專利名稱：氨基酸衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式Ⅰ的新的氨基酸衍生物及其鹽，R1-CpH2p-(NH)y-CO-NH-CHR2--CO-Z-CmH2m-CO-NH-CHR3-CR4Ⅰ-(CHR5)n-CO-E-Q-Y式中，R1是R6R7N-、R6-NH-C(＝NH)-NH-、NC-NH-C(＝NH)-NH-、R6OOC-、R6O3S-或R6-O-(CH2CH2O)r-;
Z是-O-、-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-NR8-、-CH2-O-、-CH2-NR8-或-CH2-S-;
E是以肽方式連接起來的0～2個氨基酸基，它們選自Abu、Ala、Cae、His、Ile、Leu、Met、Nle、Nva、Phe、Trp、Tyr和Val;
Q是氧或NR10;
Y是-CtH2，t-R11、-CtH2t-R12或-CwH2w-(CR13)s-CtH2t-R11;
R2、R3和R11各自為H、未取代的或被Ao、A和/或Hal單取代或多取代的Het-烷基、Het、Ar-烷基、Ar、A、有3～7個碳原子的取代環(huán)烷基、有4～11個碳原子的環(huán)烷基烷基、各含7～14個碳原子的二環(huán)烷基或三環(huán)烷基、各有8～18個碳原子的二環(huán)烷基烷基或三環(huán)烷基烷基;
R4和R13各自為(H，OH)、(H，NH2)或＝O;
R5、R8和R10各自為H或A;
R6和R7各自為H、A或Ar-烷基;
R7也可以是R9-O-CxH2x-CO-、R9-CxH2x-O-CO-或Ac;
R9是A或Ar-烷基;
R6R7N-是未取代的或被A、OH、NH2、NHA、NA2NHAc、NH-CO-CxH2x-O-R9、NH-CO-O-CxH2x-R9、NH-SO2-A、羥基烷基、COOH、COOA、CONH2、CN、氨基烷基、HAN-烷基、A2N-烷基、A3N
烷基An
、NH-CO-NH2、NH-CO-NHA、NH- CO-NA2、胍基或胍基烷基取代的吡啶基、嗎啉基哌嗪基或吡咯烷基;
R12是-SO3H、-SO2NH2、-SO2NHA、-SO2NA2-NH2、-NHA、-NA2、-NH-C(＝NH)-NH2、-NH-C(＝NH)-NHCN、-NH-CO-NH2、-NH-CO-NHA、-NH-CO-NA2、-NH-CS-NH2、-NH-CS-NHA、-NH-CS-NA2、-COOH、-COOA、-COO-烷基-Ar、-CONH2、-CONHA或-CONA2;
Y是0或1;
n和s各自為1或2;
m、p、t、w和x各自為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10;
r是1、2或3;
Ar是未取代的或被A、OA、Hal、CF3、OH、NO2羥基烷基、NH2、NHA、NA2、NHAc、SA、SO-A、SO2-A、SO2NH2、SO2NHA、COOH、COOA、CONH2、CN、氨基烷基、HAN-烷基、A2N-烷基、A3N
烷基An
和/或胍基烷基單取代或多取代的苯基，或是未取代的萘基;
Het是有1～4個N、O和/或S原子且能與苯環(huán)稠合的飽和或不飽和的五元或六元雜環(huán)基團(tuán)，它可以被A、OA、Hal、CF3、OH、NO2、羰基氧、NH2、NHA、NA2、NHAc、SA、SO-A、SO2-A、SO2NH2、SO2NHA、COOH、COOA、CONH2、CN、NH-SO2-A、Ar、Ar-烷基、Ar-鏈烯基、羥基烷基和/或氨基烷基單取代或多取代，它的N和/或S雜原子還可以被氧化;
Hal是F、Cl、Br或I;
Ac是H-CO-、A-CO-、CF3-CO-、Ar-CO-、Ar-烷基-CO-、或A-NH-CO-;
An
是陰離子，但若在式Ⅰ化合物中，所含羧基以羧酸鹽陰離子形式存在代替An
，An-也可以不存在-烷基-是有1～8個碳原子的亞烷基;
A是有1～8個碳原子的烷基。此外，式Ⅰ中的一個或多個-NH-CO-基團(tuán)還可以被一個或多個-NA-CO-基團(tuán)取代。
EP-A249096公開了類似的化合物。
該文獻(xiàn)中的“式Ⅰ”也包括本申請的某些式Ⅰ化合物，特別是其中R1為R6R7N-CpH2p-CO-、R6和R7各自為H或烷基以及p為0、1、2、3、4或5的式Ⅰ化合物，然而，上述后一組化合物和其中包括的任何一個個別化合物在EP-A 249096中都沒有提到，也不可能從上述公開中推斷出這一組化合物有什么特別有利的性能。
本發(fā)明的目的是尋找有價值的新化合物，特別是可以用來制藥的新化合物。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，式Ⅰ化合物和它們的鹽具有非常有價值的性能。特別是它們能抑制人體血漿腎素的活性。這種作用可以用F.Fyhrquist等人的方法(Clin.Chem.22，250-256(1976))加以檢測。值得指出的是，這些化合物對于腎素活性是很有效的抑制劑。一般來說，這些化合物在抑制其它天冬氨酰基蛋白酶(例如胃蛋白酶和組織蛋白酶D)時所需濃度是抑制腎素時的100至1000倍。這些化合物對血壓和/或心律的影響以及對血漿中腎素活性的抑制作用可以用有意識的猴子(例如獼猴)進(jìn)一步測定，這種情況下，可以采用修改過的M.J.Wood等人方法(J.Hypertension4，25，254(1985))測量血壓和心律。為了刺激腎素活性，最好將動物用排鹽利尿藥進(jìn)行預(yù)處理。測定血漿腎素活性的血液樣品可經(jīng)股靜脈穿刺得到。
作為具有藥理活性的人用藥和獸藥，這些化合物特別適用于心血管和循環(huán)系統(tǒng)疾病，尤其是高血壓，心力衰竭和醛留酮過多癥的預(yù)防和治療。另外，這類化合物還可用于診斷高血壓和醛甾酮過多癥患者，以確定腎素活性對維持病理狀況所起的作用。這種診斷性試驗的方法與EP-A77028中敘述的類似。
本文中所引用的氨基酸基團(tuán)的縮寫表示下列氨基酸中的-NR′-R″-CO-基團(tuán)，通常是-NH-CHR-CO-基團(tuán)(對于每種氨基酸，R、R′和R″具有已知的具體含義)Abu2-氨基丁酸AHCH4S-氨基-3S-羥基-6-環(huán)己基己酸AHCP4S-氨基-3S-羥基-5-環(huán)己基戊酸AHPP4S-氨基-3S-羥基-5-苯基戊酸Ala丙氨酸βAlaβ-丙氨酸Cal3-環(huán)己基丙氨酸DACH3S，4S-二氨基-6-環(huán)己基己酸DACP3S，4S-二氨基-5-環(huán)己基戊酸DAMH3S，4S-二氨基-6-甲基庚酸DAPP3S，4S-二氨基-5-苯基戊酸Gly甘氨酸His組氨酸Ile異亮氨酸Leu亮氨酸Mal3-(p-甲氧基苯基)-丙氨酸Met蛋氨酸αNal3-(α-萘基)-丙氨酸βNAl3-(β-萘基)-丙氨酸
Nle正亮氨酸N-Me-HisN-甲基-組氨酸N-Me-PheN-甲基-苯基丙氨酸Nva正纈氨酸Phe苯基丙氨酸Pia3-(哌啶基)-丙氨酸(例如2-Pia＝3-(2-哌啶基)-丙氨酸)Pya3-(吡啶基)-丙氨酸(例如3-pya＝3-(3-吡啶基)-丙氨酸)Sta4-氨基-3-羥基-6-甲基庚酸Tia3-(噻吩基)-丙氨酸(例如2-tia＝3-(2-噻吩基)-丙氨酸)Trp色氨酸Try酪氨酸Val纈氨酸。
后文中所用另一些縮寫符號的含義如下ADPAN-2-氨基-5，6-二甲基-3-吡嗪基甲基酰胺AMPAN-4-氨基-2-甲基-5-嘧啶基甲基-酰胺BOC叔丁氧羰基BOM芐氧基甲基imi-BOM咪唑環(huán)1位上的芐氧基甲基CBZ芐氧基羰基DCCI二環(huán)己基碳化二亞胺DMF二甲基甲酰胺
DNP2，4-二硝基苯基imi-DNP咪唑環(huán)1位上的2，4-二硝基苯基ETOC乙氧基羰基FMOC9-芴基甲氧基羰基HOBt1-羥基苯并三唑IPOC異丙氧基羰基OMe甲酯OEt乙酯POA苯氧基乙酰基THF四氫呋喃。
若上述氨基酸能以多于一種的對映異構(gòu)體形式存在，那么所有它們的異構(gòu)體及其混合物(例如DL型異構(gòu)體)都包括在式Ⅰ化合物內(nèi)。優(yōu)先考慮的是L型異構(gòu)體。下文中提及的各個化合物，除非特別指明，這些氨基酸的縮寫都是指L型異構(gòu)體。
此外，本發(fā)明還涉及式Ⅰ的氨基酸衍生物及其鹽的制備方法和RR4＝(H，OH)或(H，NH2)的式Ⅰ化合物的制備方法。前者的特征是，經(jīng)溶劑分解試劑或氫解試劑處理，使其從它的官能團(tuán)衍生物中游離出來，或者是使式Ⅱ的羧酸或它的一種反應(yīng)衍生物，R1-CpH2p-(NH)y-CO-G1-OH Ⅱ式中G1是(a)不存在，(b)-NH-CHR2-CO-，(c)-NH-CHR2-CO-Z-CmH2m-CO-，(d)-NH-CHR2-CO-Z-CmH2m-CO-W-，(e)-NH-CHR2-CO-Z-CmH2m-CO-W-E1-，(f)-NH-CHR2-CO-Z-CmH2m-CO-W-E-，W是-NH-CHR3-CR4-(CHR5)n-CO-)，與式Ⅲ的氨基化合物反應(yīng)，H-G2Ⅲ式中G2是(a)-NH-CHR2-CO-Z-CmH2m-CO-W-E-Q-Y，(b)-Z-CmH2m-CO-W-E-Q-Y，(c)-W-E-Q-Y，(d)-E-Q-Y，(e)-E2-Q-Y，(f)-NR10-Y，并且E1+E2是E);另一特征是，適當(dāng)情況下，用溶劑分解試劑或氫解試劑進(jìn)行處理，使式Ⅰ化合物中官能團(tuán)改性的氨基和/或羥基基團(tuán)游離出來。R4＝(H，OH)或(H，NH2)的式Ⅰ化合物的制備方法是將式Ⅰ的氨基酮酸衍生物(R4＝0)還原或還原性氨化，和/或?qū)⒁粋€R1基團(tuán)轉(zhuǎn)變成另一個R1基團(tuán)，和/或用酸處理，將式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)變成它的鹽。
除另有說明的以外，本文中的基團(tuán)和符號R1至R13，Z、E、Q、Y、m、n、p、r、s、t、w、x、y、Ar、Het、Hal、Ac、An、A、G1、G2、E1、E2和W的意義與式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ中指明的一樣。
在此之前提及的結(jié)構(gòu)式中，A有8～8個，最好是1、2、3或4個碳原子。A最好是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基以及戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基、庚基或辛基。
環(huán)烷基最好是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基，但也可以是例如1-、2-或3-甲基環(huán)戊基或1-、2-、3-或4-甲基環(huán)己基。
相應(yīng)的環(huán)烷基烷基最好是環(huán)丙基甲基、2-環(huán)丙基乙基、環(huán)丁基甲基、2-環(huán)丁基乙基、環(huán)戊基甲基、2-環(huán)戊基乙基、環(huán)己基甲基、2-環(huán)己基乙基，也可以是例如1-、2-或3-甲基環(huán)戊基甲基或1-、2-、3-或4-甲基環(huán)己基甲基。
二環(huán)烷基最好是1-或2-萘烷基、2-二環(huán)〔2.2.1〕庚基或6，6-二甲基-2-二環(huán)〔3.1.1〕庚基。
三環(huán)烷基最好是1-金剛烷基。
Hal最好是F、Cl或Br，也可以是I。
Ac最好是A-CO-(例如乙?；?、丙?；蚨□；?、Ar-CO-(例如苯甲?；?、O-，m-或p-甲氧基苯甲?；?，4-二甲氧基苯甲?；?或A-NH-CO-(例如N-甲基或N-乙基氨基甲酰基)。
Ar最好是苯基，此外最好是o-、m-或p-甲苯基、o-，m-或p-乙苯基、o-，m-或p-甲氧基苯基、o-，m-或p-氟苯基、o-，m-或p-氯苯基、o-，m-或p-溴苯基、o-，m-或p-碘苯基，o-、m-或p-三氟甲基苯基、o-，m-或p-羥基苯基、o-，m-或p-氨磺酰苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、o-、m-或p-氨基苯基、o-，m-或p-氨基甲基苯基、o-，m-或p-二甲氨基甲基苯基、o-，m-或p-胍基甲基苯基或1-或2-萘基。
相應(yīng)的芳烷基最好是芐基、1-或2-苯基乙基、o-，m-或p-甲基芐基、1-或2-O-，-m-或-p-甲苯基乙基、o-、m-或p-乙基芐基、1-或2-o-，-m-或-p-乙基苯基乙基、o-，m-或p-甲氧基芐基、1-或2-o-，-m-或-p-甲氧基苯基乙基、o-，m-或p-氟芐基、1-或2-o-，-m-或-p-氟苯基乙基、o-，m-或p-氯芐基、1-或2--o-，-m-或-p-氯苯基乙基、o-，m-或p-溴芐基、1-或2-o-，-m-或-p-溴苯基乙基、o-，m-或p-碘芐基、1-或2-o-，-m-或-p-碘苯基乙基、o-，m-或p-三氟甲基芐基、o-，m-或p-羥基芐基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二甲氧基芐基、3，4，5-三甲氧基苯基、o-，m-或p-氨基芐基、o-，m-或p-氨基甲基芐基、o-，m-或p-二甲氨基甲基芐基、o-，m-或p-胍基甲基芐基、或1-或2-萘基甲基。
