一種制備抗hiv藥物利托那韋的方法
【專利摘要】一種應(yīng)用于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】中的制備抗HIV藥物利托那韋的方法，在適當(dāng)?shù)臏囟?，以弱堿為縛酸劑和一定的有機(jī)溶劑條件下， N -[ N -甲基- N -[(2-異丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-纈氨酸與二氯亞砜反應(yīng)生成 N -[ N -甲基- N -[(2-異丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-纈氨酸酰氯，不必提純可直接與(2S,3S,5S)-5-氨基-2-( N -((5-噻唑基)-甲氧羰基)氨基)-1,6-二苯基-3-羥基己烷室溫進(jìn)行成酰胺反應(yīng)得利托那韋； N -[ N -甲基- N -[(2-異丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-纈氨酸與二氯亞砜的摩爾比為1:1-1:8； N -[ N -甲基- N -[(2-異丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-纈氨酸與弱堿的摩爾比為1:1-1:15。該方法二氯亞砜價格便宜，降低原料的成本，產(chǎn)生的污染較少，處理后均變成可溶性廢鹽水，操作簡單，產(chǎn)物收率高，且容易分離純化，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】—種制備抗HIV藥物利托那韋的方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】中的一種制備抗HIV藥物利托那韋的方法。

【背景技術(shù)】
[0002]2011年，全球艾滋病感染患者3400多萬人，其中新增250萬，有170萬死于與其相關(guān)的疾病。據(jù)我國衛(wèi)生部最新數(shù)據(jù)顯示，2011年我國艾滋病數(shù)達(dá)到20450例，同比2010年增長27.96%，死亡人數(shù)9224人，同比增長19.13%。
[0003]目前，抗HIV藥物的設(shè)計主要針對HIV復(fù)制周期中的自帶三個關(guān)鍵酶，即逆轉(zhuǎn)錄酶、蛋白酶、整合酶，以及HIV侵入過程。根據(jù)藥物作用靶點的不同，分六大類，即:核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTIs)、非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTIs)、蛋白酶抑制劑(Pis)、進(jìn)入抑制劑(Els)、整合酶抑制劑(Hs)和CCR5受體拮抗劑等。1987年首個抗HIV藥物齊多夫啶(AZT)獲得上市，它屬于核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。沙奎那韋則是全球第一個獲批的蛋白酶抑制劑，1995年由羅氏開發(fā)并由FDA批準(zhǔn)上市，在臨床上與核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTIs)聯(lián)合治療晚期艾滋病患者顯示出了良好的效果，并由此開創(chuàng)了抗艾滋病治療的聯(lián)合用藥時代。
[0004]利托那韋(Ritonavir,商品名Norvir)是一種HIV蛋白酶抑制劑，具有抗人免疫缺陷病毒(HIV)的活性，由美國亞培制藥公司研制，用作抗病毒藥。蛋白酶抑制劑的機(jī)理是能可逆性地占據(jù)酶與底物作用的空間，使HIV蛋自酶不能與底物結(jié)合而水解相應(yīng)的肽鍵肽，從而抑制新病毒組裝時所需的功能性酶和結(jié)構(gòu)蛋白的合成，阻礙病毒的成熟。PIs是上世紀(jì)90年代研制出的非常有效的抗病毒藥物，它的出現(xiàn)大大延長了艾滋病感染者的壽命O
[0005]本品單獨或與抗逆轉(zhuǎn)錄病毒的核苷類藥物合用治療晚期或非進(jìn)行性的艾滋病病人。膠囊:每粒含本品100 mg ; 口服液(醇溶液):600mg/7.5ml (80 mg/ml);片劑:每片100
mg ο
[0006]利托那韋是具有4個手性中心和兩個噻唑雜環(huán)的氨基醇化合物，目前文獻(xiàn)報道的合成路線并不多，主要是先構(gòu)建氨基醇化合物的母核結(jié)構(gòu)，其次再往上面分別接入兩個側(cè)鏈。目前，關(guān)于利托那韋的合成路線大同小異，合成路線主要有原研雅培公司申請的US5567823，該專利中采用甲基嗎啉作為縛酸劑，(2S，3S, 5S)_5_氨基-2_0V-((5-噻唑基)-甲氧羰基)氨基)-1, 6- 二苯基-3-羥基己烷2先與氯甲酸異丁酯形成對應(yīng)的酯類中間體，再與羥基丁二酰亞胺形成活潑的亞胺中間體，最后再與於DV-甲基tV-[(2-異丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-纈氨酸I形成利托那韋，本法的操作條件和收率雖然可以，但由于需要價格較貴的羥基丁二酰亞胺和氯甲酸異丁酯，因此，從原料的成本上考慮，并未滿足真正的工業(yè)化生產(chǎn)。