專利名稱：10-二氫-10-脫氮雜紅霉內(nèi)酯a類化合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備具有生物活性的10-二氫-10-脫氧-11-氮雜紅霉內(nèi)酯A類化合物及其可藥用的與酸形成的鹽的方法。
眾所周知，許多抗菌素除具有基本的抗菌作用外，還具有抗炎作用。但是，抗菌素的這種特性很少被用來治療不是由病原微生物所引起的炎癥。原因是要避免微生物過快地產(chǎn)生抗性和人體對它們可能產(chǎn)生的過敏。所以，有抗炎作用卻無抗菌作用的物質(zhì)一直是很需要的。這些物質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)通常不同于抗菌素，或者在例外情況下，這些物質(zhì)可用化學(xué)轉(zhuǎn)化的方法從抗菌素獲得。我們知道D-青霉胺就是由青霉素衍生而來的(見Abraham等，Nature，151，107(1943)和Ruiz-Torres，Arzneimittel-Forsch，24，914(1974))。
按照已知和確定的先有技術(shù)，先進行紅霉素A肟的貝克曼(Beckmann)重排，然后將得到的紅霉素A亞氨基酸還原，合成了10-二氫-10-脫氧-11-氮雜紅霉素A(美國專利，4328334，5/1982，Djoki
等;J·Chem，Sco.Perkin Trans.1，1986，1881)。按照改良的埃謝韋勒-克萊克(Eschweiler-Clark)方法，將所得胺用甲醛在甲酸存在下還原甲基化，制得N-甲基-11-氮雜-10-脫氧-10-二氫紅霉素A(英國專利，2094293，Kobrehel和Djokic)，這是一種新的15員氮雜環(huán)內(nèi)酯的半合成大環(huán)內(nèi)酯抗菌素;這種抗菌素已以迭氮斯羅霉素(azithromycin)的屬名進行了臨床試驗。美國專利4464527(84)敘述了獲得10-二氫-10-脫氧雜紅霉素A的N-乙基和N-正丙基衍生物的方法。這些衍生物也是有效的抗菌劑。
申請者對先有技術(shù)的檢索表明，目前還無人報道過10-二氫-11-氮雜紅霉內(nèi)酯A類化合物，尤其是它們的N-烷基衍生物、它們的鹽和/或O-和/或N，O-取代的烷?；苌铩?br> 本發(fā)明旨在提出制備化合物10-二氫-10-脫氧-11-氮雜紅霉內(nèi)酯A(式Ⅰ)及可選擇制備的其可藥用的與酸形成的鹽的方法。結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)中，R1代表氫原子、低級烷基或低級烷?；?R2、R3和R4可以相同也可不同，各自代表氫原子或低級烷?；?
這一方法包括A)使10-二氫-10-脫氧-11-烷基-11-氮雜紅霉素A(式Ⅱ)經(jīng)一步或二步水解，在
式Ⅱ中，R1意義同上，R′2代表德糖胺基，R′3代表克拉定糖基，R′4代表氫原子;
或B)使10-二氫-10-脫氧-11-氮雜紅霉內(nèi)酯A(式Ⅲ)，在甲酸的存在下，或者在氫及貴金屬催化劑的存在下，與式Ⅳ的脂肪醛反應(yīng)，在式Ⅳ中，R5代表氫或低級烷基(最好是C1-C3烷基);
和C)如果需要，可將按A)或B)獲得的產(chǎn)物用低級脂肪酸酐，最好是C1-3脂肪酸酐進行?；⑶胰绻枰?，可將按A)、B)或C)得到的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成可作藥用的與酸形成的鹽。
本發(fā)明方法步驟A的水解可以一步完成，也可以二步完成，一步水解具體可以先用高濃度無機酸在惰性溶劑(如氯仿)存在下，加熱回流16至60小時，然后在pH值為8至9的條件下，用同一溶劑萃取將產(chǎn)物分離出來。二步水解包括ⅰ)在室溫下，用稀的無機酸將式(Ⅱ)化合物水解10至20小時，然后用有機溶劑(如二氯甲烷、氯仿或乙醚)在pH值為9至11條件下萃取中間產(chǎn)物6-0-德糖胺基-10-二氫-10-脫氧-11-烷基-11-氮雜紅霉素A(式Ⅴ)，式中R1、R2′意義同上。