Het最好是2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2-、4-或5-咪唑基、1-，3-，4-或5-吡唑基、2-，4-或5-噁唑基、3-，4-或5-異噁唑基、2-，4-或5-噻唑基、3-，4-或5-異噻唑基、2-，3-或4-吡啶基、2-，4-，5-或6-嘧啶基，此外，最好是1-，4-或5-(1，2，3-三唑基)、1-，3-或5-(1，2，4-三唑基)、1-或5-四唑基、4-或5-(1，2，3-噁二唑基)、3-或5-(1，2，4-二唑基)、2-或5-(1，3，4-噻二唑基)、3-或5-(1，2，4-噻二唑基)、3-或4-(2，1，5-噻二唑基)、2-，3-，4-，5-或6-2H-噻喃基、2-，3-或4-4H-噻喃基、3-或4-噠嗪基吡嗪基、2-，3-，4-，5-，6-或7-苯并呋喃基、2-，3-，4-，5-，6-或7-苯并噻吩基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-異吲哚基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基、2-，4-，5-，6-或7-苯并噁唑基、3-，4-，5-，6-或7-苯并異噁唑基、2-，4-，5-，6-或7-苯并噻唑基、2-、4-，5-，6-或7-苯并異噻唑基、4-，5-，6-或7-苯并-2，1，3-噁二唑基、2-，3-，4-，5-6-，7-或8-喹啉基、1-，3-，4-5-，6-，7-或8-異喹啉基、1-2-，3-，4-或9-咔唑基、1-，2-，3-，4-，5-，6-，7-，8-或9-吖啶基、3-，4-，5，6-，7-或8-噌啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基。雜環(huán)基團(tuán)還可以是部分或完全氫化的。這樣，Het也就可以是2，3-二氫-2-，3-，-4-或5-呋喃基、2，5-二氫-2-，-3--4-或-5-呋喃基、四氫-2-或-3-呋喃基、四氫-2-或-3-噻吩基、2，3-二氫-1-，-2-，-3-，-4-或-5-吡咯基、2，5-二氫-1-，-2-，-3-，-4-或-5-吡咯基、1-，2-或3-吡咯烷基、四氫-1-、-2-或-4-咪唑基、2，3-二氫-1-，-2-，-3-，-4-或-5-吡唑基、四氫-1-，-3-或-4-吡唑基、1，4-二氫-1--2-，-3-或-4-吡啶基、1，2，3，4-四氫-1-，-2-，-3-，-4-，-5-或-6-吡啶基、1，2，3，6-四氫-1-，-2-，-3-，-4-，-5-或-6-吡啶基、1-，2-，3-或4-哌啶基、2-，3-或4-嗎啉基、四氫-2-，-3-或-4-吡喃基、1，4-二噁烷基、2-，4-或5-(1，3-二噁烷基)、六氫-1-，-3-或-4-噠嗪基、六氫-1-，-2-，4-或-5-嘧啶基、1-，2-或3-哌嗪基1，2，3，4-四氫-1-，-2-，-3-，-4-，-5-，-6-，-7-或-8-喹啉基、1，2，3，4-四氫-1-，-2-，-3-，-4-，-5-，-6-，-7-或-8-異喹啉基。
如上所述，雜環(huán)基團(tuán)也可以被取代。Het最好是2-氨基-4-噻唑基、4-羧基-2-噻唑基、4-氨基甲?；?2-噻唑基、4-(2-氨基乙基)-2-噻唑基、4-氨基-2-甲基-5-嘧啶基、2-氨基-5，6-二甲基-3-吡嗪基、4-氨基甲?；ぷ踊?，此外，還可以是3-，4-或5-甲基-2-呋喃基、2-，4-或5-甲基-3-呋喃基、2，4-二甲基-3-呋喃基5-硝基-2-呋喃基、5-苯乙烯基-2-呋喃基、3-，4-或5-甲基-2-噻吩基、2-，4-或5-甲基-3-噻吩基、3-甲基-5-叔丁基-2-噻吩基、5-氯-2-噻吩基、5-苯基-2-或-3-噻吩基、1-，3-，4-或5-甲基-2-吡咯基、1-甲基-4-或-5-硝基-2-吡咯基、3，5-二甲基-4-乙基-2-吡咯基、4-甲基-5-吡唑基、5-甲基-3-異噁唑基、3，4-二甲基-5-異噁唑基、4-或5-甲基-2-噻唑基2-或5-甲基-4-噻唑基、2-或4-甲基-5-噻唑基、2，4-二甲基-5-噻唑基、3-，4-，5-或6-甲基-2-吡啶基、2-，4-，5-或6-甲基-3-吡啶基、2-或3-甲基-4-吡啶基、3-，4-，5-或6-氯-2-吡啶基、2-，4-5-或6-氯-3-吡啶基、2-或3-氯-4-吡啶基、2，6-二氯吡啶基、2-羥基-3-，-4-，-5-或-6-吡啶基(3-，4-，5-或6-(1H-2-羥基吡啶基))、5-苯基-11H-3-(2-羥基吡啶基)、5-p-甲氧基苯基-1H-3-(2-羥基吡啶基)、2-甲基-3-羥基-4-羥甲基-5-吡啶基、2-羥基-4-氨基-6-甲基-3-吡啶基、3-N′-甲脲基-1H-5-(4-羥基吡啶基)、4-甲基-2-嘧啶基、4，6-二甲基-2-嘧啶基、2-，5-或6-甲基-4-嘧啶基、2，6-二甲基-4-嘧啶基、2，6-二羥基-4-嘧啶基、5-氯-2-甲基-4-嘧啶基、3-甲基-2-苯并呋喃基、2-乙基-3-苯并呋喃基、7-甲基-2-苯并噻吩基、1-，2-，4-5-，6-或7-甲基-3-吲哚基、1-甲基-5-或-6-苯并咪唑基、1-乙基-5-或6-苯并咪唑基、3-，4-，5-，6-，7-或8-羥基-2-喹啉基、2-氧代吡咯烷子基、2-氧代哌啶子基、2，5-二氧代吡咯烷子基或3-芐基-2，5-二氧代吡咯烷子基。
R1最好是R6R7N或R6OOC。
Z最好是-NR8-，特別是-NH-或-N(CH3)-，此外，還可以是-CH2-、-CH2-O-、-CH2-NR8-(特別是-CH2-NH-)或-CH2-S-。因此，-Z-CmH2m-CO-最好是Gly或βAla，更好的是-CH2CH2-CO-、-CH2CH2CH2-CO-或-CH2-S-CH2-CO-。
符號y最好是o;n和s各自最好是1;m最好是1或2，再就是o;p最好是1，2，3，4或5，或者是6或7;r最好是1或2?；鶊F(tuán)CmH2m和CpH2p最好是-(CH2)m-(特別是-CH2-)或-(CH2)p-(特別是-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)4-或-(CH2)5-)。基團(tuán)CtH2t和CwH2w各自最好是-CH2-、-(CH2)2--CH(CH3)-、-CH(異丁基)-或-CH(仲丁基)-;基團(tuán)CtH2t不存在(t＝0)的情況也是可以的，并且是較好的符號x最好是1，更好的是0或2。
R2最好是Ar-烷基(特別是芐基和1-或2-萘甲基)，更好的是環(huán)烷基烷基(特別是環(huán)己基甲基)和Het-烷基(特別是2-，3-或4-哌啶基甲基、2-，3-或4-吡啶基甲基和2-或3-噻吩基甲基)。相應(yīng)地，基團(tuán)-NH-CHR2-CO-最好是Phe，更好的是Mal，αMal，βNal，Cal，Pia，Pya或Tia。
R3最好是環(huán)己基甲基，更好的是A，特別是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基(3-甲基丁基或2-甲基丁基)、苯基、芐基、p-氯芐基、2-環(huán)己基乙基、二環(huán)〔2.2.1〕庚基-2-甲基或6，6-二甲基二環(huán)〔3.1.1〕庚基-2-甲基。
R4和R13各自最好是(H，OH)。
R5、R6、R7、R8和R10各自最好是H或甲基，或者是乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基;R7也可是芐基、烷氧基羰基(如ETOC、IPOC或BOC)或Ar-烷氧基羰基(如CBZ);R6R7N最好是吡咯烷子基、哌啶子基或4-甲基哌啶子基。
相應(yīng)地，基團(tuán)R1-CpH2p-(NH)y-CO-最好是R1-CpH2p-CO-，特別是R1(CH2)p-CO-，具體地說，是R6R7N-CpH2p-CO-，最好是R6R7N-(CH2)p-CO-，尤其是H2N-CpH2p-CO-(例如氨基羰基、氨基乙酰基(H-Gly-)、3-氨基丙酰基(H-βHla-)、4-氨基丁酰基、5-氨基戊酰基、6-氨基己?；?-氨基庚?；?、8-氨基辛酰基、9-氨基壬酰基、10-氨基癸酰基、11-氨基十一?；蛘?-氨基丙?；?Ala)、2-氨基-2-甲基丙酰基);ANH-CpH2p-CO-(例如甲基氨基羰基、甲基氨基乙?；?N-甲基甘氨?；?、3-甲基氨基丙?；?-甲基氨基丁?；?、5-甲基氨基或戊?；?、6-甲基氨基己?；?-乙基氨基己?；?-甲基氨基庚?；?-甲基氨基辛?；?-甲基氨基壬?；?0-甲基氨基癸?；?、11-甲基氨基十一?；?;A2N-CpH2p-CO-(例如二甲基氨基羰基、二甲基氨基乙?；?、3-二甲基氨基丙酰基、4-二甲基氨基丁?；?、5-二甲基戊酰基、6-二甲基氨基己酰、6-二乙基氨基己?；?、7-二甲基氨基庚?；?-二甲基氨基辛?；?-二甲基氨基壬?；?0-二甲基氨基癸?；?、11-二甲基氨基十一?；?;A-O-CO-NH-CpH2p-CO-(例如BOC-Gly、ETOC-Gly-、IPOC-Gly、BOC-βAla、ETOC-βAla、IPOC-βAla、4-BOC-氨基-丁?；?、5-BOC-氨基戊?；?、6-BOC-氨基己酰基、7-BOC-氨基庚?；?、8-BOC-氨基辛酰基、9-BOC-氨基壬酰基、10-BOC-氨基癸?；?、11-BOC-氨基十一?；?;ArCH2-O-CO-NH-CpH2p-CO-(例如CBZ-Gly、CBZ-βAla、4-CBZ-氨基丁?；?、5-CBZ-氨基己?；?、7-CBZ-氨基庚?；?-CBZ-氨基辛?；?、9-CBZ-氨基壬?；?0-CBZ-氨基癸?；?1-CBZ-氨基十一?；?;吡咯烷子基-CpH2p-CO-(例如吡咯烷子基羰基、吡咯烷子基乙酰基、3-吡咯烷子基丙?；?、4-吡咯烷子基丁?；?、5-吡咯烷子基戊?；?、6-吡咯烷子基己?；?、7-吡咯烷子基庚?；?-吡咯烷子基辛?；?-吡咯烷子基壬?；?0-吡咯烷子基癸?；?;哌啶子基-CpH2p-CO-(例如哌啶子基羰基、哌啶子基乙?；?-哌啶子基丙?；?、4-哌啶子基丁?；?-哌啶子基戊?；?、6-哌啶子基己酰基、7-哌啶子基庚?；?、8-哌啶子基辛?；?、9-哌啶子基壬?；?、10-哌啶子基癸?；?;嗎啉代-CpH2p-CO-(例如嗎啉代羰基、嗎啉代乙?；?-嗎啉代丙酰基、4-嗎啉代丁酰基、5-嗎啉代戊?；?-嗎啉代己?；?-嗎啉代庚?；?、8-嗎啉代辛?；?、9-嗎啉代壬?；?、10-嗎啉代癸酰基);4-氨基哌啶子基-CpH2p-CO-((例如4-氨基哌啶子基羰基、4-氨基哌啶子基乙?；?、3-(4-氨基哌啶子基)-丙?；?、4-(4-氨基哌啶子基)-丁?；?、5-(4-氨基哌啶子基)-戊?；?-(4-氨基哌啶子基)-己?；?、7-(4-氨基哌啶子基)-庚酰基、8-(4-氨基哌啶子基)-辛?；?-(4-氨基哌啶子基)-壬?；?0-(4-氨基哌啶子基)-癸?；?;4-二烷基氨基哌啶子基-CpH2p-CO-(何如4-二甲基氨基哌啶子基羰基、4-二甲基氨基哌啶子基乙酰基);4-胍基哌啶子基-CpH2p-CO-(例如4-胍基哌啶子基羰基、4-胍基哌啶子基乙酰基);4-羧基哌啶子基-CpH2p-CO-(例如)4-酸基哌啶子基羰基、4-羧基哌啶子基乙?；?;4-烷氧基羰基哌啶子基-CpH2p-CO-(例如4-甲氧基羰基哌啶子基羰基、4-乙氧基羰基哌啶子基羰基、4-甲氧基羰基哌啶子基乙?；?、4-乙氧基羰基哌啶子基乙?；?;4-AcNH-哌啶子基-CpH2p-CO-(例如4-乙酰氨基哌啶子基羰基、4-乙酰氨基哌啶子基乙酰基);H2N-C(＝NH)-CpH2p-CO-(例如胍基乙?；?、3-胍基丙?；?-胍基丁?；?、5-胍基戊?；?-胍基己?；?、7-胍基庚?；?、8-胍基辛?；?;NC-NH-C(＝NH)-NH-CpH2p-CO-(例如N′-氰基胍基乙?；?、3-(N′-氰基胍基)-丙?；?、4-(N′-氰基胍基)-丁?；?、5-(N′-氰基胍基)-戊酰基、6-(N′-氰基胍基)-己酰基、7-(N′-氰基胍基)-庚?；?-(N′-氰基胍基)-辛?；?;HOOC-CpH2p-CO-(例如丙二酸單酰基、丁二酸單?；?、戊二酸單?；⒓憾釂熙；?-羧基己?；?、7-羧基庚?；?-羧基辛?；?、9-羧基壬酰基、10-羧基癸酰基、11-羧基十一酰基);AOOC-CpH2p-CO-(例如甲氧基羰基乙?；?、3-甲氧基羰基丙酰基、4-甲氧基羰基丁?；?、5-甲氧基羰基戊?；?、6-甲氧基羰基己酰基、7-甲氧基羰基庚?；?-甲氧基羰基辛?；?、9-甲氧基羰基壬?；?、10-甲氧基羰基癸?；?、乙氧基羰基乙酰基、3-乙氧基羰基丙?；?-乙氧基羰基丁?；?、5-乙氧基羰基戊?；?-乙氧基羰基己?；?-乙氧基羰基庚?；?、8-乙氧基羰基辛酰基、9-乙氧基羰基壬?；?、10-乙氧基羰基癸酰基);H-SO3-CpH2p-CO-(例如磺基乙?；?、3-磺基丙?；?、4-磺基丁?；?、5-磺基戊?；?-磺基己?；?-磺基庚?；?、8-磺基辛酰基、9-磺基壬?；?0-磺基癸?；?;A-SO3-CpH2p-CO-(例如甲氧基磺?；阴；?、3-甲氧基磺酰基丙?；?-甲氧基磺?；□；?-甲氧基磺?；祯；?、6-甲氧基磺酰基己?；?-甲氧基磺?；；?-甲氧基磺?；刘；?-甲氧基磺?；甚；?、10-甲氧基磺?；秕；?、乙氧基磺酰基乙?；?、3-乙氧基磺酰基丙?；?、4-乙氧基磺?；□；?-乙氧基磺?；祯；?-乙氧基磺?；乎；?、7-乙氧基磺?；；?、8-乙氧基磺酰辛?；?-乙氧基磺?；甚；?、10-乙氧基磺?；秕；?;A-O-(CH2CH2O)r-CpH2p-CO-(例如3，6-二噁庚?；?、3，6-或4，7-二噁辛酰基、3，6-、4，7-或5，8-二噁壬酰基、3，6，9-三噁壬?；?，6，9-或4，7，10-三噁十一?；?、3，6，9-或4，7，10-或5，8，11-三噁十二?；?。
