5批以上加入，且每批間隔10?30分鐘，并在最后一次精制時(shí)加入適量氫溴酸后靜置 析晶得到氫溴酸依他佐辛成品。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種氫溴酸依他佐辛的制備方法，其特征在于步驟1)所述惰 性氣體為氮?dú)饣蛘邭鍤狻?br> 3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種氫溴酸依他佐辛的制備方法，其特征在于步驟1)所述氫 溴酸溶液為45?48%。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種氫溴酸依他佐辛的制備方法，其特征在于步驟1)反應(yīng)溫 度為 KKTC ?105°C。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種氫溴酸依他佐辛的制備方法，其特征在于步驟1)氫溴酸 與化合物II的摩爾比為5?12 :1。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種氫溴酸依他佐辛的制備方法，其特征在于步驟2)每次加 水的量與目標(biāo)化合物I理論產(chǎn)量的質(zhì)量比為1?10 :1。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種氫溴酸依他佐辛的制備方法，其特征在于步驟2)減壓濃 縮的加熱溫度為85°C?95°C。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種氫溴酸依他佐辛的制備方法，其特征在于，步驟3)中加 入無水乙醇和活性炭精制的次數(shù)為3次，每次活性炭分5次。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1或8所述的一種氫溴酸依他佐辛的制備方法，其特征在于，步驟3) 中活性炭用量與化合物I的質(zhì)量比為〇. 01?1 :1。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種氫溴酸依他佐辛的制備方法，其特征在于，步驟3)中， 最后一次精制時(shí)加入的氫溴酸與化合物I的摩爾比為〇. 005?0. 05 :1。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種氫溴酸依他佐辛的制備方法，其特征在于，步驟3)析晶 的方式為靜置析晶，析晶溫度為_5°C?5°C。
【文檔編號(hào)】C07D223/14GK104356065SQ201410581520
【公開日】2015年2月18日 申請(qǐng)日期:2014年10月27日 優(yōu)先權(quán)日:2014年10月27日
【發(fā)明者】譚漢梯, 張廣明, 蔡敏英, 袁慶 申請(qǐng)人:深圳萬樂藥業(yè)有限公司