ⅱ)接著按上述“一步”方法水解已分離的中間產(chǎn)物(Ⅴ)。
將化合物Ⅲ還原烷基化的本發(fā)明方法B)可按下面兩種方式之一進行B1)使化合物Ⅲ在惰性溶劑中，于甲酸存在條件下，與甲醛反應(yīng);B2)使化合物Ⅲ在惰性溶劑中，于氫和貴金屬催化劑存在下，與式Ⅳ的醛反應(yīng)。
按照本發(fā)明的B1)方法，在反應(yīng)混合物的回流溫度下，于惰性溶劑(如丙酮、鹵代烷(最好是氯仿))中，在至少等量的甲酸存在下，使化合物Ⅲ與過量1-3摩爾的甲醛反應(yīng)2-8小時，得到化合物Ⅰ(其中R1為甲基，R2、R3和R4各自代表氫原子)。
B2)方法是在惰性溶劑〔如甲醇或乙醇(96%m/m)等低級醇〕中，于貴金屬存在下，用式Ⅳ的醛和氫將化合物Ⅲ還原烷基化。具體反應(yīng)條件是醛過量1-2倍摩爾，貴金屬催化劑(最好是鈀-炭(5%m/m))為0.5至等摩爾量。還原烷基化反應(yīng)是在溫和的溫度下(如18至25℃)和在初始氫壓為10至30巴的條件下進行2至10小時。反應(yīng)完成后，濾去催化劑，然后用常規(guī)方法分離產(chǎn)物，最好是在減壓條件下蒸發(fā)乙醇，再用惰性有機溶劑(如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳)萃取水懸浮液，從而使式(Ⅰ)產(chǎn)物分離，式(Ⅰ)中，R1代表低級烷基，R2、R3和R4均為氫原子。
?；襟E則可按通用的?；椒?如Jones等，J.Med.Chem.，15，631(1972)進行。
具體的一組式(Ⅰ)化合物是式ⅠA的新10-二氫-10-脫氧-11-氮雜紅霉內(nèi)酯A化合物及其可作藥用的與酸形成的鹽，
其中R′1表示除氫原子以外的R1，R3和R4意義同上。
式(Ⅴ)中間體也是新的化合物。
應(yīng)該指出，當R1為氫原子時，化合物(Ⅰ)本身屬于先有技術(shù)(見前述S.Djoki
等，J.Chem.Soc.，PerkinTrans，I，1986，1881);但本申請人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了它們的新的、明顯改進的制備方法(根據(jù)上述方法A)和醫(yī)藥用途，這些目前仍是未知的。10-二氫-10-脫氧-11-氮雜紅霉丙酯A(式Ⅰ)的可作藥用的與酸形成的鹽也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)，其制備方法是使至少等摩爾量合適的酸(如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、醋酸、丙酸、檸檬酸、琥珀酸和苯甲酸等)與10-二氫-10-脫氧-11-氮雜紅霉內(nèi)酯A類化合物(式Ⅰ)反應(yīng)，此反應(yīng)可選擇在于此反應(yīng)的條件下為惰性的溶劑中進行。與酸形成的鹽的分離方法有若它們不溶于所用的惰性溶劑，就采用過濾法;加入不溶解相應(yīng)鹽的溶劑使該鹽沉淀出來;或者蒸發(fā)溶劑，最常用的是冷凍干燥法。
根據(jù)體外和體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，上述式(Ⅰ)化合物具有十分顯著的抗炎作用。用人體多形核白細胞的溶酶體酶細胞外釋放的模型(Weissman等，J.Exp.Med.，134，149(1971);Carevi ，Agents and Actions，16，407(1985)，通過與已知的抗炎藥物雙氯芬酸(DICL)和D-青霉胺(D-PEN)進行比較，測定了它們的體外抗炎作用，結(jié)果見附