若n是2，則2個R5基團(tuán)彼此既可相同也可不同;若是后一種情況，最好一個R5是H，另一個R5是A，特別是異丙基，同時-(CHF5)n-最好是-CH2-CHA-，特別是-CH2-CH(異丙基)-。
R9最好是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基叔丁基或芐基。
基團(tuán)W最好是-NH-CHR3-CHOH-CH2-CO-，尤其是AHCP、AHCH、Sta或AHPP，W是-NH-CHR3-CH(NH2)-CH2-CO-，尤其是DACP、DACH、DAMH或DAPP更好。
基團(tuán)W至少有一個手性中心，其它手性中心可出現(xiàn)在基團(tuán)R1至R5、CpH2p、CmH2m、Z、E、Q和Y之中。所以，式Ⅰ化合物能以無旋光性或有旋光性的各種不同的形式存在。式Ⅰ包括了所有這些形式。若W是-NH-CHR3-CR4-CH2-CO-(其中R4是(H，OH)或(H，NH2))，則3S-羥基-4S-氨基對映體和3S，4S-二氨基對映體最好。縮寫式AHCP、AHCH、Sta、AHPP、DACP、DACH、DAMH和DAPP總是與3S，4S形式相關(guān)。
上述環(huán)烷基和苯基最好是未取代的，或最好有1-3個，尤其是1或2個取代基。
E最好是上述氨基酸基團(tuán)之一，特別是Ile或Leu;此外，E最好不存在或是Abu、Cal、Met、Nle、Nva、Phe或Val。
Q最好是NR10，尤其是N，H或N(CH3)。
Y最好是-CtH2t-R11或-CtH2t-R12，尤其是-CH2R11、-CH2R12或-CH2CH2R12。其中，R11最好是H、A、Ar或Het，具體地講，最好是H、3-5個碳原子的烷基、苯基、o-，m-或p-氨基甲基苯基、o-，m-或p-胍基甲基苯基、o-，m-或p-二烷基氨基甲基苯基(例如o-，m-或p-二甲基氨基甲基苯基)、2-，3-或4-吡啶基、2-羥基-4，6-二甲基-3-吡啶基、4-氨基-2-甲基-5-嘧啶基或2-氨基-5，6-二甲基-3-吡嗪基。R12最好是-SO3H、-SO2NH2、-NA2、-NA+3An-、-NH-C(＝NH)-NH2、-NH-CO-NHA或-NH-CS-NHA，其中A最好是CH3。
基團(tuán)Q-Y的某些特別優(yōu)選的情況是-NH-CH2-(4-氨基-2-甲基-5-嘧啶基)(“AMPA”)、-NH-CH2-(2-氨基-5，6-二甲基-3-吡嗪基)(“ADPA”)和-NH2-CH2-(3-吡啶基)，或者是-NH-A。
因此，本發(fā)明所涉及的特別是這樣一些式Ⅰ化合物，即其中，至少一個上述基團(tuán)具有前述所指明的一種優(yōu)選的定義。用下面的子結(jié)構(gòu)式Ⅰa至Ⅰi表示一些組優(yōu)選化合物，這些子結(jié)構(gòu)式與式Ⅰ是一致的，但在Ⅰa中，R1是R6R7N-;
在Ⅰb中，R1是R6-NH-C(＝NH)-NH或NC-NH-C(＝NH)-NH;
在Ⅰc中，R1是R6OOC-;
在Ⅰd中，R1是R6O3S-;
在Ⅰe中，R1是R6-O-(CH2CH2O)r-;
在Ⅰf中，R1是R6R7N-;
R6是H或A;
R7是H、A、BOC或CBZ;
R6R7N是4-氨基哌啶子基;
Y是0，而p是0，1，2，3，4，5，6或7;
在Ⅰg中，R1是R6OOC-;
R6是H或A，而Y是0;
在Ⅰh中，R1是R6O3S-，R6是H或A，而Y是0;
在Ⅰi中，R6R7N是4-氨基哌啶子基，和Y和p各自是0。
特別優(yōu)選的化合物具有下述子結(jié)構(gòu)式(a).Iaa至Iia，它們與式Ia至Ii一致，但其中R2是苯基或p-甲氧基苯基;
(b).Iab至Iib和Iaab至Iiab，它們與式Ia至Ii和Iaa至Iia一致，但其中-Z-CmH2m-是-NH-CH2-或-NH-CH2CH2-;
(c).Iac至Iic、Iaac至Iiac、Iabc至Iibc和Iaabc至Iiabc，它們與式Ia至Ii、Iaa至Iia、Iab至Iib和Iaab至Iiab一致，但其中-NH-CHR3-CR4-(CHR5)n-CO-(＝W)是AHCP;
(d).Iad至Iid、Iaab至Iiad、Iabd至Iibd、Iacd至
Iicd、Iaabd至Iiabd、Iaacd至Iiacd、Iabcd至Iibcd和Iaabcd至Iiabcd，它們與式Ia至Ii、Iaa至Iia、Iab至Iib、Iac至Iic、Iaab至Iiab、Iaac至Iiac、Iabc至Iibc和Iaabc至Iiabc一致，但其中E是Ile或Leu;
下列子式的化合物是特別優(yōu)選的與式Ⅰ和Ia至Ii相對應(yīng)的I＊和Ia＊至Ii＊以及與上述其它子結(jié)構(gòu)式相對應(yīng)的化合物，但其中Q是NH，Y是HA或-CH2R11，而R11是o-，m-或p-氨基甲基芐基、o-，m-或p-胍基甲基芐基、3-吡啶基、4-氨基-2-甲基-5-嘧啶基或2-氨基-5，6-二甲基-3-吡嗪基;
與式Ⅰ和Ia至Ii相對應(yīng)的I′和Ia′至Ii′以及與上述其它子結(jié)構(gòu)式相對應(yīng)的化合物，但其中，Q是NH，而Y是H、A、4-氨基-2-甲基-5-嘧啶基甲基或2-氨基-5，6-二甲基-3-吡嗪基甲基。
此外，式Ⅰ化合物及其初始原料亦可按已知方法制備，文獻(xiàn)(例如Houbeu-Weyl的權(quán)威著作，由GeorgThieme，Stuttgart出版的MethodenderorganischenChemie(有機化學(xué)方法)，和EP-A45665，EP-A77028，EP-A77029，EP-A81783，EP-A2490249096)中對它們的具體反應(yīng)條件進(jìn)行了適當(dāng)?shù)拿枋?。在這方面，用已知的但沒有在此詳細(xì)提及的其它方法也是可以的。
如果需要，也可以不從反應(yīng)混合物中分離出生成的初始原料，而是立即進(jìn)行進(jìn)一步反應(yīng)，得到式Ⅰ化合物。
利用溶劑分解，尤其是水解，或利用氫解，使式Ⅰ化合物從其官能團(tuán)衍生物中游離出來，可以得到式Ⅰ化合物。
溶劑分解或氫解的原料最好是與式Ⅰ一致的，但又含有一個或多個被保護(hù)的氨基和/或羥基而不是游離的羥基和/或氨基，進(jìn)一步講最好是帶有一個氨基保護(hù)基以代替與N原子鍵合的H原子，例如那些與式Ⅰ相一致的，卻又含有一個N(im)-R′-His基團(tuán)(其中R′是氨基保護(hù)基，如BOM或DNP)以代替原來的His基團(tuán)的化合物，或者那些具有式R′-CpH2p-(NH)y-CO-NH-CHR2-CO-Z-CmH2m-CO-NH-CHR3-CH(CHR′)-(CHR5)n-CO-E-Q-Y的化合物。
另一類優(yōu)選的原料是其羥基H原子被羥基保護(hù)基取代，例如具有式R′-CpH2p-(NH)y-CO-NH-CHR2-CO-Z-CmH2m-CO-NH-CHR3-CHOR″-(CHR5)n-CO-E-Q-Y的化合物，其中R″是羥基保護(hù)基。
原料分子中帶有一個以上相同或不同或不同的被保護(hù)氨基和/或羥基也是可能的。如果帶有的保護(hù)基團(tuán)互不相同，在許多情況下可以有選擇地使它們脫去。
“氨基保護(hù)基”一般是已知的且指這種基團(tuán)，它們適合于用來阻止氨基發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，本身又能夠在所需的化學(xué)反應(yīng)在分子中別的地方完成后能夠容易地脫去。這種基團(tuán)的代表有未取代和取代的?；?、芳基(如DNP)、芳烷氧基甲基(如BOM)或芳烷基(如芐基、4-硝基芐基、三苯基甲基)。由于氨基保護(hù)基在所需反應(yīng)(或反應(yīng)序列)完成后被脫去，所以它們的性質(zhì)和大小并不重要;但它們最好有1～20，尤其是1～8個碳原子。與本方法相關(guān)的術(shù)語“?；钡暮x很廣。它包括由脂肪族、芳基脂肪族、芳族或雜環(huán)羧酸或磺酸得到的?；?，特別是烷氧基羰基、芳氧基羰基，尤其是芳基烷氧基羰基。這類?；鶊F(tuán)的例子有烷?；?如乙?；⒈；⒍□；?，芳基烷?；?如苯基乙?；?，芳?；?如苯甲酰基或甲苯甲?；?，芳氧基烷?；?如POA)，烷氧基羰基(如甲氧基羰基、ETOC、2，2，2-三氯代乙氧基羰基、IPOC、BOC、2-碘代乙氧基羰基)，芳烷氧基羰基(如CBZ、4-甲氧基芐氧基羰基、FMOC)。氨基保護(hù)基最好是BOC、DNP和BOM，以及CBZ、FMOC、芐基和乙酰基。
同樣，術(shù)語“羥基保護(hù)基”一般是指這種基團(tuán)，它們既適用于阻止羥基發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，本身又能在所需化學(xué)反應(yīng)在分子中其它位置完成后能夠容易地脫去。這種基團(tuán)的代表有上述未取代和取代的芳基、芳烷基或?；约巴榛?。由于這些羥基保護(hù)基在所需反應(yīng)或反應(yīng)序列完成后要被除去，所以它們的性質(zhì)和大小并不要緊，但它們最好有1～20，尤其是1～10個碳原子。羥基保護(hù)基的例子有叔丁基、芐基、p-硝基苯甲酰基、p-甲苯磺?；鸵阴；?，其中最好的是芐基和乙酰基。
用作原料的式Ⅰ化合物的官能團(tuán)衍生物可用氨基酸和肽合成的一般方法制備，例如上述權(quán)威性著作和專利申請中的方法和Merrifi-eld的固相方法。
根據(jù)所用的保護(hù)基團(tuán)，可以使式Ⅰ化合物從其官能團(tuán)衍生物中釋出。例如可以用強酸(最好是三氟乙酸或過氯酸)，也可用其它無機強酸(如鹽酸或硫酸)，有機強酸(如三氯乙酸)或磺酸(如苯磺酸或?qū)妆交撬?。有時可以用惰性溶劑，但這并不總是必須的。合適的和較好的惰性溶劑是有機羧酸(如乙酸)，醚(如四氫呋喃或二噁烷)，酰胺(如二甲基甲酰胺(DMF))，鹵代烴(如二氯甲烷)以及醇(如甲醇、乙醇或異丙醇)和水。此外，上述溶劑的混合物也是合適的。最好用過量的三氟乙酸，不再加入其它溶劑。過氯酸是以乙酸與70%過氯酸混合的方式使用，混合比是9∶1。解離的反應(yīng)溫度約在0～50℃之間，最好是15～30℃(室溫)。
例如，消除BOC基團(tuán)的條件是在15～30℃下，用40%三氟乙酸在二氯甲烷中的溶液，或者用3～5NHCl的二噁烷溶液;消除FMOC是在15～30°下，用大約5～20%的二甲胺二乙胺或哌啶的DMF溶液;消除DNP是在15～30°下，用大約3～10%的2-巰基乙醇的DMF/水溶液。
能用氫解脫去的保護(hù)基團(tuán)(如BOM、CBZ或芐基)可在催化劑(如貴金屬催化劑，例如以碳作載體的鈀)存在下，用氫處理來消除。這時所用的溶劑同上所述，但最好是醇(如甲醇或乙醇)或酰胺(如DMF)。通常，進(jìn)行氫解的溫度是0～100°，壓力是1～200巴，最好20～30°和1～10巴。CBZ的氫解可在20～30°下，于甲醇溶劑中，用5～10%Pd-C滿意地實現(xiàn)。
通過從羧酸(式Ⅱ)和胺(式Ⅲ)的直接肽合成，也可以得到式Ⅰ化合物。羧酸例如有下列子結(jié)構(gòu)式的那些(a)R1-CpH2p-(NH)y-COOH，(b)R1-CpH2p-(NH)y-CO-NH-CHR2-COOH，(c)R1-CpH2p-(NH)y-CO-NH-CHR2-CO-Z-CmH2m-COOH，(d)R1-CpH2p-(NH)y-CO-NH-CHR2-CO-Z-CmH2m-CO-W-OH或(f)R1-CpH2p-(NH)y-CO-NH-CHR2-CO-Z-CmH2m-CO-W-E-OH，胺的例子有下列子結(jié)構(gòu)式的(a)H2N-CHR2-CO-Z-CmH2m-CO-W-E-Q-Y，(b)H-Z-CmH2m-CO-W-E-Q-Y，(c)H-W-E-Q-Y，(d)H-E-Q-Y，或(f)H-NR10-Y。然而，肽鍵也能在基團(tuán)E內(nèi)形成，這需要使式(e)R1-CpH2p-(NH)y-CO-NH-CHR2-CO-Z-CmH2m-CO-W-E1-OH的羧酸與具有式H-E2-Q-Y的氨基化合物發(fā)生反應(yīng)，這里E1+E2＝E。這種情況所用的方法是通常在肽合成中所用的方法(例如參見Houben-Weyl，L.C.，15(Ⅱ)，1～806(1974))。
此反應(yīng)須在-10～40°溫度下，最好是0～30°下，在惰性溶劑，例如鹵代烴(二氯甲烷)、醚(四氫呋喃或二噁烷)、酰胺(DMF或二甲基乙酰胺)或腈(乙腈)中，于脫水試劑(例如碳化二亞胺，如DCCI或二甲基氨基丙基乙基-碳化二亞胺、丙烷磷酸酐(參見Angew.Chem.，92，129(1980)、二苯基磷酰疊氮化物或2-乙氧基-N-乙氧基羰基-1，2-二氫喹啉)存在下進(jìn)行。
在上述反應(yīng)中，也可以用適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)衍生物(例如其中活性基團(tuán)用保護(hù)基團(tuán)保護(hù)的中間體化合物)代替Ⅱ或Ⅲ。例如酸性衍生物Ⅱ可以用它們的活性酯的形式，這些酯最好是通過加入HOBt或N-羥基琥珀酰亞胺生成的。
將式R1-CpH2p-NCO的異氰酸酯(可由式R1-CpH2p-NH2的氨和光氣制備)與式H2N-CHR2-CO-Z-CmH2m-CO-W-E-Q-Y(Ⅱa)的胺在惰性溶劑(如THF)中，于-10～40°，最好是10～30°溫度下反應(yīng)，可以得到式Ⅰ(y＝1)的脲衍生物。