另外，原研雅培公司申請的W09414436則采用了價格昂貴的EDC為縮合劑，同時使用了價格相對昂貴的弱堿HOBt，雖然在收率和操作的后處理方面簡單方便，但從成本上考慮，也不適合工業(yè)化的。廈門大學(xué)申請的專利CN1554647則采用固體三光氣來合成利托那韋，固體三光氣屬于易燃易爆物質(zhì)，后處理過程也較繁瑣，從安全性角度考慮，并不適合大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。因此，研制一種制備抗HIV藥物利托那韋的方法一直是急待解決的新課題。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明的目的在于提供一種制備抗HIV藥物利托那韋的方法，克服上述現(xiàn)有技術(shù)中的缺陷，采用二氯亞砜合成利托那韋的方法，該方法經(jīng)濟(jì)可行、污染較少、安全環(huán)保、收率高、產(chǎn)品易分離、適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0008]本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的:一種制備抗HIV藥物利托那韋的方法，在適當(dāng)?shù)臏囟?，以弱堿為縛酸劑和一定的有機(jī)溶劑條件下，DV-甲基-#-[ (2-異丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-纈氨酸與二氯亞砜反應(yīng)生成[/V-甲基-#-[(2-異丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-纟顏氨酸酰氯,不必提純可直接與(2S, 3S, 5S)_5_氨基-2-(/V_((5-噻唑基)_甲氧羰基)氨基)_1，6-二苯基-3-羥基己烷室溫進(jìn)行成酰胺反應(yīng)得利托那韋；N-[N-甲基tV-[(2-異丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-纈氨酸與二氯亞砜的摩爾比為1:1-1:8;斧Dv-甲基-#-[(2-異丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-纈氨酸與弱堿的摩爾比為1:1-1:15 ;(2S，3S, 5S)-5-氨基-2-OV-((5-噻唑基)-甲氧羰基)氨基)_1，6_ 二苯基-3-羥基己烷與DV-甲基-#-[(2-異丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-纈氨酸的摩爾比為1:2-1:5 ;所述制備方法的反應(yīng)溫度為-10-60°C ；N-[N-甲基_N_[(2_異丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-纈氨酸與二氯亞砜反應(yīng)溫度為40-60°C，優(yōu)選反應(yīng)溫度45-55°C ;所述弱堿為三乙胺、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鉀、碳酸鉀、N-甲嗎啉、二乙胺、吡啶，優(yōu)選三乙胺；所述有機(jī)溶劑為選自乙酸乙酯、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、丁酮、丙酮或甲基異丁基酮的單一溶劑或混合溶劑，優(yōu)選乙酸乙酯和四氫呋喃的混合溶劑或乙酸乙酯單一溶劑；斧DV-甲基tV-[ (2-異丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-纈氨酸酰氯與(25，35，55)-5-氨基-2-0￥-((5-噻唑基)-甲氧羰基)氨基)_1，6- 二苯基-3-羥基己烷反應(yīng)結(jié)束后，依次采用10%的檸檬酸、10%的碳酸鉀、10%的氯化鈉和純化水洗滌反應(yīng)液，脫色，最后濃縮有機(jī)相，用體積比為1:1的正己烷和乙酸乙酯精制得成品利托那韋；(2S, 3S, 5S) -5-氨基-2-(N-((5-噻唑基)-甲氧擬基)氨基)-1, 6- 二苯基-3-輕基己燒由(2S, 3S, 5S)-5-(叔丁氧擬基氨基)-2-(N-5-噻唑基甲氧擬基)氨基_1，6- 二苯基-3-輕基己燒經(jīng)脫保護(hù)基反應(yīng)制得。
[0009]本發(fā)明的要點在于制備抗HIV藥物利托那韋的方法。
[0010]一種制備抗HIV藥物利托那韋的方法與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有二氯亞砜價格便宜，有效地降低原料的成本，產(chǎn)生的污染較少，處理后均變成可溶性廢鹽水，環(huán)境相對友好，操作簡單，產(chǎn)物收率高，且容易分離純化，適合工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點，將廣泛地應(yīng)用于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】中。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0011]下面結(jié)合附圖及實施例對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明。