圖1和2。
圖1明顯表明，將迭氮斯羅霉素(azithromycin)水解并制備相應(yīng)6-0-德糖胺基衍生物(DESAZ)得到了具有良好抗炎活性的產(chǎn)物。DESAZ在10-5濃度條件下與濃度為10-7的D-PEN具有大約相等的活性，通過消除雙糖基并合成10-二氫-10-脫氧-11-甲基-11-氮雜紅霉內(nèi)酯A(AZER)，得到了能顯著抑制溶酶體酶從多形核白細胞的細胞外釋放的化合物，其活性與D-PEN相近，在濃度為10-7，則活性更強，
在體外試驗中，DICL并不影響酶的細胞外釋放N-乙基-(AE)或N-(正丙基)衍生物的體外活性與AZER相比要稍低些(見圖2)。AZER可以與乙酸酐進行?；磻?yīng)，并且制得的4，6，13-三乙?；?10-二氫-10-脫氧-11-甲基-11-氮雜紅霉內(nèi)酯A(ALA-3)的試管活性無明顯的變化。
還對大白鼠進行了佐劑引起的關(guān)節(jié)炎模型的體內(nèi)研究(Per-ason等，Arthritis Rhem.，2，440(1959);Carevi
，Dubl Yug.Acad.of Sci.7，415(1985))。圖3的結(jié)論是，對于佐劑引起的關(guān)節(jié)炎的大白鼠，AZER可以顯著減少溶酶體酶由細胞外釋放進入大白鼠的滑液，AZER的活性水平與D-PEN相當而明顯高于DICL。DESAZ的活性稍低于D-PEN和DTCL。
以上結(jié)果顯然說明體內(nèi)方法與體外試驗是可比的。在這些試驗中，體外和體內(nèi)研究的受試物質(zhì)都沒有顯著地影響乳酸脫氫酶(A)的釋放，這證明細胞膜沒有受到明顯的影響。
還用角叉菜膠引起的大白鼠爪水腫(Crunkhorn等，Br.J.Pharm.，42，392(1971))測定了抗炎作用。
化合物(Ⅰ)所得結(jié)果(30-40%)沒有明顯超過D-PEN和Acisal(35-45%)。N-乙基和N-(正丙基)衍生物(Ⅰ)的活性與AZER的抗炎活性屬同一水平。但是，與D-PEN比較，O-和/或N，O-取代的化合物(Ⅰ)及其鹽具有較強的活性。
下面的實例是對本發(fā)明的說明，但本發(fā)明決不受下述實例的限制。
實例1.10-二氫-10-脫氧-11-氮雜紅霉內(nèi)酯A加熱回流10-二氫-10-脫氧-11-氮雜紅霉素A(100g，136.06mmole)、6M HCl(750ml)和CHCl3(380ml)的混合物16小時。冷卻至室溫后使液體分層，水層用CHCl3(2×100ml)萃取。加入鈉堿液調(diào)節(jié)水溶液PH至5.0，再用CHCl3(3×100ml)萃取。在PH為8.5時重復(fù)同一操作(3×250ml)。PH8.5的氯仿萃取液用K2CO3干燥，然后減壓蒸發(fā)，得到53.77g(94.2%)10-二氫-10-脫氧-11-氮雜紅霉內(nèi)酯A粗品。用乙醚(300ml)進行結(jié)晶后，得到34.45g純的產(chǎn)物(TLC(薄層層析)，C6H6∶CHCl3∶CH3OH＝40∶55∶5，NH3Rf0.233)，其物理化學(xué)常數(shù)見J.Chem.Soc.，Perkin Trans.，1，1986，1881。
實例2.10-二氫-10-脫氧-11-甲基-11-氮雜紅霉內(nèi)酯A將迭氮斯羅霉素(azithromycin)(Ⅱ)(10g，13.35mmole)、6MHCl(75ml)和氯仿(38ml)的混合物加熱回流48小時。冷卻至室溫后使液體分層，水層用氯仿萃取。用鈉堿液調(diào)節(jié)水溶液PH至5.0，再用氯仿萃取。在PH為8.5時重復(fù)相同步驟。將所得PH為8.5的氯仿萃取液真空濃縮至約10ml，靜置析出結(jié)晶。過濾并干燥后得到4.7g(81.2%)產(chǎn)物，如需要可用氯仿進行重結(jié)晶。熔點208-210℃。
