專利名稱：2-芳基丙酸對(duì)映體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制取2-芳基丙酸對(duì)映體的一種制備方法，該方法是將其外消旋混合物與一種胺對(duì)映體進(jìn)行反應(yīng)。
許多種2-芳基丙酸是以它們的外消旋混合物形式給藥，借助于它們的鎮(zhèn)痛和消炎性質(zhì)而用于治療風(fēng)濕癥。其作用機(jī)制可能是通過對(duì)“花生酸酪蛋白酶(arachidonacidcasease)”的抑制作用(生成前列腺素、凝血噁烷、白三烯)。
一般來講，所用的混合物中含有2-芳基丙酸的兩種對(duì)映體，但兩者的藥理活性并不是相等的。然而在治療中一般仍然使用未分開的混合物，其中的例外是甲氧萘丙酸是使用它的S-型。所以，很需要一種簡(jiǎn)單方法來得到純的對(duì)映體。
Adams等(J.Pharm.Pharakol.28，256-257)發(fā)現(xiàn)在活體外S(+)-異丁苯丙酸對(duì)于前列腺合成酶的抑制能力比其R(-)-異構(gòu)體更強(qiáng)160倍。同時(shí)已由對(duì)動(dòng)物及病人的實(shí)驗(yàn)證實(shí)，S(+)-異丁苯丙酸是效能更強(qiáng)的藥物成分。采用S(+)-異丁苯丙酸時(shí)，可以用比其外消旋物更低得多的劑量，即可起到相同治療作用。同時(shí)，當(dāng)在治療劑量中使用其外消旋物所出現(xiàn)的副作用也未出現(xiàn)，或出現(xiàn)的程度輕得多。后一種情況顯然是由于無鎮(zhèn)痛或消炎活性或活性很微的R(-)-異丁苯丙酸所引起。異丁苯丙酸的兩種對(duì)映體的藥理性質(zhì)不同還表現(xiàn)在它們具不同的藥理動(dòng)力學(xué)和生物轉(zhuǎn)化作用(F.Jamali等，Pharmac.Res.5，44(1988))。
以工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)旋光純2-芳基丙酸可通過該藥物成分的立體有擇合成，或通過該外消旋物的離析作用。關(guān)于立體有擇合成，可考慮對(duì)異丁苯丙酸的弗瑞德-克來福特合成，例如將異丁基苯與旋光性乳酸衍生物(如，S(+)-甲磺?；樗峒柞?或R(-)-氯丙酸異丁基酯進(jìn)行反應(yīng)。一般來講，通過異構(gòu)化而發(fā)生該合成反應(yīng)，但收率很低。
US-A-4209638(BootsCompanyLtd.，Nottingham)描述了2-芳基丙酸的外消旋混合物的分離。這是將該二種酸與一種旋光性堿所形成的非對(duì)映鹽進(jìn)行分級(jí)結(jié)晶。作為該種堿，使用的是L-形式的α-甲基或芳基取代的芐胺，于是該S(+)-和R(-)-形式的2-芳基丙酸就與該種堿生成非對(duì)映的鹽，該等鹽在脂族烴和這些烴與芳族化合物的混合物中各有不同的溶解度。從而該非對(duì)映鹽可以互相分開。通過常規(guī)方法即可用稀無機(jī)酸從純的非對(duì)映鹽得到它們的酸。
由于種種原因，此一方法并未付諸實(shí)用。由于此方法需要數(shù)步結(jié)晶操作，所以不僅耗費(fèi)時(shí)間，并且不經(jīng)濟(jì)，因?yàn)檫@樣做僅能達(dá)到低的收率。此外，所用的堿很昂貴，并且化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定;它們只能以純態(tài)來回收，并且有相當(dāng)大損耗。其他旋光性堿，例如麻黃堿、假麻黃堿、降麻黃堿或降假麻黃堿，與典型的2-芳基丙酸，例如S(+)-和R(-)-異丁苯丙酸都不能得到結(jié)晶態(tài)的非對(duì)映體鹽。
