色胺酮新衍生物、合成方法及其藥用用圖
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術領域，具體涉及色胺酮新衍生物、合成方法及其藥用用途。
【背景技術】
[0002] 色胺酮（Fig. 1)，屬于吲哚喹唑啉類生物堿，化學名為吲哚[2, Ι-b]喹唑 啉-6, 12-二酮（indolo[2, l-b]quinazolin_6, 12-dione)，是中藥青黛和大青葉及其藥用 植物馬藍（Strobilanthes cusia)、寥藍（Polygonum tinctorum Lour)和務藍（Isatis Einetorial)的主要成分之一。色胺酮及其衍生物具有良好的抗菌、抗炎及抗癌等作用。
[0003]
[0004] Fig. 1色胺酮的結構。
[0005] 色胺酮的天然來源很少，主要通過合成得到。色胺酮及其衍生物的合成方法主要 是以吲哚醌及其取代的吲哚醌和靛紅酸酐及其取代的靛紅酸酐為原料合成。吲哚醌衍生物 商業(yè)來源較易，也可通過Sandmeyer法合成吲哚醌苯環(huán)上任意位點有取代基的衍生物。然 而，靛紅酸酐衍生物不易得到，因而色胺酮1-4位衍生物較難得到。本課題組曾研究了色胺 酮生物合成過程，證實其生物合成前體是吲哚醌和鄰氨基苯甲酸，并通過仿生合成得到了 色胺酮及其衍生物。

【發(fā)明內容】

[0006] 為克服上述現有技術的不足，本發(fā)明的目的在于提供色胺酮新衍生物及其藥用用 途。色胺酮結構簡單，生物活性廣泛，對其進行結構修飾與改造有可能發(fā)現活性更好，生物 利用度高，有可能成藥的新衍生物，因此，色胺酮是藥物研發(fā)中的理想先導化合物。雖然已 經報道了大量的色胺酮及其衍生物的合成和抗腫瘤、抗菌等活性，但是至今沒有相關的藥 物上市，為了發(fā)現生物活性更好的色胺酮新衍生物，以便為新藥開發(fā)提供基礎；本發(fā)明的目 的就是提供新的具有抗腫瘤、抗菌活性的色胺酮衍生物；本發(fā)明采用仿生合成路線，合成了 一系列色胺酮衍生物，并進一步在7位引入脂肪胺和小雜環(huán)，得到一系列新衍生物；采用仿 生合成的方法，避免了使用靛紅酸酐衍生物，原料廉價易得，反應條件溫和，產率高，操作簡 單；所合成的色胺酮新衍生物具有較好的抑制腫瘤細胞系和抗炎、抗菌活性。
[0007] 為實現上述目的，本發(fā)明采用的技術方案是：色胺酮新衍生物，具有如下結構通 式：
[0008]
[0009] 其中，R為1-4位上n(n= 0-4)個各自獨立的取代基，&為8-10位上n(n= 0-3) 個各自獨立的取代基，R，Ri=鹵素，硝基，胺基，羥基，烷基，烷氧基，芳基；R2 =嗎啉，哌啶， N-甲基哌啶，哌嗪，異哌啶酸，1-(2-吡啶基）哌嗪，二甲胺，二乙胺，1-(2-羥乙基）哌嗪， 1-(2-呋喃甲?；┻哙?。
[0010] 當R，R3為氫，R% 8-氟，R2為氯時，所述的色胺酮新衍生物為式1所述的衍生物 2a;當R，&為氫，R2為氟，R3為氯時，所述的色胺酮新衍生物為1所述的衍生物2b:
[0011]
[0012] 當R為3-氯，&和1?3為氫，R2為氟時，所述的色胺酮新衍生物為式2所述的衍生 物4 :
[0013]
[0014] 當R為3-氯，RdPR3為氫，R2為氯時，所述的色胺酮新衍生物為式3所述的衍生 物5 :
[0015]
[0016] 當R為3-氯，&為氯，R2為氟，R3為氫時，所述的色胺酮新衍生物為式4所述的衍 生物6a;當R為3-氯，&為氫，R2為氟，R3為氯時，所述的色胺酮新衍生物為式4所述的衍 生物6b:
[0017]
[0018] 當R為1，2-氯，&為氯，R2為氟，R3為氫時，所述的色胺酮新衍生物為式5所述的 衍生物7 :
[0019]
[0020] 當R為1，2-氯，&，R2,R3為氫時，所述的色胺酮新衍生物為式6所述的衍生物8 :
