作為神經(jīng)氨酸酶抑制劑的化合物及其在藥物中的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明為作為神經(jīng)氨酸酶抑制劑的化合物及其在藥物中的應(yīng)用，提供一些如式(I)所示的四元環(huán)化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，用于治療流感病毒感染的疾病。本發(fā)明還公開了含有這樣的化合物的藥物組合物和使用本發(fā)明化合物或其藥物組合物在制備治療流感疾病藥物中的用途。
【專利說明】作為神經(jīng)氨酸酶抑制劑的化合物及其在藥物中的應(yīng)用 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于藥物領(lǐng)域并且涉及用于治療流感的化合物、所述化合物的組合物及其 用途和使用方法。特別地，本發(fā)明所述的化合物是可以用于抑制神經(jīng)氨酸酶。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 神經(jīng)氨酸酶又稱唾液酸酶，是分布于流感病毒被膜上的一種糖蛋白，它具有抗原 性們可以催化唾液酸水解，協(xié)助成熟流感病毒脫離宿主細胞感染新的細胞，在流感病毒的 生活周期中扮演了重要的角色。在甲型流感病毒中，神經(jīng)氨酸酶的抗原性會發(fā)生變異，這成 為劃分甲型流感病毒亞型的依據(jù)，在目前已知的甲型流感病毒中共有9中不同的神經(jīng)氨酸 酶抗原型。
[0004] 流感病毒神經(jīng)氨酸酶的三維結(jié)構(gòu)在20世紀80年代被確定后，成為抗病毒藥物研 究的祀點，并在兩種神經(jīng)氨酸酶抑制劑zanamivir和oseltamivir的發(fā)現(xiàn)過程中起了重要 的作用。神經(jīng)氨酸酶抑制劑通過對神經(jīng)氨酸酶的作用而抑制流感病毒在機體內(nèi)的擴散，達 到預(yù)防和治療流感的目的。
[0005] 神經(jīng)氨酸酶蛋白氨基酸殘基的變化，是產(chǎn)生耐藥性及新型病毒形成的一個重要根 源。近年來已有兩種上市的神經(jīng)氨酸酶抑制劑zanamivir和oseltamivir相繼出現(xiàn)嚴重的 副作用和耐藥性，因此新型的神經(jīng)氨酸酶抑制劑的研發(fā)刻不容緩。
[0006] 本發(fā)明化合物是用于治療患者流行感冒，該化合物選擇性地抑制神經(jīng)氨酸酶。 發(fā)明摘要
[0007] 本發(fā)明涉及一種四元環(huán)化合物和抗流感病毒的方法。本發(fā)明化合物或藥物組合物 對流感病毒，特別是對流感病毒神經(jīng)氨酸酶有很好的抑制作用。
[0008] -方面本發(fā)明涉及一種化合物，其為式（I)所示的化合物或如式（I)所示化合物 的立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或 前藥：
[0009]
【權(quán)利要求】
1. 一種化合物，其為式⑴所示的化合物或式⑴所示的化合物的立體異構(gòu)體、幾何異 構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化合物、水合物、溶劑化合物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，
其中R1為H或k烷基； R2 為H或C( =NH)NH2 ; R3為H、烷基或-C( = 0) -CV6烷基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1為H、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基 或叔丁基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3為H、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲酰基或乙 ?；?。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有以下其中之一的結(jié)構(gòu)：
或 它的立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、水合物、溶劑化物或藥學(xué)上可接受的 鹽或前藥。
5. -種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-4任一項所述的化合物及藥學(xué)上可接受的載 體、賦形劑、稀釋劑、輔劑、媒介物或它們的組合。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其進一步地包含其他的抗流感的藥物，其中所 述的抗流感藥物為帕拉米韋、扎那米韋、奧司他韋、那尼納米韋、法匹拉韋、金剛烷胺、金剛 乙胺、阿比多爾、利巴韋林、司他弗林、英加韋林（Ingavirin)、GR-217029或其組合。
7. 權(quán)利要求1-4任一項所述的化合物和權(quán)利要求5-6任一項所述的藥物組合物在制備 藥物中的用途，其中所述的藥物用于有效抑制神經(jīng)氨酸酶抑制劑。
8. 權(quán)利要求1-4任一項所述的化合物和權(quán)利要求5-6任一項所述的藥物組合物在制備 藥物中的用途，其中所述的藥物用于預(yù)防、處理、治療或減輕患者的流感疾病。
【文檔編號】C07C279/16GK104402754SQ201410693100
【公開日】2015年3月11日 申請日期:2014年11月25日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月25日
【發(fā)明者】張健存, 胡柏林, 唐昌華, 任青云, 張英俊 申請人:廣東東陽光藥業(yè)有限公司