原料式Ⅱ和Ⅲ一般是已知的，若是未知的，則可用已知的方法，例如上述肽合成的方法和消除保護(hù)基的方法制備。
如果需要，可以用上述方法之一，通過溶劑分解或氫解將式Ⅰ化合物中官能團(tuán)改性了的氨基和/或羥基游離析出。
因此，用上述方法之一，通過選擇性的溶劑分解，可把含有R9-CxH2x-O-CO-NH-、AcNH-、ArCH2-SO3或AOOC-基團(tuán)的式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)變成含有H2N-、HSO3-或HOOC-基團(tuán)的相應(yīng)的式Ⅰ化合物。AOOC-基團(tuán)可在0～40℃，最好是10～30℃溫度下，在水/二噁烷中，用KOH或NaOH進(jìn)行水解。
此外，在約-10～30℃溫度下，于惰性溶劑(如甲醇)中，用不會同時還原肽羰基的復(fù)合金屬氫化物(如NaBH4)，可以把式Ⅰ酮類化合物(R4＝0)還原成其中R4＝(H，OH)的式Ⅰ化合物。
用還原性胺化方法，也可將式Ⅰ酮類化合物(R4＝0)轉(zhuǎn)變成其中R4＝(H，NH2)的式Ⅰ化合物。還原性胺可以一步或多步完成。例如，可在0～50°，最好是15～30°溫度下，在惰性溶劑(如甲醇等醇類)中，用銨鹽(如乙酸銨)和NaCNBH3處理酮類化合物。此外，還可以先用一般方法，以羥胺把酮轉(zhuǎn)化為肟，再用阮內(nèi)鎳，通過催化加氫把肟還原成胺。
用酸可以把式Ⅰ堿轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的加酸鹽。適合這一反應(yīng)的酸應(yīng)是能提供生理上可以接受的鹽的酸。因此，可以使用無機酸，例如硫酸、硝酸、氫鹵酸(如鹽酸、氫溴酸)、磷酸(如正磷酸)，氨基磺酸和有機酸，特別是脂肪酸、脂環(huán)酸、芳基脂肪酸、芳香族或雜環(huán)單羧酸或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、丁二酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲磺酸或乙磺酸、乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、p-甲苯磺酸、萘單磺酸或萘二磺酸和十二烷基硫酸。生理上不可接受酸的鹽，如苦味酸鹽，可被用來分離和/或提純式Ⅰ化合物。
把式Ⅰ的新化合物及其生理上可接受的鹽與至少一種賦形劑或輔助劑(必要時，與一種或多種其它活性物質(zhì))一起能轉(zhuǎn)變成轉(zhuǎn)當(dāng)?shù)膭┬?，即可制得藥用產(chǎn)物。這樣得到組合物能夠用作人用藥和獸藥。合適的賦形劑包括有機或無機物，它們既適合于胃腸內(nèi)(如口服或直腸給藥)或胃腸外用藥，或噴霧吸入用藥，又不與新化合物反應(yīng)，合適的賦形劑有例如水、植物油、芐基醇、聚乙二醇、丙三醇三乙酸酯和其它脂肪酸甘油脂、明膠、大豆卵磷脂、碳水化合物(如乳糖或淀粉粉)、硬脂酸鎂、滑石和纖維素?？诜褂玫闹饕瞧瑒缕瑒┠z囊、糖漿、酏劑或滴劑;最好是用腸包衣劑包衣的片劑或用腸包衣劑包殼的膠囊劑。直腸給藥使用栓劑，胃腸外給藥用的是溶液劑(最好是油或水溶液)、懸浮液劑、乳劑或移植片劑。噴霧吸入使用時，可以用含活性物質(zhì)的噴霧劑，活性物質(zhì)或溶解于懸浮于推進(jìn)劑的氣體混合物(例如氟氯代烴)中。這時的活性物質(zhì)應(yīng)是微小粒子的形式，并與一種或多種的生理上可容忍的其他溶劑(例如乙醇)一起使用。吸入溶液可借助于一般的吸入器使用?？梢詫⑿禄衔锢鋬龈稍?，并用生成的冷凍干燥物來制備注射液。將所說的組合物滅菌，組合物中可以含有輔助劑，如防腐劑、穩(wěn)定劑和/或潤濕劑、乳化劑、影響滲透壓的鹽、緩沖物、著色劑和/或香材。必要時，它們還可含一種或多種其它活性物質(zhì)，例如維生素。
一般來說，本發(fā)明化合物的使用與其它可以買到的肽相似，特別是與EP-A249096中的化合物類似，劑量為10mg至1g較好，最好是50-500mg。日劑量應(yīng)為每kg體重0.2～20mg，最好是1～10mg。然而，對每個具體的患者，用藥劑量與許多因素有關(guān)，例如所用具體化合物的活性、年齡、體重、總的健康情況、性別、飲食、用藥的時間和方式、排泄速度、藥物組成和所醫(yī)治疾病的嚴(yán)重程度等應(yīng)優(yōu)先考慮胃腸外用藥。
每kg體重用藥1-300mg，最好是5～50mg能有效地治療腎素導(dǎo)致的高血壓和醛甾酮過多癥。用于診斷目的時，新化合物應(yīng)單劑量使用，最好是每kg體重0.1～10mg。
本文中所說的溫度都是℃。在下面的例子中，“常規(guī)處理”意指必要時，加水、視最終產(chǎn)物的組成，調(diào)節(jié)PH至2～8之間，用乙酸乙酯或二氯甲烷進(jìn)行萃取，分離出有機相，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，再經(jīng)硅膠色譜法和/或結(jié)晶法進(jìn)行提純。
例1把890mg3S-羥基-4S-(4-二甲基-氨基丁?；?L-苯丙氨?；?甘氨酰基-氨基)-5-環(huán)己基-戊?；?N-imi-(2，4-二硝基苯基)-L-組氨酸 N-丁基酰胺〔″4-二甲基氨基丁?；?Phe-Gly-AHCP-(imi-DNP-His)N-丁酰胺″;可由4-二甲氨基丁酸與H-Phe-Gly-AHCP-(imi-DNP-His)N-丁酰胺反應(yīng)獲得〕，2g 2-巰基乙醇，20ml DMF和20ml水的混合物在20℃下攪拌，同時用Na2CO3水溶液調(diào)節(jié)到pH8，在20℃攪拌2小時。經(jīng)常規(guī)處理得到4-二甲氨基丁?；?Phe-Gly-AHCP-His N-丁酰胺。
例2把10g 3S-CBZ-氨基-4S-(4-二甲氨基-丁?；?Phe-Gly-氨基)-5-環(huán)己基-戊酰基-Ile AMPA(由4-二甲氨基丁?；?Phe-on與3S-CBZ-氨基-4S-Gly-氨基-5-環(huán)己基-戊?；?Ile AMPA反應(yīng)而得到)溶于150ml乙醇中，于20℃和1巴壓力下，在5g10%Pd-C催化劑上氫化直到H2吸收終止，過濾混合物，蒸發(fā)濾液，經(jīng)色譜法純化，得到3S-氨基-4S-(4-二甲氨基-丁?；?Phe-Gly-氨基)-5-環(huán)己基-戊?；?Ile AMPA(“4-二甲氨基丁?；?Phe-Gly-DACP-Ile AMPA”)。
類似地，從相應(yīng)的CBZ衍生物得到的下面的化合物4-嗎啉代-丁?；?Phe-Gly-DACH-Ile-OMe4-吡咯烷子基-丁酰基-Phe-Gly-DAMH-Ile-NH24-哌啶子基-丁?；?Phe-Gly-DAPP-Ile-OEt。
同樣類似地，經(jīng)4-BOC-氨基-哌啶子基羰基-Phe-Gly-AHCP-(imi-BOM-His)酰胺的氫解，可得到4-BOC-氨基-哌啶子基羰基-Phe-Gly-AHCP-His-NH2。
例3在20ml4NHCl的二噁烷溶液中溶入1g4-胍基-哌啶子基羰基-Phe-βAla-AHCP-IleAMPA的二BOC衍生物〔將N，N′，-二-BOC-S-甲基-異硫脲(m.p.121°)與4-氨基哌啶子基羰基-Phe芐基酯反應(yīng)得到4-(N，N′-二BOC-胍基)-哌啶子基羰基-Phe芐基酯，再氫解，又得到4-(N，N′-二-BOC-胍基)-哌啶子基羰基-Phe-OH，然后再與H-βAla-AHCP-IleAMPA縮合，即得到上述化合物〕，在20°下把所得溶液攪拌30分鐘，然后蒸發(fā)，得到4-胍基-哌啶子基羰基-Phe-βAla-AHCP-IleAMPA的二鹽酸鹽。
與此類似，由相應(yīng)的二-BOC或三-BOC衍生物可得到下列化合物4-胍基-哌啶子基羰基-Phe-Gly-AHCP-IleAMPA4-胍基-哌啶子基羰基-Phe-Gly-AHCP-IleADPA4-胍基-哌啶子基羰基-Phe-Gly-AHCP-LeuAMPA4-胍基-哌啶子基羰基-Phe-Gly-AHCP-LeuADPA4-胍基-哌啶子基羰基-Phe-βAla-AHCP-IleADPA4-胍基-哌啶子基羰基-Phe-βAla-AHCP-LeuAMPA4-胍基-哌啶子基羰基-Phe-βAla-AHCP-LeuADPA6-胍基-己?；?Phe-Gly-AHCP-IleAMPA6-胍基-己酰基-Phe-Gly-AHCP-IleADPA6-胍基-己?；?Phe-Gly-AHCP-LeuAMPA6-胍基-己酰基-Phe-Gly-AHCP-LeuADPA6-胍基-己?；?Phe-βAla-AHCP-IleAMPA6-胍基-己?；?Phe-βAla-AHCP-IleADPA6-胍基-己?；?Phe-βAla-AHCP-LeuAMPA6-胍基-己酰基-Phe-βAla-AHCP-LeuADPA6-胍基-己?；?Mal-Gly-AHCP-IleAMPA6-胍基-己酰基-Mal-Gly-AHCP-IleADPA6-胍基-己?；?Mal-βAla-AHCP-IleAMPA6-胍基-己酰基-Mal-βAla-AHCP-IleADPA6-氨基-己?；?Phe-Gly-AHCP-IleN-6-氨基己酰胺6-氨基-己?；?Phe-βAla-AHCP-IleN-6-氨基己酰胺6-氨基-己?；?Phe-Gly-AHCP-IleN-6-胍基己酰胺6-氨基-己?；?Phe-βAla-AHCP-IleN-6-胍基己酰胺例4先把6.52g H-Phe-Gly-AHCP-Ile AMPA(可由BOC-Phe-Gly-AHCP-Ile-OH與4-氨基-5-氨基甲基-2-甲基嘧啶縮合，再將所得的BOC-Phe-Gly-AHCP-Ile AMPA脫去BOC基團(tuán)后獲得)溶于160ml DMF中，再向其中加入1.01g N-甲基嗎啉。在攪拌下，加入2.31g 6-BOC-氨基己酸、1.35g HOBt和2.06g DCCI的50ml CH2Cl2溶液，此混合物在4℃下攪拌12小時，濾除沉淀出的二環(huán)己基脲，將濾液蒸發(fā)。經(jīng)常規(guī)處理得到6-BOC-氨基己?；?Phe-Gly-AHCP-Ile AMPA，m.p.114°。
下列化合物用類似方法得到BOC-βAla-Phe-Gly-AHCP-Ile-NH2BOC-βAla-Phe-Gly-AHCP-IleN-丁酰胺BOC-βAla-Phe-Gly-AHCP-IleN-戊酰胺
BOC-βAla-Phe-Gly-AHCP-IleN，N-二乙酰胺BOC-βAla-Phe-Gly-AHCP-IleAMPABOC-βAla-Phe-Gly-AHCP-IleADPABOC-βAla-Phe-Gly-AHCP-LeuAMPABOC-βAla-Phe-Gly-AHCP-LeuADPABOC-βAla-Phe-βAla-AHCP-IleAMPABOC-βAla-Phe-βAla-AHCP-IleADPABOC-βAla-Phe-βAla-AHCP-LeuAMPABOC-βAla-Phe-βAla-AHCP-LeuADPA4-BOC-氨基丁?；?Phe-Gly-AHCP-IleAMPA4-BOC-氨基丁酰基-Phe-Gly-AHCP-IleADPA4-BOC-氨基丁?；?Phe-Gly-AHCP-LeuAMPA4-BOC-氨基丁?；?Phe-Gly-AHCP-LeuADPA4-BOC-氨基丁?；?Phe-βAla-AHCP-IleAMPA4-BOC-氨基丁酰基-Phe-βAla-AHCP-IleADPA4-BOC-氨基丁?；?Phe-βAla-AHCP-LeuAMPA4-BOC-氨基丁?；?Phe-βAla-AHCP-LeuADPA4-BOC-氨基丁酰基-Mal-Gly-AHCP-IleAMPA4-BOC-氨基丁酪基-Mal-Gly-AHCP-IleADPA4-BOC-氨基丁?；?Mal-βAla-AHCP-IleAMPA4-BOC-氨基丁酰基-Mal-βAla-AHCP-IleADPA5-BOC-氨基戊?；?Phe-Gly-AHCP-IleAMPA5-BOC-氨基戊?；?Phe-Gly-AHCP-IleADPA5-BOC-氨基戊?；?Phe-βAla-AHCP-IleAMPA5-BOC-氨基戊?；?Phe-βAla-AHCP-IleADPA6-BOC-氨基己?；?Phe-Gly-AHCP-Ile酰胺6-BOC-氨基己?；?βAla-Gly-AHCP-Ile酰胺6-BOC-氨基己酰基-Phe-Gly-AHCP-IleADPA，m.p.170-171°6-BOC-氨基己酰基-Phe-Gly-AHCP-LeuAMPA6-BOC-氨基己?；?Phe-Gly-AHCP-LeuADPA6-BOC-氨基己?；?Phe-βAla-AHCP-IleAMPA6-BOC-氨基己?；?Phe-βAla-AHCP-IleADPA6-BOC-氨基己酰基-Phe-βAla-AHCP-LeuAMPA6-BOC-氨基己?；?Phe-βAla-AHCP-LeuADPA6-BNC-氨基己酰基-Mal-Gly-AHCP-IleAMPA6-BOC-氨基己?；?Mal-Gly-AHCP-IleADPA6-BOC-氨基己酰基-Mal-βAla-AHCP-IleAMPA6-BOC-氨基己?；?Mal-βAla-AHCP-IleADPA6-BOC-氨基己酰基-Phe-Gly-AHCP-IleN-3-啶啶甲基酰胺，m.p.167-168°。
