專利名稱：苯并二氮雜衍生物的制備方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及新的苯并二氮雜
衍生物及其藥物上可以接受的鹽。
更具體地講，本發(fā)明涉及新地苯并二氮雜
衍生物及其藥物上可以接受的鹽，它們是縮膽囊素(CCK)拮抗劑，因此可以用于治療嘔吐，胰腺炎，厭膩，控制食欲過盛，止痛，胰島瘤，胃輕癱，急性梗阻性膽囊炎，過敏性腸道疾病，胰腺癌等。
下列式(Ⅰ)代表本發(fā)明苯并二氮雜
衍生物
式中R1是鹵素，
帶有一個或多個適宜取代基的雜環(huán)基，
帶有一個或多個適宜取代基的芳基，
-NH-R5(其中R3是氫，低級烷?；蛄u基(低級)烷基)，
-S-R6(其中R6是低級烷基，由羥基和氨基取代的低級烷基，由保護羥基和保護氨基取代的低級烷基，或吡啶子基)，-O-R7(其中R7是氫，羥基保護基，低級烷基，低級鏈烯基，芳(低級)烷基，鹵(低級)烷基，氨基(低級)烷基，保護的氨基(低級)烷基，或可帶有低級烷基的哌嗪基(低級)烷基，
-CONH-R8(其中R8是氰基，氨甲酰基(低級)烷基，羥基(低級烷基)，保護的羥基(低級)烷基，或由氨甲?；?br> 芳基取代的低級烷基，或者
-Z-R9｛(其中R9是氫或低級烷基，和Z是
，
(其中R10是羥基，低級烷氧基或氨基)，
中R11是羧基或保護羧基，R12是氫;或R11是鹵素和R12是鹵素)｝，R2是有一個或多個適宜取代基的芳基，
R3是氫或鹵素，
R4是氫，鹵素或低級烷氧基和
A是低級亞烷基。
按照本發(fā)明，采用下列反應式所示方法可以制得新的苯并二氮雜卓衍生物(Ⅰ)
方法Ⅰ
其中R1，R2，R3，R4，R6，R8，R9，R10，R11，R12和A各自的定義如前所述，
X是鹵素，
R1a是-O-R7a(其中R7a是羥基保護基)或具有兩個保護羥基的芳基，
R1b是羥基或具有兩個羥基的芳基，
A1是(C1-C2)亞烷基，
R13是芳基，
R1c是具有保護氨基，苯二酰亞胺基的雜環(huán)基，或-O-R7b(其中R7b是保護氨基(低級)烷基)，
R1d是具有氨基的雜環(huán)基，氨基，或-O-R7c(其中R7c是氨基(低級)烷基。
R1c是
(其中R9的定義如前所述，R11a是保護羧基)或-CONH-R8a(其中R8a是保護羧基(低級)烷基，
R1f是
中R9的定義如前所述)，或-CONH-R8b(其中R8b是羧基(低級)烷基)，
R14是氫或低級烷基，
R15是亞氨基保護基，
J是CH或N，
Q是CH或N，
X1是鹵素，
R6a是由保護羧基和保護氨基取代的低級烷基，
R6b是由羧基和氨基取代的低級烷基，
R5a是低級烷?；?，
R12是具有低級烷基的哌嗪基，或-NH-R5(其中R5的定義如前)，
X2是鹵素，
A2是低級亞烷基，和
R16是苯二酰亞胺基或具有低級烷基的哌嗪基。
起始化合物(Ⅳ)是新的，并可由下列方法制得
方法A.
其中R1，R2，R3，A和X各自的定義如前所述，
Y是酸殘基，和
R17是保護的氨基。
本發(fā)明化合物(Ⅰ)的適宜藥物上可接受的鹽是慣用的無毒鹽，它們包括金屬鹽，例如堿金屬鹽(如鈉鹽，鉀鹽等)和堿土金屬鹽(如鈣鹽，鎂鹽，等)，銨鹽，有機堿鹽(如三甲胺鹽，三乙胺鹽，吡啶鹽，皮考啉鹽，二環(huán)己胺鹽，N，N′二芐基亞乙基二胺鹽等)，有機酸鹽(乙酸鹽，馬來酸鹽，酒石酸鹽，甲磺酸鹽，苯磺酸鹽，甲酸鹽，甲苯磺酸鹽，三氟乙酸鹽，等)，無機酸鹽(如鹽酸鹽，溴氫酸鹽，硫酸鹽，與氨基酸(如精氨酸，天冬氨酸，谷氨酸等)形成的鹽，等等。
在本說明書的前文及下文描述中，本發(fā)明范圍內(nèi)所包括的各種定義的適宜實例和說明詳解如下。
術(shù)語“低級”意指1至6個碳原子(除非另有說明)。
在術(shù)語“鹵代(低級)烷基”中適宜的“鹵素”和“鹵殘基”可以包括氯、溴、氟和碘。
適宜的“雜環(huán)基”可以包括至少含有一個雜原子(如氧，硫，氮等)的，飽和或不飽和的，單環(huán)或多環(huán)雜環(huán)基。并且，特別優(yōu)選的雜環(huán)基可以是下列雜環(huán)基
含有1至4個氮原子的3至8元單雜環(huán)基，例如，吡咯基，吡咯啉基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，和其N-氧化物，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，三唑基(如1，2，4-三唑基，1H-1，2，3-三唑基，2H-1，2，3-三唑基等)，四唑基(如1H-四唑基，2H-四唑基等)，二氫三嗪基(如4，5-二氫-1，2，4-三嗪基，2，5-二氫-1，2，4-三嗪基等);飽和的含1至4個氮原子的3至8元單雜環(huán)基，例如，吡咯烷基，咪唑烷基，哌啶子基，哌嗪基等;
含有1至5個氮原子的不飽和稠合雜環(huán)基，例如，吲哚基，異吲哚基，二氫吲哚基，二氫異吲哚基，中氮茚基，苯并咪唑基，喹啉基，異喹啉基，吲唑基，苯并三唑基，四唑并吡啶基，四唑并噠嗪基(如四唑并[1，5-b]噠嗪基等)，二氫三唑并噠嗪基等;
含有1至2個氧原子和1至3個氮原子的不飽和3至8元單雜環(huán)基，例如，噁唑基，異噁唑基，二氫異噁唑基，噁二唑基(如1，2，4-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，1，2，5-噁二唑基等)等;
含有1至2個氧原子和1至3個氮原子的飽和3至8元單雜環(huán)基，例如，嗎啉基，等;
含有1至2個氧原子和1至3個氮原子的不飽和稠合雜環(huán)基，例如，苯并噁唑基，苯并噁二唑基等;
含有1至2個硫原子和1至3個氮原子的不飽和3至8元單雜環(huán)基，例如，1，3-噻唑基，1，2-噻唑基，噻唑啉基，噻二唑基(如1，2，4-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基，1，2，3-噻二唑基等;
含有1至2個硫原子和1至3個氮原子的飽和3至8元單雜環(huán)基，例如，噻唑烷基等;
含有氧原子的不飽和3至8元單雜環(huán)基，例如，呋喃基等;
含有硫原子的不飽和3至8元單雜環(huán)基，例如，噻吩基等;
含有1至2個硫原子和1至3個氮原子的不飽和稠合雜環(huán)基，例如，苯并噻唑基，苯并噻二唑基等，所述雜環(huán)基可以具有一個或多個適宜的取代基，例如，氨基，保護的氨基，氧，羥基，亞氨保護基(如四氫吡喃基，三苯甲基等)，低級烷基(如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，叔戊基，己基等)，或其他類似基團。
在術(shù)語“芳(低級)烷基”中的“芳基”和“芳殘基”可包括苯基，萘基等等。
就R1而言，“具有一個或多個適宜取代基的芳基”中的適宜“取代基”包括羥基，保護的羥基，低級烷氧基(如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，叔戊氧基，己氧基，等)和其他類似取代基。
適宜的“保護的羥基”可以包括四氧吡喃氧基，酰氧基，如烷酰氧基(如甲酰氧基，乙酰氧基，丙酰氧基，丁酰氧基，異丁酰氧基，戊酰氧基，異戊酰氧基等)，和其他類似的基團。
就R2而言，在“可帶有一個或多個適宜取代基的芳基”中的適宜“取代基”包括鹵素(如氯，溴，氟和碘)等。
適宜的“低級烷?；卑柞；阴；?，丙?；?，丁酰基，異丁酰基，戊?；?，異戊酰基等。
在術(shù)語“羥基(低級)烷基”，“芳基(低級)烷基”，“鹵代(低級)烷基”，“氨基(低級)烷基”，“保護的氨基(低級)烷基”，“哌嗪(低級)烷基”，“氨甲基(低級)烷基”，“羥基(低級)烷基”和保護的羧基(低級)烷基”中，適宜的“低級烷基”和“低級烷基殘基”包括具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，叔戊基，己基等，其中最好是含1至4個碳原子的烷基。
就術(shù)語“保護的羧基(低級)烷基”而言，適宜的“保護的羧基”和“保護的羧基殘基”可以是酯化的羧基或類似基團，并且在所說酯化羧基中酯基殘基的具體實施可以是下文例舉的酯基，例如，低級烷基酯[如甲酯，乙酯，丙酯，異丙酯，丁酯，異丁酯，叔丁酯，戊酯，己酯，1-環(huán)丙基乙基酯，等]，所述低級烷基酯可以帶有適宜的取代基，例如，低級烷酰氧基(低級)烷基酯[如乙酰氧基甲基酯，丙酰氧基甲基酯，丁酰氧基甲基酯，戊酰氧基甲基酯，新戊酰氧基甲基酯，1-乙酰氧基乙基酯，1-丙酰氧基乙基酯，新戊酰氧基乙基酯，2-丙酰氧基乙基酯，己酰氧基甲基酯等]，低級烷磺酰(低級)烷基酯[如甲磺?；一サ萞或單(或二或三)鹵代(低級)烷基酯[如2-碘乙基酯2，2，2-三氯乙基酯，等];低級鏈烯基酯[如乙烯基酯，烯丙基酯，等];低級鏈炔基酯[如乙炔基酯，丙炔基酯，等];具有適宜取代基的單(或二或三)苯基(低級)烷基酯[如芐基酯，4-甲氧基芐基酯，4-硝基芐基酯，苯乙基酯，三苯甲基酯，二苯甲基酯，雙(甲氧基苯基)甲基酯，3，4-二甲氧基芐基酯，4-羥基-3，5-二叔丁基芐基酯，等];具有適宜取代基的芳基酯[如苯基酯，4-氯苯基酯，甲苯基酯，4-叔丁基苯基酯，二甲苯基酯，三甲苯基酯，枯烯基酯，等]或其他類似基團。
術(shù)語“保護的氨基(低級)烷基”中的適宜的“保護氨基”和“保護氨基殘基”包括?；被蛴蓱T用保護基取代的氨基，所述慣用保護基例如芳(低級)烷基，后者至少具有一個適宜的取代基(如芐基，三苯甲基，等)或其他類似基團。
術(shù)語“酰氨基”和“酰氧基”中的適宜?；鶜埢ㄖ觉；秃蟹枷悱h(huán)或雜環(huán)的酰基。
所說?；倪m宜實例是低級鏈烷酰基(如甲?；?，乙?；；□；惗□；?，戊?；?，異戊?；蒗；?，琥珀?；?，新戊?；?;
低級烷氧羰基(如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，1-環(huán)丙基乙氧羰基，異丙氧基羰基，丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，戊氧基羰基，己氧基羰基，等);
低級烷磺?；?如甲磺?；?，乙磺?；酋；?，異丙磺酰基，丁磺?；?，等);
芳烷磺?；?如苯磺?；妆交酋；?，等);
芳基酰基(如苯甲?；瑢妆郊柞；?，二甲苯甲?；?，萘甲?；?，鄰苯二甲?；?，吲哚羰基，等);
芳(低級)烷?；?如苯乙?；奖；?，等);
芳(低級)烷氧羰基(如芐氧羰基，苯基乙氧羰基，等);
和其他類似基團。
上述酰基殘基可以至少含有一個適宜的取代基，如鹵素(氯，溴，氟和碘)，氨基，低級烷氧羰基氨基(如甲氧羰基氨基，乙氧羰基氨基，丙氧羰基氨基，異丙氧羰基氨基，丁氧羰基氨基，叔丁氧羰基氨基，戊氧羰基氨基，己氧羰基氨基，等)或其他類似基團。
適宜的“羥基保護基”包括四氫吡喃基，?；?，例如，低級烷?；?如甲?；?，乙酰基，丙?；□；惗□；祯；?，異戊?；?和其他類似的基團。
適宜的“低級鏈烯基”包括乙烯基，烯丙基，1-丙烯基，1或2或3-丁烯基，1或2或3或4-戊烯基，1或2或3或4或5-己烯基等。
適宜的“低級烷氧基”包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，叔戊氧基，己氧基等，其中優(yōu)選者帶有1至4個碳原子。
適宜的“低級亞烷基”包括含轍1至6個碳原子，最好是1至4個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，例如，亞甲基，亞乙基，三次甲基，四次甲基，五次甲基，六次甲基等。
適宜的“亞氨基保護基”包括三苯甲基，四氫吡喃基等。
適宜的“酸殘基”包括酰氧基(其中?；鶜埢缜八?，鹵素(如氟，氯，溴或碘)等。
本發(fā)明化合物(Ⅰ)的優(yōu)選實例如下。
在優(yōu)選實例中，
R1是鹵素，
噻吩基，
呋喃基，
具有低級烷基的哌嗪基，
具有三苯甲基的咪唑基，
具有低級烷基的咪唑基，
具有三苯甲基和低級烷基的咪唑基，
具有三苯甲基的吡唑基，
具有三苯甲基的三唑基，
具有氨基或保護氨基的噻唑基(優(yōu)選者是具有氨基或酰氨基的噻唑基，更佳者是具有氨基或低級烷酰氨基的噻唑基)，
具有羥基的異惡唑基，
具有氧和四氫吡喃基的二氫異惡唑基，
四唑基，
具有兩個氧基的異吲哚基，
苯基，
具有兩個保護羥基的苯基(優(yōu)選者是帶有兩個酰氧基的苯基，最好帶有兩個低級烷酰氧基的芐基)，
具有兩個羥基的苯基，
具有兩個低級烷氧基的苯基，
-NH-R5(其中R5是氫，低級烷酰基或羥基(低級)烷基)，
-S-R6[其中R6是低級烷基，由羧基和氨基取代的低級烷基，由保護羧基和保護氨基取代的低級烷基，優(yōu)選者是由酯化羧基和酰氨基取代的低級烷基，最好是由二苯基(低級)烷氧羰基和低級烷氧羰基氨基取代的低級烷基)，或吡啶基]，
-O-R7[其中R7是氫，羥基保護基(最好是四氫吡喃基或酰基，更佳者是四氫吡喃基或低級烷酰基)，低級烷基，低級鏈烯基，苯基(低級)烷基，鹵代(低級)烷基，氨基(低級)烷基，保護的氨基(低級)烷基(最好是苯二酰亞胺基(低級)烷基)，或具有低級烷基的哌嗪基(低級)烷基];
-CONHR8[其中R8是氰基氨甲酰(低級)烷基，羧基(低級)烷基，保護的羧基(低級)烷基(優(yōu)選者是酯化的羧基(低級)烷基，最佳者是低級烷氧羰基(低級)烷基，或者是由氨甲酰基和苯基取代的低級烷基]，或者-Z-R9[其中R9是氫或低級烷基，Z是
，(其中R10是羥基，低級烷氧基或氨基)或 ;
R2是苯基或鹵代苯基;
R3是氫;
R4是氫，鹵素或低級烷氧基，和
A是低級亞烷基。
就本發(fā)明化合物(Ⅰ)而言，一旦化合物(Ⅰ)具有下式基團
所說基團可以有互變異構(gòu)體形式存在，由下列圖解代表該互變異構(gòu)平衡;
上述兩個互變異構(gòu)體均屬于本發(fā)明的范疇，在本發(fā)明書和權(quán)利要求書中，為了方便起見，用互變異構(gòu)體的一種形式或A基團代表含有上述互變異構(gòu)體基團的化合物。
下文詳細解釋用于制備本發(fā)明化合物(Ⅰ)的方法。
方法1.
