專利名稱：?；o酶a-膽固醇?；D(zhuǎn)移酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有藥理活性的化合物，包括這些化合物的藥物組合物以及藥物治療方法。更具體地講，本發(fā)明涉及某些抑制?；o酶A-膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶(ACAT)的氨基甲酸酯化合物，包含這些化合物的藥物組合物以及治療高膽固醇血和動(dòng)脈粥樣硬化的方法。本發(fā)明還描述了制備本發(fā)明的有藥物活性的化合物時(shí)所用的新中間體。
最近幾年，高血槳水平的膽固醇在人的病理?xiàng)l件中所起的作用已得到很大的關(guān)注。膽固醇在血管系統(tǒng)中的沉積已表示為各種病理狀態(tài)包括冠狀心臟病的原因。
最初，該問題的研究目的在于發(fā)現(xiàn)可有效降低總的血清膽固醇含量的治療劑?，F(xiàn)在得知，膽固醇是以復(fù)合粒子的形式在血液中轉(zhuǎn)動(dòng)的，該復(fù)合粒子包括一個(gè)膽甾烯基酯加甘油三酯的核心以及一個(gè)主要由磷脂和各種由特定的受體識(shí)別的蛋白質(zhì)構(gòu)成的外表。例如，膽固醇以低密度脂蛋白膽固醇(LDL膽固醇)的形式被帶到血管中的沉積點(diǎn)并以高密度脂蛋白膽固醇(HDL膽固醇)離開這些沉積點(diǎn)。
按照這些發(fā)現(xiàn)，對控制血清膽固醇的治療劑的研究轉(zhuǎn)向了尋找在它們的作用中更有選擇性的化合物，即，可有效提高HDL膽固醇的血清含量和/或降低LDL膽固醇的血清含量的藥劑。雖然這種藥劑可有效地調(diào)節(jié)血清膽固醇含量，但它們對控制包含膽固醇在體內(nèi)通過腸壁的最初吸收幾乎沒有或根本沒有影響。
在腸粘膜細(xì)胞中，飲食膽固醇以游離膽固醇的形式被吸收，該游離膽固醇必須通過?；o酶A-膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶(ACAT)的作用進(jìn)行酯化，然后它可被包在乳糜微粒中，乳糜微粒再釋放到血流中。因此，可有效抑制ACAT作用的治療劑防止飲食膽固醇腸吸收進(jìn)血流或已通過身體的自身調(diào)節(jié)作用預(yù)先釋放到腸中的膽固醇的再吸收。
英國專利1，434，826描述了具有下列通式的氨基甲酸酯化合物
其中Ph是被兩個(gè)選自鹵素、甲氧基或三氟甲基的取代基取代的苯基;x、y和z是0或1;R4″為氫、C1-C6低級烷基、環(huán)烷基或芳基;R5″和R6″為氫、(C1-C6)低級烷基或芳烷基，或NR5″R6″一起形成可任意地含有另一個(gè)雜原子的環(huán);R7″為C1-C6烷基、雜芳基、苯基或被一個(gè)或多個(gè)選自C1-C6烷基、鹵素、C1-C6烷氧基、硝基或氨基的取代基取代的苯基。該專利公開了下列具體的氨基甲酸酯化合物C6H5NHC(＝O)OCH2C(C6H5)(C2H5)N(CH3)2;
H3CNHC(＝O)OCH2C(C6H5)(C2H5)N(CH3)2;
H3CNHC(＝O)OCH2CH(C6H5)N(CH3)2;
C6H5NHC(＝O)OCH2CH(C6H5)N(CH3)2;
H3CNHC(＝O)OCH2CH(C6H5)N(CH3)(CH2C6H5);
C6H5NHC(＝O)OCH2CH(C6H5)NHCH3;
C6H5NHC(＝O)OCH2CH(C6H5)NC5H10;及C6H5NHC(＝O)OCH2CH(C6H5)N(CH3)(CH2C6H5).