現(xiàn)已意外地發(fā)現(xiàn)，對(duì)于分離2-芳基丙酸的外消旋物，一種氨基醇即對(duì)映(threo)-1-對(duì)-硝基苯基-2-氨基丙烷-1，3-二醇是特別適宜的。這種氨基醇很容易結(jié)晶，并且對(duì)氧和酸穩(wěn)定，同時(shí)在正常條件下不會(huì)外消旋化，與S(+)-和R(-)對(duì)映體形成的非對(duì)映體鹽很容易從有機(jī)溶劑和溶劑混合物中分離。
本發(fā)明的目的是提供如本文權(quán)利要求1所述的方法，該方法包含將該2-芳基丙酸的外消旋物用一種旋光形式的對(duì)映-1-對(duì)-硝基苯基-2-氨基丙烷-1，3-二醇(最好是它的D(-)-形式)進(jìn)行轉(zhuǎn)化而成為它們的非對(duì)映體鹽，然后將這些鹽分離并將這樣得到的純非對(duì)映體轉(zhuǎn)化成為該2-芳基丙酸的各該對(duì)映體形式的游離酸或者從它們得到的鹽。
作為本發(fā)明方法所用的2-芳基丙酸，應(yīng)提出的有氟聯(lián)苯丙酸。苯氧苯丙酸、苯酮苯丙酸、甲氧萘丙酸、苯噁丙芬、異丁苯丙酸。
應(yīng)用上述的氨基醇導(dǎo)致形成非對(duì)映體鹽，該等鹽在有機(jī)溶劑中的溶解度差別很大。這樣就有可能將這些對(duì)映體離析開，例如通過結(jié)晶而分開。本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員可通過簡(jiǎn)單的試驗(yàn)而找到適用的溶劑。通常是使用非極性溶劑并可向其中加入一部分極性溶劑。此等非極性溶劑可以是脂族、環(huán)脂族和芳族烴，例如石油醚餾分(沸程60-90℃)、環(huán)己烷等等;其中的極性組分最好是一種低級(jí)脂族醇。這些醇可以是甲醇、乙醇、異丙醇等等。因此，適用的混合溶劑例如有環(huán)己烷-乙醇、石油醚-異丙醇等等。
下面詳細(xì)說明異丁苯丙酸的外消旋混合物的分離，可以用簡(jiǎn)單方法得到高純度具更重要治療作用的S(+)-對(duì)映體。關(guān)于此方面的敘述可以相類方式應(yīng)用于該等用于治療的2-芳基丙酸的其他代表性物質(zhì)，因此本發(fā)明并不限定于按本發(fā)明方法的優(yōu)選特征。
由S(+)-異丁苯丙酸和所述氨基醇所成的該非對(duì)映體鹽在異丙醇和石油醚1∶10的混合物中于室溫即生成沉淀物，而R(-)-形式與該氨基醇的鹽大部分余留在溶液中。
通過再結(jié)晶可得到該非對(duì)映體鹽，例如從1∶1至5的異丙醇∶石油醚混合物中得到純態(tài)的鹽，其純凈程度達(dá)到在用無機(jī)酸酸化后所游離出的異丁苯丙酸具有95-99%的旋光純度。
對(duì)于該結(jié)晶態(tài)鹽，通過一種弱堿(最好是室溫飽和的Na2CO3溶液，pH＝11)的作用而分離出結(jié)晶態(tài)的氨基醇。
通過向所得的溶液中加入無機(jī)酸，例如10N的鹽酸而可得到結(jié)晶態(tài)的S(+)-異丁苯丙酸。
業(yè)已發(fā)現(xiàn)，按本發(fā)明方法通過回收實(shí)質(zhì)上化學(xué)及旋光純的該氨基醇而可經(jīng)濟(jì)地操作，通過外消旋作用而可重新使用余留在母液中的R(-)-和S(+)-酸。通過該非對(duì)映體鹽的沉淀以及將該鹽再結(jié)晶，從而生成含有該R(-)-和S(+)-2-芳基丙酸及該堿的母液。小心除去溶劑之后(石油醚、異丙醇)，可將余留物轉(zhuǎn)化成為水溶液，例如用堿的水溶液，特別是用氫氧化鉀。因此，將又一部分該氨基醇以結(jié)晶態(tài)分離而出。從該等分離后的溶液中經(jīng)酸化后即可得到該兩種對(duì)映體形式的酸。在這個(gè)酸的混合物中，其中對(duì)異丁苯丙酸而言R(-)-形式占主要，該兩種酸可以外消旋化，條件是加入或不加入少量的催化劑，存在或不存在一種溶劑(即水)，溫度為100-250℃，用常壓或加壓。從而得到該兩種酸的混合物，它們的組成相應(yīng)于作為起始物質(zhì)的該外消旋物，例如異丁苯丙酸。這種外消旋物可以再次引入該結(jié)晶過程，通過加入旋光性的氨基醇而分離出其中的S-形式的物質(zhì)。