由式(Ⅱ)化合物或其鹽與式(Ⅱ)化合物或其鹽反應，可以制得式(Ⅰ)化合物或其鹽。
式(Ⅱ)和(Ⅲ)化合物的適宜的鹽可以是在式(Ⅰ)化合物中所例舉的那些鹽。
該反應通常在堿存在下進行。
適宜的堿包括無機堿，例如，堿金屬氫化物(如氫化鈉等)，堿金屬氫氧化物(如氫氧化鈉，氫氧化鉀等)，堿土金屬氫氧化物(如氫氧化鎂，氫氧化鈣等)，堿金屬碳酸鹽(如碳酸鈉，碳酸鉀等)，堿土金屬碳酸鹽(如碳酸鎂，碳酸鈣等)，堿金屬碳酸氫鹽(如碳酸氫鈉，碳酸氫鉀等)，堿金屬乙酸鹽(如乙酸鈉，乙酸鉀等)，堿土金屬磷酸鹽(如磷酸鎂，磷酸鈣等)，堿金屬磷酸氫鹽(如磷酸氫二鈉，磷酸氫二鉀等)，或其他類似的堿，和有機堿，例如，三烷基胺(如三甲胺，三乙胺等)，皮考啉，N-甲基吡咯烷，N-甲基嗎啉或其他類似的堿。
該反應通常在下列溶劑中進行，例如，醇(如甲醇，乙醇等)，苯，N，N-二甲基甲酰胺，四氫呋喃，乙醚，或者是不會給該反應帶來不利影響的任何其它溶劑。
該反應的溫度并不嚴格，該反應一般在環(huán)境溫度，溫熱或加熱下進行。
方法2
由式(Ⅳ)化合物或其氨基反應活性衍生物或其鹽與化合物(Ⅴ)或其羧基反應活性衍生物或其鹽反應，可以制得式(Ⅰ)化合物或其鹽。
式(Ⅳ)化合物的適宜氨基反應活性衍生物包括由式(Ⅳ)化合物與羰基化合物(如醛，酮等)反應形成的希夫堿型亞胺異構(gòu)體或其互變異構(gòu)烯胺型異構(gòu)體;由式(Ⅳ)化合物和硅烷化合物(如N，O-雙(三甲基硅甲基)乙酰胺，N-三甲基硅甲基乙酰胺等)反應形成的硅甲烷衍生物;由式(Ⅳ)化合物與三氯化磷或光氣反應形成的衍生物等。
式(Ⅳ)和(Ⅴ)化合物的適宜的鹽可以是前文對式(Ⅰ)化合物例舉的鹽。
式(Ⅴ)化合物適宜的羰基反應活性衍生物包括酰鹵，酸酐，活性酰胺和活性酯等。適宜的實例是酰氯，?；B氮;與下列酸形成的混合酸酐，這些酸包括取代磷酸(如二烷基磷酸，苯基磷酸，二苯基磷酸，二芐基磷酸，鹵代磷酸等)，二烷基亞磷酸，亞硫酸，硫代硫酸，烷磺酸(如甲磺酸，乙磺酸，等)，硫酸，烷基碳酸，脂肪羧酸(如新戊酸，戊烷酸，異戊烷酸，2-乙基丁酸或三氯乙酸，等);對稱酸酐;與下列雜環(huán)形成的活性酰胺，這些雜環(huán)包括咪唑，4-取代咪唑，二甲基吡唑，三唑或四唑;或者是活性酯(如氰甲基酯，甲氧基甲基酯，二甲亞胺甲基[(CH3)2N+＝CH-]酯，乙烯基酯，炔丙基酯，對硝基苯基酯，2，4-二硝基苯基酯，三氯苯基酯，五氯苯基酯，甲磺?；交ィ交嫉交?，苯基硫代酯，對硝基苯基硫代酯，羧甲基硫代酯，吡喃基酯，吡啶基酯，哌啶基酯，8-喹啉基硫代酯，等)，或者是與N-羥基化合物形成的酯(所述N-羥基化合物包括N，N-二甲基羥胺，1-羥基-2-(1H)-吡啶酮，N-羥基琥珀酰胺，N-羥基苯并三唑，N-羥基苯二酰亞胺，1-羥基-6-氯-1H-苯并三唑，等)。按照所使用的式(Ⅴ)化合物的類型，可以任意地從上述化合物中選擇反應活性衍生物。
該反應通常在慣用的溶劑中進行，如水，丙酮，二惡烷，乙腈，氯仿，二氯甲烷，二氯乙烷，四氫呋喃，乙酸乙酯，N，N-二甲基甲酰胺，吡啶，或者是不會給反應帶來不利影響的任何其它有機溶劑。也可以以與水呈混合物的形式使用這些慣用溶劑。
當在該反應中以游離酸或其鹽的形式使用或(Ⅴ)化合物時，該反應最好在慣用的縮合劑存在下進行，所述縮合劑包括N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺;N-環(huán)己基-N′-嗎啉乙基碳化二亞胺;N-環(huán)己基-N′-(4-二乙胺基環(huán)己基)碳化二亞胺;N，N′-二乙基碳化二亞胺，N，N′-二異丙基碳化二亞胺，N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺;N，N-羰基雙-(2-甲基咪唑);五亞甲基烯酮-N-環(huán)己基亞胺;二苯基烯酮-N-環(huán)己基亞胺;乙氧基乙炔;1-烷氧基-1-氯乙烯;三烷基亞磷酸酯;聚磷酸乙酯;聚磷酸異丙酯;磷酰氯;三氯化磷;亞硫酰氯;草酰氯;三苯亞磷;2-乙基-7-羥基苯并異噁唑鎓鹽;2-乙基5-(間磺基苯基)異噁唑鎓分子內(nèi)鹽;1-(對氯苯磺酰氧基)-6-氯苯并三唑;由N，N-二甲基甲酰胺與亞硫酰氯，光氣，磷酰氯等反應，制得的所謂Vilsmeier試劑;等等。
該反應也可以在無機或有機堿存在下進行，例如，堿金屬碳酸氫鹽，三(低級)烷基胺，吡啶，N-(低級)烷基嗎啉，N，N-二(低級)烷基芐胺等。該反應溫度并不嚴格，該反應通常在冷卻至加熱下進行。
方法3
使化合物(Ⅰa)或其鹽經(jīng)羥基保護基的消除反應，可制得式(Ⅰb)化合物。
該消除反應按慣用方法進行，例如，水解等。水解包括酸水解法，堿水解法等。根據(jù)所要消除的保護基的種類選擇這些方法。
酸水解是最常用的方法之一，該方法最好用于消除下列保護基四氫吡喃基，芐氧羰基，取代的芐氧羰基，烷氧羰基，取代的烷氧羰基等。
適宜的酸包括甲酸，三氟乙酸，苯磺酸，對甲苯磺酸，鹽酸等。根據(jù)所要消除的保護基和其他因素選擇適合于該反應的酸。
堿水解最好用于消除?；＿m宜的堿包括無機堿，例如，堿金屬(如鈉，鉀等)及堿土金屬(如鎂，鈣等)的氫氧化物，碳酸鹽及碳酸氫鹽等;有機堿，例如，三烷基胺(如三甲胺，三乙胺等)，皮考啉，N-甲基吡咯烷，N-甲基嗎啉等。
適用于本發(fā)明所述消除反應的還原反應包括用金屬(如錫，鋅，鐵等)的還原，或金屬化合物(如氯化鉻，乙酸鉻等)和有機或無機酸(如乙酸，丙酸，鹽酸等)合用的還原;以及在金屬催化劑存在下進行催化還原。適用于催化還原的金屬催化劑包括阮尼鎳，氧化鉑，鈀一炭，和其他常用的催化劑。該還原反應通常在慣用溶劑中進行，如水，二噁烷，四氫呋喃，醇，N，N-二甲基甲酰胺，或不給該反應帶來有害影響的任何其它溶劑。
反應溫度并不嚴格，通常根據(jù)保護基種類和消除方法選擇溫度，本反應通常在冷卻至加熱下進行。
方法4
使化合物(Ⅰc)或其鹽經(jīng)氧化反應，可以制得式(Ⅰd)化合物。
式(Ⅰc)和(Ⅰd)化合物的適宜的鹽可以是對式(Ⅰ)化合物所例舉的鹽。
本氧化反應可以按常用方法進行，例如，采用下列氧化劑二甲亞砜與二環(huán)己基碳化二亞胺合并應用，三氧化鉻與吡啶合并應用等。
該反應通常在下列溶劑中進行苯，N，N-二甲基甲酰胺，四氫呋喃，二甲亞砜，氯仿，乙醚，或者是不會給該反應帶來不利影響的任何其它溶劑。
該反應溫度并不嚴格，通常在冷卻至加熱下進行。
方法5
式(Ⅰe)化合物或其鹽與式(Ⅹ)化合物或其鹽反應，可以制得式(Ⅰf)化合物或其鹽。
式(Ⅰe)和(Ⅰf)化合物的適宜的鹽可以是對式(Ⅰ)化合物所例舉的鹽。
該反應一般在下列溶劑下進行苯，N，N-二甲基甲酰胺，四氫呋喃，氯仿，乙醚，或者是不會給該反應帶來不利影響的任何其它溶劑。
該反應溫度并不嚴格，通常在冷卻至加熱下進行。
方法6
由式(Ⅰe)化合物或其鹽與式(Ⅺ)化合物反應，可以制得式(Ⅰg)化合物或其鹽。
式(Ⅰg)化合物的適宜的鹽是對式(Ⅰ)化合物所例舉的鹽。
該反應一般在下列溶劑下進行苯，N，N-二甲基甲酰胺，四氫呋喃，醇(如甲醇，乙醇等)，氯仿，乙醚或不會給該反應帶來不利影響的任何其它溶劑。
該反應溫度并不嚴格，通常在冷卻至加熱下進行。
方法7
使式(Ⅰh)化合物經(jīng)消除氨基保護基的反應，即可制得式(Ⅰi)化合物。
采用與方法A-③基本相同的方法進行該反應，因此，反應方法和條件可參照所述方法A-③。
方法8
由式(Ⅰj)化合物或其鹽經(jīng)消除羧基保護基的反應，可以制得式(Ⅰk)化合物或其鹽。
采用與方法3基本相同的方法進行該反應，因此，其反應方法和條件可參照所述方法3。
方法9
由式(Ⅰl)化合物或其鹽經(jīng)消除亞胺基保護基的反應，可以制得式(Ⅰm)化合物或其鹽。
采用基本上與方法A-③相同的方法進行，因此，反應方法和條件可參照所述方法A-③。
方法10
由式(Ⅻ)化合物或其羧基反應活性衍生物或其鹽與式(ⅩⅢ)化合物或其氨基反應活性衍生物或其鹽反應，可以制得式(Ⅰn)化合物或其鹽。
式(Ⅻ)化合物的適宜的羧基反應活性衍生物可參照對式(Ⅴ)化合物所例舉的衍生物。
式(ⅩⅢ)化合物的適宜的氨基反應活性衍生物可參照對式(Ⅳ)化合物所例舉的衍生物。
采用與方法2基本相同的方法進行該反應，因此，反應方法和條件可參照所述方法2。
方法11
式(Ⅰo)化合物或其鹽與式(ⅩⅣ)化合物或其鹽的反應，可以制得式(Ⅰp)化合物或其鹽。
該反應一般在堿存在下進行。
適宜的堿可參照方法1中所例舉的堿。
該反應一般在下列溶劑中進行醇(如甲醇，乙醇等)，苯，N，N-二甲基甲酰胺，四氫呋喃，或者是不會給該反應帶來不利影響的任何其它溶劑。
方法12
使式(Ⅰg)化合物或其鹽經(jīng)消除羧基保護基的反應，可以制得式(Ⅰr)化合物或其鹽。
采用與方法A-③基本相同的方法進行該反應，因此，其反應方法和條件可參照所述方法A-③。
方法13
由式(Ⅰs)化合物或其氨基反應活性衍生物或其鹽與式(Ⅹv)化合物或其羧基反應活性衍生物或其鹽反應，可以制得式(Ⅰt)化合物或其鹽。
式(Ⅰs)化合物的適宜的氨基反應活性衍生物可參照式(Ⅰv)化合物所例舉的衍生物。
式(Ⅹv)化合物的適宜的羧基反應活性衍生物可參照式(Ⅴ)化合物所例舉的衍生物。
采用與方法2基本相同的方法進行該反應，因此，該反應方法和條件可參照所述方法2。
方法14
由式(Ⅰo)化合物或其鹽與式(ⅩⅤⅠ)化合物或其鹽反應，可以制得式(Ⅰu)化合物或其鹽。
該反應一般在下列溶劑中進行N，N-二甲基甲酰胺，四氫呋喃，或者是不會給該反應帶來不利影響的任何其它溶劑。
當式(ⅩⅤⅠ)化合物是液體時，其本身可用作溶劑。
該反應溫度并不嚴格，并且該反應一般在環(huán)境溫度，溫熱或加熱下進行。
方法15
由式(Ⅰv)化合物或其鹽與式(ⅩⅤⅠⅠ)化合物或其鹽反應，可以制得式(Ⅰw)化合物或其鹽。
采用與方法(Ⅰ)基本上相同的方法進行該反應，因此，其反應方法和條件可參照所述方法1。
方法16
使式(Ⅰx)化合物或其鹽經(jīng)消除亞胺基保護基的反應，可以制得式(Ⅰy)化合物或其鹽。
采用與方法9基本相同的方法進行該反應，因此，該反應方法和條件可參照所述方法9。
制備起始化合物(Ⅳ)的方法詳解如下
方法A-①
將化合物(Ⅵ)或其鹽與化合物(Ⅶ)或其鹽反應可制備化合物(Ⅷ)或其鹽，反應方法和條件參照下述的制備1。
方法A-②
將化合物(Ⅷ)或其鹽與化合物(Ⅲ)或其鹽反應可制備化合物(Ⅸ)或其鹽。反應基本同方法1，因此，反應方法和條件可參照上述的方法1。
方法A-③
將化合物(Ⅸ)或其鹽經(jīng)消除反應除去氨基保護基可制得化合物(Ⅳ)或其鹽。
化合物(Ⅸ)的合適的鹽可參照實例中化合物(Ⅰ)的鹽。
消除反應按常規(guī)方法進行，如水解，還原，Edman方法(異硫氰酸苯酯法)等。水解法可包括酸水解或堿水解或肼水解等方法。根據(jù)要消除的保護基種類來決定消除方法。
在上述方法中，酸水解是消除保護基的常用和較好的方法之一，消除的保護基包括如取代或未取代烷氧羰基如t-戊氧羰基，低級烷?；?如甲?；?，乙?；?，環(huán)烷氧羰基，取代或未取代芳烷氧羰基，芳烷基(如三苯甲基)，取代的苯硫基，取代的芳烷叉基，取代的烷叉基，取代的環(huán)烷叉基。
適合的酸包括有機酸或無機酸，如甲酸，三氟乙酸，苯磺酸，對甲苯磺酸，鹽酸等。最適合的酸是那些用常規(guī)方法如減壓蒸餾能容易地將其從反應混合物中除去的酸，如甲酸，三氟乙酸，鹽酸等。根據(jù)待消除保護基的種類選擇上述酸。
用三氟乙酸的消除反應在苯甲醚存在下進行。肼水解通常用于消除鄰苯二甲?；《；捅Ｗo基。
用堿的消除反應用于消除酰基如三氟乙?；?。適合的堿包括有機堿和無機堿。
還原消除反應一般用于消除下列保護基，如鹵烷氧羰基(如三氯乙氧羰基等)，取代或未取代芳烷氧羰基(如苯甲氧羰基等)，2-吡啶基甲氧羰基等。適合的還原反應包括如用硼氫化堿金屬還原(如硼氫化鈉等)，用金屬(如錫，鋅，鐵等)或前述的金屬結(jié)合金屬鹽化合物(如氯化亞鉻，乙酸亞鉻等)和有機或無機酸(如乙酸，丙酸，鹽酸等)的還原，及催化還原。適合的催化劑包括常規(guī)催化劑如阮尼鎳，氧化鉑，鈀-炭等。
在保護基中，酰基一般通過水解除去，特別是鹵代烷氧羰基和8-喹啉氧羰基通常用重金屬如銅，鋅等處理除去。
反應通常于常規(guī)溶劑中進行，如水，氯仿，二氯甲烷，醇(如甲醇，乙醇等)，四氯呋喃或?qū)Ψ磻獰o不良影響的其它任何有機溶劑。
反應溫度并不嚴格，可根據(jù)氨基保護基的種類和上述的消除方法加以選擇，反應通常在溫和條件下進行，如冷卻下或稍加熱。在保護基團中，α-氨基酸衍生物的酰基可通過Edman方法除去。
目標化合物(Ⅰ)及其藥學上可接收的鹽是CCK拮抗劑，因而用作嘔吐，胰腺炎等的治療劑。為了說明目標化合物(Ⅰ)的應用性，下面給出其代表化合物的CCK拮抗作用。
對離體豚鼠胃基底環(huán)狀肌的CCK受體的拮抗作用。試驗化合物
(3RS)-1，3-二氫-1-(2-羥乙基)-3-(2-吲哚基酰氨基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜卓-2-酮(下文稱為試驗化合物A)。試驗方法
將剝離的環(huán)狀肌混懸于含有Kreb碳酸氫鹽溶液(NaCl 118mM，KCl 4.8mM，K2HPO41.2mM，MgSO41.2mM，CaCl22.5mM，NaHCO325mM，葡萄糖11mM和牛血清白蛋白0.1%)的25ml器官浴中，保持37℃，通95%O2和5%CO2混合氣。
將剝離的環(huán)狀肌放于0.5g的最初張力下，平衡60分鐘，此期間每15分鐘換一次器官浴，用力換能器測量非等滲濃度。將CCK-8(3.2X 10-7M)加入器官浴內(nèi)溶液中，測量收縮力，洗去CCK-8，加入試驗化合物A(1X 10-5M)，5分鐘后加入CCK-8，測量收縮力。通過比較無試驗化合物A存在時或有試驗化合物A存在時CCK引起的收縮力，計算出CCK拮抗作用。試驗結(jié)果
抑制率(%)91
目標化合物(Ⅰ)或其藥學上可接受的鹽通?？梢猿Ｒ?guī)的藥物組合物如膠囊，微膠囊，片劑，粒劑，粉劑，錠劑，糖漿，氣霧劑，吸入劑，溶液，注射劑，混懸劑，乳劑等形式給予包括人類在內(nèi)的哺乳動物。
本發(fā)明的藥用組合物可含有各種用于制藥的有機或無機載體，例如賦形劑(如蔗糖，淀粉，甘露糖，山梨糖，乳糖，葡萄糖，纖維素，滑石粉，磷酸鈣，碳酸鈣等)，粘合劑(如纖維素，甲基纖維素，羥丙基纖維素，聚丙基吡咯烷酮，明膠，阿拉伯膠，聚乙二醇，蔗糖，淀粉等)，漰解劑(如淀粉，羧甲基纖維素，羧甲基纖維素鈣鹽，羥丙基淀粉，甘醇淀粉鈉，碳酸氫鈉，磷酸鈣，檸檬酸鈣等)，潤滑劑(如硬脂酸鎂，滑石，月桂基硫酸鈉等)，調(diào)味劑(如檸檬酸，mentol，甘氨酸，桂粉等)，防腐劑(苯甲酸鈉，亞硫酸氫鈉尼泊金甲酯，尼泊金丙酯等)，穩(wěn)定劑(如檸檬酸，檸檬酸氫鈉，乙酸等)，混懸劑(如甲基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，硬酯酸鋁等)，分散劑，水稀釋劑(如水)，基蠟(如可可脂，聚乙二醇，白凡士林等)。
有效成分通常以單元劑量給藥，每個單元劑量為0.01mg/Kg至50mg/Kg，每天1-4次。然而，根據(jù)年令，體重，病人的狀況或給藥方式，上述劑量可增加或減少。
下列實例僅為了更詳細地解釋本發(fā)明。
在下列實施例的物理常數(shù)中，各縮寫符號的意義如下
Dec.分解
Film薄膜
sh.肩峰
broad.寬峰
Nujol.石蠟糊
IR.紅外線光譜
NMR.核磁共振
MASS質(zhì)譜
制備1.