這些化合物可抑制胃腸肌痙孿和蠕動(dòng)。
本發(fā)明提供一類具有下式結(jié)構(gòu)的具有?；o酶A-膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(ACAT)抑制活性的化合物或其可藥用的鹽或N-氧化物以及可用于制備所述化合物的中間體
其中Ar選自(a)未取代的或被1～3個(gè)取代基取代的苯基，取代基選自具有1～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，苯氧基，羥基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1～4個(gè)碳原子，-NR1R2，其中R1和R2彼此獨(dú)立地為氫或具有1～4個(gè)碳原子的烷基;
(b)未取代的或被下列基團(tuán)取代的1-或2-萘基具有1～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，羥基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1～4個(gè)碳原子，-NR1R2，其中R1和R2如上所定義;以及(c)在至少一個(gè)環(huán)中含有至少1～4個(gè)氮、氧或硫原子的5-或6-元單環(huán)或稠合雙環(huán)雜環(huán);
其中Ar′選自(a)未取代的或被1～3個(gè)取代基取代的苯基，取代基選自具有1～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，苯氧基，羥基，氟，氯，
溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1～4個(gè)碳原子，-NR1R2，其中R1和R2彼此獨(dú)立地為氫或具有1～4個(gè)碳原子的烷基;以及(b)未取代的或被下列基團(tuán)取代的1-或2-萘基具有1～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，羥基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1～4個(gè)碳原子，-NR1R2，其中R1和R2如上所定義;
其中Z選自
其中R3是具有1～4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或具有1～4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基;
其中R10是具有1～4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈低級烷基;
其中X是氧或硫;
其中Ar″具有與Ar′相同的意義;
其中R選自(a)具有1～20個(gè)碳原子的飽和的或含有1～3個(gè)雙鍵的直鏈或支鏈烴鏈;
(b)具有1～20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴鏈，其中末端碳原子被下列基團(tuán)所取代，這些基團(tuán)是氯;氟;溴;具有1～4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈低級烷氧基;具有1～4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈硫代烷氧基;-COOR4(其中R4為氫或具有1～4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基);-NR5R6，其中R5和R6彼此獨(dú)立地為氫或具有1～4個(gè)碳原子的低級烷基，所述烷基為未取代的或被羥基取代的，或其中-NR5R6一起形成選自下列的單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)吡咯烷、哌啶、哌嗪或在其4-位上取代有具有1～4個(gè)碳原子的低級烷基或其中R4具有上述定義的-COOR4的哌嗪;
(c)在至少一個(gè)環(huán)中含有至少1～4個(gè)氮、氧或硫原子的5-或6-元單環(huán)或稠合雙環(huán)雜環(huán);
(d)下式基團(tuán)
其中t是0～4;p是0～4，條件是t和p的總和不大于5;R7和R8彼此獨(dú)立地選自氫或具有1～6個(gè)碳原子的烷基，或當(dāng)R7為氫時(shí)，R8可與R9相同，而R9是苯基或被1～3個(gè)取代基取代的苯基，取代基選自具有1～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有1～4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、具有1～4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈硫代烷氧基、苯氧基、羥基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、-COOH、-COO烷基(其中烷基具有1～4個(gè)碳原子)或NR5R6(其中R5和R6具有上述定義);