[0021]
[0022] 當R為1，2-氯，札和R3為氫，R2為氯時，所述的色胺酮新衍生物為式7所述的衍 生物9 :
[0023]
[0024] 當R為1-氯和2-氟，&，R2,R3為氫時，所述的色胺酮新衍生物為式8所述的衍生 物10 :
[0025]
[0026] 當R為1-氯和2-氟，&和R3為氫，R2為氯時，所述的色胺酮新衍生物為式9所述 的衍生物11 :
[0027]
[0028] 當R為1-氯和2-氟，&和R3為氫，R2為氟時，所述的色胺酮新衍生物為式10所 述的衍生物12 :
[0029]
[0030] 當R為1-氯和2-氟，&為氯，R2為氟，R3為氫時，所述的色胺酮新衍生物為式11 所述的衍生物13a;當R為1-氯和2-氟，&為氫，R2為氟，R3為氯時，所述的色胺酮新衍生 物為式11所述的衍生物13b:
[0031]
[0032] 當R為1-氯和2-氟，&，R2為氯，R3為氫時，所述的色胺酮新衍生物為式12所述 的衍生物14a;當R為1-氯和2-氟，&為氫，R2,R3為氯時，所述的色胺酮新衍生物為式12 所述的衍生物14b:
[0033]
[0034] 當R和R3為氫，R 7-哌啶-1-基，R2為氯時，所述的色胺酮新衍生物為式13所 述的衍生物15 :
[0035]
[0036] 當R和R3為氫，R 7-哌嗪-1-基，R2為氯時，所述的色胺酮新衍生物為式14所 述的衍生物16 :
[0037]
[0038] 當R和R3為氫，R 7-嗎啉-1-基，R2為氯時，所述的色胺酮新衍生物為式15所 述的衍生物17 :
[0039]
[0040] 當R和R3為氫，R% 7- (4-甲基）哌嗪-1-基，R2為氯時，所述的色胺酮新衍生物 為式16所述的衍生物18 :
[0041 ]
[0042] 當R和R3為氫，R:為7-(4-(2-輕乙基）哌嗪-1-基，R2為氯時，所述的色胺酮新 衍生物為式17所述的衍生物19 :
[0043]
[0044] 當R和R3為氫，R7- (4- (2-吡啶基））哌嗪-1-基，R2為氯時，所述的色胺酮新 衍生物為式18所述的衍生物20 :
[0045]
[0046] 當1?和R3為氫，R為7-(N，N-二甲基）氨基，R2為氯時，所述的色胺酮新衍生物為 式19所述的衍生物21 :
[0047]
[0048] 當R和R3為氫，R為7- (N，N-二乙基）氨基，R2為氯時，所述的色胺酮新衍生物為 式20所述的衍生物22 :
[0049]
[0050] 當R和R3為氫，R 7-哌啶-1-基，R2為氟時，所述的色胺酮新衍生物為式21所 述的衍生物23 :
[0051]
[0052] 當R和R3為氫，R 7-哌嗪-1-基，R2為氟時，所述的色胺酮新衍生物為式22所 述的衍生物24 :
[0053]
[0054] 當R和R3為氫，R 7-嗎啉-1-基，R2為氟時，所述的色胺酮新衍生物為式23所 述的衍生物25 :
[0055]
[0056] 當MPR3為氫，RA7-(4-甲基）_哌嗪-1-基，R2為氟時，所述的色胺酮新衍生 物為式24所述的衍生物26 :
[0057]
[0058] 當1?和R3為氫，R為7-(4-(2-羥乙基））哌嗪，R2為氟時，所述的色胺酮新衍生物 為式25所述的衍生物27 :
[0059]
[0060] 當R和R3為氫，R#7- (4- (2-吡啶基））哌嗪-1-基，R2為氟時，所述的色胺酮新 衍生物為式26所述的衍生物28 :
[0061]
[0062]當R和R3為氫，R 7- (3-甲酸）哌啶-1-基，R2為氟時，所述的色胺酮新衍生物 為式27所述的衍生物28 :
[0063]
[0064] 當尺和R3為氫，R為7_(N，N-二甲基）氨基，R2為氟時，所述的色胺酮新衍生物為 式28所述的衍生物30 :
[0065]