本方法可通過回收該種堿并且將余下的組分(例如R(-)-異丁苯丙酸)外消旋化而經(jīng)濟(jì)地實(shí)施。該種堿可回收超過80%(〔α〕20D-28.0°至-30.5°)。收率是很高的，例如，對(duì)于具95-99%旋光純度(〔α〕20D+57.6°)的S(+)-異丁基丙酸，為起始外消旋異丁苯丙酸的95-100%。由以下典型和優(yōu)選實(shí)例對(duì)本發(fā)明加以闡明實(shí)例1將1-3摩爾(206.3-618.9克)外消旋異丁苯丙酸與1摩爾(212.2克)D(-)-對(duì)映-1-對(duì)-硝基苯基-2-氨基丙烷-1，3-二醇懸浮于420-850毫升異丙醇中，將懸浮液加熱使之成為透明溶液。對(duì)此溶液一邊加熱一邊加入2.2至8.5升石油醚(沸程60-90℃)，將此溶液持續(xù)加熱至成為透明溶液為止。在有或無攪拌條件下使此溶液冷卻至約20-25℃(室溫)。此時(shí)發(fā)生結(jié)晶。將晶體迅速與母液分開(相對(duì)于S(+)-異丁苯丙酸及該氨基醇的非對(duì)映體鹽(1∶1)的收率約58-65%)。
將該鹽的晶體從異丙醇和石油醚(1∶4)混合液中再結(jié)晶，收率80-85%。然后將此鹽懸浮于飽和Na2CO3溶液中。沉淀出晶態(tài)的氨基醇相對(duì)于起始量氨基醇的收率為35-50%。作為鈉鹽所溶解的酸是通過用一種無機(jī)酸酸化而沉淀出其晶體，其旋光純度為95-99%，相對(duì)于第一次結(jié)晶產(chǎn)物的收率為80-85%。
將該非對(duì)映體鹽的第一次沉淀所得母液與該鹽再結(jié)晶所得母液合并，并脫除其溶劑混合物(例如，利用真空蒸餾或水蒸汽蒸餾)。所得的油狀余留物用KOH水溶液處理，于是該氨基醇結(jié)晶(收率為起始量的22-30%)。所溶解的S(+)-和R(-)-異丁苯丙酸可借助于用無機(jī)酸酸化而以晶體形式分離出來。該等酸經(jīng)干燥后進(jìn)行短時(shí)間加熱，達(dá)到100-250℃，同時(shí)用或不用少量催化劑(例如KOH或異丁苯丙酸鈉)，有或沒有溶劑(例如水)，采用常壓或加壓。此時(shí)發(fā)生外消旋化作用，得到S(+)-和R(-)-異丁苯丙酸的混合物，它們的組成是相應(yīng)于本工藝過程開始所用的外消旋異丁苯丙酸。
可將該外消旋物在加入旋光性氨基醇(可由母液中得到)后再次送入分離工藝過程中。
總收率具旋光純度95-99%(〔α〕20D+57.6°)的S(+)-異丁苯丙酸收率為起始外消旋物的95-98%。
氨基醇規(guī)格(〔α〕20D-28.0°至-30.5°);凝點(diǎn)162-167℃(分解)，為其起始量的80%。
實(shí)例21.0摩爾(230.2克)外消旋甲氧萘丙酸和0.5摩爾(106.1克)L-(+)-對(duì)映-1-對(duì)-硝基苯基-2-氨基丙烷-1，3-二醇加熱溶解于3.5升異丙醇中。然后將該溶液于5℃保持24小時(shí)。發(fā)生結(jié)晶收得152克(按氨基醇和S(+)-甲氧萘丙酸的1∶1鹽計(jì)為68.72%)。凝點(diǎn)167-169℃;該鹽中所含該種酸的旋光純度15.2%。
將該沉淀的鹽從異丙醇中再結(jié)晶二次之后，該鹽的收得量為54.2克(相對(duì)于氨基醇和S(+)-甲氧萘丙酸的1∶1鹽的24.5%)。該鹽中的該種酸具有90%的旋光純度。
將50克該種非對(duì)映體鹽懸浮于500毫升水中，加入50毫升2N硫酸并于室溫?cái)嚢?/2小時(shí)由該酸游離出沉淀物，得量28.1克(收率99.5%);凝點(diǎn)152-155℃。該酸相應(yīng)于該外消旋甲氧萘丙酸中的S(+)-甲氧萘丙酸的24.38%;該酸的旋光純度為90.6%。