將(3RS)-1，3-二氫-3-乙酰氧基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮(11.75g)，苯鄰二甲酰亞胺鈉(11.1g)，碘化鈉(60g)和N，N-二甲基甲酰胺(80ml)的混合物在90至95℃攪拌45分鐘。將該反應混合物倒入冷卻水(1升)中。過濾收集沉淀，用水洗滌，用乙醇重結(jié)晶，得到(3RS)-1，3-二氫-5-苯基-3-苯二酰亞胺基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮(8.32g)。
IR(Nujol)3500，3370，3230，1780，1720，1695，1610，1575cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)5.73(1H，s)，7.30-7.70(9H，m)，7.97(4H，m)，11.90(1H，br s)
制備2.
將(3RS)-1，3-二氫-5-苯基-3-苯二酰亞胺基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮(8.2g)，水合肼(1.08g)，和四氫呋喃(160mg)的混合物在室溫下攪拌1小時，并加熱回流1.5小時。濾除沉淀后，將濾液蒸發(fā)至少量體積，向其加入等體積的二異丙基醚。過濾收集沉淀，得到(3RS)-1，3-二氫-3-氨基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮(3.64g)。
IR(Nujol)3360，3290，2700，1670，1600，1570，1480cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)4.30(1H，s)，5.0(2H，br s)，7.20-7.60(9H，m)
制備3.
在冰浴冷卻(＜3℃)和攪拌下，逐步將氫化鈉(62%混懸于礦物油;0.20g)加到(3RS)-1，3-二氫-5-苯基-3-苯二酰亞胺基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮(1.90)的N，N-二甲基甲酰胺溶液中。在同一條件下將該混合物攪拌10分鐘。將2-[(四氫吡喃-2-基)氧]乙基溴(1.60g)一次加到上述混合物中。將該混合物在室溫下攪拌1小時，并在45℃下攪拌4.5小時，并使之靜止過夜。將所得反應混合物倒入水中，并用乙酸乙酯提取二次。用水洗滌提取液，用硫酸鎂干燥，除去溶劑，得到嫩黃色粉未，用乙酸乙酯和乙醚的混合物洗滌，過濾收集，得到(1.48g)(3RS)-1，3-二氫-5-苯基-3-苯二酰亞胺基-1-｛2-(CRS)-2-四氫吡喃氧基)乙基｝-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮和(3RS)-1，3-二氫-5-苯基-3-苯二酰亞胺基-1-｛2-((SR)-2-四氫吡喃氧基)乙基｝-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮的混合物。
IR(Nujol)1770，1714，1670，1600，1375，1130，1014，710cm-1
NMR(CDCl3，δ)1.3-1.9(6H，寬)，3.4-4.7(7H，m)，6.00(1H，s)，7.3-8.1(13H，m)
制備4.
于環(huán)境溫度，攪拌下，將水合肼(55mg)加到(0.51g)(3RS)-1，3-二氫-5-苯基-3-苯二酰亞胺基-1-｛2-((RS)-2-四氫吡喃氧基)乙基｝-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮和(3RS)-1，3-二氫-5-苯基-3-苯二酰亞胺基-1-｛2-((SR)-2-四氫吡喃氧基)乙基｝-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮的混合物的氯仿(10ml)溶液中。將該混合物在相同的條件下攪拌1.5小時，并加熱回流1.5小時。經(jīng)冷卻后，濾除所生成的沉淀，并將濾液蒸發(fā)至干。將殘余物溶于少量的乙醇中，然后加入乙醚。再次濾除白色粉未，將濾液蒸發(fā)得到(3RS)-1，3-二氫-5-苯基-3-氨基-1-｛2-((RS)-2-四氫吡喃氧基)乙基｝-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮和(3RS)-1，3-二氫-5-苯基-3-氨基-1-｛2-((SR)-2-四氫吡喃氧基)乙基｝-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮的粗制混合物(0.43g)。
IR(Nujol)3340，1680，1660，1600，780，760，695cm-1
實施例1.
在氮氣流，冰鹽浴(0℃)冷卻，并攪拌下，將氫化鈉(62%礦物油分散體;0.26g)加到(3RS)-1，3-二氫-3-(2-吲哚基羰基氨基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮(1.18g)的N，N-二甲基甲酰胺(30ml)溶液中。將該混合物在相同條件下攪拌40分鐘，然后加入5-氯甲基四唑(0.39g)。將所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌66小時。將所得混合物倒入飽和的碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯洗滌該水溶液，過濾除去少量的不溶物，分離水層，并用稀鹽酸酸化。
用乙酸乙酯提取該經(jīng)過酸化的水混合物兩次，用水洗滌提取液，并用硫酸鎂干燥。除去溶劑，得到一橙色油(1.27g)，后者經(jīng)硅膠層析，用氯仿/甲醇(10∶1)混合物洗脫，得到所期純產(chǎn)物(3RS)-1，3-二氫-3-(2-吲哚基羰基氨基)-5-苯基-1-(5-四唑基甲基)-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮(0.5g)。
mp190-195℃(dec.)
IR(Nujol)3350(sh)，3250，1680，1635，1600，740，695cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)5.42(2H，ABq)，5.70(1H，d，J＝8.0Hz)，6.9-8.0(15H，m)，9.44(1H，d，J＝8.0Hz)，11.6(1H，broad s)
Massm/e＝447(M+)
實施例2.
于室溫，攪拌下，將0.43g(3RS)-1，3-二氫-5-苯基-3-氨基-1-｛2-((RS)-2-四氫吡喃氧基)乙基｝-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮和(3RS)-1，3-二氫-5-苯基-3-氨基-1-｛2-(SR)-2-四氫吡喃氧基)乙基｝-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮的混合物加到吲哚-2-羧酸(0.19g)，N-羥基苯并三唑(0.16g)和N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺(0.24g)及氯仿(10ml)組成的混合物中，在相同條件下將該混合物攪拌2小時。濾除生成的沉淀，合并濾液，洗滌，減壓蒸發(fā)，將殘油(1.20g)在硅膠上進行柱層析，用氯仿/乙酸乙酯(10∶1)洗脫，得到(3RS)-1，3-二氫-3-(2-吲哚基羰基氨基)-5-苯基-1-｛2-((RS)-2-四氫吡喃氧基)乙基｝-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮和(3RS)-1，3-二氫-3-(2-吲哚基羰基氨基)-5-苯基-1-｛2-((SR)-2-四氫吡喃氧基)乙基｝-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮的混合物(白色粉末，0.45g)。
IR(Nujol)3340，3280，1680，1630，1610(sh)，750，700cm-1
NMR(CDCl3，δ)1.0-2.0(6H，m)，3.1-4.7(7H，m)，5.82(1H，d，J＝8Hz)，7.0-7.9(14H，m)，8.13(1H，d，J＝8Hz)，9.62(1H，broad)
實施例3.
將(3RS)-1，3-二氫-3-(2-吲哚基羰基氨基)-5-苯基-1-｛2-((RS)-2-四氫吡喃氧基)乙基｝-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮和(3RS)-1，3-二氫-3-(2-吲哚基羰基氨基)-5-苯基-2-｛2-((SR)-2-四氫吡喃氧基)乙基｝-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮的混合物(0.42g)混懸于丙酮(10ml)中，室溫，攪拌下加入6N的鹽酸(0.4ml)。將該黃色的澄清溶液攪拌45分鐘后，加入水(1ml)。將該混合物在室溫下攪拌0.5小時，用碳酸氫鈉水溶液中和，除去丙酮，得到黃色沉淀，過濾收集該沉淀，用水洗滌，干燥。該粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析純化，用氯仿/乙酸乙酯(5∶1)混合物洗脫，得到純凈的(3RS)-1，3-二氫-1-(2-羥基乙基)-3-(2-吲哚基羰基氨基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮(0.28g無定型粉末)。該產(chǎn)物用于乙醚研磨，得到嫩黃色粉末。
mp170-175℃(dec.)
IR(Nujol)3400(sh)，3260，1675(sh)，1630，1595，740，690cm-1
NMR(CDCl3，δ)2.32(1H，broad)，3.65-4.4(4H，m)，5.74(1H，d，J＝8Hz)，7.05-7.7(14H，m)，8.02(1H，d，J＝8Hz)，9.45(1H，broad s)
MASSm/e＝438(M+)
制備5.
(1)將1.0g(3R)-1，3-二氫-5-苯基-3-[((2S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基丙?；?氨基]-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮和(3S)-1，3-二氫-5-苯基-3-[((2S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基丙?；?氨基]-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮的混合物溶于N，N-2甲基甲酰胺(5ml)中，在冰浴(約3℃)冷卻，攪拌下加入氫化鈉(77.4mg，62%礦物油分散體)。在相同條件下將該混合物攪拌40分鐘。然后在攪拌，冷卻下，迅速把2-2酰氧乙基溴(0.37g)加到所得的混合物中。在冰冷卻下將該混合物攪拌1.5小時，室溫下攪拌2小時，將該反應混合物倒入水中，并用乙酸乙酯提取兩次，合并提取液，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸除溶劑，得到一油狀物(1.29g)，后者經(jīng)硅膠柱層析純化，用氯仿/乙酸乙酯(5∶1)洗脫，合并含所期化合物的餾份，蒸發(fā)，得到下列兩個化合物的無色油狀混合物(0.84g)(3R)-1-(2-乙酰氧基乙基)-1，3-二氫-5-苯基-3-[((2S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基丙?；?氨基]-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮和(3S)-1-(2-乙酰氧基乙基)-1，3-二氫-5-苯基-3-[((2S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基丙?；?氨基]-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮。
IR(液體)3400(sh)，3300，1730，1700(sh)，1690，1660，1600，745，695cm-1
NMR(CDCl3，δ)1.40(9H，s)，1.62(3H，s)，3.0-3.3(2H，m)，3.9-4.2(3H，m)，4.4-4.8(2H，m)，5.06(1H，broad d)，5.51 & 5.53(1H，d & d)，7.2-7.85(14H，m)
按照類似于制備5(1)所述方法，得到下列化合物.
(2).(3R)-1-(2-乙酰氧基乙基)-1，3-二氫-5-(2-氟苯基)-3-[((2S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基丙?；?氨基]-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮和3(S)-1-(2-乙酰氧基)-1，3-二氫-5-(2-氟苯基)-3-[((2S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基丙酰基)氨基]-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮的混合物。
IR(液體)3400(sh)，3320，1730，1700(sh)，1690，1662，1485，1440，1380，1365，1230，1161，1048，750，695cm-1
NMR(CDCl3，δ)1.40(9H，s)，1.79(3H，s)，3.0-3.3(2H，m)，3.8-4.8(5H，m)，5.07(1H，broad d，J＝7.4Hz)，5.53，5.55(1H，dd，J＝8Hz)，6.95-7.9(14H，m)
制備6.
將(3R)-1-(2-乙酰氧乙基)-1，3-二氫-5-苯基-3-[((2S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基丙酰基)氨基]-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮和(3S)-1-(2-乙酰氧乙基)-1，3-二氫-5-苯基-3-[((2S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基丙?；?氨基]-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮的混合物(0.7g)溶于乙酸乙酯(20ml)，冰浴冷卻，攪拌下通入鹽酸氣體。該溶液經(jīng)鹽酸氣飽和后，將該混合物在同一溫度下攪拌30分鐘，在室溫下攪拌1小時。通入經(jīng)干燥的氮氣泡除去氯化氫，然后將該混合物減壓蒸發(fā)。在殘留物中加入水，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和該混合物，用乙酸乙酯提取兩次，提取液用水洗滌，用硫酸鎂干燥，除去溶劑得到(3R)-1-(2-乙酰氧基乙基)-3-[((2S)-2-氨基-3-苯基丙?；?氨基]-1，3-二氫-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮和(3S)-1-(2-乙酰氧乙基)-3-[((2S)-2-氨基-3-苯基丙酰基)氨基]-1，3-二氫-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮的混合物(0.57g)。
制備7.
采用硅膠(230-400目)柱層析，用氯仿/甲醇(20∶1)混合物作洗脫劑，分離(3R)-1-(2-乙酰氧乙基)-3-[((2S)-2-氨基-3-苯基丙?；?氨基]-1，3-二氫-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮(3R-異構(gòu)體)和(3S)-1-(2-乙酰氧乙基)-3-[((2S)-2-氨基-3-苯基丙?；?氨基]-1，3-二氫-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮(3S-異構(gòu)體)的混合物(12.2g)。合并含目標化合物的餾份，蒸發(fā)至干，得到純凈的3S-異構(gòu)體(3.2g，油)。由其他餾份得到3S-異構(gòu)體和3R-異構(gòu)體的混合物(8.50g，油)，該油狀混合物再經(jīng)硅膠(230-400目)柱層析，用氯仿/甲醇(15∶1)混合物洗脫，得到純凈的3S-異構(gòu)體(1.30g，油)和純凈的3R-異構(gòu)體(4.01g，油)。
NMR(CDCl3+D2O，δ)270 MHz
3S-異構(gòu)體
1.648(3H，s)，2.817(1H，dd，J＝14.0Hz，10.8Hz)，3.336(1H，dd，J＝14Hz，6.5Hz)，3.704(1H，dd，J＝10.8Hz，6.5Hz)，3.927(1H，dt，J＝15.1Hz，6.5Hz)，4.07-4.20(2H，m)，4.660(1H，octet，J＝13.6Hz，7.6Hz，7.6Hz)，5.578(1H，s);7.19-7.64(14H，m)
3R-
1.642(3H，s)，2.696(1H，dd，J＝14.0Hz，10.8Hz)，3.349(1H，dd，J＝14.0Hz，6.5Hz)，3.729(1H，dd，J＝10.8Hz，6.5Hz)，3.927(1H，dt，J＝15.1Hz，6.5Hz)，4.09-4.17(2H，m)，4.690(1H，octet，J＝13.6Hz，7.6Hz，7.6Hz)，5，571(1H，s)，7.21-7.63(14H，m)
制備8.