(e)苯基或被1～3個(gè)取代基取代的苯基，取代基選自具有1～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有1～4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、具有1～4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈硫代烷氧基、苯氧基、羥基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、-COOH、-COO烷基(其中烷基具有1～4個(gè)碳原子)或-NR5R6(其中R5和R6具有上述定義);
其中W選自(a)氫;
(b)具有1～20個(gè)碳原子的飽和的或含有1～3個(gè)雙鍵的直鏈或支鏈烴鏈;
(c)具有1～20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴鏈，其中末端碳原子被下列基團(tuán)所取代，這些基團(tuán)是氯;氟;溴;具有1～4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈低級烷氧基;具有1～4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈硫代烷氧基;-COOR4(其中R4為氫或具有1～4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基);-NR5R6，其中R5和R6彼此獨(dú)立地為氫或具有1～4個(gè)碳原子的低級烷基，所述烷基為未取代的或被羥基取代的，或其中-NR5R6一起形成選自下列的單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)吡咯烷、哌啶、哌嗪或在其4-位上取代有具有1～4個(gè)碳原子的低級烷基或其中R4具有上述定義的-COOR4的哌嗪;
(d)下式基團(tuán)
其中t、p、R7、R8和R9具有上述定義;
(e)苯基或被1～3個(gè)取代基取代的苯基，取代基選自具有1～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有1～4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、具有1～4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈硫代烷氧基、苯氧基、羥基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、-COOH、-COO烷基(其中烷基具有1～4個(gè)碳原子)或-NR5R6(其中R5和R6具有上述定義);條件是若Z和W均為下式基團(tuán)，R8和R9不相同;
以及條件是排除下列化合物其中Ar′不是取代的或未取代的1-或2-萘基，W是氫，以及Z或是RCH2-(其中R是具有1～5個(gè)碳原子的飽和的直鏈或支鏈烴鏈，或是下式的基團(tuán)
其中t和p是0，而R7和R8是氫，R9是苯基。
本發(fā)明還提供了含有式Ⅰ化合物的藥物組合物以及使用式Ⅰ化合物治療高膽固醇血和動(dòng)脈粥樣硬化的方法。
本發(fā)明的化合物提供了一類新的氨基甲酸酯，它們是ACAT抑制劑，使得它們可用于治療高膽固醇血和動(dòng)脈粥樣硬化。
具有1～20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴鏈的說明性實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基、正庚基、正辛基、正十一烷基、正十二烷基、正十六烷基、2，2-二甲基十二烷基、2-乙基十四烷基和正十八烷基。
具有1～20個(gè)碳原子具有1～3個(gè)雙鍵的直鏈或支鏈烴鏈的說明性實(shí)例包括乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-戊烯基、2-辛烯基、5-壬烯基、4-十一碳烯基、5-十七碳烯基、3-十八碳烯基、9-十八碳烯基、2，2-二甲基-11-二十碳烯基、9，12-十八碳二烯基和十六碳烯基。
具有1～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基包括，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、叔丁氧基和戊氧基。
具有1～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈硫代烷氧基的說明性實(shí)例是甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基和丁硫基。硫代烷氧基也可以稱為烷硫基。