6-BOC-氨基己?；?Phe-βAla-AHCP-IleN-3-吡啶甲酰胺6-BOC-氨基己?；?Phe-Gly-AHCP-IleN-m-氨苯甲基芐酰胺6-BOC-氨基己?；?Phe-βAla-AHCP-IleN-m-氨基甲基芐酰胺6-BOC-氨基己?；?Phe-Gly-AHCP-IleN-p-二甲氨基甲基芐酰胺6-BOC-氨基己?；?Phe-βAla-AHCP-IleN-p-二甲氨基甲基芐酰胺6-BOC-氨基己?；?Phe-Gly-AHCP-IleN-5-四唑基甲酰胺6-BOC-氨基己酰基-Phe-βAla-AHCP-IleN-5-四唑基甲酰胺6-BOC-氨基己?；?Phe-Gly-AHCP-IleN-3-二甲氨基丙酰胺6-BOC-氨基-Phe-βAla-AHCP-IleN-3-二甲氨基丙酰胺6-BOC-氨基己?；?Phe-Gly-AHCP-IleN-2-磺基乙酰胺6-BOC-氨基己酰基-Phe-βAla-AHCP-IleN-2-磺基乙酰胺3-〔6-BOC-氨基己?；?Phe〕-丙?；?AHCP-IleAMPA
3-〔6-BOC-氨基己酰基-Phe〕-丙?；?AHCP-IleADPA4-〔6-BOC-氨基己?；?Phe〕-3-硫代丁?；?AHCP-IleAMPA4-〔6-BOC-氨基己酰基-Phe〕-3-硫代丁?；?AHCP-IleADPA7-BOC-氨基庚酰基-Phe-Gly-AHCP-IleAMPA7-BOC-氨基庚?；?Phe-Gly-AHCP-IleADPA7-BOC-氨基庚酰基-Phe-Gly-AHCP-IleAMPA7-BOC-氨基庚?；?Phe-Gly-AHCP-IleADPA8-BOC-氨基辛?；?Phe-Gly-AHCP-IleAMPAm.p.162°8-BOC-氨基辛?；?Phe-Gly-AHCP-IleADPA8-BOC-氨基辛酰基-Phe-βAla-AHCP-IleAMPAm.p.203°(分解)8-BOC-氨基辛?；?Phe-βAla-AHCP-IleADPA二甲氨基乙?；?Phe-Gly-AHCP-IleAMPA
3-二甲氨基-丙酰基-Phe-Gly-AHCP-IleAMPA4-二甲氨基-丁?；?Phe-Gly-AHCP-IleAMPA，m.p.198-199°;二鹽酸鹽m.p.131°(分解)。
4-二甲氨基-丁酰基-Phe-Gly-AHCP-IleADPA，二鹽酸鹽m.p.131°4-二甲氨基-丁?；?Phe-Gly-AHCP-Ilep-氨磺?；桨罚}酸鹽m.p.136-140°。
4-二甲氨基-丁?；?Phe-Gly-AHCP-LeuAMPA4-二甲氨基-丁?；?Phe-Gly-AHCP-LeuADPA4-二甲氨基-丁酰基-Phe-βAla-AHCP-IleAMPA，二鹽酸鹽m.p.196°(分解)4-二甲氨基-丁?；?Phe-βAla-AHCP-IleADPA4-二甲氨基-丁?；?Phe-βAla-AHCP-LeuAMPA4-二甲氨基-丁?；?Phe-βAla-AHCP-LeuADPA4-二甲氨基丁?；?Mal-Gly-AHCP-IleAMPA4-二甲氨基丁?；?Mal-Gly-AHCP-IleADPA4-二甲氨基丁酰基-Mal-βAla-AHCP-IleAMPA4-二甲氨基丁?；?Mal-βAla-AHCP-IleADPA5-二甲氨基戊?；?Phe-Gly-AHCP-IleAMPA5-二甲氨基戊?；?Phe-Gly-AHCP-IleADPA5-二甲氨基戊酰基-Phe-Gly-AHCP-LeuAMPA5-二甲氨基-戊?；?Phe-Gly-AHCP-LeuADPA5-二甲氨基-戊?；?Phe-βAla-AHCP-IleAMPA5-二甲氨基-戊酰基-Phe-βAla-AHCP-IleADPA5-二甲氨基-戊?；?Phe-βAla-AHCP-IeuAMPA5-二甲氨基-戊?；?Phe-βAla-AHCP-LeuADPA6-二甲氨基己?；?Phe-Gly-AHCP-IleAMPA6-二甲氨基-己?；?Phe-Gly-AHCP-IleADPA6-二甲氨基-己?；?Phe-Gly-AHCP-LeuAMPA6-二甲氨己酰基-Phe-Gly-AHCP-LeuADPA6-二甲氨基-己?；?Phe-βAla-AHCP-IleAMPA6-二甲氨基己酰基-Phe-βAla-AHCP-IleADPA6-二甲氨基己?；?Phe-βAla-AHCP-LeuAMPA6-二甲氨基己?；?Phe-βAla-AHCP-LeuADPA3-〔6-二甲氨基己?；?Phe〕-丙酰基-AHCP-IleAMPA3-〔6-二甲氨基己?；?Phe〕-丙酰基-AHCP-IleADPA4-〔6-二甲氨基己?；?Phe〕-3-硫代丁?；?AHCP-IleAMPA4-〔6-二甲氨基-己酰基-Phe〕-3-硫代丁?；?AHCP-IleADPA6-二甲氨基己酰基-Mal-Gly-AHCP-IleAMPA6-二甲氨基-己?；?Mal-Gly-AHCP-IleADPA6-二甲氨基-己?；?Mal-βAla-AHCP-IleAMPA6-二甲氨基己酰基-Mal-βAla-AHCP-IleADPA7-二甲氨基庚?；?Phe-Gly-AHCP-IleAMPA8-二甲氨基辛?；?Phe-Gly-AHCP-IleAMPA(4-哌啶基)-乙酰基-Phe-Gly-AHCP-IleAMPA，二鹽酸鹽m.p.232°(4-哌啶基)-乙?；?Pha-Gly-AHCP-IleADPA(4-哌啶基)-乙?；?Phe-βAla-AHCP-IleAMPA，二鹽酸鹽m.p.75°(4-哌啶基)-乙?；?Phe-βAla-AHCP-IleADPA哌啶子基乙?；?Phe-Gly-AHCP-IleAMPA哌啶子基乙?；?Phe-Gly-AHCP-IleADPA哌啶子基乙?；?Phe-βAla-AHCP-IleAMPA哌啶子基乙?；?Phe-βAla-AHCP-IleADPA3-哌啶子基-丙?；?Phe-Gly-AHCP-IleAMPA
3-哌啶子基丙?；?Phe-Gly-AHCP-IleADPA3-哌啶子基丙?；?Phe-βAla-AHCP-IleAMPA，m.p.188°3-哌啶子基丙?；?Phe-βAla-AHCP-IleADPA4-吡咯烷子基丁酰基-Phe-Gly-AHCP-IlcAMPA，二鹽酸鹽，油狀物4-吡咯烷子基丁?；?Phe-Gly-AHCP-IleADPA4-吡咯烷子基丁酰基-Phe-βAla-AHCP-IleAMPA4-吡咯烷子基丁?；?Phe-βAla-AHCP-IleADPA4-哌啶子基丁?；?Phe-Gly-AHCP-IleAMPA，二鹽酸鹽，m.p.79°4-哌啶子基丁?；?Phe-Gly-AHCP-IleADPA4-哌啶子基-丁?；?Phe-βAla-AHCP-IleAMPA，m.p.199°4-哌啶子基-丁?；?Phe-βAla-AHCP-IleADPA5-吡咯烷子基-戊?；?Phe-Gly-AHCP-IleAMPA，二鹽酸鹽，油狀物
5-吡咯烷子基-戊酰基-Phe-Gly-AHCP-IleADPA5吡咯烷子基-戊?；?Phe-βAla-AHCP-IleAMPA，m.p.231°5-吡咯烷子基-戊?；?Phe-βAla-AHCP-IleADPA5-哌啶子基-戊?；?Phe-Gly-AHCP-IleAMPA，二鹽酸鹽，m.p.62°5-哌啶子基-戊?；?Phe-Gly-AHCP-IleADPA5-哌啶子基-戊?；?Phe-βAla-AHCP-IleAMPA，m.p.202°5-哌啶子基-戊?；?Phe-βAla-AHCP-IleADPA6-CBZ-氨基-己?；?Phe-Gly-AHCP-IleAMPA6-CBZ-氨基-己酰基-Phe-Gly-AHCP-IleADPA，m.p.167-168°(分解)6-CBZ-氨基-己?；?Phe-βAla-AHCP-IleAMPA6-CBZ-氨基-己?；?Phe-βAla-AHCP-IleADPA2-CBZ-氨基-2-甲基-丙?；?Phe-Gly-AHCP-IleAMPAm.p.128°
2-CBZ-氨基-2-甲基-丙?；?Phe-Gly-AHCPIleADPA2-CBZ-氨基-2-甲基-丙酰基-Phe-βAla-AHCP-IleAMPA，m.p.191-192°2-CBZ-氨基-2-甲基-丙酰基-Phe-βAla-AHCP-IleADPA2-CBZ-氨基-2-甲基-丙?；?Mal-Gly-AHCP-IleAMPA，m.p.185-186°2-CBZ-氨基-2-甲基-丙?；?Mal-Gly-AHCP-IleADPA2-CBZ-氨基-2-甲基-丙?；?Mal-βAla-AHCP-IleAMPA，m.p.191-192°2-CBZ-氨基-2-甲基-丙?；?Mal-βAla-AHCP-IleADPA例5與例4相似，由4-BOC-氨基-哌啶子基羰基-Phe-OH(m.p.158-159°)和H-βAla-AHCP-IleAMPA(可由BOC-βAla-AHCP-IleAMPA(m.p.163-164°)獲得)得到4-BOC-氨基-哌啶子基羰基-Phe-βAla-AHCP-IleAMPA，m.p.185°(分解)與此類似，可得下列化合物3，6-二噁庚?；?Phe-Gly-AHCP-IleAMPA，m.p.130°〔可由BOC-Gly-AHCP-IleAMPA(m.p.151°和H-Gly-AHCP-IleAMPA獲得〕3，6-二噁庚酰基-Phe-Gly-AHCP-IleADPA3，6-二噁庚?；?Phe-βAla-AHCP-IleAMPA3，6-二噁庚?；?Phe-βAla-AHCP-IleADPA3，6，9-三噁癸酰基-Phe-Gly-AHCP-IleAMPA，m.p.110°;鹽酸鹽，m.p.85°3，6，9-三噁癸?；?Phe-Gly-AHCP-IleADPA3，6，9-三噁癸?；?Phe-βAla-AHCP-IleAMPA3，6，9-三噁癸?；?Phe-βAla-AHCP-IleADPA4-BOC-氨基-哌啶子基羰基-Phe-Gly-AHCP-IleAMPA，m.p.152-153°4-BOC-氨基-哌啶子基羰基-Phe-Gly-AHCP-IleADPA4-BOC-氨基-哌啶子基羰基-Phe-Gly-AHCP-LeuAMPA4-BOC-氨基-哌啶子基羰基-Phe-Gly-AHCP-LeuADPA4-BOC-氨基-哌啶子基羰基-Phe-βAla-AHCP-IleAMPA4-BOC-氨基-哌啶子基羰基-Phe-βAla-AHCP-IleADPA，m.p.173-174°4-BOC-氨基-哌啶子基羰基-Phe-βAla-AHCP-IleN-2-吡啶基甲酰胺4-BOC-氨基-哌啶子基羰基-Phe-βAla-AHCP-IleN-3-吡啶基甲酰胺，m.p.145°4-BOC-氨基-哌啶子基羰基-Phe-βAla-AHCP-LeuAMPA，m.p.181-182°4-BOC-氨基-哌啶子基羰基-Phe-βAla-AHCP-LeuADPA4-BOC-氨基-哌啶子基羰基-Phe-Gly-AHCP-IleAMPA4-BOC-氨基-哌啶子基羰基-Phe-Sta-IleAMPA4-BOC-氨基-哌啶子基羰基-Phe-AHPP-IleAMPA4-二甲氨基-哌啶子基羰基-Phe-Gly-AHCP-IleAMPA，m.p.124-125°4-二甲氨基-哌啶子基羰基-Phe-Gly-AHCP-IleADPA4-二甲氨基-哌啶子基羰基-Phe-βAla-AHCP-IleAMPA二鹽酸鹽，m.p.261°(分解)4-二甲氨基-哌啶子基羰基-Phe-βAla-AHCP-IleADPA4-乙氧基羰基-哌啶子基羰基-Phe-Gly-AHCP-IleAMPA4-乙氧基羰基-哌啶子基羰基-Phe-Gly-AHCP-IleADPA4-乙氧基羰基-哌啶子基羰基-Phe-βAla-AHCP-IleAMPA，m.p.132-133°4-乙氧基羰基-哌啶子基羰基-Phe-βAla-AHCP-IleADPAN-(乙氧基羰基甲基)-氨基甲酰-Phe-Gly-AHCP-IleAMPAN-(乙氧基羰基甲基)-氨基甲酰-Phe-Gly-AHCP-IleADPAN-(乙氧基羰基甲基)-氨基甲酰-Phe-βAla-AHCP-IleAMPAN-(乙氧基羰基甲基)-氨基甲酰-Phe-βAla-AHCP-IleADPAN-(4-甲氧基羰基丁基)-氨基甲酰-Phe-Gly-AHCAHCP-IleAMPAN-(4-甲氧基羰基丁基)-氨基甲酰-Phe-Gly-AHCP-IleADPAN-(4-甲氧基羰基丁基)-氨基甲酰-Phe-βAla-AHCP-IleAMPAN-(4-甲氧基羰基丁基)-氨基甲酰-Phe-βAla-AHCP-IleADPAN-(6-甲氧基羰基己基)-氨基甲酰-Phe-Gly-AHCP-IleAMPAN-(6-甲氧基羰基己基)-氨基甲酰-Phe-Gly-AHCP-IleADPAN-(6-甲氧基羰基己基)-氨基甲酰-Phe-βAla-AHCP-IleAMPAN-(6-甲氧基羰基己基)-氨基甲酰-Phe-βAla-AHCP-IleADPA例6與例4類似，把6-甲氧基羰基-己?；?Phe-Gly-OH與H-AHCP-IleADPA縮合，可得到6-甲氧基羰基-己?；?Phe-Gly-AHCP-IleADPA，m.p.176-177°與此類似，可得到下列化合物3-甲氧基羰基-丙酰基-Phe-Gly-AHCP-IleAMPA3-甲氧基羰基-丙?；?Phe-Gly-AHCP-IleADADPA3-甲氧基羰基-丙?；?Phe-βAla-AHCP-IleAMPA
3-甲氧基羰基-丙?；?Phe-βAla-AHCP-IleADPA4-乙氧基羰基-丁酰基-Phe-Gly-AHCP-IleAMPA4-乙氧基羰基-丁?；?Phe-Gly-AHCP-IleADPA4-乙氧基羰基-丁?；?Phe-βAla-AHCP-IleAMPA4-乙氧基羰基-丁?；?Phe-βAla-AHCP-IleADPA5-乙氧基羰基-戊?；?Phe-Gly-AHCP-IleAMPA5-乙氧基羰基-戊?；?Phe-Gly-AHCP-IleADPA5-乙氧基羰基-戊?；?Phe-βAla-AHCP-IleAMPA5-乙氧基羰基-戊?；?Phe-βAla-AHCP-IleADPA6-甲氧基羰基己?；?Phe-Gly-AHCP-IleAMPA，m.p.88-89°6-甲氧基羰基-己?；?Phe-Gly-AHCP-LeuAMPA6-甲氧基羰基-己酰基-Phe-Gly-AHCP-LeuADPA
