一種3,3-亞戊基丁內(nèi)酰胺的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種3,3-亞戊基丁內(nèi)酰胺的制備方法。其包括以下步驟(1)將1,1-環(huán)己基二乙酸和醋酐加入反應(yīng)釜中，加熱回流，減壓蒸干，得到1,1-環(huán)己基二乙酸酐；(2)將氨水加入氨化釜中，滴加所述1,1-環(huán)己二乙酸酐進(jìn)行氨化反應(yīng)，加入鹽酸酸化，制得3,3-環(huán)戊烷戊酰胺酸；(3)將所述3,3-環(huán)戊烷戊酰胺酸加入堿性溶液中，滴加次氯酸鈉進(jìn)行反應(yīng)，加入亞硫酸氫鈉除去多余次氯酸鈉，加入鹽酸調(diào)節(jié)PH，加熱回流，降溫，萃取，減壓蒸餾，干燥，得到3,3-亞戊基丁內(nèi)酰胺。本發(fā)明的制備方法制得的3,3-亞戊基丁內(nèi)酰胺含量高、收率高。
【專利說明】-種3, 3-亞戊基丁內(nèi)酰胺的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及加巴噴丁的中間體【技術(shù)領(lǐng)域】，尤其涉及一種3, 3-亞戊基丁內(nèi)酰胺的 制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 加巴噴丁是一種新穎的抗癲癇藥，它是Y -氨基丁酸（GABA)的衍生物，其藥理作 用與現(xiàn)有的抗癲癇藥不同，最近研究表明加巴噴丁的作用是改變GABA代謝產(chǎn)生的。加巴噴 丁在各種動物模型中均顯示預(yù)防癲癇的作用，另外，在動物痙攣、鎮(zhèn)痛和肌萎縮性側(cè)索硬化 模型中也顯示作用。加巴噴丁對腦組織的新穎結(jié)合點有高的親和性，它能通過氨基酸轉(zhuǎn)移 體通過體內(nèi)一些屏障，同其它抗驚厥藥相比，加巴噴丁具有較小的行為和心血管副作用。加 巴噴丁對腦組織的新穎結(jié)合點有高的親和性，它能通過氨基酸轉(zhuǎn)移體通過體內(nèi)一些屏障， 同其他抗驚厥藥相比，加巴噴丁具有較小的行為和心血管副作用。用于常規(guī)抗癲癇藥不能 滿意控制或不能耐受的局限性發(fā)作的癲癇患者，以及局限性發(fā)作并繼而全身化的癲癇患 者的附加治療。
[0003] 3, 3-亞戊基丁內(nèi)酰胺是合成抗癲癇藥物加巴噴丁的一種重要的中間體，在現(xiàn)有 技術(shù)中公開了由亞甲基環(huán)己烷在乙醚溶劑中與鋅粉，三氯乙酰氯反應(yīng)得到1，1-二氯螺 [3, 5]_2_壬酮，在于鋅粉反應(yīng)和貝克曼重排得到3, 3-亞戊基丁內(nèi)酰胺的方法，但該制備方 法污染大、原料昂貴，且制得產(chǎn)品含量不高、收率偏低。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 有鑒于此，本發(fā)明提供一種3, 3-亞戊基丁內(nèi)酰胺的制備方法，該制備方法制得的 3, 3-亞戊基丁內(nèi)酰胺含量高、收率高。
[0005] -種3, 3-亞戊基丁內(nèi)酰胺的制備方法，包括以下步驟：
[0006] (1)將1，1-環(huán)己基二乙酸和醋酐加入反應(yīng)釜中，加熱回流，減壓蒸干，得到1，1-環(huán) 己基二乙酸酐；
[0007] (2)將氨水加入氨化釜中，滴加所述1，1-環(huán)己二乙酸酐進(jìn)行氨化反應(yīng)，加入鹽酸 酸化，制得3, 3-環(huán)戊烷戊酰胺酸；
[0008] (3)將所述3, 3-環(huán)戊烷戊酰胺酸加入堿性溶液中，滴加次氯酸鈉進(jìn)行反應(yīng)，加入 亞硫酸氫鈉除去多余次氯酸鈉，加入鹽酸調(diào)節(jié)PH，加熱回流，降溫，萃取，減壓蒸餾，干燥，得 到3, 3-亞戊基丁內(nèi)酰胺。
[0009] 本發(fā)明的原料1，1-環(huán)己基二乙酸和醋酐價廉、易得，制備過程環(huán)保、無污染。
[0010] 優(yōu)選的，步驟⑴中回流溫度為130?135°C，回流時間為3?4h。
[0011] 優(yōu)選的，步驟（1)具體過程為：按質(zhì)量份計，將1，1-環(huán)己基二乙酸35份和醋酐 50?60份加入反應(yīng)釜中，加熱至130?135°C回流3?4h，減壓蒸干，得到1，1-環(huán)己基二 乙酸酐。
[0012] 優(yōu)選的，步驟（2)中氨水濃度為8?12%，氨化反應(yīng)時間為2?3h。