[0066] 當R和R3為氫，R為7- (N，N-二乙基）氨基，R2為氟時，所述的色胺酮新衍生物為 式29所述的衍生物31 :
[0067]
[0068] 當R，R2,R3為氫，R為7-哌啶-1-基時，所述的色胺酮新衍生物為式30所述的衍 生物32 :
[0069]
[0070] 當R，R2,R3為氫，R為7- (4- (2-羥乙基））哌嗪-1-基時，所述的色胺酮新衍生物 為式31所述的衍生物33 :
[0071]
[0072] 當R，R2,R3為氫，R為7- (4- (2-吡啶基））哌嗪-1-基時，所述的色胺酮新衍生物 為式32所述的衍生物34 :
[0073]
[0074] 當R和R3為氫，R% 7-哌啶-1-基，R2為甲基時，所述的色胺酮新衍生物為式33 所述的衍生物35 :
[0075]
[0076] 當R和R3為氫，R% 7-哌嗪-1-基，R2為甲基時，所述的色胺酮新衍生物為式34 所述的衍生物36 :
[0077]
[0078] 當R和R3為氫，R# 7-嗎啉-1-基，R2為甲基時，所述的色胺酮新衍生物為式35 所述的衍生物37 :
[0079]
[0080] 當R和R3為氫，R% 7- (4-甲基）哌嗪-1-基，R2為甲基時，所述的色胺酮新衍生 物為式36所述的衍生物38 :
[0081]
[0082] 當尺和私為氫，1^為7-(4-(2-羥乙基））哌嗪-1-基，1?2為甲基時，所述的色胺酮 新衍生物為式37所述的衍生物39 :
[0083]
[0084] 當1?和私為氫，1^為7-(4-(2-吡啶基））哌嗪-1-基，1?2為甲基時，所述的色胺酮 新衍生物為式38所述的衍生物40 :
[0085]
[0086] 當R，R3為氫，R7-(N，N-二甲基）氨基-1-基，1?2為甲基時，所述的色胺酮新衍 生物為式39所述的衍生物41 :
[0087]
[0088] 當R，R3為氫，R7- (2-呋喃甲?；┻哙?1-基，R2為氯時，所述的色胺酮新衍 生物為式40所述的衍生物42 :
[0089]
[0090] 當R，R3為氫，R 7- (2-呋喃甲?；┻哙?1-基，R2為氟時，所述的色胺酮新衍 生物為式41所述的衍生物43 :
[0091]
[0092] 所述的色胺酮新衍生物為活性成分的藥物組合物。
[0093] 所述的色胺酮新衍生物為原料藥的藥物制劑。
[0094] 所述的色胺酮新衍生物在制備治療腫瘤藥物中的應用。
[0095] 所述的色胺酮新衍生物在制備治療炎癥藥物中的應用。
[0096] 所述的色胺酮新衍生物在制備治療抗菌藥物中的應用。
[0097] 所述的的藥物制劑為片劑、膠囊劑、顆粒劑、軟膠囊劑、滴丸劑、微丸劑、口服液、水 針劑、輸液劑、粉針劑或凍干粉針劑。
[0098] 色胺酮衍生物的合成方法：
[0099] 鄰氨基苯甲酸（或其衍生物）0·Olmol加入裝有回流冷凝器、磁子、溫度計的三頸 瓶中，加入甲苯15mL，干燥的S0C12 3mL，回流1. 0h，停止反應；減壓旋轉蒸發(fā)除去溶劑和多 余的S0C12，再往燒瓶中加入0.OlmoL的吲哚醌（或其衍生物）和15mL的二氯甲烷，繼續(xù)回 流反應l.〇h，冷卻至室溫，過濾，得到黃色固體色胺酮（或其衍生物）；用甲醇洗滌，二氯甲 烷或甲苯重結晶，以此方法合成色胺酮及衍生物2-14 ;
[0100] 色胺酮衍生物15-43的合成：
[0101] 稱取7-取代的氯色胺酮10μmol和哌啶（或其他雜環(huán)、脂肪胺等）10μmol，加入 N-甲基吡咯烷酮（NMP)5mL，70°C反應2.0h，反應結束后冷卻，反應液中加入適量甲醇，靜 置，過濾，濾餅用甲醇洗劑，得到色胺酮衍生物，以此方法合成色胺酮衍生物15-43。
[0102] 色胺酮衍生物的活性測試：
[0103] 1)MTT實驗：