采用類似于制備6和7所述方法，得到了下列化合物。
(3S)-1-(2-乙酰氧乙基)-3-[((2S)-2-氨基-3-苯基丙?；?氨基]-1，3-二氫-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮。
mp168-170℃
IR(Nujol)3410，3360，3325(sh)，1742，1680(sh)，1667，1610(sh)，1600，1480，1448，1240，1108，1045，810，781，730，699cm-1
NMR(CDCl3，δ)1.81(3H，s)，1.85(2H，s)，2.84(1H，dd，J＝10.5Hz，13.5Hz)，3.33(1H，dd，J＝13.5Hz，4Hz)，3.69-4.25(4H，m)，4.5-4.8(1H，m)，5.60(1H，d，J＝8Hz)，6.95-7.9(13H，m)，9.01(1H，d，J＝9Hz)
(3R)-1-(2-乙酰氧乙基)-3-[((2S)-2-氨基-3-苯基丙?；?氨基]-1，3-二氫-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮。
IR(薄膜)3400(sh)，3360，1738，1685(sh)，1668，1605，1510(sh)，1495，1450，1380，1328，1240，1220，1108，1045，820，750，700cm-1
NMR(CDCl3，δ)1.80(3H，s)，1.87(2H，s)，2.73(1H，dd，J＝13.5Hz，10.5Hz)，3.39(1H，dd，J＝13.5Hz，4Hz)，3.7-4.25(4H，m)，4.5-4.8(1H，m)，5.61(1H，d，J＝8Hz)，6.95-7.9(13H，m)，9.04(1H，d，J＝8Hz)
制備9.
(1).攪拌下，用蒸氣浴加熱(3S)-1-(2-乙酰氧乙基)-3-[((2S)-2-氨基-3-苯基丙酰基)氨基]-1，3-二氫-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮(4.65g)和硫代異氰酸苯酯(1.43g)的二氯甲烷(100ml)溶液除去溶劑后，在殘留物中加入二氯甲烷(100ml)。將上述操作重復三次。然后減壓下除盡二氯甲烷，得到油狀中間體(硫脲衍生物)。在該油中加入三氟乙酸(80ml)，攪拌下，在52℃水浴上將該混合物溫熱20分鐘。減壓除去溶劑，分別用二氯甲烷和乙醚將殘留物處理兩次，得到一粘稠的紅色油，經(jīng)硅膠柱層析，用氯仿/甲醇(15∶1)混合物洗脫，合并含所期化合物的餾份，蒸發(fā)得到橙紅色油(2.24g)。將該油溶于乙酸乙酯中，用少量碳酸氫鈉水溶液洗滌，分離有機層，用硫酸鎂干燥，除去溶劑得到(3S)-1-(2-乙酰氧乙基)-3-氨基-1，3-二氫-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮(1.35g)。
IR(薄膜)3370，3300，1725，1665，1600cm-1
NMR(CDCl3，δ)1.66(3H，s)，2.90(2H，br s)，3.8-4.8(5H，m)，7.1-7.8(9H，m)26.8D-111.73°(0.00260 g/ml，CHCl3)
采用類似于制備9(1)的方法，得到了下列化合物。
(2).(3R)-1-(2-乙酰氧乙基)-3-氨基-1，3-二氫-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮。
IR(薄膜)3370，3300，1725，1665，1600cm-1
NMR(CDCl3，δ)1.66(3H，s)，2.89(2H，br s)，3.8-4.8(5H，m)，7.1-7.8(9H，m)26.8D123.63°(0.00312 g/ml，CHCl3)
(3).(3S)-1-(2-乙酰氧乙基)-3-氨基-1，3-二氫-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮。
IR(薄膜)3450(sh)，3380，3325(sh)，1738，1680，1660(sh)，1605，1580，1490，1455，1375，1332，1230，1110，1050，820，760，745cm-1
NMR(CDCl3，δ)1.81(3H，s)，3.8-4.8(6H，m)，6.95-7.9(9H，m)25D-57.68°(3.10mg/ml，CH2Cl2)
(4).(3R)-1-(2-乙酰氧乙基)-3-氨基-1，3-二氫-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮。
IR(薄膜)3450(sh)，3350，3325(sh)，1736，1690(sh)，1673，1650(sh)，1600，1580，1482，1450，1370，1328，1222，1105，1000，815，750cm-1
NMR(CDCl3，δ)1.80(3H，s)，3.8-4.8(6H，m)，6.95-7.9(9H，m)25D50.52°(3.18mg/ml，CH2Cl2)
實施例4.
(1).將(3S)-1-(2-乙酰氧乙基)-3-氨基-1，3-二氫-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮(1.35g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(25ml)，室溫，攪拌下加入吲哚-2-羧酸(0.64g)，N-羥基苯并三唑(0.54g)和N，N′二環(huán)己基碳化二亞胺(0.83g)。在同樣溫度下，將該混合物攪拌2小時，然后放置過夜，濾除所生成的沉淀，合并濾液和洗液，減壓下蒸除溶劑(N，N-二甲基甲酰胺)。在殘留物中加入水，并用乙酸乙酯提取該混合物。用鹽水洗滌提取液兩次，用硫酸鎂干燥。除去溶劑，得到一油狀物(3.05g)，后者經(jīng)硅膠柱層析，用氯仿/甲醇(15∶1)洗脫，合并含所期產(chǎn)物的洗脫液，減壓蒸發(fā)，得到(3S)-1-(2-乙酰氧乙基)-3-(2-吲哚基羰基氨基)-1，3-二氫-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮(1.90g)。
IR(Nujol)3325，3260，1735，1680，1630，1600，1230，745，697cm-1
NMR(CDCl3，δ)1.65(3H，s)，3.8-4.3(3H，m)，4.55-4.9(1H，m)，5.84(1H，d，J＝8.25Hz)，7.0-7.8(14H，m)，8.14(1H，d，J＝8.25Hz)，9.98(1H，br s)
MASSm/e＝481(M+)26.8D-51.27°(0.00340 g/ml，CHCl3)
按照類似于實施例4(1)的方法，制得了下列化合物。
(2).(3R)-1-(2-乙酰氧乙基)-3-(2-吲哚基羰基氨基)-1，3-二氫-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮。
IR(Nujol)3325，3260，1735，1680，1630，1600，1230，745，697cm-1
NMR(CDCl3，δ)1.65(3H，s)，3.8-4.3(3H，m)，4.55-4.9(1H，m)，5.84(1H，d，J＝8.25Hz)7.0-7.8(14H，m)，8.14(1H，d，J＝8.25Hz)，10.06(1H，br s)
MASSm/e＝481(M+)26.8D58.90°(0.00300 g/ml，CHCl3)
(3).(3S)-1-(2-乙酰氧乙基)-3-(2-吲哚羰基氨基)-1，3-二氫-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮。
mp183-187℃(dec.)
IR(Nujol)3350(sh)，3275，1733，1687，1640，1610(sh)，1539，1455，1380，1260，1235，821，775，750cm-1
NMR(CDCl3，δ)1.80(3H，s)，3.8-4.25(3H，m)，4.45-4.85(1H，m)，5.84(1H，d，J＝8Hz)，6.9-7.9(13H，m)，8.15(1H，d，J＝8Hz)，10.11(1H，broad s)
MASSm/e＝498(M+)
(4).(3R)-1-(2-乙酰氧乙基)-3-(2-吲哚基羰基氨基)-1，3-二氫-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-二氮雜
-2-酮。
mp185-189℃(dec.)
IR(Nujol)3325(sh)，3260，1726，1682，1635，1610(sh)，1535，1448，1372，1255，1226，820，770，745cm-1
NMR(CDCl3，δ)1.81(3H，s)，3.8-4.3(3H，m)，4.55-4.85(1H，m)，5.84(1H，d，J＝8Hz)，6.9-7.85(13H，m)，8.14(1H，d，J＝8Hz)，10.00(1H，broad s)
MASSm/e＝498(M+)
實施例5.
(1).將(3S)-1-(2-乙酰氧乙基)-3-(2-吲哚羰基氨基)-1，3-二氫-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮(1.80g)，碳酸鉀(0.30g)置于85%的含水乙醇(30ml)中，并在攪拌下，于65至70℃加熱1小時。冷卻后，減壓除去乙醇，并在殘留物中加入水。用稀鹽酸酸化該含水混合物，用乙酸乙酯提取，用鹽水洗滌提取液，用硫酸鎂干燥，除去溶劑，得到一嫩黃色無形粉未，后者經(jīng)硅膠柱層析，用氯仿/乙酸乙酯(3∶1)洗脫，合并含有所期產(chǎn)物的洗脫液，蒸發(fā)，得到無色無定形粉未(3S)-1-(2-羥乙基)-3-(2-吲哚羰基氨基)-1，3-二氫-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮(1.47g)。
IR(Nujol)3400(sh)，3260，1680，1635，1600，745，695cm-1
NMR(CDCl3，δ)2.7(1H，br s)，3.65-4.3(4H，m)，5.79(1H，d，J＝8Hz)，7.0-7.9(14H，m)，8.17(1H，d，J＝8Hz)，10.15(1H，br s)
MASSm/e＝438(M+)26.8D-59.04°(0.00352 g/ml，CHCl3)
按照類似于實施例5(1)所述方法，制得了下列化合物。
(2).(3R)-1-(2-羥乙基)-3-(2-吲哚羰基氨基)-1，3-二氫-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮。
IR(Nujol)3400(shoulder)，3260，1680，1635，1600，740，695cm-1
NMR(CDCl3δ)2.83(1H，br s)，3.55-4.3(4H，m)，5.78(1H，d，J＝8Hz)，6.9-7.8(14H，m)，8.18(1H，d，J＝8Hz)，10.28(1H，br s)
MASSm/e＝438(M+)26.8D69.16°(0.00360 g/ml，CHCl3)
(3).(3S)-1-(2-羥乙基)-3-(2-吲哚羰基氨基)-1，3-二氫-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮。
mp190-195℃(dec.)
IR(Nujol)3400(sh)，3270，1680(sh)，1640，1610(sh)，1535，1485，1450，1379，1330，1220，818，770(sh)，748cm-1
NMR(CDCl3，δ)2.17(1H，s)，3.7-4.55(4H，m)，5.79(1H，d，J＝8Hz)，6.9-7.85(13H，m)，8.12(1H，d，J＝8Hz)，9.81(1H，broad s)
MASSm/e＝456(M+)25D-1.20°(3.32 mg/ml，CHCl3)
(4).(3R)-1-(2-羥乙基)-3-(2-吲哚羰基氨基)-1，3-二氫-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮。
mp190-195℃(dec.)
IR(Nujol)3400(sh)，3270，1680(sh)，1639，1610(sh)，1533，1484，1450，1378，1330，1220，818，770(sh)，745cm-1
NMR(CDCl3，δ)1.91(1H，s)，3.7-4.55(4H，m)，5.79(1H，d，J＝8Hz)，6.9-7.85(13H，m)，8.08(1H，d，J＝8Hz)，9.61(1H，broad s)
MASSm/e＝456(M+)25D0.99°(3.26 mg/ml，CHCl3)
實施例6.
(1).在冰浴冷卻(0℃)，攪拌下，將氫化鈉(62%礦物油分散體，44mg)加到(3RS)-1，3-二氫-3-(2-吲哚羰基氨基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮(394mg)的N，N-二甲基甲酰胺(4ml)溶液中。在0℃至-5℃將該混合物攪拌1小時。然后加入2-甲氧基乙基氯(142mg)。在60至70℃將該混合物攪拌6小時，冷卻，攪拌下加入乙酸(0.5ml)，乙酸乙酯(40ml)，和水(40ml)。分離有機層，依次用碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠柱層析分離，用氯仿洗脫，得到(3RS)-1，3-二氫-3-(2-吲哚羰基氨基)-5-苯基-1-(2-甲氧基乙基)-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮(110mg)。
mp180-185℃(dec.)
IR(Nujol)3440，3275，1685，1630，1600，1540，1490cm-1
NMR(CDCl3，δ)3.13(3H，s)，3.45-3.65(2H，m)，3.80-4.50(2H，m)，5.80(1H，d，J＝8Hz)，7.0-7.80(14H，m)，8.15(1H，d，J＝8Hz)，9.75(1H，s)
按照類似于實施例6(1)所述方法，制得了下列化合物。
(2).(3RS)-1-乙酰甲基-1，3-二氫-3-(2-吲哚羰基氨基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮。
IR(Nujol)3325，3250，1720，1680，1630，1530，1448，1375，740，695cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)2.16(3H，s)，4.71(2H，s)，5.90(1H，d，J＝7.5Hz)，7.0-7.75(14H，m)，8.09(1H，d，J＝7.5Hz)，10.01(1H，broad s)
MASSm/e＝450(M+)
實施例7。
將(3RS)-1，3-二氫-1-(2-羥乙基)-3-(2-吲哚羰基氨基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮(0.30g)溶于由無水二甲亞砜(1ml)及含有吡啶(0.05ml)和三氟乙酸(0.028ml)的苯(1ml)組成的混合物中。在加入二環(huán)己基碳化二亞胺(0.42g)后，將該混合物在室溫下攪拌過夜。然后加入水，濾除不溶解的二環(huán)己基脲。用乙酸乙酯將濾液提取兩次，依次用水，碳酸氫鈉水溶液和水洗滌有機層，用硫酸鎂干燥提取液，蒸發(fā)，得到一無定形油(0.53g)，后者經(jīng)硅膠柱層析，用氯仿/乙酸乙酯(5∶1)洗脫，合并含有目標化合物的洗脫液，蒸發(fā)，得到一白色粉末，將其用異丙醚洗滌純化，得到純凈的(3RS)-1，3-二氫-1-甲酰甲基-3-(2-吲哚羰基氨基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮(0.20g)。
mp168℃(dec.)
IR(Nujol)3400(sh)，3270，1725，1680，1635，1600，1445，1375，745，695cm-1
NMR(CDCl3，δ)4.68(2H，s)，5.90(1H，d，J＝7.5Hz)，7.0-7.75(14H，m)，8.07(1H，d，J＝7.5Hz)，9.66(1H，s)，10.05(1H，broad s)
MASSm/e＝436(M+)
實施例8
將甲氧基羰基亞甲基三本基正膦(0.37g)加到(3RS)-1，3-二氫-1-甲?；谆?3-(2-吲哚羰基氨基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮(0.44g)的氯仿(10ml)溶液中。在室溫下將該混合物攪拌2小時。濃縮該反應混合物，得到一殘油，后者經(jīng)硅膠柱層析純化，用氯仿/乙酸乙脂(10∶1)混合物洗脫。
從前部分洗脫液中得到(3RS)-1，3-二氫-1-[(Z)-3-甲氧基羰基-2-丙烯基)-3-(2-吲哚羰基氨基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮(64.6mg)。
IR(Nujol)3340，3250，1718，1700，1665，1637，1598，1536，1450，1375，805，740，690cm-1
NMR(CDCl3，δ)3.74(3H，s)，5.24(2H，dd，J＝6Hz，1.5Hz)，5.86(1H，d，J＝8Hz)，5.90(1H，dt，J＝12.7Hz)，1.5Hz)，6.21(1H，dt，J＝12.7Hz，6Hz)，7.1-7.8(14H，m)，8.13(1H，d，J＝8Hz)，9.98(1H，broad s)
從后部分洗脫液中得到(3RS)-1，3-二氫-1-[(E)-3-甲氧基羰基-2-丙烯基)-3-(2-吲哚羰基氨基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜卓-2-酮(291.1mg)。
IR(Nujol)3340，3270，1711，1685，1635，1600，1535，1450，1375，830，772，740，700cm-1
NMR(CDCl3，δ)3.64(3H，s)，4.7-4.82(2H，m)，5.87(1H，d，J＝7.5Hz)，5.88(1H，dt，J＝16.5Hz，1.5Hz)，6.94(1H，dt，J＝16.5Hz，4.5Hz)，7.1-7.8(14H，m)，8.11(1H，d，J＝7.5Hz)，9.92(1H，broad s)
實施例9
將(3RS)-1-乙酰甲基-1，3-二氫-3-(2-吲哚羰基氨基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮(0.30g)和水合肼(36.0ml)混合于四氫呋喃(5ml)中回流15小時，濃縮，得到無定形物質(zhì)(0.30g)。
該物質(zhì)(0.30g)經(jīng)硅膠柱層析，用氯仿/甲醇(30∶1)混合物洗脫，收集含目標化合物的洗脫液，除去溶劑后，用異丙醚研磨殘留物，得到(3RS)-1-(2-亞肼基丙基)-1，3-二氫-3(2-吲哚羰基氨基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮(白色粉末，178mg)。
mp187℃(dec.)