[0013] 優(yōu)選的，步驟（2)具體過程為：將濃度為8?12%氨水50?80份加入氨化釜中， 在溫度為18?20°C下，1?I. 5h滴加完所述1，1-環(huán)己二乙酸酐進(jìn)行氨化反應(yīng)，加入活性 炭過濾，用濃度為40%的鹽酸酸化，離心得白色結(jié)晶，干燥，制得3, 3-環(huán)戊烷戊酰胺酸。
[0014] 優(yōu)選的，步驟（3)調(diào)節(jié)PH值至10?11。
[0015] 優(yōu)選的，步驟（3)中回流時間為2?3h，回流溫度為90?KKTC。
[0016] 優(yōu)選的，步驟（3)的具體過程為：將所述3, 3-環(huán)戊烷戊酰胺酸加入濃度為25%氫 氧化鈉溶液50?90份中，在10?15°C下滴加次氯酸鈉20?30份進(jìn)行反應(yīng)，加入亞硫酸 氫鈉除去多余次氯酸鈉，加入濃度為25 %鹽酸調(diào)節(jié)PH至10,加熱至95°C回流2. 5h，降溫至 40?50°C，加入甲苯萃取，分去水層，有機(jī)相減壓蒸餾回收甲苯，真空干燥，得到3, 3-亞戊 基丁內(nèi)酰胺。
[0017] 本發(fā)明的有益效果：一種3, 3-亞戊基丁內(nèi)酰胺的制備方法包括以下步驟：一種 3, 3-亞戊基丁內(nèi)酰胺的制備方法，包括以下步驟：（1)將1，1-環(huán)己基二乙酸和醋酐加入反 應(yīng)釜中，加熱回流，減壓蒸干，得到1，1-環(huán)己基二乙酸酐；（2)將氨水加入氨化釜中，滴加所 述1，1-環(huán)己二乙酸酐進(jìn)行氨化反應(yīng)，加入鹽酸酸化，制得3, 3-環(huán)戊烷戊酰胺酸；（3)將所 述3, 3-環(huán)戊烷戊酰胺酸加入堿性溶液中，滴加次氯酸鈉進(jìn)行反應(yīng)，加入亞硫酸氫鈉除去多 余次氯酸鈉，加入鹽酸調(diào)節(jié)PH，加熱回流，降溫，萃取，減壓蒸餾，干燥，得到3, 3-亞戊基丁 內(nèi)酰胺。本發(fā)明的制備方法制得的3, 3-亞戊基丁內(nèi)酰胺含量高、收率高。

【具體實施方式】
[0018] 下面分別結(jié)合實施例來進(jìn)一步說明本發(fā)明的技術(shù)方案。
[0019] 以下實施例中所涉及的原料均為市售。
[0020] 實施例1 :本實施例的一種3, 3-亞戊基丁內(nèi)酰胺的制備方法，包括以下步驟：
[0021] 按質(zhì)量份計，將1，1-環(huán)己基二乙酸35份和醋酐50份加入反應(yīng)釜中，加熱至130°C 回流3h，減壓蒸干，得到1，1-環(huán)己基二乙酸酐；
[0022] 將濃度為8%氨水50份加入氨化釜中，在溫度為18°C下，Ih滴加完所述1，1-環(huán)己 二乙酸酐進(jìn)行氨化反應(yīng)2h，加入活性炭過濾，用濃度為40%的鹽酸酸化，離心得白色結(jié)晶， 干燥，制得3, 3-環(huán)戊烷戊酰胺酸；
[0023] 將所述3, 3-環(huán)戊烷戊酰胺酸加入濃度為25%氫氧化鈉溶液50份中，在KTC下滴 加次氯酸鈉20份進(jìn)行反應(yīng)，加入亞硫酸氫鈉除去多余次氯酸鈉，加入濃度為25%鹽酸調(diào)節(jié) PH至10,加熱至95°C回流2. 5h，降溫至40°C，加入甲苯萃取，分去水層，有機(jī)相減壓蒸餾回 收甲苯，真空干燥，得到3, 3-亞戊基丁內(nèi)酰胺。
[0024] 實施例2 :本實施例的一種3, 3-亞戊基丁內(nèi)酰胺的制備方法，包括以下步驟：
[0025] 按質(zhì)量份計，將1，1-環(huán)己基二乙酸35份和醋酐55份加入反應(yīng)釜中，加熱至135°C 回流3. 5h，減壓蒸干，得到1，1-環(huán)己基二乙酸酐；
[0026] 將濃度為10 %氨水60份加入氨化釜中，在溫度為20 °C下，1.5h滴加完所述 1，1-環(huán)己二乙酸酐進(jìn)行氨化反應(yīng)2. 5h，加入活性炭過濾，用濃度為40 %的鹽酸酸化，離心 得白色結(jié)晶，干燥，制得3, 3-環(huán)戊烷戊酰胺酸；
[0027] 將所述3, 3-環(huán)戊烷戊酰胺酸加入濃度為25%氫氧化鈉溶液70份中，在13°C下滴 加次氯酸鈉25份進(jìn)行反應(yīng)，加入亞硫酸氫鈉除去多余次氯酸鈉，加入濃度為25%鹽酸調(diào)節(jié) PH至10,加熱至95°C回流2. 5h，降溫至45°C，加入甲苯萃取，分去水層，有機(jī)相減壓蒸餾回 收甲苯，真空干燥，得到3, 3-亞戊基丁內(nèi)酰胺。
[0028] 實施例3 :本實施例的一種3, 3-亞戊基丁內(nèi)酰胺的制備方法，包括以下步驟：