6-甲氧基羰基-己?；?Phe-βAla-AHCP-IleAMPA6-甲氧基羰基-己酰基-Phe-βAla-AHCP-IleADPA6-甲氧基羰基-己?；?Phe-βAla-AHCP-LeuAMPA6-甲氧基羰基-己?；?Phe-βAla-LeuADPA4-CBZ-氨基-丁?；?Phe-Gly-AHCP-IleAMPA4-CBZ-氨基-丁?；?Phe-Gly-AHCP-IleADPA4-CBZ-氨基-丁酰基-Phe-βAla-AHCP-IleAMPA，m.p.210-211°4-CBZ-氨-丁?；?Phe-βAla-AHCP-IleADPA5-CBZ-氨基-戊酰基-Phe-Gly-AHCP-IleAMPA5-CBZ-氨基-戊?；?Phe-Gly-AHCP-IleADPA5-CBZ-氨基-戊?；?Phe-βAle-AHCP-IleAMPA5-CBZ-氨基-戊酰基-Phe-βAla-AHCP-IleADPA6-CBZ-氨基-己?；?Mal-Gly-AHCP-IleAMPA，m.p.179-180°6-CBZ-氨基-己?；?Mal-Gly-AHCP-IleADPA，m.p.186-187°6-CBZ-氨基-己?；?Mal-βAla-AHCP-IleAMPA，m.p.208-209°6-CBZ-氨基-己酰基-Mal-βAla-AHCP-IleADPA，m.p.244°(分解)6-N′-氰基胍基-己?；?Phe-Gly-AHCP-IleAMPA6-N′-氰基胍基-己?；?Phe-Gly-AHCP-IleADPA6-N′-氰基胍基-己?；?Phe-βAla-AHCP-IleAMPA6-N′-氰基胍基-己酰基-Phe-βAla-AHCP-IleADPA3-芐氧基磺?；?丙酰基-Phe-Gly-AHCP-IleAMPA3-芐氧基磺?；?丙?；?Phe-Gly-AHCP-IleADPA3-芐氧基磺?；?丙?；?Phe-βAla-AHCP-IleAMPA3-芐氧基磺酰基-丙?；?Phe-βAla-AHCP-IleADPA2S-異丙基-4S-羥基-5S-(BOC-氨基-哌啶子基羰基-Phe-Gly-氨基)-7-甲基-辛?；?IleAMPA2S-異丙基-4S-羥基-5S-(BOC-氨基-哌啶子基羰基-Phe-Gly-氨基)-7-甲基-辛?；?IleADPA2S-異丙基-4S-羥基-5S-(BOC-氨基-哌啶子基羰基-Phe-βAla-氨基)-7-甲基-辛酰基-IleAMPA，m.p.199-200°2S-異丙基-4S-羥基-5S-(BOC-氨基-哌啶子基羰基-Phe-βAla-氨基)-7-甲基-辛酰基-IleADPA例7與例4類似，把8-BOC-氨基-辛酰基-Phe-Gly-AHCP-OH與H-IleP-氨磺酰苯胺縮合，可得到8-BOC-氨基-辛?；?Phe-Gly-AHCP-IleP-氨磺酰苯胺，m.p.154-157°。
與此類似，可得下列化合物4-BOC-氨基-丁?；?Phe-Gly-AHCP-Ilep-氨磺酰苯胺4-BOC-氨基-丁?；?Phe-Gly-AHCP-Leup-氨磺酰苯胺4-BOC-氨基-丁?；?Phe-βAla-AHCP-Ilep-氨磺酰苯胺4-BOC-氨基-丁酰基-Phe-βAla-AHCP-Leup-氨磺酰苯胺5-BOC-氨基-戊?；?Phe-Gly-AHCP-Ilep-氨磺酰苯胺5-BOC-氨基-戊?；?Phe-Gly-AHCP-Leup-氨磺酰苯胺5-BOC-氨基-戊酰基-Phe-βAla-AHCP-Ilep-氨磺酰苯胺5-BOC-氨基-戊?；?Phe-βAla-AHCP-Leup-氨磺酰苯胺6-BOC-氨基-己酰基-Phe-Gly-AHCP-Ilep-氨磺酰苯胺，m.p.158-161°6-BOC-氨基-己酰基-Phe-Gly-AHCP-Leup-氨磺酰苯胺6-BOC-氨基-己?；?Phe-βAla-AHCP-Ilep-氨磺酰苯胺6-BOC-氨基-己?；?Phe-βAla-AHCP-Leup-氨磺酰苯胺7-BOC-氨基-庚?；?Phe-Gly-AHCP-Ilep-氨磺酰苯胺7-BOC-氨基-庚酰基-Phe-Gly-AHCP-Leup-氨磺酰苯胺7-BOC-氨基-庚?；?Phe-βAla-AHCP-Ilep-氨磺酰苯胺7-BOC-氨基-庚酰基-Phe-βAla-AHCP-Leup-氨磺酰苯胺8-BOC-氨基-辛?；?Phe-Gly-AHCP-LeuP-氨磺酰苯胺8-BOC-氨基-辛?；?Phe-βAla-AHCP-IleP-氨磺酰苯胺8-BOC-氨基-辛?；?Phe-βAla-AHCP-LeuP-氨磺酰苯胺4-二甲氨基-丁?；?Phe-Gly-AHCP-AbuAMPA4-二甲氨基-丁?；?Phe-Gly-AHCP-AlaAMPA4-二甲氨基-丁酰基-Phe-Gly-AHCP-CalAMPA4-二甲氨基-丁?；?Phe-Gly-AHCP-MetAMPA4-二甲氨基-丁酰基-Phe-Gly-AHCP-NleAMPA4-二甲氨基-丁?；?Phe-Gly-AHCP-NvaAMPA4-二甲氨基-丁?；?phe-Gly-AHCP-PheAMPA4-二甲氨基-丁酰基-Phe-Gly-AHCP-TrpAMPA4-二甲氨基-丁?；?Phe-Gly-AHCP-TyrAMPA4-二甲氨基-丁?；?Phe-Gly-AHCP-ValAMPA例8與例4類似，由6-BOC-氨基己?；?Phe-Gly-AHCP-Ile-OH和H-AlaAMPA可得到6-BOC-氨基-己酰基-Phe-Gly-AHCP-Ile-AlaAMPA。
例9與例4類似，由6-CBZ-CBZ-氨基-己?；?Phe-βAla-AHCP-Ile-OH和4-氨基-5-氨基甲基-2-甲基嘧啶可得到6-CBZ-氨基-己?；?Phe-βAla-AHCP-IleAMPA，m.p.200-201°。
與此類似，可得下列化合物4-甲基-哌啶子基-羰基-Phe-βAla-AHCP-IleAMPA4-羥基-哌啶子基-羰基-Phe-βAla-AHCP-IleAMPA，鹽酸鹽，m.p.176°(分解)4-甲氨基-哌啶子基-羰基-Phe-βAla-AHCP-IleAMPA4-乙酰氨基-哌啶子基-羰基-Phe-βAla-AHCP-IleAMPA，m.p.183-187°4-POA-氨基-哌啶子基-羰基-Phe-βAla-AHCP-IleAMPA
4-(2-羥乙基)-哌嗪代-羰基-Phe-βAla-AHCP-IleAMPA4-氨基甲?；?哌啶子基-羰基-Phe-βAla-AHCP-IleAMPA4-(2-三甲氨基-乙基)-哌嗪代-羰基-Phe-βAla-AHCP-IleAMPA的氯化物。
例10將1.56g5-二甲氨基戊基異氰酸酯溶于16mlTHF，另將6.52gH-Phe-Gly-AHCP-IleAMPA溶于65mlTHF。在攪拌下于20°把前者滴加入后者之中，在20°下攪拌混合物3小時，經(jīng)常規(guī)處理得到N-(5-二甲氨基戊基)-氨基甲酰基-Phe-Gly-AHCP-IleAMPA類似地，用相應(yīng)的異氰酸酯可得到下列化合物N-(2-二甲氨基乙基)-氨基甲酰基-Phe-Gly-AHCAHCP-IleAMPAN-(2-二甲氨基乙基)-氨基甲?；?Phe-βAla-AHCP-IleAMPAN-(3-二甲氨基丙基)-氨基甲?；?Phe-Gly-AHCP-IleAMPAN-(3-二甲氨基丙基)-氨基甲酰基-Phe-βAla-AHCP-IleAMPAN-(5-二甲氨基戊基)-氨基甲?；?Phe-βAla-AHCP-Ile.AMPA，m.p.184-185°
N-(5-二甲氨基戊基)-氨基甲酰基-Mal-Gly-AHCP-IleAMPAN-(5-二甲氨基戊基)-氨基甲?；?Mal-βAla-AHCP-IleAMPA3-〔(N-(5-二甲氨基戊基)-氨基甲?；?Phe〕-丙?；?AHCP-IleAMPA4-〔(N-(5-二甲氨基戊基)-氨基甲?；?Phe〕-3-硫代丁?；?AHCP-IleAMPA例11在20ml4NHCl的二噁烷溶液中溶入1g4-BOC-氨基哌啶子基羰基-Phe-βAla-AHCP-IleAMPA〔可由BOC-AHCP-IleAMPA(m.p.218-220°)與HCl/二噁烷反應(yīng)，得到H-AHCP-IleAMPA，再與4-BOC-氨基-哌啶子基羰基-Phe-βAla-OH反應(yīng)而獲得〕，將所得溶液于20°下攪拌30分鐘然后蒸發(fā)，即得到4-氨基哌啶子基羰基-Phe-βAla-AHCP-IleAMPA二鹽酸鹽，m.p.229°(分解)2/3檸檬酸鹽，m.p.172°。
類似地，由相應(yīng)的BOC衍生物可得到下列化合物H-βAla-Phe-Gly-AHCP-IleAMPAH-βAla-Phe-Gly-AHCP-IleADPAH-βAla-Phe-Gly-AHCP-LeuAMPAH-βAla-Phe-Gly-AHCP-LeuADPA
H-βAla-Phe-βAla-AHCP-IleAMPAH-βAla-Phe-βAla-AHCP-IleADPAH-βAla-Phe-βAla-AHCP-LeuAMPAH-βAla-Phe-βAla-AHCP-LeuADPA4-氨基丁?；?Phe-Gly-AHCP-IleAMPA，二鹽酸鹽，m.p.215°(分解)4-氨基丁?；?Phe-Gly-AHCP-IleADPA，二鹽酸鹽，4-氨基丁?；?Phe-Gly-AHCP-LeuAMPA，二鹽酸鹽，4-氨基丁?；?Phe-Gly-AHCP-LeuADPA，二鹽酸鹽4-氨基丁?；?Phe-βAla-AHCP-IleAMPA二鹽酸鹽，m.p.199°(分解)4-氨基丁?；?Phe-βAla-AHCP-IleADPA二鹽酸鹽4-氨基丁酰基-Phe-βAla-AHCP-LeuAMPA4-氨基丁?；?Phe-βAla-AHCP-LeuADPA4-氨基丁酰基-Mal-Gly-AHCP-IleAMPA4-氨基丁?；?Mal-Gly-AHCO-IleADPA4-氨基丁酰基-Mal-βAla-AHCP-IleAMPA4-氨基丁?；?Mal-βAla-AHCP-IleADPA5-氨基戊酰基-Phe-Gly-AHCP-IleAMPA
5-氨基戊?；?Phe-Gly-AHCP-IleADPA5-氨基戊?；?Phe-βAla-AHCP-IleAMPA5-氨基戊?；?Phe-βAla-AHCP-IleADPA6-氨基己酰基-Phe-Gly-AHCP-Ile酰胺6-氨基己酰基-Phe-βAla-AHCP-Ile酰胺6-氨基己?；?Phe-Gly-AHCP-ILeAMPA，二鹽酸鹽，m.p.180°(分解)6-氨基己酰基-Phe-Gly-AHCP-IleADPA，m.p.193-194°;二鹽酸鹽，m.p.106-107°6-氨基己?；?Phe-Gly-AHCP-LeuAMPA6-氨基己?；?Phe-Gly-AHCP-LeuADPA6-氨基己?；?Phe-βAla-AHCP-IleAMPAm.p.203°(分解);二鹽酸鹽，m.p.206°(分解)6-氨基己?；?Phe-βAla-AHCP-IleADPA6-氨基己?；?Phe-βAla-AHCP-LeuAMPA6-氨基己酰基-Phe-βAla-AHCP-LeuADPA6-氨基己?；?Mal-Gly-AHCP-IleAMPA，二鹽酸鹽，m.p.201-202°6-氨基己?；?Mal-Gly-AHCP-IleADPA，二鹽酸鹽，m.p.197-198°6-氨基己?；?Mal-βAla-AHCP-IleAMPA二鹽酸鹽，m.p.192-193°6-氨基己?；?Mal-βAla-AHCP-IleADPA6-氨基己酰基-Phe-Gly-AHCP-IleN-3-吡啶基甲酰胺，二鹽酸鹽，m.p.104°(分解)6-氨基己?；?Phe-βAla-AHCP-IleN-3-吡啶基甲酰胺6-氨基己?；?Phe-Gly-AHCP-IleN-m-氨基甲基芐酰胺6-氨基己?；?Phe-βAla-AHCP-IleN-m-氨基甲基芐酰胺6-氨基己?；?Phe-Gly-AHCP-IleN-P-二甲氨基甲基芐酰胺6-氨基己?；?Phe-βAla-AHCP-IleN-P-二甲氨基甲基芐酰胺6-氨基己酰基-Phe-Gly-AHCP-IleN-5-四唑基甲酰胺6-氨基己?；?Phe-βAla-AHCP-IleN-5-四唑基甲酰胺6-氨基己?；?Phe-Gly-AHCP-IleN-3-二甲氨基丙酰胺6-氨基己酰基-Phe-βAla-AHCP-IleN-3-二甲氨基丙酰胺6-氨基己?；?Phe-Gly-AHCP-IleN-2-磺基-乙酰胺6-氨基己?；?Phe-βAla-AHCP-IleN-2-磺基-乙酰胺3-〔6-氨基己?；?Phe〕-丙酰基-AHCP-IleAMPA3-〔6-氨基己?；?Phe〕-丙酰基-AHCP-IleADPA4-〔6-氨基己?；?Phe〕-3-硫代丁?；?AHCP-IleAMPA4-〔6-氨基己?；?Phe〕-3-硫代丁?；?AHCP-IleADPA7-氨基庚?；?Phe-Gly-AHCP-IleAMPA7-氨基庚酰基-Phe-Gly-AHCP-IleADPA7-氨基庚?；?Phe-βAla-AHCP-IleAMPA7-氨基庚?；?Phe-βAla-AHCP-IleADPA8-氨基辛?；?Phe-Gly-AHCP-IleAMPA，二鹽酸鹽，m.p.165°(分解)8-氨基辛酰基-Phe-Gly-AHCP-IleADPA8-氨基辛?；?Phe-βAla-AHCP-IleAMPA8-氨基辛?；?Phe-βAla-AHCP-IleADPA4-氨基-哌啶子基羰基-Phe-Gly-AHCP-IleAMPA，二鹽酸鹽，m.p.160-161°4-氨基-哌啶子基羰基-Phe-Gly-AHCP-IleADPA4-氨基-哌啶子基羰基-Phe-Gly-AHCP-LeuAMPA4-氨基哌啶子基羰基-Phe-Gly-AHCP-LeuADPA