IR(Nujol)3400(sh)，3250，1680，1630，1600，1528，1450，1374，800，760，740，690 cm-1
NMR(CDCl3，δ)1.53(3H，s)，4.75(2H，ABq)，5.90(2H，broad s)，5.87(1H，d，J＝7.5Hz)，7.0-7.75(14H，m)，8.16(1H，d，J＝7.5Hz)，9.67(1H，broad s)
MASSm/e＝464(M+)
實施例10
在室溫下，將置于乙醇(20ml)中的(3RS)-1-乙酰甲基-1，3-二氫-3-(2-吲哚羰基氨基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮(0.42g)，鹽酸羥胺(62.5mg)的混合物室溫攪拌40小時。將該混合物蒸發(fā)至干，并使殘留物經(jīng)硅膠柱層析，用氯仿/甲醇(40∶1)混合物洗脫，合并含有目標產(chǎn)物的洗脫液，蒸發(fā)，得到淡綠色油，后者經(jīng)異丙醚研磨，得到(3RS)-1-(2-羥亞胺基丙基)-1，3-二氫-3-(2-吲哚羰基氨基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮(177mg)。
mp187℃(dec.)
IR(Nujol)3400(sh)，3250，1680(sh)，1635，1600，1532，1450，1375，802，765，740，695cm-1
NMR(CDCl3，δ)1.63(3H，s)，4.75(2H，ABq)，5.00(1H，broad s)，5.87(1H，d，J＝7.5Hz)，7.1-7.8(14H，m)，8.19(1H，d，J＝7.5Hz)，10.03(1H，broad s)
MASSm/e＝465(M+)
實施例11
(1)在冰浴冷卻(0℃)及攪拌下，將氫化鈉(62%礦物油分散體，168mg)加到由(3RS)-1，3-二氫-3-(2-吲哚羰基氨基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮(800mg)，1-三苯甲基-4-氯甲基咪唑鹽酸鹽(790mg)，及N，N-2甲基甲酰胺(16ml)組成的混合物中。將該混合物在0至5℃攪拌30分鐘，然后在70至80℃加熱3.0小時。將該反應混合物冷卻，加入乙酸(2.0ml)和6N鹽酸(5ml)。將該混合物在60℃攪拌1小時，冷卻，并在攪拌下將其倒入乙酸乙脂(100ml)和水(100ml)的混合物中。分離有機層，用水洗滌3次，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)，殘留物經(jīng)硅膠柱層析，用氯仿/甲醇(20∶1)混合物洗脫，得到(3RS)-1，3-二氫-3-(2-吲哚羰基氨基)-1-(4-咪唑基甲基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜卓-2-酮(306.0mg)。
mp195-200℃(dec.)
IR(Nujol)3250，1680，1635，1600，1530cm-1
NMR(CDCl3，δ)4.93(2H，s)，5.75(1H，d，J＝8Hz)，6.78(1H，s)，7.0-7.85(15H，m)，8.35(1H，d，J＝8Hz)，10.35(1H，broad s)
MASSm/e＝474(M+)
按照類似于實施例11(1)所述的方法，制得下列化合物。
(2)(3RS)-1，3-二氫-3-(2-吲哚羰基氨基)-1-(4-咪唑基甲基)-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮。
mp205-210℃(dec.)
NMR(CDCl3，δ)4.85，5.10(2H，ABq，J＝15Hz)，5.80(1H，d，J＝8Hz)，6.80-7.83(15H，m)，8.10(1H，d，J＝8Hz)，10.10(1H，broad s)
MASSm/e＝492(M+)
(3)(3RS)-1，3-二氫-3-(2-吲哚羰基氨基)-1-[(5-甲基咪唑-4-基)甲基]-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮。
mp205-210℃(dec.)
NMR(DMSO-d6，δ)1.96(3H，s)，4.80，5.15(2H，ABq，J＝15Hz)，5.55(1H，d，J＝8Hz)，6.90-8.15(15H，m)，9.33(1H，d，J＝8Hz)，11.58(2H，br s)
MASSm/e＝488(M+)
(4)(3RS)-1，3-二氫-3-(2-吲哚羰基氨基)-1-(2-咪唑基甲基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮。
mp175-180℃(dec.)
NMR(DMSO-d6，δ)5.10(2H，s)，5.65(1H，d，J＝8Hz)，6.60-8.10(16H，m)，9.36(1H，d，J＝8Hz)，11.65(1H;br s)，11.90(1H，br s)
MASSm/e＝474(M+)
(5)(3RS)-1，3-二氫-3-(2-吲哚羰基氨基)-1-(3-吡唑基甲基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮。
mp255-260℃(dec.)
NMR(DMSO-d6，δ)5.03，5.30(2H，ABq，J＝15Hz)，5.65(1H，d，J＝8Hz)，5.85(1H，br s)，6.90-7.90(15H，m)，9.43(1H，d，J＝8Hz)，11.60(1H，br s)，12.55(1H，br s)，
MASSm/e＝474(M+)
(6)(3RS)-1，3-二氫-3-(2-吲哚羰基氨基)-1-[(1，2，4-三唑-3-基)甲基]-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮。
mp205-210℃(dec.)
NMR(DMSO-d6，δ)5.10，5.35(2H，ABq，J＝15Hz)，5.66(1H，d，J＝8Hz)，6.90-7.93(15H，m)，8.23(1H，br s)，9.40(1H，d，J＝8Hz)，11.65(1H，br s)
MASSm/e＝475(M+)
(7)(3RS)-1，3-二氫-3-(2-吲哚羰基氨基)-1-[2-(4-咪唑基)乙基]-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮。
mp185-190℃(dec.)
NMR(DMSO-d6，δ)2.63(2H，t，J＝7Hz)，3.85-4.20(1H，m)，4.20-4.75(1H，m)，5.55(1H，d，J＝8Hz)，6.60(1H，s)，6.93-7.85(15H，m)，9.43(1H，d，J＝8Hz)，11.65(1H，br s)
MASSm/e＝488(M+)
實施例12
按照類似于實施例5(1)所述方法，制得了下述化合物。
(3RS)-1，3-二氫-3-(2-吲哚羰基氨基)-1-(2-羥乙基)-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮。
IR(Nujol)3240，1670，1630，1530cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)3.30-3.90(2H，m)，3.90-4.40(1H，m)，4.70-5.0(1H，m)，5.70(1H，d，J＝8Hz)，6.90-8.0(13H，m)，9.50(1H，d，J＝8Hz)，11.50(1H，br，s)
MASSm/e＝456(M+)
實施例13.
按照類似于實施例6(1)所述方法，制得了下述化合物。
(1)(3RS)-1-(2-乙酰氧乙基)-1，3-二氫-5-(2-氟苯基)-3-(2-吲哚羰基氨基)-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮。
NMR(CDCl3，δ)1.80(3H，s)，3.80-4.90(4H，m)，5.85(1H，d，J＝8Hz)，6.80-7.95(13H，m)，8.10(1H，d，J＝8Hz)，9.90(1H，br s)
(2)(3RS)-1-(2-乙酰氧乙基)-1，3-二氫-3-(2-吲哚羰基氨基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮。
IR(Nujol)3250，1730，1680，1600，1530 cm-1
NMR(CDCl3，δ)7.65(3H，s)，4.05-5.0(4H，m)，5.87(1H，d，J＝8Hz)，7.0-7.85(14H，m)，8.15(1H，d，J＝8Hz)，10.15(1H，br s)
(3)(3RS)-1，3-二氫-3-(2-吲哚羰基氨基)-1-(2-異丙氧基乙基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮。
mp190-193℃
NMR(CDCl3，δ)0.98(6H，d，J＝6Hz)，3.20-3.70(3H，m)，3.80-4.40(2H，m)，5.75(1H，d，J＝8Hz)，7.0-7.80(14H，m)，8.05(1H，d，J＝8Hz)，9.66(1H，br s)
MASSm/e＝480(M+)
(4)(3RS)-1，3-二氫-3-(2-吲哚羰基氨基)-1-(3-甲氧基丙基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮。
mp170-175℃(dec.)
NMR(CDCl3，δ)1.60-1.90(2H，m)，3.13(3H，s)，3.05-3.35(2H，m)，3.40-4.0(1H，m)，4.25-4.65(1H，m)，5.73(1H，d，J＝8Hz)，7.0-7.75(14H，m)，8.06(1H，d，J＝8Hz)，9.60(1H，br s)
MASSm/e＝466(M+)
(5)(3RS)-1，3-二氫-3-(2-吲哚羰基氨基)-1-(2-噻吩基甲基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮。
mp165-170℃(dec.)
NMR(CDCl3，δ)5.0，5.67(2H，ABq，J＝15Hz)，5.80(1H，d，J＝8Hz)，6.70-7.80(17H，m)，8.10(1H，d，J＝8Hz)，9.80(1H，br s)
MASSm/e＝490(M+)
(6)(3RS)-1，3-二氫-3-(2-吲哚羰基氨基)-1-糠基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮。
mp150-155℃(dec.)
NMR(CDCl3，δ)4.96，5.33(2H，ABq，J＝15Hz)，5.83(1H，d，J＝8Hz)，6.20(2H，s)，6.95-7.75(15H，m)，8.10(1H，d，J＝8Hz)，9.90(1H，br s)
MASSm/e＝474(M+)
(7)(3RS)-1，3-二氫-3-(2-吲哚羰基氨基)-1-(2-乙氧基乙基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮。
mp205-210℃(dec.)
NMR(CDCl3，δ)0.96(3H，t，J＝7Hz)，3.35(2H，q，J＝7Hz)，3.50-3.75(2H，m)，3.80-4.20(1H，m)，4.20-4.55(1H，m)，5.80(1H，d，J＝8Hz)，7.05-7.80(14H，m)，8.10(1H，d，J＝8Hz)，9.90(1H，br s)
(8)(3RS)-1，3-二氫-3-(2-吲哚羰基氨基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮。
mp230-235℃(dec.)
NMR(CDCl3，δ)3.20(3H，s)，3.40-3.75(2H，m)，3.80-4.16(1H，m)，4.20-4.55(1H，m)，5.76(1H，d，J＝8Hz)，6.90-7.80(13H，m)，8.10(1H，d，J＝8Hz)，9.95(1H，br s)
MASSm/e＝470(M+)
(9)(3RS)-1，3-二氫-3-(2-吲哚羰基氨基)-1-[(2-乙酰氨基噻唑-4-基)甲基]-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮。
mp175-180℃(dec.)
NMR(CDCl3，δ)1.93(3H，s)，4.83，5.30(2H，ABq，J＝15Hz)，5.85(1H，d，J＝8Hz)，6.53(1H，s)，6.90-7.70(14H，m)，8.25(1H，d，J＝8Hz)，9.56(1H，s)，10.0(1H，s)
(10)(3RS)-1，3-二氫-3-(2-吲哚羰基氨基)-1-(2-溴乙基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮。
NMR(CDCl3，δ)3.30-3.70(2H，m)，3.85-4.40(1H，m)，4.60-5.20(1H，m)，5.83(1H，d，J＝8Hz)，7.0-7.90(14H，m)，8.15(1H，d，J＝8Hz)，10.05(1H，s)
(11)(3RS)-1，3-二氫-1-[[2-(2-四氫吡喃基)-3-氧-2，3-二氫異噁唑-5-基]甲基]-3-(2-吲哚羰基氨基)-5-苯基-1，4-苯并二氮雜
-2-酮。
IR(Nujol)3260，1700，1682，1630cm-1
NMR(CDCl3，δ)1.3-2(6H，m)，3.5-4.2(2H，m)，4.8-5.6(4H，ABq)，5.89(1H，d，J＝8Hz)，7.1-7.9(14H，m)，8.04(1H，d，J＝8Hz)，9.7(1H，br s)
(12)(3RS)-1，3-二氫-3-[(5-氯吲哚-2-基)羰基氨基]-5-苯基-1-(2-甲氧基乙基)-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮。
IR(Nujol)3350(sh)，3290，1668，1630，1596，1530，1445，1374，1324，1240，1215，1110，910，759，690cm-1
NMR(CDCl3，δ)3.10(3H，s)，3.45-3.75(2H，m)，3.80-4.53(2H，m)，5.77(1H，d，J＝8.0Hz)，6.9-7.7(13H，m)，8.12(1H，d，J＝8.0Hz)，10.26(1H，br s) MASSm/e＝487(M+)
(13)(3RS)-1，3-二氫-3-[(5-甲氧基吲哚-2-基)羰基氨基]-5-苯基-1-(2-甲氧基乙基)-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮。
mp221-222℃
IR(Nujol)3400(sh)，3250，1673，1630，1596，1530，1447，1375，1322，1235，1115，1024，842，802，762，694cm-1
NMR(CDCl3，δ)3.11(3H，s)，3.45-3.75(2H，m)，3.82(3H，s)，3.80-4.55(2H，m)，5.78(1H，d，J＝8.0Hz)，6.75-7.7(13H，m)，8.04(1H，d，J＝8.0Hz)，9.90(1H，br s)
MASSm/e＝482(M+)
(14)(3RS)-1-(3-溴丙基)-3-(2-吲哚羰基氨基)-5-苯基-1，3-二氫-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮。
IR(Nujol)3400(sh)，3250，1675，1633，1600，1530，1445，1375，1242，800，742，692cm-1
NMR(CDCl3，δ)1.8-2.3(2H，m)，2.95-3.4(2H，m)，3.8-4.75(1H，dt，J＝13.8Hz，6.6Hz)，4.35-4.65(1H，dt，J＝13.8Hz，6.6Hz)，5.77(1H，d，J＝8Hz)，7.0-7.7(14H，m)，8.15(1H，d，J＝8Hz)，9.97(1H，br s)
實施例14.
將(3RS)-1，3-二氫-3-(2-吲哚羰基氨基)-1-[(2-乙酰氨基噻唑-4-基)甲基]-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮，甲醇(13ml)，四氫呋喃(8ml)和濃鹽酸(0.8ml)的混合物在70℃加熱攪拌7.0小時，冷卻，用5%的碳酸氫鈉水溶液將PH調(diào)至7.0，冷卻下，向該混合物中加入水(100ml)和乙酸乙酯(100ml)，分離有機層，用水洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠層析，用乙酸乙酯/氯仿(2∶1)混合物洗脫，得到(3RS)-1，3-二氫-3-(2-吲哚羰基氨基)-1-[(2-氨基噻唑-4-基)甲基]-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮。
mp200-205℃(dec.)
NMR(DMSO-d6，δ)4.80，5.06(2H，ABq，J＝15Hz)，5.60(1H，d，J＝8Hz)，6.06(1H，s)，6.75(2H，br s)，6.90-7.95(14H，m)，9.40(1H，d，J＝8Hz)，11.65(1H，s)
MASSm/e＝506(M+)
實施例15.
(1)將(3RS)-1，3-二氫-3-(2-吲哚羰基氨基)-1-[(E)-3-甲氧基羰基-2-丙烯基]-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮(0.47g)，四氫呋喃(15ml)，甲醇(7.5ml)，1N的NaOH水溶液的混合物在室溫下攪拌1小時，冷卻，向冷卻的反應混和物中加入水(100ml)和乙酸乙酯(100ml)。攪拌下，用6N的鹽酸將該混合物的PH調(diào)至4.0。分離有機層，用水洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。殘留物用硅膠層析，用氯仿/甲醇(1∶1)混合物洗滌，得到(3RS)-1，3-二氫-3-(2-吲哚羰基氨基)-1-[(E)-3-羧基-2-丙烯基]-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮(80mg)。
mp175-180℃(dec.)
NMR(DMSO-d6，δ)3.13(2H，d，J＝7.5Hz)，5.20-5.66(1H，m)，5.66(1H，d，J＝8Hz)，6.90-7.90(15H，m)，9.55(1H，d，J＝8Hz)，11.58(1H，br s)
MASSm/e＝478(M+)
按照類似于實施例15(1)所述方法，制得了下述化合物。
(2)(3RS)-1，3-二氫-3-(2-吲哚羰基氨基)-1-[(Z)-3-羧基-2-丙烯基]-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮。
mp230-235℃(dec.)