按實(shí)例1所述回收該種堿，收率為80-85%;凝點(diǎn)163-166℃，〔α〕20D28-30°。從該母液游離出的R(-)-甲氧萘丙酸和S(+)-甲氧萘丙酸的混合物經(jīng)過外消旋化，然后再次循環(huán)到該分離工序中。
總收率旋光純度為90-95%的S(+)-甲氧萘丙酸為87-93%(相對(duì)于起始的外消旋甲氧萘丙酸);凝點(diǎn)154-155℃，〔α〕20D＝+65.2°。
L-(+)-對(duì)映-1-對(duì)-硝基苯基-2-氨基丙烷-1，3-二醇收率75-82%，凝點(diǎn)＝163-166℃，〔α〕20D＝+28.0至+29.3°。
實(shí)例31.0摩爾(244.3克)外消旋氟聯(lián)苯丙酸和0.5摩爾(106.1克)D-(-)-對(duì)映-1-對(duì)-硝基苯基-2-氨基丙烷-1，3-二醇加熱并溶解于350毫升異丙醇。然后加入2升石油醚(沸程60-90°，待其加熱至與異丙醇相同的溫度方才加入)。將此混合物于室溫保持20小時(shí)。發(fā)生結(jié)晶收得量195.0克，相當(dāng)于由該氨基醇、S(+)-氟聯(lián)苯丙酸和異丙醇(1∶1∶1)所得鹽的67.65%;凝點(diǎn)127-128℃。在該非對(duì)映體鹽中所含該酸的旋光純度為10.2%。將該鹽從異丙醇中再結(jié)晶二次之后收得量150.0克，相當(dāng)于由氨基醇、S(+)-氟聯(lián)苯丙酸和異丙醇(1∶1∶1)所得鹽的52.04%，凝點(diǎn)130-132℃，在該鹽中所含酸的旋光純度為24.2%。將該鹽從乙酸乙酯中再結(jié)晶收得量110克，相對(duì)于由氨基酸和S(+)-氟聯(lián)苯丙酸所成1∶1鹽為48.20%。該S(+)-氟聯(lián)苯丙酸的旋光純度為35%。經(jīng)過重復(fù)再結(jié)晶得到具90-95%旋光純度的酸。
將該非對(duì)映體鹽按已知方法離析，采用加入2N硫酸的方法，所游離出的該酸化合物達(dá)到定量收率。
按實(shí)例1所述分別從該非對(duì)映體鹽和該母液中回收該種堿。從相同的基料中離析出該種酸的混合物(R(-)-氟聯(lián)苯丙酸和S(+)-氟聯(lián)苯丙酸)，然后按已知方法進(jìn)行外消旋化。
總收率S(+)-氟聯(lián)苯丙酸為起始外消旋物的85-90%;凝點(diǎn)100-103℃;旋光純度90-95%，〔α〕20D＝+43.85°。D-(-)-對(duì)映-1-硝基苯基-2-氨基丙烷-1，3-二醇80-85%，凝點(diǎn)162-166℃，〔α〕20D＝+28至+30°。
實(shí)例41.0摩爾(273.7克)外消旋Carprofen和0.5摩爾(106.1克)D-(-)-對(duì)映-1-對(duì)-硝基苯基-2-氨基丙烷-1.3-二醇加熱并溶解于390毫升丙酮。然后將該溶液于約5℃保持5小時(shí)。發(fā)生結(jié)晶收得140克，相對(duì)于由氨基醇和S(+)-Carprofen的鹽(1∶1)為57.63%;凝點(diǎn)204-205℃;該鹽中所含的該酸具有52%的旋光純度。
將104克所得的晶體化合物從220毫升丙酮中再結(jié)晶(在5℃，用2小時(shí))。收得量46.7克，相對(duì)于由氨基醇和S(+)-Carprofen的鹽(1∶1)為19.22%;凝點(diǎn)209-210℃。該鹽中所含該酸具有81.2%的旋光純度;再次再結(jié)晶后92-95%。
將所產(chǎn)生的母液濃縮至其半量體積，然后冷卻至5℃歷時(shí)24小時(shí)。分出沉淀的晶體并干燥收得量47.8克，相對(duì)于由該氨基醇和S(+)-Carprofen的鹽(1∶1)為19.67%;凝點(diǎn)208-209℃。在該鹽中所含的該酸具有61.8%的旋光純度。再結(jié)晶后92-95%。