[0104] 處于對數生長期的A549 (HCT116或MDA-MB-231)細胞按合適密度接種至96孔培 養(yǎng)板中，每孔15yL，放置于5%C02、37恒溫培養(yǎng)箱中，培養(yǎng)過夜后，按照100μΜ、50μΜ、 25μΜ、12. 5μΜ、6. 25μΜ、3. 125μΜ及1. 56μΜ7個濃度，每個濃度3個重復孔加藥，并設空 白對照，DMSO對照及陽性對照（吉非替尼或者喜樹堿），24h后加入5mg/mL的ΜΤΤ(20μL/ 孔），繼續(xù)培養(yǎng)4.Oh。棄去培養(yǎng)上清，然后加入DMSO(200μL/孔），用酶標儀在490nm測定 每孔吸光度值，計算對腫瘤細胞抑制率。
[0105] 采用以下列公式計算化合物對腫瘤細胞生長的抑制率:
[0106] 細胞抑制率=(實驗組0D值-DMS0對照組0D值）/空白對照組0D值X100% ; 然后采用SPSS19. 0計算IC5。值。
[0107] 2)抗菌實驗：
[0108] 將培養(yǎng)好的單克隆菌接種到96孔板中，加入各種濃度的藥物，測量藥物對接入菌 種的抑制活性大小，得到最小抑菌濃度。
[0109] 本發(fā)明的有益效果是：
[0110] 本發(fā)明設計并合成了一系列色胺酮新衍生物，且合成方法簡便，與大量報道的色 胺酮衍生物相比，此類化合物溶解度相對于色胺酮提高，對于腫瘤細胞有很好的抑制活性， 對黃色葡萄球菌Mu50,金黃色葡萄球菌RN4220和金黃色葡萄球菌NewmanWT菌具有較強的 殺菌作用，具有開發(fā)為抗腫瘤、抗菌及抗炎藥物的潛力。
【附圖說明】
[0111] 圖1為本發(fā)明的化合物1-14對A549的抑制活性結果柱狀圖。
[0112] 圖2為本發(fā)明的15-43對A549,HCT116,MDA-MB-231的抑制活性結果柱狀圖。
[0113] 圖3為本發(fā)明的化合物1，2, 3, 4, 7, 13, 14對金黃色葡萄球菌Mu50,RN4220和 Newman的抑制活性結果柱狀圖。
[0114] 圖4為本發(fā)明的化合物對于Mu50抑制效果圖，化合物濃度均為lmg/mL;其中圖4a 中上方為化合物3,6, 7, 22對Mu50抑制效果圖；對下方為化合物14, 28, 29, 30對Mu50抑制 效果圖；圖4 (b)為化合物1，4,13和DMS0對Mu50抑制效果圖；圖4 (c)為陽性對照萬古霉 素的抑制效果圖，圖4(d)為化合物2, 3,13對Mu50抑制效果圖。
[0115] 圖5為本發(fā)明的RN4220抑制效果圖，濃度均為lmg/mL;其中圖5(a)中上方為化 合物1-4,下方為22, 28, 29, 30對RN4220抑制效果圖；圖5 (b)上方為化合物6, 7,13,14,下 方為化合物25，31和DMS0對RN4220抑制效果圖。
[0116] 圖6為本發(fā)明的化合物對Newman抑制效果圖，濃度lmg/mL;其中圖6 (a)中上方為 化合物1-4,下方為化合物9-12 ;圖6 (b)上方為化合物5-8,下方為化合物13-16 (濃度lmg/ mL)對Newman抑制效果圖；圖6 (c)上方左側為化合物17-20,上方右側為化合物21-24,下 方為化合物26，27和DMS0對Newman抑制效果圖。
【具體實施方式】
[0117] 下面結合具體實施例對本發(fā)明作進一步說明。
[0118] 實施例1.合成色胺酮
[0119] 鄰氨基苯甲酸0.Olmol加入裝有回流冷凝器、磁子、溫度計的三頸瓶中，加入甲苯 15mL，干燥的S0C12 3mL，回流l.Oh，停止反應，減壓旋轉蒸發(fā)除去溶劑和多余的S0C12。再 往燒瓶中加入0.OlmoL的吲哚醌和15mL的二氯甲烷，繼續(xù)回流反應lh，冷卻至室溫，過濾， 得到黃色固體，用甲醇洗劑，二氯甲烷或甲苯重結晶。m.p.268-269°C(溫度計未經校正）。 產率90%。以此方法合成以下目標產物。
[0120] 以得到的化合物為活性成分