NMR(DMSO-d6，δ)5.12(2H，d，J＝4.5Hz)，5.68(1H，d，J＝8Hz)，5.75-6.30(1H，m)，6.95-7.90(15H，m)，9.55(1H，d，J＝8Hz)
MASSm/e＝478(M+)
實施例16.
將(3RS)-1，3-二氫-3-(2-吲哚羰基氨基)-1-(2-溴乙基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮(0.3g)和1-甲基哌嗪(3.0ml)的混合物在室溫下攪拌4小時，然后加入異丙醚(20ml)。過濾收集所生成的沉淀，并使之溶于稀鹽酸中，用碳酸氫鈉水溶液將上述溶液調(diào)至PH7，過濾收集所生成的沉淀，得到(3RS)-1，3-二氫-3-(2-吲哚羰基氨基)-1-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮(0.20g)。
mp135-140℃(dec.)
IR(Nujol)3230，1670，1635，1600，1530cm-1
NMR(CDCl3，δ)2.0-2.70(13H，m)，3.60-4.10(1H，m)，4.30-4.90(1H，m)，5.83(1H，d，J＝8Hz)，7.0-7.90(14H，m)，8.20(1H，d，J＝8Hz)，10.10(1H，br s)
實施例17.
將(3RS)-1-甲?；谆?3-(2-吲哚羰基氨基)-5-苯基-1，3-二氫-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮(0.5g)，甲氧胺鹽酸鹽(144.1ml)及乙醇(5ml)的混合物在室溫攪拌3小時。除去溶劑后，往殘留物中加入乙酸乙酯和稀的碳酸氫鈉水溶液。用水將有機層洗滌兩次，并用硫酸鎂干燥。除去溶劑，得到一無定形物質(zhì)，后者經(jīng)硅膠柱層析，用氯仿/乙酸乙酯(10∶1)洗脫，合并含所期產(chǎn)物的洗脫液，蒸發(fā)，得到一玻璃狀物質(zhì)，將該物質(zhì)在異丙醚中攪拌過夜，得到白色粉末狀(3RS)-1-(2-甲氧亞胺基乙基)-3-(2-吲哚羰基氨基)-5-苯基-1，3-二氫-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮(1∶1E-和Z-異構(gòu)體混合物，0.34g)。
mp169-174℃
IR(Nujol)3400(sh)，3300，1690，1640，1600，1535，1490，1450，1379，1040，850，820，772，747，699cm-1
NMR(CDCl3，δ)3.72 and 3.87(3H，each s)，4.6-4.7 and 4.75-4.85(2H，each dd，J＝5.4Hz，3Hz)，5.80(1H，d，J＝8Hz)，6.62 and 7.05(1H，each t，J＝5.4Hz)，7.07-7.7(14H，m)，8.03(1H，d，J＝8Hz)，9.78(1H，br s)
MASSm/e＝465(M+)
實施例18.
室溫，攪拌下，將2N鹽酸加到(3RS)-1，3-二氫-1-[[2-(2-四氧吡喃基)-3-氧-2，3-二氫異噁唑-5-基]甲基]-3-(2-吲哚羰基氨基)-5-苯基-1，4-苯并二氮雜
-2-酮(212.9ml)的甲醇(4ml)混懸液中。然后加入四氧呋喃，得澄清溶液，將該澄清液在同一溫度下攪拌30分鐘。將該反應混合物蒸發(fā)至干，得到一黃色粉末，加入醚，攪拌過夜，過濾收集，干燥，得到黃色粉末狀(3RS)-1，3-二氫-1-[(3-羥基異噁唑-5-基)甲基]-3-(2-吲哚羰基氨基)-5-苯基-1，4-苯并二氮雜
-2-酮(149.1mg)。
mp207℃(dec.)
NMR(DMSO-d6，δ)5.24(2H，ABq，J＝15Hz，25.5Hz)，5.67(1H，d，J＝8Hz)，5.70(1H，s)，7.0-7.85(14H，m)，9.52(1H，d，J＝8Hz)，11.61(1H，broad s)
MASSm/e＝491(M+)
實施例19.
按照類似于實施例6(1)所述方法，制得了下述化合物。
(1)(3RS)-1-[2-(2-氯乙氧基)乙基]-1，3-二氫-3-(2-吲哚羰基氨基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮。
NMR(CDCl3，δ)3.20-4.60(8H，m)，5.80(1H，d，J＝8Hz)，7.0-7.80(14H，m)，8.15(1H，d，J＝8Hz)，10.20(1H，br s)
(2)(3RS)-1-(2-乙烯氧基乙基)-1，3-二氫-3-(2-吲哚羰基氨基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮。
mp210-215℃(dec.)
NMR(CDCl3，δ)3.75-4.0(4H，m)，4.0-4.20(1H，m)，4.30-4.65(1H，m)，5.76(1H，d，J＝8Hz)，6.05-6.35(1H，m)，7.0-7.75(14H，m)，8.03(1H，d，J＝8Hz)，9.53(1H，br s)
MASSm/e＝464(M+)
(3)(3RS)-1-(2-芐氧乙基)-1，3-二氫-3-(2-吲哚羰基氨基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮。
mp195-200℃(dec.)
NMR(CDCl3，δ)3.55-3.80(2H，m)，3.80-4.20(1H，m)，4.20-4.55(1H，m)，4.30(2H，s)，5.75(1H，d，J＝8Hz)，6.96-7.80(14H，m)，8.06(1H，d，J＝8Hz)，9.85(1H，br s)
(4)(3RS)-1-(3，4-二甲氧基芐基)-1，3-二氫-3-(2-吲哚羰基氨基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮。
mp220-225℃(dec.)
IR(Nujol)3300，3200，1680，1635，1590，1525，1505cm-1
NMR(CDCl3，δ)3.40(3H，s)，3.75(3H，s)，4.70，5.75(2H，ABq，J＝15Hz)，5.90(1H，d，J＝8Hz)，6.45-6.65(3H，m)，7.10-7.80(14H，m)，8.20(1H，d，J＝8Hz)，9.98(1H，br s)
(5)、(3RS)-1-(3，4-二乙酰氧基芐基)-1，3-二氫-3-(2-吲哚羰基氨基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮。
(6)(3RS)-1-芐基-1，3-二氫-3-(2-吲哚羰基氨基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮。
mp145-150℃(dec.)
IR(Nujol)3250，1680，1635，1600，1530cm-1
NMR(CDCl3，δ)4.88，5.68(2H，ABq，J＝15Hz)，5.93(1H，d，J＝5Hz)，7.0-7.80(19H，m)，8.25(1H，d，J＝8Hz)，10.08(1H，br s)
MASSm/e＝484(M+)
(7)(3RS)-1-(2-苯二酰亞胺基乙基)-1，3-二氫-3-(2-吲哚羰基氨基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮。
IR(Nujol)3400，3250，1770，1712，1678，1646cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)3.6-4.8(4H，m)，5.60(1H，d，J＝8Hz)，7.0-8.0(18H，m)，9.50(1H，d，J＝8Hz)，11.45(1H，broad s)
(8)(3RS)-1-(2-甲硫基乙基)-1，3-二氫-3-(2-吲哚羰基氨基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮。
mp149-156℃
IR(Nujol)3380(sh.)，3270，1672，1635，1595，1530，1445，1375，1320，740，690cm-1
NMR(CDCl3，δ)1.98(3H，s)，2.63(2H，t，J＝7.5Hz)，3.88(1H，dt，J＝13.5Hz，7.5Hz)，4.63(1H，dt，J＝13.5Hz，7.5Hz)，5.80(1H，d，J＝8.4Hz)，7.0-7.8(14H，m)，8.11(1H，d，J＝8.4Hz)，9.93(1H，brs)
MASSm/e＝469(M+)
實施例20.
將由(3RS)-1-(3，4-二乙酰氧基芐基)-1，3-二氫-3-(2-吲哚羰基氨基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮(287mg)，甲醇(5ml)，四氫呋喃(5ml)，水(1ml)和1N碳酸鉀水溶液(5ml)組成的混合物在0至-5℃攪拌1小時，然后用6N鹽酸調(diào)至PH1-2。攪拌下，將乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)加到該混合物中，分離有機層，用水洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠層析，用氯仿/乙酸乙酯(4∶1)混合物洗脫，得到(3RS)-1-(3，4-二羥基芐基)-3-(2-吲哚羰基氨基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮(155mg)。
mp165-170℃(dec.)
NMR(CDCl3-DMSO-d6，δ)4.75，5.35(2H，ABq，J＝15Hz)，5.75(1H，d，J＝8Hz)，6.20-6.60(3H，m)，6.90-7.70(14H，m)，8.35(2H，br s)，8.96(1H，d，J＝8Hz)，11.46(1H，br s)
MASSm/e＝516(M+)
實施例21.
室溫，攪拌下，將三苯膦(2.70g)加到四氯化碳(792.1mg)的二氯甲烷(20ml)溶液中。在上述混合物中加入(3RS)-1-甲?；谆?1，3-二氫-3-(2-吲哚羰基氨基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮(0.90g)。在室溫下，將該混合物攪拌6小時。從該反應混合物中蒸除二氯甲烷。向殘留物中加入水，用稀鹽酸酸化該混合物，然后用乙酸乙酯提取兩次，提取液用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)，得到一紅色油，后者經(jīng)硅膠柱層析，用氯仿/乙酸乙酯(20∶1)混合物洗脫，合并含有目標化合物的洗脫液，蒸發(fā)至干，得到一玻璃狀物質(zhì)(0.20g)，用異丙醚研磨，得到黃色粉末狀(3RS)-1-(3，3-二氯-2-丙烯基)-1，3-二氫-3-(2-吲哚羰基氨基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮(138.8mg)。
mp149-152℃(dec.)
IR(Nujol)3400(sh.)，3550，1680，1640，1535，1450，1378，742，694cm-1
NMR(CDCl3，δ)4.53(1H，dd，J＝15Hz，7.2Hz)，4.77(1H，dd，J＝15Hz，7.2Hz)，5.93(1H，dd，J＝7.2Hz，7.8Hz)，5.77(1H，d，J＝7.8Hz)，7.0-7.7(14H，m)，7.99(1H，d，J＝7.8Hz)，9.67(1H，br s)
MASSm/e＝503(M+)
實施例22.
按照類似于實施例16所述方法，制得了下述化合物。
(3RS)-1-[2-(2-羥基乙基氨基)乙基]-1，3-二氫-3-(2-吲哚羰基氨基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮。
mp125-130℃(dec.)
IR(Nujol)3250，1680，1630，1600，1535cm-1
NMR(CDCl3，δ)2.45-2.85(4H，m)，3.30-3.50(2H，m)，3.50-3.90(1H，m)，4.20-4.60(1H，m)，5.80(1H，d，J＝8Hz)，7.0-7.80(14H，m)，8.25(1H，d，J＝8Hz)，10.20(1H，br s)
實施例23.
將由(3RS)-1-[2-(2-氯乙氧基)乙基]-1，3-二氫-3-(2-吲哚羰基氨基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮(700mg)，苯二酰亞胺鈉(610mg)，N，N-2甲基甲酰胺(5ml)組成的混合物在80-90℃攪拌7小時。將該反應混合物倒入冷卻水(100ml)中，并用乙酸乙酯提取。提取液用水洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)，得到(3RS)-1-[2-(2-苯二酰亞胺基乙氧基)乙基]-1，3-二氫-3-(2-吲哚羰基氨基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮(0.9g)。
實施例24.
將由(3RS)-1-[2-(2-氯乙氧基)乙基]-1，3-二氫-3-(2-吲哚羰基氨基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮(500mg)和1-甲基哌嗪(5.0ml)組成的混合物在70℃攪拌5.0小時。然后向該反應混合物中加入異丙醚(30ml)。濾除所生成的沉淀后，蒸發(fā)濾液，殘留物用水洗滌，干燥，得到(3RS)-1-[2-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]乙基]-1，3-二氫-3-(2-吲哚羰基氨基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮(0.43g)。
mp100-105℃(dec.)
IR(Nujol)3250，1690，1635，1600，1540cm-1
NMR(CDCl3，δ)2.15-2.60(13H，m)，3.35-4.50(6H，m)，5.80(1H，d，J＝8Hz)，7.0-7.85(14H，m)，8.15(1H，d，J＝8Hz)，10.10(1H，br s)
MASSm/e＝564(M+)
實施例25.
(1)將由(3RS)-1-(2-苯二酰亞胺基乙基)-1，3-二氫-3-(2-吲哚羰基氨基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮(1.04g)，水合肼(130ml)及N，N-2甲基甲酰胺(10ml)組成的混合物在70℃加熱攪拌3小時。再加入水合肼(130mg)，將所得混合物在80℃加熱12.5小時。將該混合物倒入水中，用乙酸乙酯提取，提取液用水洗滌，并干燥。減壓蒸除溶劑，得到一粘油(1.03g)，后者經(jīng)硅膠柱層析，用氯仿/甲醇(50∶1)混合物洗脫，合并含所期產(chǎn)物的洗脫液，蒸發(fā)，得到(3RS)-1-(2-氨基乙基)-1，3-二氫-3-(2-吲哚羰基氨基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮(0.76g，無定形油)，再將其在醚內(nèi)研磨，并攬拌過夜，得到它的結(jié)晶粉末(456.2mg)。
IR(Nujol)3260，1690，1660，1620cm-1
NMR(CDCl3，δ)3.3-3.8(3H，m)，4.0-4.4(1H，m)，5.83(1H，d，J＝8Hz)，6.12(2H，broad t)，7.1-7.9(14H，m)，8.20(1H，d，J＝8Hz)，9.85(1H，broad s)
按照類似于實施例25(1)所述方法，制得了下述化合物。
(2)(3RS)-1-[2-(2-氨基乙基)乙基]-1，3-二氫-3-(2-吲哚羰基氨基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮。
mp130-135℃(dec.)
IR(Nujol)3250，1680，1640，1600，1540cm-1
NMR(CDCl3，δ)2.30-2.80(2H，m)，3.0-4.0(5H，m)，4.30-4.70(1H，m)，5.80(1H，s)，7.0-7.80(14H，m)
MASSm/e＝481(M+)
實施例26.
將由(3R)-1-[2-((2R)-2-叔丁氧羰基氨基-2-二苯基甲氧基羰基乙硫基)乙基]-1，3-二氫-3-(2-吲哚羰基氨基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮和(3S)-1-[2-((2R)-2-叔丁氧羰基氨基-2-二苯甲氧羰基乙硫基)乙基]-1，3-二氫-3-(2-吲哚羰基氨基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮的混合物(0.66g)，苯甲醚(0.6ml)，三氟乙酸(1.5ml)和二氯甲烷(15ml)組成的混合物在室溫下攪拌3小時。除去溶劑后，將殘留物與乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)混合。攪拌下，用5%碳酸氫鈉水溶液將該混合物調(diào)至PH6-7。分離有機層，濃縮，過濾收集生成的沉淀，用水洗滌，干燥，得到(3S)-1-[2-((2R)-2-氨基-2-羰基乙硫基)乙基]-1，3-二氫-3-(2-吲哚羰基氨基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮和(3S)-1-[2-((2R)-2-氨基-2-羧基乙硫基)乙基]-1，3-二氫-3-(2-吲哚羰基氨基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮的混合物(0.20g)。
mp190-195℃(dec.)
NMR(CD3OD+DCl，δ)2.60-3.10(4H，m)，4.0-4.40(2H，m)，4.60-5.0(1H，m)，5.96(1H，s)，6.65-8.15(14H，m)
MASSm/e＝541(M+)
實施例27.
將由(3RS)-1-[N-(乙氧基羰基甲基)氨甲酰甲基]-1，3-二氫-3-(2-吲哚羰基氨基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮(350mg)，四氫呋喃(10ml)，1N氫氧化鈉水溶液(0.65ml)組成的混合物在室溫下攪拌4.0小時，然后加入水(50ml)和乙酸乙酯(50ml)。攪拌下，用1N鹽酸將該混合物調(diào)至PH1-2，分離有基物，用水洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。殘留物用四氫呋喃結(jié)晶，得到(3RS)-1-[N-(羧甲基)氨甲?；谆鵠-1，3-二氫-3-(2-吲哚羰基氨基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮(204mg)。
mp170-175℃(dec.)
NMR(DMSO-d6，δ)3.77(2H，d，J＝5Hz)，4.65(2H，s)，5.73(1H，d，J＝8Hz)，6.90-7.80(14H，m)，8.50(1H，tri，J＝5Hz)，9.45(1H，d，J＝8Hz)，11.65(1H，br s)
實施例28.