CHNC22H43NO7計算值60.94 10.00 3.23測得值60.729.632.96實例3.6-0-德糖胺基-10-二氫-10-脫氧-11-甲基-11-氮雜紅霉素A將迭氮斯羅霉素(azithromycin)(10g，13.35mmole)在0.25M HCl(500ml)中的溶液在室溫下靜置15小時。用氯仿(3×75ml)萃取，然后萃取液用1M HCl和水洗滌。加鈉堿液使所得水層PH為10，再用氯仿重新萃取。氯仿萃取液用K2CO3干燥，然后減壓蒸發(fā)至干。粗產(chǎn)物用乙醚洗滌后得到產(chǎn)物6.9g(87.8%)。熔點203-205℃。
CHNC30H58N2O9計算值60.99 9.90 2.96測定值60.639.584.36實例4.按實例1所述方法，從10g實例3產(chǎn)物得到6.56g(89.4%)實例2產(chǎn)物。
實例5.10-二氫-10-脫氧-11-甲基-11-氮雜紅霉內(nèi)酯A向10-二氫-10-脫氧-11-氮雜紅霉內(nèi)酯A(1g，2.38mmole)的CHCl3(20ml)溶液中加入0.184ml(2.38mmole)甲醛(36%)和0.183ml(4.77mmole)甲酸(98-100%)，反應(yīng)混合物攪拌回流8小時。然后冷卻至室溫，靜置24小時，濾出析出的結(jié)晶體，用CHCl3洗滌并干燥，得1.0g(96.5%)10-二氫-10-脫氧-11-甲基-11-氮雜紅霉內(nèi)酯A粗品。如需要可將產(chǎn)物從氯仿中結(jié)晶(TLC，Rf0.306)。
熔點208-210℃。
1H NMR(CD3OD)2.351ppm(N-CH3)。
實例6.10-二氫-10-脫氧-11-乙基-11-氮雜紅霉內(nèi)酯A向10-二氫-10-脫氧-11-氮雜紅霉內(nèi)酯A(5g，11.92mmole)的乙醇(96%)(50ml)溶液中加入乙醛(7ml，120.5mmole)和鈀-炭(5%)(2.5g)，在20巴壓力和攪拌下將反應(yīng)混合物氫化10小時。濾出催化劑，用乙醇(20ml)洗滌，通過減壓蒸發(fā)將合并的液相濃縮至約30ml。向反應(yīng)混合物中加水(100ml)和CHCl3(50ml)，再加2M HCl調(diào)節(jié)PH至4.5，分層后水相用氯仿(2×50ml)萃取。用鈉堿水溶液(3×50ml)調(diào)PH至8.5后重復(fù)用氯仿萃取步驟。用K2CO3使氯仿萃取液干燥，再減壓蒸發(fā)，得到4.65g(87.2%)10-二氫-10-脫氧-11-乙基-11-氮雜紅霉內(nèi)酯A粗品。把所得產(chǎn)物懸浮在乙醚(10ml)中，室溫下攪拌1小時，過濾后用乙醚洗滌沉淀，然后干燥，得到3.2g色譜純的產(chǎn)物(TLC，Rf0.390)，熔點204-206℃。
實例7.10-二氫-10-脫氧-11-正丙基-11-氮雜紅霉內(nèi)酯A向10-二氫-10-脫氧-11-氮雜紅霉內(nèi)酯A(6g，14.30mmole)的乙醇(96%)(60ml)溶液中加入丙醛(11.4ml，157.31mmole)和鈀-炭(5%)(3.0g)，在22巴壓力和攪拌下將反應(yīng)混合物氫化10小時。濾除催化劑，將濾液減壓蒸發(fā)至粘稠漿狀，通過PH梯度萃取分離產(chǎn)物。再向反應(yīng)混合物中加水(100ml)和二氯甲烷(50ml)，然后用2MHCl調(diào)節(jié)PH至4.5。液體分層后用二氯甲烷(2×50ml)萃取水層。用鈉堿水溶液堿化使PH至8.5，再重復(fù)二氯甲烷的萃取步驟(1×150ml，2×50ml)。將PH為8.5的合并的有機萃取物過濾，濾液經(jīng)減壓蒸發(fā)濃縮成粘稠懸浮液，過濾析出的結(jié)晶，用二氯甲烷洗滌并干燥，得到4.3g(65.2%)色譜純的標題化合物(TLC，Rf0.415)。
