氫化可的松中間體的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種氫化可的松中間體的合成方法，以化合物Ⅰ為起始原料，經(jīng)過氰醇化、消除、醚化、重排、置換反應(yīng)，制得氫化可的松中間體。本發(fā)明的原料易得，所采用的合成工藝技術(shù)路線經(jīng)濟(jì)、生產(chǎn)成本低廉、操作簡(jiǎn)便，且收率高，綠色環(huán)保，適用于大生產(chǎn)。
【專利說(shuō)明】氫化可的松中間體的合成方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥中間體的合成方法，具體涉及一種氫化可的松中間體的合成 方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 氫化可的松是一類高活性且具有影響糖代謝、抗炎、抗毒、抗休克及抗過敏等作用 腎上腺素類皮質(zhì)激素藥物，廣泛應(yīng)用于腎上腺皮質(zhì)功能不足、活動(dòng)性風(fēng)濕病、類風(fēng)濕病、紅 斑狼瘡、嚴(yán)重的支氣管哮喘、嚴(yán)重的皮炎等過敏性疾病的治療，亦可用于某些細(xì)菌感染所致 高熱性疾病的治療。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種氫化可的松中間體的合成方法，它可以減 少反應(yīng)步驟，降低生產(chǎn)成本。
[0004] 為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明氫化可的松中間體的合成方法的技術(shù)解決方案為： 以化合物I為起始原料，經(jīng)過氰醇化、消除、醚化、重排、置換反應(yīng)，制得氫化可的松中 間體，反應(yīng)路線如下：

【權(quán)利要求】
1. 一種氫化可的松中間體的合成方法，其特征在于：以化合物I為起始原料，經(jīng)過氰 醇化、消除、醚化、重排、置換反應(yīng)，制得氫化可的松中間體，反應(yīng)路線如下：
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氫化可的松中間體的合成方法，其特征在于：所述氰醇化反 應(yīng)的步驟為：以化合物I為底物，甲醇和水為溶劑，在堿性催化劑所形成的弱堿性條件下， 加入丙酮氰醇作為氰基加成試劑，保溫反應(yīng)，得到化合物II ; 所述消除反應(yīng)的步驟為：以化合物II為底物，二氯甲烷或者氯仿為有機(jī)溶劑，加入三氟 化硼乙酸液，保溫反應(yīng)，得到化合物III ; 所述醚化反應(yīng)的步驟為：以化合物III為底物，以二氯甲烷為溶劑，在堿性催化劑所形成 的弱堿性條件下，加入二甲基氯硅烷進(jìn)行反應(yīng)，得到化合物IV ; 所述重排反應(yīng)的步驟為：以化合物IV為底物，以四氫呋喃或者二甲基呋喃為溶劑，加入 二異丙基氨基鋰進(jìn)行重排反應(yīng)；反應(yīng)完成后加入鹽酸形成酸性條件進(jìn)行轉(zhuǎn)位，用氯仿或者 二氯甲烷作為提取溶媒進(jìn)行提取，得到化合物V ; 所述置換反應(yīng)的步驟為：以化合物V為底物，加入丙酮或者DMF為溶劑進(jìn)行溶解，在酸 性催化劑所形成的弱酸性條件下加入醋酸鉀，進(jìn)行置換反應(yīng)，得到化合物VI。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的氫化可的松中間體的合成方法，其特征在于：所述氰醇化反 應(yīng)中，溶劑與化合物I的質(zhì)量比為1?10 :1 ; 丙酮氰醇與化合物I的質(zhì)量比為1?2 :1 ; 堿性催化劑為碳酸鉀或者碳酸鈉溶液，堿性催化劑的用量為催化量，堿性催化劑與化 合物I的質(zhì)量比不超過5% ; 保溫反應(yīng)時(shí)間為18?24小時(shí)；保溫反應(yīng)溫度為35?40°C。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的氫化可的松中間體的合成方法，其特征在于：所述消除反應(yīng) 中，有機(jī)溶劑與化合物II的質(zhì)量比為10?20 :1 ; 三氟化硼乙酸液與化合物II的質(zhì)量比為0. 5?1. 5 :1 ; 保溫反應(yīng)時(shí)間為5?8小時(shí)；保溫反應(yīng)溫度為35?45°C。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的氫化可的松中間體的合成方法，其特征在于：所述醚化反應(yīng) 中，溶劑與化合物III的質(zhì)量比為5?10 :1 ; 堿性催化劑為三乙胺或者乙二胺；堿性催化劑所形成的PH值范圍為8?11 ; 二甲基氯硅烷與化合物III的質(zhì)量比為0. 5?1. 5 :1 ; 反應(yīng)溫度為-5?10 °C。
6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的氫化可的松中間體的合成方法，其特征在于：所述重排反應(yīng) 中，溶劑為四氫呋喃；溶劑與化合物IV的質(zhì)量比為3?8 :1 ; 反應(yīng)時(shí)間為5?8小時(shí)；反應(yīng)溫度為-30?-60°C ; 所形成酸性條件的PH值范圍為1?2 ; 提取溶媒為氯仿。
7. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的氫化可的松中間體的合成方法，其特征在于：所述置換反應(yīng) 中，溶劑為丙酮；溶劑與化合物V的質(zhì)量比為15?22 :1 ; 醋酸鉀與化合物V的質(zhì)量比為0. 8?1. 5 :1 ; 酸性催化劑為醋酸；酸性催化劑的用量為催化量，酸性催化劑與化合物V的質(zhì)量比不 超過5% ; 反應(yīng)時(shí)間為4?6小時(shí)；反應(yīng)溫度為45?60°C。
【文檔編號(hào)】C07J5/00GK104497089SQ201410747239
【公開日】2015年4月8日 申請(qǐng)日期:2014年12月10日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月10日
【發(fā)明者】徐潤(rùn)星, 王勇, 張學(xué)忠, 簡(jiǎn)雙喜, 汪德喜 申請(qǐng)人:浙江圃瑞藥業(yè)有限公司