(1)于5℃，攪拌下，將N，N-二環(huán)己基碳化二亞胺(206mg)加到由(3RS)-1-羥甲基-1，3-二氫-3-(2-吲哚羰基氨基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮(452mg)，1-羥基苯并三唑(135mg)和N，N-二甲基甲酰胺(5ml)組成的混合物中。將該混合物在室溫下攪拌1小時，然后于5℃，向該反應混合物中加入甘氨酰氨鹽酸鹽(74mg)和三乙胺(120mg)。將該混合物在室溫下攪拌3.0小時。濾除沉淀，并將濾液倒入乙酸乙酯和水的混和物中。過濾收集所形成的沉淀，得到(3RS)-1-[N-(氨甲?；谆?氨甲?；谆鵠-1，3-二氫-3-(2-吲哚羰基氨基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮(180mg)。
IR(Nujol)3270，1680，1665，1630，1600，1540cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)3.65(2H，d，J＝5Hz)，4.65(2H，s)，5.72(1H，d，J＝8Hz)，6.90-7.80(14H，m)，8.40(1H，tri，J＝5Hz)，9.48(1H，d，J＝8Hz)，11.65(1H，s)
MASSm/e＝508(M+)
按照類似于實施例28(1)所述方法，制得了下述化合物。
(2)(3RS)-1-[N-(乙氧羰基甲基)氨甲酰甲基]-1，3-二氫-3-(2-吲哚羰基氨基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮。
(3)(3R)-1-[N-((1S)-1-氨甲?；?2-苯基乙基)氨甲酰甲基]-1，3-二氫-3-(2-吲哚羰基氨基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮和(3S)-1-[N-((1S)-1-氨甲?；?2-苯基乙基)氨甲酰基甲基]-1，3-二氫-3-(2-吲哚羰基氨基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮的混合物。
mp165-170℃(dec.)MASSm/e＝598(M+)
IR(Nujol)3230，1680，1650，1600，1525cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)2.65-3.20(2H，m)，4.30-4.90(3H，m)，5.67(1H，d，J＝8Hz)，7.0-7.80(19H，m)，8.25-8.50(1H，m)，9.37-9.57(1H，m)，11.65(1H，br s)
實施例29.
將(3RS)-1-氨甲酰甲基-1，3-二氫-3-(2-吲哚羰基氨基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮(1.53g)混懸于二氯甲烷(30ml)中，攪拌，冰浴冷卻下加入卓酰氯(1.29g)。將該混合物在室溫攪拌3.5小時。減壓下除去溶劑和過量的卓酰氯，在醚中研磨殘留物，得到橙色粉末狀酰氯，過濾收集該酰氯，用醚洗滌，減壓干燥，將該粉末(0.5g)于室溫攪拌下加到氰胺(0.17g)和三乙胺(0.42g)的二氯甲烷(20ml)溶液中。在同一溫度下將該混合物攪拌2小時，往該反應混合物中加入二氯甲烷(50ml)，用稀鹽酸和水洗滌該混合物，用無水硫酸鈉干燥，減壓下使有基層蒸發(fā)，殘留物經(jīng)硅膠柱層析，用乙酸乙酯/正己烷/乙酸(2∶1∶0.1)的混合物洗脫，得到所期望的產(chǎn)物，經(jīng)在醚中攪拌，得到淡橙色粉末狀(3RS)-1-[N-(氰基)氨甲?；谆鵠-1，3-二氫-3-(2-吲哚羰基氨基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮(0.14g)。
mp255-260℃(dec.)
IR(Nujol)2170，1680，1640，1600，1540，1460，1380，1305，745cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)4.77(2H，S)，5.75(1H，d，J＝8Hz)，7.0-7.9(14H，m)，9.52(1H，d，J＝8Hz)，11.50(1H，broad s)
實施例30.
將由30%甲硫醇甲醇液(0.48g)和1M氫氧化鈉甲醇液制得的甲硫醇鈉甲醇加到(3RS)-1-(3-溴丙基)-1，3-二氫-3-(2-吲哚羰基氨基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮(0.52g)的N，N-二甲基甲酰胺(3ml)溶液中。將該混合物攪拌6小時，然后靜置37小時。
在攪拌下，將該反應混合物倒入含有幾滴乙酸的水中，用乙酸乙酯提取兩次，合并提取液，用水洗滌3次，用硫酸鎂干燥，蒸除溶劑至干，得到一黃色的油(0.59g)，后者經(jīng)硅膠柱層析，用氯仿/乙酸乙酯(20∶1)混合物作洗脫劑，得到一玻璃狀物質(zhì)(330mg)，將該物質(zhì)在異丙醚中攪拌過夜，得到白色粉末狀(3RS)-1-(3-甲硫基丙基)-1，3-二氫-3-(2-吲哚羰基氨基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜卓-2-酮(248.1mg)。
mp216-221℃
IR(Nujol)3430，3260，1673，1638，1600，1532，1450，1375，1270，800，778，739，695cm-1
NMR(CDCl3，δ)1.7-2.0(2H，m)，1.9(3H，s)，2.25-2.45(2H，m)，3.7-4.0(1H，dt，J＝13.8Hz，6.6Hz)，4.4-4.7(1H，dt，J＝13.8Hz，6.6Hz)，5.83(1H，d，J＝7.8Hz)，7.1-7.8(14H，m)，8.17(1H，d，J＝7.8Hz)，10.01(1H，br s)
MASSm/e＝482(M+)
實施例31.
(1)將由(3RS)-1-(2-溴乙基)-1，3-二氫-3-(2-吲哚羰基氨基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮(501mg)，三乙胺(0.12g)，4-巰基吡啶(0.133g)和N，N-二甲基甲酰胺(6ml)組成的混合物在室溫下攪拌過夜，將反應混合物倒入水和乙酸乙酯的混合物中，分離有機層，用水洗滌3次，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠層析，用乙酸乙酯洗脫，得到(3RS)-1-[2-(4-吡啶硫基)乙基]-1，3-二氫-3-(2-吲哚羰基氨基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮(0.19g)。
mp150-155℃(dec.) MASSm/e＝531(M+)
IR(Nujol)3230，1680，1630，1600，1570，1530cm-1
NMR(CDCl3，δ)3.0-3.30(2H，m)，3.70-4.10(1H，m)，4.40-4.80(1H，m)，5.80(1H，d，J＝8Hz)，7.0-7.80(16H，m)，8.10(1H，d，J＝8Hz)，8.25-8.45(2H，m)，10.05(1H，br s)
按照類似于實施例31(1)所述方法，制得了下述化合物。
(2)(3R)-1-[2-((2R)-2-叔丁氧羰基氨基-2-二苯甲氧羰基乙硫基)乙基]-1，3-二氫-3-(2-吲哚羰基氨基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮和(3S)-1-[2-((2R)-2-叔丁氧羰基氨基-2-二苯甲氧羰基乙硫基)乙基]-1，3-二氫-3-(2-吲哚羰基氨基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮的混合物。
NMR(CDCl3，δ)1.40(9H，s)，2.20-3.10(4H，m)，3.50-4.0(1H，m)，4.20-4.70(2H，m)，5.15-5.45(1H，m)，5.80(1H，d，J＝8Hz)，6.90(1H，s)，7.10-7.85(24H，m)，8.15(1H，d，J＝8Hz)，9.75(1H，br s)
實施例32.
在冰浴冷卻，攪拌下，將乙酰氯(172.8mg)滴加到(3RS)-1-(2-氨乙基)-1，3-二氫-3-(2-吲哚羰基氨基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮(434mg)和三乙胺(222mg)的二氯甲烷溶液中，將該混合物在同一條件下攪拌4小時。減壓蒸除溶劑后，將水加到殘留物中。用乙酸乙酯提取該混合物，依次用碳酸氫鈉水溶液和水洗滌提取液，然后用硫酸鎂干燥，蒸除溶劑得到一棕色油(672.2mg)，經(jīng)硅膠層析，用氯仿/甲醇(30∶1)混合物洗脫，合并含有所期產(chǎn)物的洗脫液，蒸發(fā)后得到一無定形產(chǎn)物，將該產(chǎn)物在醚中研磨攪拌過夜。過濾，收集結(jié)晶粉末，用醚洗滌，得到(3RS)-1-(2-乙酰氨基乙基)-1，3-二氫-3-(2-吲哚羰基氨基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮(327.1mg)。
mp167-175℃(dec.)
IR(Nujol)3250，1690，1672，1635cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)2.25(3H，s)，3.6-4.4(4H，m)，5.59(1H，d，J＝8Hz)，6.9-7.9(14H，m)，9.48(1H，d，J＝8Hz)，11.48(1H，broad s)
MASSm/e＝479(M+)
制備10
將(3RS)-1，3-二氫-5-(2-氟苯基)-3-苯二酰亞氨基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮(1.0g)和1-三苯甲基-4-氯甲基咪唑鹽酸鹽(1.28g)混懸于N，N-二甲基甲酰胺(25ml)中。冰浴冷卻，攪拌下逐步加入氫化鈉(40%礦物油分散體，0.36g)，將該混合物在同樣的溫度下攪拌1小時，然后在環(huán)境溫度下攪拌70小時。加入乙酸(0.5ml)，然后將該反應混合物倒入水(100ml)中，攪拌下用碳酸氫鈉水溶液將該混合物調(diào)至PH7，過濾收集形成的沉淀，用水洗滌，減壓下溫熱干燥，得到一黃色粉末(2.22g)。該粉末經(jīng)硅膠柱層析，用氯仿/乙酸乙酯(20∶1)混合物洗脫，得到(3RS)-1，3-二氫-S-(2-氟苯基)-3-苯二酰亞胺基-1-(1-三苯甲基-4-咪唑基)甲基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮(1.38g)。
NMR(DMSO-d6，δ)5.08(2H，ABq)，5.75(1H，s)，6.7-7.7(29H，m)
制備11
將水合肼(1.38g)的甲醇(10ml)溶液加到(3RS)-1，3-二氫-5-(2-氟苯基)-3-苯二酰亞胺基-1-(1-三苯甲基-4-咪唑基)甲基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮(19.96g)的四氫呋喃(200ml)混懸液中。將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌0.5小時，然后將所得澄清液在攪拌下回流2小時。將該反應混合物在冰浴中冷卻，濾出沉淀，將濾液和洗液在減壓下蒸發(fā)。殘留物溶于氯仿中，并將該混合物過濾。將該濾液蒸發(fā)得到一油狀物(19.30g)，后者經(jīng)硅膠層析，用氯仿/甲醇(30∶1)混合物洗脫，得到(3RS)-1，3-二氫-5-(2-氟苯基)-3-氨基-1-(1-三苯甲基-4-咪唑基)甲基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮(9.97g)。
NMR(CDCl3，δ)2.42(2H，broad s)，4.49(1H，s)，5.06(2H，s)，6.8-8.0(25H，m)
制備12.
(1)在環(huán)境溫度，攪拌下，將(S)-(+)苯乙醇酸(129.3mg)的乙酸乙酯(4ml)溶液加到(3RS)-1，3-二氫-5-(2-氟苯基)-3-氨基-1-(1-三苯甲基-4-咪唑基)甲基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮(591.7mg)的乙酸乙酯(2ml)溶液中。加入甲醇(0.2ml)使沉淀出的膠狀物溶解。向該澄清液中加入乙酸乙酯(4ml)和異丙醚(3滴)。將該混合物攪拌2小時，然后放置過夜。過濾收集所得沉淀，用乙酸乙酯和異丙醚洗滌，干燥，得到一白色粉末(202.2mg)，后者經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶，得到(3S)-1，3-二氫-5-(2-氟苯基)-3-氨基-1-(1-三苯甲基-4-咪唑基)甲基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮(S)-(+)-苯乙醇酸鹽(結(jié)晶)。24D＝-33.33°(C＝0.846，CH3OH)
另外，從濾液中獲得了(3R)-1，3-二氫-5-(2-氟苯基)-3-氨基-1-(1-三苯甲基-4-咪唑基)甲基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮和(3S)-1，3-二氫-5-(2-氟苯基)-3-氨基-1-(1-三苯甲基-4-咪唑基)甲基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮的混合物。
(2)將(3S)-1，3-二氫-5-(2-氟苯基)-3-氨基-1-(1-三苯甲基-4-咪唑基)甲基-2H-1，4-苯并二氮雜卓-2-酮(S)-(+)-苯乙醇酸鹽(由制備12(1)制得)混懸于水和乙酸乙酯的混合物中。攪拌下用碳酸氫鈉水溶液將該反應混合物調(diào)至PH7-8。分離有機層，用水洗滌，蒸發(fā)至干，得到(3S)-1，3-二氫-5-(2-氟苯基)-3-氨基-1-(1-三苯甲基-4-咪唑基)甲基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮(181.4mg)。24D＝-35.34°(C＝0.846，CH3OH)
制備13.
將由制備12(1)制得的(3R)-1，3-二氫-5-(2-氟苯基)-3-氨基-1-(1-三苯甲基-4-咪唑基)甲基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮和(3S)-1，3-二氫-5-(2-氟苯基)-3-氨基-1-(1-三苯甲基-4-咪唑基)甲基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮的混合物([α]D＝+14.4℃)(1.57g)溶解在乙酸乙酯(5.3ml)和甲醇(0.5ml)的混合物中。攪拌下和在環(huán)境溫度下，向該溶液中加入R-(-)苯乙醇酸(342.7mg)的乙酸乙酯(20ml)溶液。再加入異丙醚(0.5ml)，將所得混合物攪拌2小時，放置過夜。過濾收集沉淀，用乙酸乙酯和異丙醚洗滌，干燥，得到(3R)-1，3-二氫-5-(2-氟苯基)-3-氨基-1-(1-三苯甲基-4-咪唑基)甲基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮(R)-(-)-苯乙醇酸鹽(白色粉末，685.6mg)。24D＝+33.6°(C＝0.848 CH3OH)
(2)以類似于制備12(2)所述方法處理(3R)-1，3-二氫-5-(2-氟苯基)-3-氨基-1-(1-三苯甲基-4-咪唑基)甲基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮(R)-(-)-苯乙醇酸鹽，制得了(3R)-1，3-二氫-5-(2-氟苯基)-3-氨基-1-(1-三苯甲基-4-咪唑基)甲基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮。22D＝+37.91°(C＝0.844，CH3OH)
實施例33.
按照類似于實施例6(1)所述方法，制得了下述化合物。
(1).(3S)-1，3-二氫-1-(1-三苯甲基-4-咪唑基)甲基-3-(2-吲哚羰基氨基)-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮。
NMR(CDCl3，δ)5.085(2H，ABq)，5.76(1H，d，J＝7.9Hz)，6.8-8.0(30H，m)，8.10(1H，d，J＝7.9Hz)，9.81(1H，s)
(2)(3R)-1，3-二氫-1-(1-三苯甲基-4-咪唑基)甲基-3-(2-吲哚羰基氨基)-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮。
NMR(DMSO-d6，δ)5.11(2H，ABq)，5.64(1H，d，J＝8.0Hz)，6.7-8.0(30H，m)，9.55(1H，d，J＝8.0Hz)，11.66(1H，s)
(3)(3RS)-1，3-二氫-(2-吲哚羰基氨基)-1-(4-咪唑甲基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮。
IR(Nujol)3250，1680，1635，1600，1530cm-1。
(4)(3RS)-1，3-二氫-3-(2-吲哚羰基氨基)-1-(4-咪唑基甲基)-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮。
NMR(CDCl3，δ)4.85，5.10(2H，ABq，J＝15Hz)，5.80(1H，d，J＝8Hz)，6.80-7.83(15H，m)，8.10(1H，d，J＝8Hz)，10.10(1H，broad s)
(5)(3RS)-1，3-二氫-3-(2-吲哚羰基氨基)-1-[(5-甲基咪唑-4-基)甲基]-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮。
NMR(DMSO-d6，δ)1.96(3H，s)，4.80，5.15(2H，ABq，J＝15Hz)，5.55(1H，d，J＝8Hz)，6.90-8.15(15H，m)，9.33(1H，d，J＝8Hz)，11.58(2H，br s)
(6)(3S)-1，3-二氫-1-(4-咪唑甲基)-3-(2-吲哚羰基氨基)-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮。
NMR(DMSO-d6，δ)5.04(2H，ABq)，5.63(1H，d，J＝7.9Hz)，6.9-8.2(15H，m)，9.58(1H，d，J＝7.9Hz)，11.65(1H，s)，11.92(1H，s)
(7)(3R)-1，3-二氫-1-(4-咪唑甲基)-3-(2-吲哚羰基氨基)-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮。
NMR(DMSO-d6，δ)5.04(2H，ABq)，5.62(1H，d，J＝7.9Hz)，6.9-8.3(15H，m)，9.58(1H，d，J＝7.9Hz)，11.66(1H，s)，11.93(1H，s)
(8)(3RS)-1，3-二氫-3-(2-吲哚羰基氨基)-1-(2-咪唑甲基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮。
NMR(DMSO-d6，δ)5.10(2H，s)，5.65(1H，d，J＝8Hz)，6.60-8.10(16H，m)，9.36(1H，d，J＝8Hz)，11.65(1H，br s)，11.90(1H，br s)
(9)(3RS)-1，3-二氫-3-(2-吲哚羰基氨基)-1-(2-咪唑甲基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮。
NMR(DMSO-d6，δ)5.03，5.30(2H，ABq，J＝15Hz)，5.65(1H，d，J＝8Hz)，5.85(1H，br s)，6.90-7.90(15H，m)，9.43(1H，d，J＝8Hz)，11.60(1H，br s)，12.55(1H，br s)
(10)(3RS)-1，3-二氫-3-(2-吲哚羰基氨基)-1-[(1，2，4-三唑-3-基)甲基]-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮。
NMR(DMSO-d6，δ)5.10，5.35(2H，ABq，J＝15Hz)，5.66(1H，d，J＝8Hz)，6.90-7.93(15H，m)，8.23(1H，br s)，9.40(1H，d，J＝8Hz)，11.65(1H，br s)
(11)(3RS)-1，3-二氫-3-(2-吲哚羰基氨基)-1-[2-(4-咪唑基)乙基)]-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮。
NMR(DMSO-d6，δ)2.63(2H，t，J＝7Hz)，3.85-4.20(1H，m)，4.20-4.75(1H，m)，5.55(1H，d，J＝8Hz)，6.60(1H，s)，6.93-7.85(15H，m)，9.43(1H，d，J＝8Hz)，11.65(1H，br s)
(12)(3S)-1，3-二氫-1-(4-咪唑基甲基)-3-(2-吲哚羰基氨基)-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮鹽酸鹽。
NMR(DMSO-d6，δ)5.33(2H，ABq)，5.69(1H，d，J＝7.6Hz)，7.0-8.0(15H，m)，9.05(1H，s)，9.60(1H，d，J＝7.6Hz)，11.74(1H，s)，14.73(1H，broad s)
實施例34.