熔點212-216℃。
實例8.4-0-乙?；?10-二氫-10-脫氧-11-甲基-11-氮雜紅霉內(nèi)酯A向10-二氫-10-脫氧-11-甲基-11-氮雜紅霉內(nèi)酯A(5g，11.53mmole)的吡啶(30ml)溶液中加入乙酐(30ml)。反應(yīng)混合物于室溫下靜置2小時。加入冰塊，?；磻?yīng)停止進行，在PH9.0條件下用CHCl3(3×50ml)萃取使產(chǎn)物分離。用K2CO3干燥合并的有機萃取液，再經(jīng)蒸發(fā)，得3.4g粗產(chǎn)物。把粗產(chǎn)物懸浮在乙醚(10ml)中，于室溫下攪拌1小時，然后過濾，得到1.75g(53.2%)標題化合物，熔點187-189℃(TLC，Rf 0.564)。
IR(KBr)1725(C＝0內(nèi)酯和酯)和1235cm-1(OAC)1H NMR(CD3OD)2.343(S，3H，N-CH3)，
2.052(S，3H，4-OAC)和5.227ppm(d，1H，4-H)。
在上述方法中，僅把乙酐換成丙酸酐而其它不變，可制得相應(yīng)的4-0-丙基衍生物。
實例9.4，6，13-0-三乙酰基-10-二氫-10-脫氧-11-甲基-11-氮雜紅霉內(nèi)酯A向10-二氫-10-脫氧-11-甲基-11-氮雜紅霉內(nèi)酯A(5g，11.53mmole)的吡啶(50ml)溶液中加入乙酐(50ml)，室溫下將反應(yīng)混合物靜置7天。加冰終止反應(yīng)，按實例8的方法用氯仿萃取分離產(chǎn)物。合并的有機萃取液用K2CO3干燥后蒸發(fā)至干，再在硅膠柱上進行層析，用CH2Cl2/CH3OH/NH4OH(90∶9∶1.5)溶劑系統(tǒng)為洗脫劑。將后流出的部分合并，蒸發(fā)除去溶劑并將所得非晶形產(chǎn)物干燥，得到4，6，13，-0-三乙酰基衍生物，熔點180-182℃(Rf0.337)。
IR(KBr)1740(C＝0，酯)，1715(C＝0，內(nèi)酯)和1240cm-1(OAC)13C NMR(CDCl3)43.1(q，N-CH3)，173.5(S，C＝0內(nèi)酯)和170.2，170.1和169.1ppm(s，C＝0乙酸酯)。
實例10.11-N，4，6-0-三乙酰基-10-二氫-10-脫氧-11-氮雜紅霉內(nèi)酯A
按照例8所述方法，從10-二氫-10-脫氧-11-氮雜紅霉內(nèi)酯A(5.0g，11.9mmole)和乙酐(50ml)的吡啶(50ml)溶液通過?；磻?yīng)，得到11-N，4，6-0-三乙?；?10-二氫-10-脫氧-11-氮雜紅霉內(nèi)酯A的粗品。24小時后使?；磻?yīng)終止，產(chǎn)物用常規(guī)的CHCl3萃取的方法分離，粗產(chǎn)物純化的方法是將所得粗產(chǎn)物懸浮在乙醚(50ml)中并在室溫下攪拌懸浮液1小時，最后濾出不溶的標題化合物，產(chǎn)量4.08g(68.3%).熔點220-223℃。Rf0.417。
IR(KBr)1715(C＝0，內(nèi)酯和酯)，1605(NAC)和1240cm-1(OAC)。
1H NMR(CD3OD)2.115(S，3H，N-Ac)，2.053(S，3H，4-OAc)和2.040ppm(s，3H，6-OAc)。
實例11.10-二氫-10-脫氧-11-甲基-11-氮雜紅霉內(nèi)酯A鹽酸鹽將10-二氫-10-脫氧-11-甲基-11-氮雜紅霉內(nèi)酯A(4.34g，10mmole)懸浮在25ml水中，在1小時內(nèi)于攪拌下滴加0.25NHCl，把PH調(diào)至5.8。將清澈的反應(yīng)混合物于室溫下繼續(xù)攪拌1小時，然后過濾并冷凍干燥，得4.48g(95.5%)10-二氫-10-脫氧-11-甲基-11-氮雜紅霉內(nèi)酯A鹽酸鹽。