5-或6-元單環(huán)或稠合雙環(huán)雜環(huán)是在至少一個(gè)環(huán)中含有至少1～4個(gè)雜原子(例如氮、氧或硫或它們的組合)的單環(huán)或稠合雙環(huán)芳環(huán)。這種雜環(huán)基團(tuán)包括，例如，噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、吡咯基、吡唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯并噻唑基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基或含一個(gè)氮原子的雜環(huán)的N-氧化物。
更具體地講，這種雜環(huán)可以是2-或3-噻吩基;2-或3-呋喃基;2-、3-或4-吡啶基或-吡啶基-N-氧化物;2-、4-或5-嘧啶基;3-或4-噠嗪基;2-吡嗪基;2-或3-吡咯基;3-、4-或5-吡唑基;3-、4-或5-異噻唑基;5-四唑基;3-或5-(1，2，4-)三唑基;4-或5-(1，2，3-)三唑基;2-、4-或5-咪唑基;2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基;2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基;1-、3-、4-、5、6-、7-或8-異喹啉基;2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基;或2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并噻吩基。
較好的本發(fā)明化合物是那些化合物，其中Ar′是苯基或取代的苯基，更好的是在2，6-位上取代的苯基。其中Z是
或
的化合物也是較好的。更好的是其中Z是
(其中X為氧)的化合物。其中W是氫的化合物也是較好的。
式Ⅰ化合物的可藥用的鹽也是本發(fā)明的一部分。
該酸成鹽可以由游離堿形成，方法是使該游離堿與一當(dāng)量合適的無毒性的可藥用的酸反應(yīng)，接著蒸發(fā)該反應(yīng)所用的溶劑并且，如果需要，重結(jié)晶所得的鹽。游離堿可由該酸成鹽回收，方法是使該鹽與合適的堿例如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉等的水溶液反應(yīng)。
適于形成本發(fā)明化合物的酸成鹽的酸包括(但不必限于這些)乙酸、苯甲酸、苯磺酸、酒石酸、氫溴酸、鹽酸、檸檬酸、富馬酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、乳酸、蘋果酸、馬來酸、甲磺酸、Pamoic acid、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸和硫酸。
適于形成無毒性的可藥用鹽的酸的種類是藥物制劑領(lǐng)域的專業(yè)人員熟知的(參見，例如，Stephen N.Berge等人，J Pharm Sciences 661-19(1977))。
由于在本發(fā)明的化合物中有手性中心存在，所以本發(fā)明的化合物也可以以不同的立體異構(gòu)形式存在。本發(fā)明包括該化合物的所有立體異構(gòu)形式以及它們的混合物，包括外消旋混合物。
此外，本發(fā)明的化合物可以以非溶劑化的以及與可藥用的溶劑例如水、乙醇等一起形成溶劑化的形式存在。一般，對本發(fā)明來說，溶劑化的形式被認(rèn)為相當(dāng)于非溶劑化的形式。
本發(fā)明的化合物是?；o酶A-膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(ACAT)的有效抑制劑，并且因此可有效抑制穿過腸細(xì)胞壁的膽固醇的酯化和轉(zhuǎn)運(yùn)。因此，本發(fā)明的化合物可用于治療高膽固醇血或動(dòng)脈粥樣硬化的藥物制劑中。
有代表性的本發(fā)明化合物抑制ACAT的能力用一種體外試驗(yàn)進(jìn)行測定，該試驗(yàn)在F.J.Field和R.G.Salone，Biochemicaet Biophysica 712557-570(1982)中更全面地進(jìn)行了描述。該試驗(yàn)評定試驗(yàn)化合物抑制膽固醇被油酸?；哪芰?，方法是測定由放射性標(biāo)記的油酸所形成的放射性標(biāo)記的膽固醇油酸酯在含有兔腸微粒體的組織制備中的量。例如，實(shí)例2的化合物的IC50值，即，抑制50%酶的活性所需的試驗(yàn)化合物的濃度為0.57μM。