4-氨基-哌啶子基羰基-Phe-βAla-AHCP-IleAMPA4-氨-哌啶子基羰基-Phe-βAla-AHCP-IleADPA，二鹽酸鹽，m.p.159-160°4-氨基-哌啶子基羰基-Phe-βAla-AHCP-IleN-2-吡啶基甲酰胺4-氨基-哌啶子基羰基-Phe-βAla-AHCP-IleN-3-吡啶基甲酰胺，二鹽酸鹽，m.p.176-177°4-氨基-哌啶子基羰基-Phe-βAla-AHCP-LeuAMPA，二鹽酸鹽，m.p.280°(分解)4-氨基-哌啶子基羰基-Phe-βAla-AHCP-LeuADPA4-氨基-哌啶子基羰基-Phe-Gly-AHCH-IleAMPA4-氨基-哌啶子基羰基-Phe-Sta-IleAMPA4-氨基-哌啶子基羰基-Phe-AHPP-IleAMPA2S-異丙基-4S-羥基-5S-(4-氨基-哌啶子基羰基-Phe-Gly-氨基)-7-甲基-辛?；?IleAMPA2S-異丙基-4S-羥基-5S-(4-氨基-哌啶子基羰基-Phe-Gly-氨基)-7-甲基-辛酰基)-IleADPA2S-異丙基-4S-羥基-5S-(4-氨基-哌啶子基羰基-Phe-βAla-氨基)-7-甲基-辛酰氨-IleAMPA二鹽酸鹽，m.p.182-183°
2S-異丙基-4S-羥基-5S-(4-氨基-哌啶子基羰基-Rhe-βAla-氨基)-7-甲基-辛?；?IleADPA4-氨基-丁?；?Phe-Gly-AHCP-Ilep-氨磺酰苯胺4-氨基-丁?；?Phe-Gly-AHCP-Leup-氨磺酰苯胺4-氨基-丁酰基-Phe-βAla-AHCP-Ilep-氨磺酰苯胺4-氨基-丁?；?Phe-βAla-AHCP-Leup-氨磺酰苯胺5-氨基-戊酰基-Phe-Gly-AHCP-Ilep-氨磺酰苯胺5-氨基-戊?；?Phe-Gly-AHCP-Leup-氨磺酰苯胺5-氨基-戊?；?Phe-βAla-AHCP-Ilep-氨磺酰苯胺5-氨基-戊酰基-Phe-βAla-AHCP-Leup-氨磺酰苯胺6-氨基-己?；?Phe-Gly-AHCP-Ilep-氨磺酰苯胺，二鹽酸鹽，m.p.98°6-氨基-己?；?Phe-Gly-AHCP-Leup-氨磺酰苯胺6-氨基-己?；?Phe-βAla-AHCP-Ilep-氨磺酰苯胺
6-氨基-己酰基-Phe-βAla-AHCP-Leup-氨磺酰苯胺7-氨基-庚?；?Phe-Gly-AHCP-Ilep-氨磺酰苯胺7-氨基-庚?；?Phe-Gly-AHCP-Leup-氨磺酰苯胺7-氨基-庚?；?Phe-βAla-AHCP-Ilep-氨磺酰苯胺7-氨基-庚?；?Phe-βAla-AHCP-Leup-氨磺酰苯胺8-氨基-辛?；?Phe-Gly-AHCP-Ilep-氨磺酰苯胺，二鹽酸鹽，m.p.102°8-氨基-辛酰基-Phe-Gly-AHCP-Leup-氨磺酰苯胺8-氨基-辛?；?Phe-βAla-AHCP-Ilep-氨磺酰苯胺8-氨基-辛?；?Phe-βAla-AHCP-Leup-氨磺酰苯胺例12把1g6-甲氧基羰基-己?；?Phe-Gly-AHCP-IleADPA、50ml二噁烷和20ml2NNaOH水溶液的混合物在20°攪拌3小時，經(jīng)常規(guī)處理后，即得到6-羧基己?；?Phe-Gly-AHCP-IleADPA，m.p.170-171°。
類似地，經(jīng)水解可得到下列化合物3-羧基-丙?；?Phe-Gly-AHCP-IleAMPA3-羧基-丙酰基-Phe-Gly-AHCP-IleADPA3-羧基-丙?；?Phe-βAla-AHCP-IleAMPA3-羧基-丙?；?Phe-βAla-AHCP-IleADPA4-羧基-丁?；?Phe-Gly-AHCP-IleAMPA4-羧基-丁?；?Phe-Gly-AHCP-IleADPA4-羧基-丁酰基-Phe-βAla-AHCP-IleAMPA4-羧基-丁?；?Phe-βAla-AHCP-IleADPA5-羧基-戊?；?Phe-Gly-AHCP-IleAMPA5-羧基-戊?；?Phe-Gly-AHCP-IleADPA5-羧基戊酰基-Phe-βAla-AHCP-LleAMPA5-羧基-戊?；?Phe-βAla-AHCP-IleADPA6-羧基-己?；?Phe-Gly-AHCP-IleAMPAm.p.185-186°(分解);二鹽酸鹽，m.p.162°(分解)6-羧基-己?；?Phe-Gly-AHCP-LeuAMPA6-羧基-己?；?Phe-Gly-AHCP-LeuADPA6-羧基-己?；?Phe-βAla-AHCP-IleAMPA6-羧基-己?；?Phe-βAla-AHCP-IleADPA6-羧基-己?；?Phe-βAla-AHCP-LeuAMPA6-羧基-己酰基-Phe-βAla-AHCP-LeuADPA4-羧基-哌啶子基羧基-Phe-Gly-AHCP-IleAMPA4-羧基-哌啶子基羰基-Phe-Gly-AHCP-IleADPA4-羧基-哌啶子基羰基-Phe-βAla-AHCP-IleAMPA，二鹽酸鹽，m.p.212°(分解)4-羧基-哌啶子基羰基-Phe-βAla-AHCP-IleADPAN-(羧甲基)氨基甲?；?Phe-Gly-AHCP-IleAMPAN-(羧甲基)氨基甲?；?Phe-Gly-AHCP-IleADPAN-(羧甲基)氨基甲酰基-Phe-βAla-AHCP-IleAMPAN-(羧甲基)氨基甲?；?Phe-βAla-AHCP-IleADPAN-(4-羧丁基)-氨基甲酰基-Phe-Gly-AHCP-IleAMPAN-(4-羧丁基)-氨基甲?；?Phe-Gly-AHCP-IleADPAN-(4-羧丁基)-氨基甲?；?Phe-βAla-AHCP-IleAMPAN-(4-羧丁基)-氨基甲酰基-Phe-βAla-AHCP-IleADPAN-(6-羧己基)-氨基甲?；?Phe-Gly-AHCP-IleAMPAN-(6-羧己基)-氨基甲?；?Phe-Gly-AHCP-IleADPAN-(6-羧己基)-氨基甲酰基-Phe-βAla-AHCP-IleAMPAN-(6-羧己基)-氨基甲?；?Phe-βAla-AHCP-IleADPA例13與例2類似，由6-CBZ-氨基-己?；?Phe-βAla-AHCP-IleAMPA氫解可得到6-氨基-己酰基-Phe-βAla-AHCP-IleAMPA，m.p.203°(分解)。
類似地，經(jīng)對應(yīng)的CBZ衍生物氫解可得到下列化合物2-氨基-2-甲基-丙酰基-Phe-Gly-AHCP-IleAMPA
2-氨基-2-甲基-丙?；?Phe-Gly-AHCP-IleADPA2-氨基-2-甲基-丙?；?Phe-βAla-AHCP-IleAMPA，二鹽酸鹽，m.p.122°2-氨基-2-甲基-丙酰基-Phe-βAla-AHCP-IleADPA2-氨基-2-甲基-丙?；?Mal-Gly-AHCP-IleAMPA，二鹽酸鹽，m.p.118°(分解)2-氨基-2-甲基-丙?；?Mal-Gly-AHCP-IleADPA2-氨基-2-甲基-丙酰基-Mal-βAla-AHCP-IleAMPA2-氨基-2-甲基-丙?；?Mal-βAla-AHCP-IleADPA例14與例2類似，由3-芐氧磺酰丙?；?Phe-Gly-AHCP-Ile，AMPA氫解，可得到3-磺基-丙?；?Phe-Gly-AHCP-Ile，AMPA。
類似地，氫解相應(yīng)的芐基酯可得到下列化合物3-磺基-丙?；?Phe-Gly-AHCP-IleADPA3-磺基-丙?；?Phe-βAla-AHCP-IleAMPA
3-磺基-丙?；?Phe-βAla-AHCP-IleADPA例15a)與例4類似，由4-二甲氨丁酰基-Phe-Gly-OH和3-氧代-4S-氨基-5-環(huán)己基-戊?；?IleAMPA可得到3-氧代-4S-(4-二甲氨丁?；?Phe-Gly-氨基)-5-環(huán)己基-戊?；?IleAMPA。
b)在20°和1巴壓力下，用0.1g10%Pd-C把上述酮酰胺(1g)的25ml CH3OH溶液氫化，直到H2吸入停止，經(jīng)過濾和蒸發(fā)得到3R-和3S-羥基-4S-(4-二甲氨丁?；?Phe-Gly-氨基)-5-環(huán)己基-Ile AMPA的混合物。
例16把763mg3-氧代-4S-(4-二甲氨丁?；?Phe-Gly-氨基)-5-環(huán)己基戊?；?Ile AMPA和1.43g Na2CO3·10H2O溶于5ml甲醇和5ml水中，再向其中加入70mg鹽酸羥胺，所得混合物在20°下攪拌14小時。濾出沉淀的肟，干燥，溶解在10ml甲醇中，在20°和5巴壓力及0.5g阮內(nèi)鎳條件下氫化，濾去催化劑，蒸發(fā)濾液，用硅膠分離所得混合物，得到3S-氨基-4S-(4-二甲氨基丁酰基-Phe-Gly-氨基)-5-環(huán)己基戊?；?Ile AMPA(“4-二甲氨丁?；?Phe-Gly-DACP-IleAMPA”)和3R-氨基差向立體異構(gòu)體。
例17與例4類似，可得下列化合物1-甲基-4-哌啶基-羰基-Phe-βAla-AHCP-Ile-AMPA，m.p.187-189°4-BOC-氨基-哌啶子基羰基-Phe-βAla-Sta-Ile-AMPA，m.p.151-152°6-BOC-氨基-己?；?N-Me-Mal-Gly-AHCP-Ile-AMPA，m.p.100°(分解)4-BOC-氨基-哌啶子基-羰基-Phe-βAla-AHCP-Gly-AMPA，m.p.181°(分解)3-(1-甲基-2-哌啶基)-丙?；?Phe-βAla-AHCP-Ile-AMPA，m.p.202°3-(1-甲基-2-哌啶基)-丙酰基-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA，油狀物4-(1-甲基-2-哌啶基)-丁?；?Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA，二乙酸鹽，油狀物4-(1-甲基-2-哌啶基)-丁?；?Phe-βAla-AHCP-Ile-AMPA，二乙酸鹽，m.p.206°4-BOC-氨基-哌啶子基羰基-Phe-βAla-AHCP-Ala-AMPA，m.p.181-182°吡咯烷子基羰基-Phe-βAla-AHCP-Ile-AMPA，鹽酸鹽，m.p.136-137°嗎啉代羰基-Phe-βAla-AHCP-Ile-AMPA，鹽酸鹽，m.p.157-158°4-BOC-氨基-哌啶子基羰基-Mal-Gly-AHCP-Ile-AMPA，m.p.193-194°哌啶子基羰基-Phe-βAla-AHCP-Ile-AMPA，鹽酸鹽，m.p.140-141°4-BOC-氨基-哌啶子基乙?；?Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA，m.p.135°4-BOC-氨基-哌啶子基羰基-Phe-βAla-AHCP-Nle-AMPA，m.p.145-146°3-BOC-氨基-3-甲基-丙酰基-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA，m.p.102°(分解)4-BOC-氨基-哌啶子基羰基-Leu-βAla-AHCP-Ile-AMPA，m.p.183°(分解)3-BOC-氨基-3-甲基-丁?；?Phe-Gly-AHCP-Ile-(N-3-吡啶基甲酰胺)，m.p.90°(分解)4-甲基亞磺酰氨基-哌啶子基羰基-Phe-βAla-AHCP-Ile-AMPA，鹽酸鹽，m.p.159-160°4-(3-羥丙基)-哌嗪子基羰基-Phe-βAla-AHCP-Ile-AMPA，二鹽酸鹽，m.p.182°(分解)4-BOC-哌嗪子基羰基-Phe-βAla-AHCP-Ile-AMPA，m.p.140-141°芐基4-BOC-氨基-哌啶子基羰基-Phe-βAla-AHCP-Ile-氨基乙酸酯芐基3-(4-BOC-氨基-哌啶子基羰基-Phe-βAla-AHCP-Ile-氨基)-丙酸酯芐基4-(4-BOC-氨基-哌啶子基羰基-Phe-βAla-AHCP-Ile-氨基)-丁酸酯芐基5-(4-BOC-氨基-哌啶子基羰基-Phe-βAla-AHCP-Ile-氨基)-戊酸酯，m.p.102-103°芐基6-(4-BOC-氨基-哌啶子基羰基-Phe-βAla-AHCP-Ile-氨基)-己酸酯，m.p.110-111°4-甲酰胺基-哌啶子基羰基-Phe-βAla-AHCP-Ile-AMPA4-三氟乙酰胺基-哌啶子基羰基-Phe-βAla-AHCP-Ile-AMPA4-BOC-氨基-哌啶子基羰基-Phe-βAla-AHCP-D-Ile-AMPA，m.p.164-165°4-BOC-氨基-哌啶子基羰基-Mal-βAla-AHCP-Ile-AMPA，m.p.183-184°3-(4-BOC-氨基-哌啶子基羰基-Phe-氨基)-3-甲基丁?；?AHCP-Ile-AMPA，m.p.136-137°4-BOC-氨基-哌啶子基羰基-D-Phe-βAla-AHCP-Ile-AMPA，m.p.140-142°4-BOC-氨基-哌啶子基羰基-Phe-βAla-AHCP-OMe，m.p.72-74°