將50克該非對(duì)映體鹽于室溫懸浮于500毫升水中，將此懸浮液與50毫升2N硫酸反應(yīng)并于室溫?cái)嚢?0分鐘。沉淀出白色晶體并將之干燥。收得量28.0克，相對(duì)于該鹽的該酸的S-組分為99.5%;凝點(diǎn)202-205℃。游離出的該酸的旋光純度為91.5%(相對(duì)于S(+)-Carprofen)。
按實(shí)例1所述從該非對(duì)映鹽中回收該堿和母液，并且將由游離出的R(-)-Carprofen和余下的S(+)-Carprofen的混合物進(jìn)行外消旋化。再次向該分離操作過程中引入該堿以及該外消旋Carprofen。
總收率具有92-95%旋光純度的S(+)-Carprofen，〔α〕20D＝+52.8°，約為該起始外消旋物的95%;凝點(diǎn)202-205℃。氨基醇收率約85%，〔α〕20D＝-28.0至-30.5°。
權(quán)利要求
1.由2-芳基丙酸的外消旋混合物與一種胺對(duì)映體進(jìn)行反應(yīng)制取該2-芳基丙酸對(duì)映體的一種方法，該方法包括將該2-芳基丙酸的外消旋物用一種旋光性對(duì)映-1-對(duì)-硝基苯基-2-氨基丙烷-1，3-二醇進(jìn)行轉(zhuǎn)化，成為該非對(duì)映體鹽，將這些鹽進(jìn)行分離并將所得純的非對(duì)映體轉(zhuǎn)化成為該2-芳基丙酸的對(duì)映體形式的游離酸或者它們的鹽。
2.按權(quán)利要求1的方法，其中該2-芳基丙酸是選自氟聯(lián)苯丙酸、苯氧苯丙酸、苯酮苯丙酸、甲氧萘丙酸、苯噁丙芬、異丁苯丙酸。
3.按權(quán)利要求2的方法，其中所用2-芳基丙酸是異丁苯丙酸。
4.按權(quán)利要求1或2的方法，其中該非對(duì)映體鹽是通過結(jié)晶過程來離析。
5.按權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)或多項(xiàng)的方法，其中該2-芳基丙酸是與D(-)-對(duì)映-1-對(duì)-硝基苯基-1-氨基丙烷-1，3-二醇進(jìn)行反應(yīng)。
6.按權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)或多項(xiàng)的方法，包括將該旋光對(duì)映體的鹽沉淀后所余下的母液進(jìn)行濃縮，并任選加入來自已分離的對(duì)映體再結(jié)晶所得的母液，與堿的水溶液形成一種漿液并從其中分離出該氨基醇。
7.按權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)或多項(xiàng)的方法，包括將分離掉該旋光性對(duì)映體以及該氨基醇的沉淀的鹽之后所得的2-芳基丙酸的對(duì)映體溶液再次外消旋化，并將該溶液再循環(huán)到該工藝過程。
8.按權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)或多項(xiàng)的方法，其中所用的外消旋混合物是異丁苯丙酸，并從其中得到S(+)-異丁苯丙酸。
全文摘要
由2-芳基丙酸的外消旋混合物與一種胺對(duì)映體進(jìn)行反應(yīng)制取該2-芳基丙酸的對(duì)映體的方法，該方法包括將該2-芳基丙酸的外消旋物與旋光性的對(duì)映-1-對(duì)-硝基苯基-2-氨基丙烷-1，3-二醇轉(zhuǎn)化成為該非對(duì)映體鹽，將這些鹽分離并將所得的純的非對(duì)映體轉(zhuǎn)化成為該2-芳基丙酸的對(duì)映體形式的游離酸，或成為它們的鹽。
文檔編號(hào)C07C59/66GK1037503SQ8910303
公開日1989年11月29日 申請(qǐng)日期1989年5月2日 優(yōu)先權(quán)日1988年5月2日
發(fā)明者戈特弗里德·布拉什克, 卡爾-厄恩斯特·舒爾特 申請(qǐng)人:梅迪斯化學(xué)制藥公司