將由(3S)-1，3-二氫-5-(2-氟苯基)-3-氨基-1-(1-三苯甲基-4-咪唑基)甲基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮(0.79g)，吲哚-2-羧酸(0.22g)，N-羥基苯并三唑(0.18g)，N，N-二環(huán)己基碳化二亞胺(0.28g)和N，N-2甲基甲酰胺(8ml)組成的混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜，然后過濾。用乙酸乙酯稀釋濾液和洗液。用碳酸氫鈉水溶液洗滌該混合物，分離有機層，用水洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓下除去溶劑，得到一粘油(1.12g)，后者經(jīng)硅膠層析，用氯仿/甲醇(30∶1)混合物洗脫，得到(3S)-1，3-二氫-1-(1-三苯甲基-4-咪唑基)甲基-3-(2-吲哚羰基氨基)-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮(無定形物質(zhì)，0.97g)。23D＝-32.47°(C＝0.85，CH3OH)
NMR(CDCl3，δ)5.085(2H，ABq)，5.76(1H，d，J＝7.9Hz)，6.8-8.0(30H，m)，8.10(1H，d，J＝7.9Hz)，9.81(1H，s)
實施例35.
將(3R)-1，3-二氫-1-(1-三苯甲基-4-咪唑基)甲基-3-氨基-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯并二氮雜卓-2-酮(0.81g)，吲哚-2-羧酸(0.23g)，N-羥基苯并三唑(0.19g)，溶于N，N-二甲基甲酰胺(8ml)中，在環(huán)境溫度，攪拌下，加入1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(0.27g)和三乙胺(0.14g)。將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌4小時，然后在攪拌下將乙酸乙酯和水加到該反應混合物中，用碳酸氫鈉水溶液將該混合物調(diào)至PH8，分離有機層，用乙酸乙酯提取水層，合并分離的有機層和提取液，用水洗兩次，并用硫酸鎂干燥。減壓下除去溶劑，得到(3R)-1，3-二氫-1-(1-三苯甲基-4-咪唑基)甲基-3-(2-吲哚羰基氨基)-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮(10g)。22D＝+41.58°(C＝0.856，CH3OH)
NMR(DMSO-d6，δ)5.11(2H，ABq)，5.64(1H，d，J＝8.0Hz)，6.7-8.0(30H，m)，9.55(1H，d，J＝8.0Hz)，11.66(1H，s)
實施例36.
將(3S)-1，3-二氫-1-(1-三苯甲基-4-咪唑基)甲基-3-(2-吲哚羰基氨基)-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮(1.0g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中，在冰浴冷卻，攪拌下，加入6N鹽酸(7ml)。將該混合物溫熱至50℃，攪拌2小時。冷至室溫后，在攪拌下，向該反應混合物中加入水和乙酸乙酯，用碳酸氫鈉水溶液將該混合物調(diào)至PH8。分離有機層，用水洗滌，干燥。除去溶劑，得到一粘油(1.20g)，后者經(jīng)硅膠層析，用氯仿/甲醇(20∶1)混合物洗脫，得到(3S)-1，3-二氫-1-(4-咪唑甲基)-3-(2-吲哚羰基氨基)-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮(601.5mg)(黃色結(jié)晶粉末)。20D＝+24.68°(C＝0.64，CHCl3)
NMR(DMSO-d6，δ)5.04(2H，ABq)，5.63(1H，d，J＝7.9Hz)，6.9-8.2(15H，m)，9.58(1H，d，J＝7.9Hz)，11.65(1H，s)，11.92(1H，s)
實施例37.
按照類似于實施例36所述方法，制得了下述化合物。
(3R)-1，3-二氫-1-(4-咪唑基甲基)-3-(2-吲哚羰基氨基)-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮。25D＝-26.40°(C＝0.64，CHCl3)
NMR(DMSO-d6，δ)5.04(2H，ABq)，5.62(1H，d，J＝7.9Hz)，6.9-8.3(15H，m)，9.58(1H，d，J＝7.9Hz)，11.66(1H，s)，11.93(1H，s)
實施例38.
將(3S)-1，3-二氫-1-(4-咪唑甲基)-3-(2-吲哚羰基氨基)-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮(215.1mg)溶于甲醇(5ml)中，冷卻下，加入6N鹽酸的乙醚(0.1ml)溶液。將澄清黃色溶液減壓蒸發(fā)至干，在醚中研磨殘留物，得到黃色粉，過濾收集該黃色粉末，用醚洗兩次，得到(3S)-1，3-二氫-1-(4-咪唑甲基)-3-(2-吲哚羰基氨基)-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮鹽酸鹽(197.1mg)。24D＝-35.94°(C＝0.612，CH3OH)
mp214-218℃(dec.)
NMR(DMSO-d6，δ)5.33(2H，ABq)，5.69(1H，d，J＝7.6Hz)，7.0-8.0(15H，m)，9.05(1H，s)，9.60(1H，d，J＝7.6Hz)，11.74(1H，s)，14.73(1H，broad s)
實施例39.
將(3S)-1，3-二氫-1-(4-咪唑甲基)-3-(2-吲哚羰基氨基)-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯并二氮雜卓-2-酮(246mg)溶于甲醇(10ml)中，在室溫下加入L-(+)-酒石酸(75.0mg)。攪拌數(shù)分鐘后，將該混合物濃縮至2ml，過濾收集生成的嫩黃色粉末，用異丙醚洗滌兩次，干燥，的到(3S)-1，3-二氫-1-(4-咪唑基甲基)-3-(2-吲哚羰基氨基)-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮L-(+)-酒石酸鹽(235.3mg)。
mp170-175℃(dec.)
NMR(DMSO-d6，δ)4.31(2H，s)，5.07(2H，s)，5.63(1H，d，J＝7.7Hz)，6.9-8.1(15H，m)，9.58(1H，d，J＝7.7Hz)，11.65(1H，s)
實施例40.
按照類似于實施例38和39所述方法，由(3S)-1，3-2氫-1-(4-咪唑甲基)-3-(2-吲哚羰基氨基)-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮與甲磺酸反應，制得了下列化合物。
(3S)-1，3-二氫-1-(4-咪唑甲基)-3-(2-吲哚羰基氨基)-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮甲磺酸鹽。24D＝-31.32°(C＝0.632，CH3OH)
mp136-139℃(dec.)
NMR(DMSO-d6，δ)2.39(3H)，5.33(2H，ABq)，5.69(1H，d，J＝7.7Hz)，7.0-7.8(15H，m)，8.99(1H，s)，9.58(1H，d，J＝7.7Hz)，11.68(1H，s)，14.26(1H，broad)
實施例41.
按照類似于實施例4(1)所述方法，制得了下述化合物。
(1)(3RS)-1，3-二氫-3-(2-吲哚羰基氨基)-1-(4-咪唑甲基)-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮。
IR(Nujol)3250，1680，1635，1600，1530cm-1
(2)(3RS)-1，3-二氫-3-(2-吲哚羰基氨基)-1-(4-咪唑甲基)-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮。
NMR(CDCl3，δ)4.85，5.10(2H，ABq，J＝15Hz)，5.80(1H，d，J＝8Hz)，6.80-7.83(15H，m)，8.10(1H，d，J＝8Hz)，10.10(1H，broad s)
(3)(3RS)-1，3-二氫-3-(2-吲哚羰基氨基)-1-[(5-甲基咪唑-4-基)甲基]-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮。
NMR(DMSO-d6，δ)1.96(3H，s)，4.80，5.15(2H，ABq，J＝15Hz)，5.55(1H，d，J＝8Hz)，6.90-8.15(15H，m)，9.33(1H，d，J＝8Hz)，11.58(2H，br s)
(4)(3S)-1，3-二氫-1-(4-咪唑甲基)-3-(2-吲哚羰基氨基)-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮。
NMR(DMSO-d6，δ)5.04(2H，ABq)，5.63(1H，d，J＝7.9Hz)，6.9-8.2(15H，m)，9.58(1H，d，J＝7.9Hz)，11.65(1H，s)，11.92(1H，s)
(5)(3R)-1，3-二氫-1-(4-咪唑甲基)-3-(2-吲哚羰基氨基)-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮。
NMR(DMSO-d6，δ)5.04(2H，ABq)，5.62(1H，d，J＝7.9Hz)，6.9-8.3(15H，m)，9.58(1H，d，J＝7.9Hz)，11.66(1H，s)，11.93(1H，s)
(6)(3RS)-1,3一二氫－3－(2－吲哚羰基氨基)－1－(2－咪唑甲基)－5－苯基－2H－1，4－苯并二氮雜
－2－酮。
NMR (DMSO-d6,δ):5.10(2H,s),5.65(1H,d,J=8Hz),6.60-8.10(16H,m),9.36(1H,d,J=8Hz),11.65(1H,br s),11.90(1H,br,s)
(7)(3RS)－1，3一二氫－3－(2－吲哚羰基氨基)－1－(3－吡唑甲基)－5－苯基－2H－1，4－苯并二氨雜
－2－酮。
NMR(DMSO-d6,δ):5.03,5.30(2H,ABq,J=15Hz),5.65(1H,d,J=8Hz),5.85(1H,br s),6.90-7.90(15H,m),9.43(1H,d,J=8Hz),11.60(1H,br s),12.55(1H,br s)
(8)(3RS)-1,3一二氫－3－(2－吲哚羰基氨基)－1－［(1，2，4一三唑－3－基)甲基］－5－苯基－2H-1,4-苯并二氨雜
－2－酮。
NMR(DMSO-d6,δ):5.10,5.35(2H,ABq,J=15Hz),5.66(1H,d,J=8Hz,6.90-7.93(15H,m),8.23(1H,br s),9.40(1H,d,J=8Hz),11.65(1H,br s)
(9)(3RS)-1,3一二氫－3－(2－吲哚羰基氨基)－1－［2－(4－咪唑基)乙基］－5－苯基－2H-1,4－苯并二氮雜
－2－酮。
NMR(DMSO-d6,δ):2.63(2H,t,J=7Hz),3.85-4.20(1H,m),4.20-4.75(1H,m),5.55(1H,d,J=8Hz),6.60(1H,s),6.93-7.85(15H,m),9.43(1H,d,J=8Hz),11.65(1H,br s)
(10)(3S)-1,3-二氫－1－(4－咪唑甲基)－3－(2－吲哚羰基氨基)－5－(2－氟苯基)－2H－1，4一苯并二氟雜
－2－酮鹽酸鹽。
NMR(DMSO-d6,δ):5.33(2H,ABq),5.69(1H,d,J=7.6Hz),7.0-8.0(15H,m),9.05(1H,s),9.60(1H,d,J=7.6Hz),11.74(1H,s),14.73(1H,broad s)
權(quán)利要求
1、一種用于制備式(Ⅰ)化合物或其鹽的方法，式(Ⅰ)為
式中R1是鹵素，
具有一個或多個適宜取代基的雜環(huán)基，
具有一個或多個適宜取代基的芳香基，
-NH-R5，式中R5是氫，低級烷?；蛄u基(低級)烷基，
-S-R6，式中R6是低級烷基，由羧基或氨基取代的低級烷基，由保護羧基和保護氨基取代的低級烷基，或吡啶基
-O-R7，式中R7是氫，羥基保護基，低級烷基，低級鏈烯基，芳(低級)烷基，鹵代(低級)烷基，氨基(低級)烷基，保護的氨基(低級)烷基，或可帶有低級烷基的哌嗪基(低級)烷基，
-CONH-R8，式中R8是氰基，氨甲酰(低級)烷基，羧基(低級)烷基，保護的羧基(低級)烷基，或由氨甲?；蚍蓟〈牡图壨榛?，
-Z-R9，式中R9是氫或低級烷基，和
(式中R10是羥基，低級烷氧基或氨基)，
(式中R11是羧基或保護羧基，R12是氫；或者R11是鹵素和R12是鹵素)，
R2是可帶有一個或多個適宜取代基的芳基，
R3是氫或鹵素；
R4是氫，鹵素或低級烷氧基，和
A是低級亞烷基，
該方法的特征在于
(1)式(Ⅱ)化合物或其鹽與式(Ⅲ)化合物或其鹽反應，得到式(Ⅰ)化合物或其鹽，式(Ⅱ)為
式中R2，R3和R4各自的定義如前所述，式(Ⅲ)為X-A-R1(Ⅲ)
式中R1和A各自的定義如前所述，式(Ⅰ)為
式中R1，R2，R3，R4和A各自的定義如前所述，
(2)式(Ⅳ)化合物或其氨基反應活性衍生物或其鹽與式(Ⅴ)化合物或其羧基反應活性衍生物或其鹽反應，得到式(Ⅰ)化合物或其鹽，
式(Ⅳ)為
式中R1，R2，R3和A各自的定義如前所述，式(Ⅴ)為
式中R4的定義如前所述，式(Ⅰ)為
式中R1，R2，R3，R4和A各自的定義如前所述，或者
(3)使式(Ⅱ)化合物或其鹽經(jīng)亞胺基保護的消除反應，得到式(Ⅰm)化合物或其鹽，式(Ⅱ)為
式中R2，R3，R4和A各自的定義如前所述，
R14是氫或低級烷基，
R15是亞胺基保護基，
J是CH或N和
Q是CH或N，
式(Ⅰm)為
式中R2，R3，R4，R14，A，J和Q各自的定義如前所述。
2、權(quán)利要求1所述方法，其中R1是可以帶有一個或多個適宜取代基的雜環(huán)基。
3、權(quán)利要求2所述方法，其中R1是含2個或3個氮原子的不飽和5元單雜環(huán)，該雜環(huán)可以帶有低級烷基和/或亞胺基保護基，R2是可帶有鹵原子的苯基。
4、權(quán)利要求3所述方法，其中R1是咪唑基，吡唑基或三唑基，它們各自可帶有低級烷基和/或亞胺基保護基。
5、權(quán)利要求4所述方法，其中R1是可帶有低級烷基的咪唑基，R3是氫，R4是氫，和A是C1-3亞烷基。
6、權(quán)利要求5所述方法，用于制備(3S)-1，3-二氫-1-(4-咪唑甲基)-3-(2-吲哚羰基氨基)-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯并二氮雜
-2-酮。
全文摘要
本發(fā)明公開了制備新的苯并二氮雜類衍生物的方法，此類化合物是縮膽囊素(CCK)拮抗劑，其結(jié)構(gòu)式為
文檔編號C07D401/14GK1041941SQ89104788
公開日1990年5月9日 申請日期1989年7月6日 優(yōu)先權(quán)日1988年7月7日
發(fā)明者佐藤良也, 松尾照明 申請人:藤沢藥品工業(yè)株式會社