[0012]圖1為利托那韋結(jié)構(gòu)式圖。
[0013]圖2為本發(fā)明反應(yīng)流程圖。
[0014]圖3為由(2S，3S，5S)-5_(叔丁氧羰基氨基)-2-(N_5-噻唑基甲氧羰基)氨基-1，6- 二苯基-3-羥基己烷經(jīng)脫保護(hù)基反應(yīng)制得(2S，3S, 5S)-5-氨基-2-(N-((5-噻唑基)_甲氧擬基)氨基)_1，6- 二苯基-3-輕基己燒的反應(yīng)流程圖。

【具體實施方式】
[0015]為了進(jìn)一步理解本發(fā)明，下面結(jié)合實施例對本發(fā)明提供的HIV藥物利托那韋的制備方法進(jìn)行詳細(xì)的說明。需要理解的是，這些實施例描述只是為進(jìn)一步詳細(xì)說明本發(fā)明的特征，而不是對本發(fā)明范圍或本發(fā)明權(quán)利要求范圍的限制。
實施例一
(2S, 3S, 5S) -5-氨基-2- OV- ((5-噻唑基)-甲氧羰基)氨基)_1，6- 二苯基-3-羥基己烷的制備
向潔凈的反應(yīng)瓶中，加入52.6g (10mmol)的(2S，3S, 5S) _5_ (叔丁氧羰基氨基)-2-0V-5-噻唑基甲氧羰基)氨基-1,6-二苯基-3-羥基己烷和150mL的乙酸乙酯中，再加入濃鹽酸26.2 mL，逐漸產(chǎn)生漿狀物，將產(chǎn)生的漿狀物在50°C攪拌3 h，過濾，用乙酸乙酯40 mL洗滌濾餅兩次，將濕的濾餅置于130 mL的乙酸乙酯中，滴加濃度為9.4%的稀氨水調(diào)其PH為10.5，取有機(jī)相用25%的氯化鈉水溶液130 mL洗滌一次，無水硫酸鈉干燥3h，過濾，濾液待用。
[0016]實施例二利托那韋的制備
將#-[#-甲基tV-[(2-異丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-纈氨酸62.7g(200.0mmol)置于500 mL的茄形瓶中，加入200 mL乙酸乙酯攪拌使其溶解，再分別加入三乙胺101.0g和25.2 g (212.0mmol)二氯亞砜,升溫至45°C使乙酸乙酯回流,保溫3h,反應(yīng)畢，降至室溫，過濾除掉三乙胺鹽酸鹽固體，濾液待用。
[0017]將實施例一中的濾液緩慢滴入該體系中，攪拌過夜,反應(yīng)畢。將反應(yīng)液依次用10%的檸檬酸、10%的碳酸鉀、10%的氯化鈉和純化水洗滌250 mLX 2，棄去水層，有機(jī)相加入無水硫酸鈉干燥3 h后過濾，再將濾液加熱50°C，同時加入0.5 g針劑炭767進(jìn)行脫色，攪拌20 min，冷至室溫過濾，真空濃縮有機(jī)相得油狀利托那韋粗品，往上述油狀物中加入120 mL乙酸乙酯，再加熱至60°C，使其全部溶解，再將正己烷120 mL滴加到熱溶液中，滴加結(jié)束后自然冷卻至室溫，并攪拌24 h，過濾，用乙酸乙酯/正己烷=1:1的混合溶劑40mL洗滌濾餅兩次，真空55°C下干燥過夜，得55.7 g成品利托那韋，收率77.3%。
[0018]實施例三
(2S, 3S, 5S) -5-氨基-2- OV- ((5-噻唑基)-甲氧羰基)氨基)_1，6- 二苯基-3-羥基己烷的制備
向潔凈的反應(yīng)瓶中，加入36.8g (70mmol)的(2S，3S, 5S) _5_ (叔丁氧羰基氨基)-2-0V-5-噻唑基甲氧羰基)氨基-1,6-二苯基-3-羥基己烷和IlOmL的丙酮中，再加入濃鹽酸18.3 mL，逐漸產(chǎn)生漿狀物，將產(chǎn)生的漿狀物在50°C攪拌3 h，過濾，用丙酮40mL洗滌濾餅兩次，將濕的濾餅置于100 mL的丙酮中，滴加濃度為9.4%的稀氨水調(diào)其pH為10.5，取有機(jī)相用25%的氯化鈉水溶液120 mL洗滌一次，無水硫酸鈉干燥3h后過濾，濾液待用。
[0019]實施例四利托那韋的制備
將#-[#-甲基tV-[(2-異丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-纈氨酸43.9g(140.0mmol)置于500 mL的茄形瓶中，加入230 mL四氫呋喃攪拌使其溶解，再分別加入Ar-甲基嗎啉71.0g和17.6 g (148.4mmol) 二氯亞砜,升溫至50°C,保溫3h,反應(yīng)畢，降至室溫，過濾除掉甲基嗎啉鹽酸鹽固體，濾液待用。
[0020]將實施例三中的濾液緩慢滴入該體系中，攪拌過夜，反應(yīng)畢。將反應(yīng)液依次用10%的檸檬酸、10%的碳酸鉀、10%的氯化鈉和純化水洗滌210 mLX2，棄去水層，有機(jī)相加入無水硫酸鈉干燥3 h后過濾，再將濾液加熱50°C，同時加入0.4 g針劑炭767進(jìn)行脫色，攪拌20 min，冷至室溫過濾，真空濃縮有機(jī)相得油狀利托那韋粗品，往上述油狀物中加入100 mL乙酸乙酯，再加熱至60°C，使其全部溶解，再將正己烷100 mL滴加到熱溶液中，滴加結(jié)束后自然冷卻至室溫，并攪拌過夜，過濾，用乙酸乙酯/正己烷=1:1的混合溶劑30 mL洗滌濾餅兩次，真空55°C下干燥過夜，得38.8 g成品利托那韋，收率75.0%。