用標(biāo)示為APCC的體內(nèi)篩選試驗(yàn)也對本發(fā)明化合物進(jìn)行評價(jià)，在該試驗(yàn)中，將雄性的Sprague-Dawley大鼠(200～225克)隨機(jī)分為幾個(gè)治療組，并在下午4時(shí)給予媒介物(CMC/Tween)或化合物在媒介物中的懸浮液。正如所表示的那樣，然后用具有1%或0.5%膽酸的PCC飼料代替一般的混雜飼料。這些鼠在夜間隨意消耗該飼料，在上午8時(shí)將其處死，用標(biāo)準(zhǔn)的方法得到供膽固醇分析的血樣。對于相同媒介物的平均膽固醇值間的統(tǒng)計(jì)差按照Fisher的最少有效試驗(yàn)用方差分析法進(jìn)行測定。
在作為治療高膽固醇血或動(dòng)脈粥樣硬化的藥劑的治療用途中，將式Ⅰ化合物或其可藥用的鹽以250～3000mg/天的劑量水平給病人服用。對于體重約70kg的普通成年人來說，該劑量變?yōu)?～40mg/kg體重/天的劑量。然而，所用的具體劑量可根據(jù)病人的需要、所治療的疾病的嚴(yán)重程度和所用化合物的活性而變化。對于特殊情況，最佳劑量的確定屬于本領(lǐng)域的技術(shù)。
對于由本發(fā)明的化合物制備藥物組合物，惰性的可藥用的載體可以是固體或液體。固體形式制劑包括粉劑、片劑、可分散的顆粒、膠囊和扁囊劑。
固體載體可以是一種或多種也可作為稀釋劑、調(diào)味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑或片崩解劑的物質(zhì);它也可以是一種包膠材料。
在粉劑中，載體是一種細(xì)碎的固體，它與細(xì)碎的活性組分形成混合物。在片劑中，活性組分與具有所需的粘合性能的載體以合適的比例混合并壓成所要求的形狀和大小。
粉劑和片劑最好含有約5～70%(重量)的活性成分。合適的載體是碳酸氫鎂、硬脂酸鎂、滑石、乳糖、蔗糖、果膠、糊精、淀粉、黃著膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔蠟、可可脂等。
術(shù)語“制劑”包括活性化合物與作為提供膠囊的載體的包膠材料的配方，其中活性組分(有或沒有其它載體)被載體包裹著，因此它與活性組分結(jié)合。用類似的方法，也包括扁囊劑。
片劑、粉劑、扁囊劑和膠囊可用作為適于口服給藥的固體劑量形式。
液體形式的制劑包括適于口服給藥的溶液、懸浮液或乳液。用于口服給藥的水溶液可通過將活性化合物溶于水中并加入(如果需要)合適的調(diào)味劑、著色劑、穩(wěn)定劑和增稠劑進(jìn)行制備。用于口服用途的水懸浮液可通過將細(xì)碎的活性組分與一種粘性物質(zhì)例如天然或合成膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和藥物制劑領(lǐng)域已知的其它懸浮劑一起分散在水中進(jìn)行制備。
藥物制劑最好是單位劑量形式。以這種形式，該制劑可被分成含有合適量的活性組分的單位劑量。該單位劑量形式可以是一種含獨(dú)立量該制劑的包裝的制劑，例如包裝在藥瓶或安瓿中的片劑、膠囊和粉劑。單位劑量形式也可以是膠囊、扁囊或片劑本身，或者它可以是合適數(shù)量的這些包裝形式。
本發(fā)明的化合物可用各種方法制備。本發(fā)明的化合物一般如在反應(yīng)式Ⅰ中所述進(jìn)行制備。將手性或外消旋胺(1)例如通過以4-二甲氨基吡啶作為催化劑在四氫呋喃中用叔丁氧羰基酐處理進(jìn)行保護(hù)，然后將該被護(hù)的胺(2)用合適的式Ar′NCX(其中Ar′和X具有式Ⅰ中的定義)的芳基異氰酸酯處理。該反應(yīng)一般在室溫下在三乙胺的存在下于非質(zhì)子性溶劑如二氯甲烷或四氫呋喃中進(jìn)行。而且，該反應(yīng)一般在氮?dú)夥障逻M(jìn)行。然后將氨基甲酸酯(3)在CH2Cl2中用氯化氫氣體去保護(hù)，得到化合物(4)的HCl鹽，通過烷基化或?；瘜⑵滢D(zhuǎn)化為化合物(5)。在化合物(5)的通式中，Ar、Ar′、W和Z具有式Ⅰ中的定義。為了制得其中Z是
或下式基團(tuán)的化合物(5)，
一般如上所述，將胺化合物(4)的鹽用合適的異氰酸酯和三乙胺處理。為了制得其中Z是
的化合物(5)，將胺(4)用式(RCO)2O(其中R具有式Ⅰ中的定義)的酸酐處理。另外，也可以使用合適的酸RCO2H或酰基鹵RCOhalo，其中halo是例如氯。該反應(yīng)在室溫下于THF和三乙胺中進(jìn)行。在制備其中R是雜芳基的化合物中，將合適的雜芳基羧酸與偶聯(lián)劑例如在THF中的羰基二咪唑或在二氯甲烷中的二環(huán)己基碳化二亞胺一起使用。如此制得的酰胺是本發(fā)明的最終產(chǎn)物并且也可以被還原為其中Z代表RCH2的式Ⅰ化合物。該酰胺用金屬氫化物例如氫化二(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉(紅鋁)于溶劑例如甲苯中在回流下進(jìn)行還原。
將胺(4)烷基化得到其中W不是氫或苯基或取代苯基的化合物(5)的反應(yīng)如下進(jìn)行，方法是使化合物(4)與式WCHO(其中W具有式Ⅰ中的定義)的醛反應(yīng)，形成亞胺，將其用金屬氫化物例如硼氫化鈉就地還原為胺(5)。為了制得其中W為苯基或取代苯基的化合物，將合適的式Ar′CHO(其中Ar′具有式Ⅰ中的定義)的芳基醛與苯胺或取代苯胺在斯特雷克爾(Strecker)反應(yīng)條件下在氰化鉀的存在下于乙酸和甲醇中進(jìn)行反應(yīng)，得到下式的腈