1H NMR(CD3OD)3.03ppm(s，3H，N-CH3)
元素分析Cl計算值7.54%測定值6.97%按同樣方式，可以用氫溴酸、醋酸、硫酸、磷酸、檸檬酸和苯甲酸等酸代替鹽酸，可制得10-二氫-10-脫氧-11-烷基-11-氮雜紅霉內(nèi)酯A和它們的N-和/或N，O-取代衍生物的相應(yīng)的鹽。
實例12.10-二氫-10-脫氧-11-甲基-11-氮雜紅霉內(nèi)酯A(方法B)按照實例5的方法，以10-二氫-10-脫氧-11-氮雜紅霉內(nèi)酯A(1g，2.38mmole)、甲醛(36%)(0.184ml，2.38mmole)和甲酸(98-100%)(0.183ml，4.77mmole)為起始原料，在丙酮(20ml)中進行反應(yīng)，得到0.93g(89.8%)標題化合物。
實例13.10-二氫-10-脫氧-11-乙基-11-氮雜紅霉內(nèi)酯A(方法B)按照實例1所述方法，以10-二氫-10-脫氧-11-乙基-11-氮雜紅霉素A(5g，6.55mmole)為起始原料，可分離得到2.45g(83.57%)標題化合物，其物化常數(shù)與實例6所述相同。
實例14.10-二氫-10-脫氧-11-正丙基-11-氮雜紅霉內(nèi)酯A(方法B)按實例1所述方法，以10-二氫-10-脫氧-11-正丙基-11-氮雜紅霉素A(5g，6.44mmole)為起始原料，可分離得到2.4g(80.7%)標題化合物，其物理化學(xué)常數(shù)與實例7所述相同。
實例15.6-0-德糖胺基-10-二氫-10-脫氧-11-乙基-11-氮雜紅霉內(nèi)酯A將10-二氫-10-脫氧-11-乙基-11-氮雜紅霉素A(1g，1.31mmole)溶于0.25MHCl(50ml)，于室溫下靜置16小時，然后用CHCl3(3×10ml)萃取反應(yīng)混合物，合并的有機萃取液用1MHCl和水洗滌，合并的水層用鈉堿水溶液堿化至PH為10，再用CHCl3(3×20ml)重新萃取。CHCl3萃取液用K2CO3干燥處理后再蒸發(fā)至干。用乙醚洗滌粗產(chǎn)物之后，得到0.7g(88.4%)標題化合物。
1H NMR(CDCl3)2.24ppm(S，6H，N(CH3)2)。
用同樣的方法，將6-0-德糖胺基-10-二氫-10-脫氧-11-正丙基-11-氮雜紅霉素A水解可以得到相應(yīng)的N-正丙基衍生物。
權(quán)利要求
制備式I的10-二氫-10-脫氧-11-氮雜紅霉內(nèi)酯A化合物及可選擇制備的其可藥用的與酸形成的鹽的方法，
式中R1代表氫原子、低級烷基或低級烷酰基，R2、R3和R4相同或不相同，各自代表氫原子或低級烷酰基，該方法包括A)使10-二氫-10-脫氧-11-烷基-11-氮雜紅霉素A(式Ⅱ)一步或二步水解，
其中R1意義同上，R2′表示德糖胺基，R3′表示克拉定糖基，R4′表示氫原子，或B)使10-二氫-10-脫氧-11-氮雜紅霉內(nèi)酯A(或Ⅲ)在甲酸存在下與
(Ⅳ)的脂肪醛，或者在氫和貴金屬催化劑存在的條件下與式(Ⅳ)的脂肪醛反應(yīng)，其中R5表示氫原子或低級烷基，和C)若需要，用低級脂肪族酸酐將A)或B)的產(chǎn)物?；⑶以谛枰獣r，將A)、B)或C)的產(chǎn)物轉(zhuǎn)變?yōu)榭勺魉幱玫呐c酸形成的鹽。
全文摘要
制備10-二氫-10-脫氧-11-氮雜紅霉內(nèi)酯A類化合物(式I)及其有選擇可藥用的與酸形成的鹽的方法。式I中R
文檔編號C07D267/00GK1031703SQ8810319
公開日1989年3月15日 申請日期1988年5月20日 優(yōu)先權(quán)日1987年9月3日
發(fā)明者斯羅布丹·德約切克, 耐文卡·羅普塔, 蓋布里吉拉·科布來海爾, 哈弗吉·克蘭吉維克, 奧加·卡里維克 申請人:普利瓦藥物、化學(xué)、食品、化妝工業(yè)勞聯(lián)公司