4-BOC-氨基-哌啶子基羰基-Phe-βAla-AHCP-Ile-OMe，m.p.114-115°4-BOC-氨基-哌啶子基乙?；?Phe-βAla-AHCP-Ile-AMPA，m.p.78-81°4-氰基-哌啶子基羰基-Phe-βAla-AHCP-Ile-AMPA4-二甲氨甲基-哌啶子基羰基-Phe-βAla-AHCP-Ile-AMPA4-BOC-氨甲基-哌啶子基羰基-Phe-βAla-AHCP-Ile-AMPA3-(2-哌啶基)-丙?；?Phe-βAla-AHCP-Ile-AMPA，三(三氟乙酸酯)，油狀物3-(2-哌啶基)-丙?；?Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA，三乙酸酯，油狀物4-(2-哌啶基)-丁酰基-Phe-βAla-AHCP-Ile-AMPA，三乙酸酯，m.p.110°4-(2-哌啶基)-丁?；?Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA，三乙酸酯，油狀物例18與例11類似，下列化合物可由相應(yīng)的BOC衍生物得到4-氨基-哌啶子基羰基-Phe-βAla-Sta-Ile-AMPA，二鹽酸鹽，m.p.196°(分解)4-氨基-哌啶子基羰基-Phe-βAla-AHCP-Gly-AMPA，二鹽酸鹽，m.p.266°(分解)4-氨基-哌啶子基羰基-Phe-βAla-AHCP-Ala-AMPA，二鹽酸鹽，m.p.126-127°4-氨基-哌啶子基羰基-Mal-Gly-AHCP-Ile-AMPA，二鹽酸鹽，m.p.192°(分解)4-氨基-哌啶子基乙酰基-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA，三鹽酸鹽，m.p.174°3-氨基-3-甲基-丁?；?Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA，二鹽酸鹽，m.p.230°4-氨基-哌啶子基羰基-Leu-βAla-AHCP-Ile-AMPA，二鹽酸鹽，m.p.269°(分解)3-氨基-3-甲基-丁?；?Phe-Gly-AHCP-Ile-(N-3-吡啶基甲酰胺)二鹽酸鹽，m.p.100°(分解)4-氨基-哌啶子基羰基-Phe-βAla-AHCP-D-Ile-AMPA，二鹽酸鹽，m.p.122°(分解)4-氨基-哌啶子基羰基-Mal-βAla-AHCP-Ile-AMPA，二鹽酸鹽，m.p.116°(分解)3-(4-氨基-哌啶子基羰基-Phe-氨基)-3-甲基丁?；?AHCP-Ile-AMPA，二鹽酸鹽，m.p.138°4-氨基-哌啶子基羰基-D-Phe-βAla-AHCP-Ile-AMPA，二鹽酸鹽，m.p.178°(分解)4-氨基-哌啶子基羰基-Phe-βAla-AHCP-OH，鹽酸鹽，m.p.102-105°4-氨基-哌啶子基羰基-Phe-βAla-AHCP-Ile-OH，鹽酸鹽，m.p.119-120°哌嗪子基羰基-Phe-βAla-Ile-AMPA，二鹽酸鹽，m.p.183°(分解)4-氨基-哌啶子基乙?；?Phe-βAla-AHCP-Ile-AMPA，三鹽酸鹽，m.p.208-209°4-氨基-哌啶子基羰基-Phe-βAla-AHCP-Ile-氨基乙酸3-(4-氨基-哌啶子基羰基-Phe-βAla-AHCP-Ile-氨基)-丙酸4-(4-氨基-哌啶子基羰基-Phe-βAla-AHCP-Ile-氨基)-丁酸5-(4-氨基-哌啶子基羰基-Phe-βAla-AHCP-Ile-氨基)-戊酸，鹽酸鹽，m.p.146-148°6-(4-氨基-哌啶子基羰基-Phe-βAla-AHCP-Ile-氨基)-己酸，鹽酸鹽，m.p.159-160°4-氨基甲基-哌啶子基羰基-Phe-βAla-AHCP-Ile-AMPA。
例19與例2類似，下列化合物可由氫解相應(yīng)的芐酯得到4-BOC-氨基哌啶子基羰基-Phe-βAla-AHCP-Ile-氨基乙酸3-(4-BOC-氨基-哌啶子基羰基-Phe-βAla-AHCP-Ile-氨基)-丙酸
4-(4-BOC-氨基-哌啶子基羰基-Phe-βAla-AHCP-Ile-氨基)-丁酸5-(4-BOC-氨基-哌啶子基羰基-Phe-βAla-AHCP-Ile-氨基)-戊酸，m.p.157°6-(4-BOC-氨基-哌啶子基羰基-Phe-βAla-AHCP-Ile-氨基)-己酸，m.p.167-168°例20與例12類似，下列化合物可由皂化相應(yīng)的甲酯得到4-BOC-氨基-哌啶子基羰基-Phe-βAla-AHCP-OH，m.p.112-113°4-BOC-氨基-哌啶子基羰基-Phe-βAla-AHCP-Ile-OH，m.p.93-95°例21將792mg4-氨基-哌啶子基羰基-Phe-βAla-AHCP-Ile-AMPA、90mg5-甲基景硫脲、5ml乙醇和5ml水的混合物在10℃下攪拌2小時，經(jīng)常規(guī)處理，得到4-胍基-哌啶子基羰基-Phe-βAla-AHCP-Ile-AMPA，m.p.183°。
例22將792mg4-氨基-哌啶子基羰基-Phe-βAla-AHCP-Ile-AMPA，115mg(＝0.132ml)二甲基硅烷基異氰酸酯和10mlTHF的混合物在20℃下攪拌16小時，再與水?dāng)嚢杌旌希?jīng)常規(guī)處理后得到4-脲基-哌啶子基羰基-Phe-βAla-AHCP-Ile-AMPA，鹽酸鹽，m.p.126-128°(分解)下列化合物由相應(yīng)的烷基異氰酸酯得到4-(N′-乙脲基)-哌啶子基羰基-Phe-βAla-AHCP-Ile-AMPA，鹽酸鹽，m.p.170-171°4-(N′-異丙脲基)-哌啶子基羰基-Phe-βAla-AHCP-Ile-AMPA，鹽酸鹽，m.p.187°(分解)下面是有關(guān)藥用組合物的實例例A片劑將1kg4-氨基哌啶子基羰基-Phe-βAla-AHCP-IleAMPA二鹽酸鹽、4kg乳糖、1.2kg玉米淀粉、200g滑石和100g硬脂酸鎂的混合物用常規(guī)方法壓制成片，并使每片含100mg活性化合物。
例B包衣片劑用例A類似方法壓制藥片，再按常規(guī)方式用蔗糖、玉米淀粉、滑石粉、黃蓍膠和著色劑包衣。
例C膠囊劑把500g6-氨基己?；?Phe-Gly-AHCP-IleAMPA二鹽酸鹽用常規(guī)方式分裝到硬明膠膠囊中，使每個膠囊含500mg活性化合物。
例D安瓿注射劑把100g6-羧己?；?Phe-Gly-AHCP-IleADPA鈉鹽溶于4l二次蒸餾水中，所得溶液用2N鹽酸調(diào)至pH為6.5，無菌過濾，分裝入注射安瓿瓶中，在無菌條件下冷凍干燥并封口。每個安瓿中含有50mg活性化合物。
例E栓劑把50g4-二甲氨基丁酰基-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA二鹽酸鹽與10g大豆卵磷脂和140g可可脂混合，熔化后倒入模具中，靜置冷卻。每個栓劑應(yīng)含250mg活性成分。
權(quán)利要求
1.具有式Ⅰ的氨基酸衍生物及其鹽，R1-CpH2p-(NH)y-CO-NH-CHR2-CO-Z-CmH2m-CO-NH-CHR3-CR4-(CHR5)n-CO-E-Q-Y式中R1是R6H7N、K2、R3-NH-C(=NH)-NH-、NC-NH-C(=NH)-NH-、R6OOC-、R6O3S-或R6-O-(CH2CH2O)r-Z是-O-、-CH2-、-CH-=CH-、-C三C-、-NR8-、-CH2-O-、-CH2-NR8-或-CH2-S-E是以肽方式連接起來的0～2個氨基酸基，它們可以是Abu、Alu、Cal、His、IIle、Leu、Met、Nle、Nva、phe、Trp、TrTry和Val基團(tuán)Q是氧或NR10；Y是-CtH2t-R11-CtH2t-R12或-CwH2w-(CR13)s-CtH2t-R11R2、R3和R11各自為H、A、Ar、Ar-烷基、HHet、未取代的或被A-AO和/或Hal單取代或多取代的HeHet-烷基、有3～7個碳原子的取代環(huán)烷基、有4～11個碳原子的環(huán)烷基烷基、各自有7～14個碳原子的二環(huán)烷基或三環(huán)烷基、和各自有8～18個碳原子的二環(huán)烷基或三環(huán)烷基烷基R4和R13各為(H，OH)、(H，NH2)或=0R5、R8和R10各為H或AR6和R7分別是H、A或芳烷基、R7還可以是R9-O-CxH2x-CO-、R9-CxH2x-O-CO-或ACR9是A或Ar-烷基R6R7N是未取代的或被A、OH、NH2、NHA、NA2、NHAc、NH-CO-CxH2x-O-R9、NH-CO-O-CxH2x-R9、NH-SO2-A、羥基烷基、COOH、COOA、CONH2、CN、氨基烷基、HAN-烷基、A2N-烷基、A3N烷基An-、NH-CO-NH2、NH-CO-NHA、NH-CO-NA2、胍基或胍基烷基取代的啶基、嗎啉基、嗪基或吡烷基R12是-SO3H、-SO2NH2、-SO2NA2、-NH2、-NHA、-NA2-NH-C(=NH)-NH2、-NH-C(=NH)-NHCN、-NH-CO-NH2、-NH-CO-NHA、-NH-CO-NA2、-NH-CS-NH2、-NH-CS-NHA、-NH-CS-NA2、-COOH、-COOA、-COO-烷基-Ar、-CONH2、-CONHA或-CONA2；Y是0或1n和s分別是1或2；m、p、t、w和x分別是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10r是1、2或3Ar是未取代的或被A、OA、Hal、CF3、OH、NO2、羥基烷基、NH2、NHA、NA2、NHAC、SA、SO-A、SO2-A、SO2NH2、SO2NHA、COOH、COOA、CONH2CN、氨基烷基、HAN-烷基、A2N-烷基、A3N+-烷基-An-和/或胍基-烷基單取代或多取代的苯基，或是未取代的萘基Het是有1～4個N、O和/或S原子的并且能與苯環(huán)稠合飽和或不飽合的五元或六元雜環(huán)基團(tuán)，它可以被A、OA、Hal、CF3、OH、NO2、羰基氧、NH2、NHA、NA2、NHACSA、SO-A、SO2-A、SO2NH2、SO2NHA、COOH、COOA、CONH2、CN、NH-SO2-A、Ar、Ar-烷基、Ar-鏈烯基、羥基烷基和/或氨基烷基單取代或多取代，它的N和/或S雜原子還可以被氧化Hal是F、Cl、Br或IAc是H-CO-、A-CO-、CF3-CO-Ar-CO-、Ar-烷基-CO-或A-NH-CO-An-是陰離子，但若式I化合物中所含羧基以羧酸鹽陰離子形式存在，An-可以不存在-烷基-是有1～8個碳原子的亞烷基A是有1～8個碳原子的烷基。此外，式I中的一個或多個-NH-CO-基團(tuán)可以被一個或多個-NA-CO-基團(tuán)取代。
2.a)6-(BOC-氨基)-己?；?Phe-Gly-AHCP-Ile AMPA;b)6-氨基-己酰基-Phe-Gly-AHCP-Ile ADPA;c)4-二甲氨基-丁?；?Phe-Gly-AHCP-Ile AMPA;d)4-氨基 啶子基羰基-Phe-Gly-AHCP-Ile AMPA;e)6-甲氧基羰基-己?；?Phe-Gly-AHCP-Ile ADPA;f)6-羧基-己?；?Phe-Gly-AHCP-Ile ADPA;g)4-氨基 啶子基羰基-Phe-βAla-AHCP-Ile AMPA。
3.制備式Ⅰ的氨基酸衍生物及其鹽的方法，其特征是，經(jīng)溶劑分解或氫解，使其從一種官能團(tuán)衍生物中游離出來，或者是使式ⅡR1-CpH2p-(NH)y-CO-G1-OH Ⅱ的羧酸(式中G1為(a)不存在，(b)-NH-CHR2-CO-，(c)-NH-CHR2-CO-Z-CmH2m-CO，(d)-NH-CHR2-CO-Z-CmH2m-CO-W-，(e)-NH-CHR2-CO-Z-CmH2m-CO-W-E1，(f)-NH-CHR2-CO-Z-CmH2m-CO-W-E-，W是-NH-CHR3-CR4-(CHR5)n-CO-)或它的一種反應(yīng)衍生物與式Ⅲ的氨基化合物(式中G2是(a)-NH-CHR2-CO-Z-CmH2m-CO-W-E-Q-Y，(b)-Z-CmH2m-CO-M-E-Q-Y，(c)-W-E-Q-Y，(d)-E-Q-Y，(e)-E2-Q-Y，(f)NR10-Y，E1+E2＝E)反應(yīng)，另一特征是，在適當(dāng)情況下，經(jīng)溶劑分解或氫解，使式Ⅰ化合物中的官能團(tuán)改性的氨基和/或羥基游離出來，制備其中R4＝(H，OH)或(H，NH2)的式Ⅰ化合物的方法，其特征是將式Ⅰ(R4＝0)的氨基酮酸衍生物還原或還原性氨化，和/或把一個R1基團(tuán)轉(zhuǎn)化成另一個R1基團(tuán)和/或用酸處理，把式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)變成它的鹽。
4.制備藥用組合物的方法，其特征是，將式Ⅰ化合物和/或它的生理上可接受的鹽與至少一種固體、液體或半液體賦形劑或輔助劑，必要時，還可以與一種或多種其它活性化合物一起轉(zhuǎn)變成適當(dāng)?shù)膭┬汀?br> 5.藥用組合物，其特征是含有至少一種式Ⅰ化合物和/或一種它的生理上可接受的鹽。
6.用式Ⅰ化合物或其生理上可接受鹽制備藥品。
7.用式Ⅰ化合物或其生理上可接受鹽控制腎素引起的高血壓和醛留酮過多癥。
全文摘要
具有式I的新的氨基酸衍生物和它的鹽可以抑制人體血漿腎素的活性，
文檔編號C07K1/113GK1037155SQ8910227
公開日1989年11月15日 申請日期1989年4月14日 優(yōu)先權(quán)日1988年4月14日
發(fā)明者彼得·拉達(dá)茨, 約阿希姆·岡代, 約翰內(nèi)斯·佐姆伯勞克, 克勞茨·J·施米特蓋斯, 克勞斯-奧托·米克 申請人:默克專利股份有限公司