其中Ar具有式Ⅰ中的定義，而W′是苯基或取代苯基。將該腈水解為相應(yīng)的羧酸，將其進(jìn)一步還原為相應(yīng)的醇，它可代替反應(yīng)式Ⅰ中的化合物(1)。
在制備式Ⅰ的化合物(式中R代表具有1～6個(gè)碳原子的烷基，其中其末端碳原子被鹵素、甲氧基、NR5R6取代)中，將合適的胺用ω-溴代酰基氯?；玫狡渲蠷為-(CH2)mBr(其中m為1～6的整數(shù))的化合物。該含ω-溴代烷基的化合物可進(jìn)行各種親核取代，得到相應(yīng)的其中末端碳原子被甲氧基、NR5R6或其它鹵原子取代的化合物。含甲氧基的化合物通過用甲醇和氫氧化鈉處理該溴代化合物而制得。含NR5R6的化合物如下制得，例如，將該溴代化合物用氨氣處理，得到相應(yīng)的ω-NH2化合物，或用二甲胺處理，得到ω-N(CH3)2化合物，或用過量的合適的胺在高溫如80～95℃下于低級醇溶劑中處理，得到相應(yīng)的含ω-NR5R6的化合物。
實(shí)例1(R)-(-)-〔2-〔〔〔〔2，6-(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氧基〕-1-苯基乙基〕氨基甲酸，1，1-二甲基乙基酯(a)在N2保護(hù)下，將10.0g(0.073mol)(R)-(-)-α-苯基甘氨醇加入一個(gè)裝備有磁力攪拌器的500ml三頸燒瓶中。將該固體溶于THF，接著加入17.4g(0.079mol)丁氧羰基酐和8.9g(0.073mol)4-二甲氨基吡啶。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。將該溶液濃縮至干，使所得粘稠液體溶于乙酸乙酯中并用1N HCl、1N NaOH和鹽水洗滌。該溶液用MgSO4干燥，過濾并濃縮至干。將該黃色固體在己烷中變成淤漿并過濾，得到〔(1-羥基甲基)-1-(苯基)甲基〕氨基甲酸，2，2-二甲基乙基酯。
(b)將上面在(a)中制得的酯(3.0g，12.6mmol)溶于30ml CH2Cl2中，接著在N2氣氛下，加入2，6-二(1-甲基乙基)苯基異氰酸酯。一次性地加入三乙胺并將該反應(yīng)混合物攪拌5小時(shí)，然后加入1N HCl。分層，有機(jī)部分用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾并真空濃縮。將該白色固體在己烷中變成淤漿，過濾并真空干燥過夜，得到(R)-(-)-〔2-〔〔〔〔2，6-(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氧基〕-1-苯基乙基〕氨基甲酸，1，1-二甲基乙基酯。
實(shí)例2(R)-(-)-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基甲酸，2-〔(1-氧代庚基)氨基〕-2-苯基乙基酯將上面在實(shí)例1(b)中制得的酯(2.0g，4.5mmol)溶于50ml CH2Cl2中，接著用2小時(shí)的時(shí)間連續(xù)加入HCl氣體。將該CH2Cl2溶液真空濃縮，得到白色泡沫體。該產(chǎn)物用Et2O反復(fù)洗滌后真空濃縮。該白色固體在40℃下真空干燥1小時(shí)，得到R-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基甲酸，2-氨基-2-苯基乙基酯。
向一個(gè)裝備有磁力攪拌器的50ml三頸燒瓶中加入上面制得的酯(507mg，1.3mmol)、10ml THF和407mg(4mmol)三乙胺。在N2氣氛下一次性地加入652mg(2.7mmol)庚酸酐并攪拌2小時(shí)。該混合物用乙酸乙酯(10ml)稀釋并過濾。濾液用1N HCl、1N NaOH和鹽水洗滌。該溶液用MgSO4干燥，過濾并汽提至干，得到(R)-(-)-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基甲酸，2-〔(1-氧代庚基)氨基〕-2-苯基乙基酯，M.P.170-172℃。
當(dāng)在實(shí)例2的方法中，用合適量的S-(+)-α-苯基甘氨醇代替R-(-)-α-苯基甘氨醇時(shí)，得到(S)-(+)-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基甲酸，2-〔(1-氧代庚基)氨基〕-2-苯基乙基酯。