[0021]應(yīng)當(dāng)理解的是，對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說，可以根據(jù)上述說明加以改進(jìn)或變換，而所有這些改進(jìn)和變換都應(yīng)屬于本發(fā)明所附權(quán)利要求的保護(hù)范圍。
【權(quán)利要求】
1.一種制備抗Hiv藥物利托那韋的方法，其特征在于:在適當(dāng)?shù)臏囟?，以弱堿為縛酸劑和一定的有機(jī)溶劑條件下，DV-甲基[(2-異丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-纈氨酸與二氯亞砜反應(yīng)生成DV-甲基-#_ [ (2-異丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-纈氨酸酰氯，不必提純可直接與(2S，3S，5S)-5-氨基-2-0V-((5-噻唑基)-甲氧羰基)氨基)-1，6- 二苯基-3-羥基己烷室溫進(jìn)行成酰胺反應(yīng)得利托那韋。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備抗HIV藥物利托那韋的方法，其特征在于:#-[#-甲基tV-[(2-異丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-纈氨酸與二氯亞砜的摩爾比為1:1-1:8 ；斧[/V-甲基-#-[(2-異丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-纈氨酸與弱堿的摩爾比為1:1-1:15 ;(2S，3S, 5S)-5-氨基-2-OV-((5-噻唑基)-甲氧羰基)氨基)_1，6_ 二苯基-3-羥基己烷與DV-甲基-#-[(2-異丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-纈氨酸的摩爾比為1:2-1:5。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備抗HIV藥物利托那韋的方法，其特征在于:所述制備方法的反應(yīng)溫度為_10_60 C。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備抗HIV藥物利托那韋的方法，，其特征在于:N- [N-甲基-N- [ (2-異丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-纈氨酸與二氯亞砜反應(yīng)溫度為40-60°C，優(yōu)選反應(yīng)溫度45-55°C。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備抗HIV藥物利托那韋的方法，其特征在于:所述弱堿為三乙胺、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鉀、碳酸鉀、N-甲嗎啉、二乙胺、吡啶，優(yōu)選三乙胺。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備抗HIV藥物利托那韋的方法，其特征在于:所述有機(jī)溶劑為選自乙酸乙酯、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、丁酮、丙酮或甲基異丁基酮的單一溶劑或混合溶劑，優(yōu)選乙酸乙酯和四氫呋喃的混合溶劑或乙酸乙酯單一溶劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備抗HIV藥物利托那韋的方法，其特征在于:#-[#-甲基-#-[(2-異丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-纈氨酸酰氯與(2S，3S，5S)-5-氨基-2-OV-((5-噻唑基)-甲氧羰基)氨基)_1，6-二苯基-3-羥基己烷反應(yīng)結(jié)束后，依次采用10%的檸檬酸、10%的碳酸鉀、10%的氯化鈉和純化水洗滌反應(yīng)液，脫色，最后濃縮有機(jī)相，用體積比為1:1的正己烷和乙酸乙酯精制得成品利托那韋。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備抗HIV藥物利托那韋的方法，其特征在于:(2S, 3S, 5S) -5-氨基-2- (N- ((5-噻唑基)-甲氧羰基)氨基)-1, 6- 二苯基-3-羥基己烷由(2S, 3S, 5S) -5-(叔丁氧擬基氨基)-2- (N-5-噻唑基甲氧擬基)氨基-1，6- 二苯基-3-輕基己烷經(jīng)脫保護(hù)基反應(yīng)制得。
【文檔編號】C07D277/28GK104311503SQ201410604884
【公開日】2015年1月28日 申請日期:2014年11月3日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月3日
【發(fā)明者】白躍飛, 皮昌橋, 劉丹, 韓曉丹, 孫董軍, 劉九知, 于河舟 申請人:東北制藥集團(tuán)股份有限公司