[0029] 按質(zhì)量份計，將1，1-環(huán)己基二乙酸35份和醋酐60份加入反應(yīng)釜中，加熱至135°C 回流4h，減壓蒸干，得到1，1-環(huán)己基二乙酸酐；
[0030] 將濃度為12 %氨水80份加入氨化釜中，在溫度為20 °C下，1.5h滴加完所述 1，1-環(huán)己二乙酸酐進(jìn)行氨化反應(yīng)3h，加入活性炭過濾，用濃度為40%的鹽酸酸化，離心得 白色結(jié)晶，干燥，制得3, 3-環(huán)戊烷戊酰胺酸；
[0031] 將所述3, 3-環(huán)戊烷戊酰胺酸加入濃度為25%氫氧化鈉溶液90份中，在15°C下滴 加次氯酸鈉30份進(jìn)行反應(yīng)，加入亞硫酸氫鈉除去多余次氯酸鈉，加入濃度為25%鹽酸調(diào)節(jié) PH至11，加熱至KKTC回流3h，降溫至50°C，加入甲苯萃取，分去水層，有機(jī)相減壓蒸餾回收 甲苯，真空干燥，得到3, 3-亞戊基丁內(nèi)酰胺。
[0032] 將實施例1?3制得到3, 3-亞戊基丁內(nèi)酰胺和采用【背景技術(shù)】制得的3, 3-亞戊基 丁內(nèi)酰胺進(jìn)行含量和收率比較，結(jié)果如下表：

【權(quán)利要求】
1. 一種3, 3-亞戊基丁內(nèi)酰胺的制備方法，其特征在于，包括以下步驟： (1) 將1，1-環(huán)己基二乙酸和醋酐加入反應(yīng)釜中，加熱回流，減壓蒸干，得到1，1-環(huán)己基 二乙酸酐； (2) 將氨水加入氨化釜中，滴加所述1，1-環(huán)己二乙酸酐進(jìn)行氨化反應(yīng)，加入鹽酸酸化， 制得3, 3-環(huán)戊烷戊酰胺酸； (3) 將所述3, 3-環(huán)戊烷戊酰胺酸加入堿性溶液中，滴加次氯酸鈉進(jìn)行反應(yīng)，加入亞硫 酸氫鈉除去多余次氯酸鈉，加入鹽酸調(diào)節(jié)PH，加熱回流，降溫，萃取，減壓蒸餾，干燥，得到 3, 3-亞戊基丁內(nèi)酰胺。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（1)中回流溫度為130?135°C， 回流時間為3?4h。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（1)具體過程為：按質(zhì)量份計， 將1，1-環(huán)己基二乙酸35份和醋酐50?60份加入反應(yīng)釜中，加熱回流，減壓蒸干，得到 1，1_環(huán)己基二乙酸酐。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟⑵中氨水濃度為8?12%，氨 化反應(yīng)時間為2?3h。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（2)具體過程為：將氨水50?80 份加入氨化釜中，在溫度為18?20°C下，1?1. 5h滴加完所述1，1-環(huán)己二乙酸酐進(jìn)行氨 化反應(yīng)，加入活性炭過濾，用濃度為40%的鹽酸酸化，離心得白色結(jié)晶，干燥，制得3, 3-環(huán) 戊烷戊酰胺酸。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（3)調(diào)節(jié)PH值至10?11。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（3)中回流時間為2?3h，回流 溫度為90?100°C。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（3)的具體過程為：將所述 3, 3-環(huán)戊烷戊酰胺酸加入濃度為25%氫氧化鈉溶液50?90份中，在10?15°C下滴加次 氯酸鈉20?30份進(jìn)行反應(yīng)，加入亞硫酸氫鈉除去多余次氯酸鈉，加入濃度為25%鹽酸調(diào) 節(jié)PH至10,加熱至95°C回流2. 5h，降溫至40?50°C，加入甲苯萃取，分去水層，有機(jī)相減 壓蒸餾回收甲苯，真空干燥，得到3, 3-亞戊基丁內(nèi)酰胺。
【文檔編號】C07D209/54GK104402796SQ201410692215
【公開日】2015年3月11日 申請日期:2014年11月26日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月26日
【發(fā)明者】張衛(wèi)東 申請人:太倉運通生物化工有限公司