實(shí)例3(S)-(+)-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基甲酸，2-(7-溴己基)-2-苯基乙基酯向溶于40ml DMF的2.0g(5.3mmol)S-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基甲酸，2-氨基-2-苯基乙基酯中加入0.5g(12.5mmol)氫化鈉(60%分散體)。然后向該溶液中一次性地加入1.42g(5.8mmol)1，6-二溴己烷。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后用水驟冷，該產(chǎn)物用Et2O提取。有機(jī)溶液用MgSO4干燥，過濾并濃縮至干。該油狀物在硅膠上進(jìn)行層析，用己烷/乙酸乙酯(50%∶50%)洗脫，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色粘稠液體。
實(shí)例4(R)-(-)-〔2-〔〔〔〔2，4-二氟苯基〕氨基〕氨基甲?；逞趸?1-苯基乙基〕氨基甲酸，1，1-二甲基乙基酯當(dāng)在實(shí)例1(b)的方法中，用合適量的2，4-二氟苯基異氰酸酯代替2，6-二(1-甲基乙基)苯基異氰酸酯時(shí)，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)例5(R)-(-)-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基甲酸，2-〔(1-氧代十二烷基)氨基〕-2-苯基乙基酯當(dāng)在實(shí)例2的方法中，用合適量的十二烷酸酐代替庚酸酐并按照實(shí)例2的一般方法時(shí)，得到標(biāo)題化合物，m.p.203-204℃。
當(dāng)在實(shí)例3的方法中，用下面所列的溴化物試劑代替1，6-二溴己烷并按照實(shí)例3的一般方法時(shí)，得到下列產(chǎn)物。
實(shí)例 產(chǎn)物 溴化物試劑6 (S)-(+)-〔2，6-二(1-甲基乙基) 芐基溴苯基〕氨基甲酸，2-苯基-2-〔(苯基甲基)氨基〕乙基酯NMR(CDCl3)δ7.3.7.1(m，14H)，4.7(s，2H)，4.3-4.0(m，3H)，2.8(m，2H)，1.4(bs，1H)，1.0(dd，6H)，0.9(d，6H)ppm.
7 (S)-(+)-〔2，6-二(1-甲基乙基) 1，12-二溴苯基〕氨基甲酸，2-〔(12-溴 十二烷十二烷基)氨基〕-2-苯基乙基酯NMR(CDCl3)δ7.4-7.1(m，9H)，4.2-3.9(m，3H)，3.3(m，3H)，3.0(m，2H)，1.8(m，2H)，1.6(bs，4H)，1.2(bs，22H)，1.0(dd，6H)ppm.
8 R-(-)-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯 十二烷基溴基〕氨基甲酸，2-(十二烷基氨基)-2-苯基乙基酯
NMR(CDCl3)δ7.4-7.2(m，8H)，6.1(d，1H)，4.4-4.2(m，2H)，4.0(m，1H)，3.2(m，2H)，2.5(t，2H)，2.3(m，1H)，1.5(m，2H)，1.2(s，18H)，1.1(d，12H)，0.9(t，3H)ppm.
實(shí)例9(R)(-)-4-〔〔〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氧基〕-1-苯基乙基〕氨基〕甲基〕苯甲酸將(R)-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基甲酸，2-氨基-2-苯基乙基酯(3.0g，7.9mmol)、三乙胺(0.88g，8.6mmol)、硫酸鈣(3.6g)、甲醇(110ml)和4-羧基苯甲醛(1.18g，7.9mmol)混合并在氮?dú)夥障掠谑覝叵聰嚢柽^液，然后，加入0.73g硼氫化鈉。將溶劑濃縮至干，殘留物在乙酸乙酯/水之間分配。分層，有機(jī)部分用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮至約35ml。該溶液用硅膠進(jìn)行層析，用乙酸乙酯作為洗脫劑。濃縮含標(biāo)題產(chǎn)物的部分。
NMR(DMSO，d6)δ8.7(s，1H)，7.9(d，2H)，7.4-7.1(m，11H)，4.2-3.8(m，3H)，3.8-3.5(q，1H)，3.3(m，2H)，3.0(m，2H)，1.0(d，12H)ppm.
實(shí)例10(R)-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基甲酸，2-苯基-2-〔(2-吡啶基甲基)氨基〕乙基酯按照實(shí)例2的一般方法，只是使合適量的(R)-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基甲酸，2-氨基-2-苯基乙基酯與吡啶-2-甲醛和硫酸鈣于甲醇和三乙胺中反應(yīng)，得到中間體亞胺，然后將其用硼氫化鈉在室溫下還原為相應(yīng)的胺，得到標(biāo)題化合物。1HNMRδ8.6(d，1H)，7.0-7.6(m，11H)，6.0(s，1H)，4.0-4.4(m，3H)，3.9(d，2H)，3.1(m，2H)，1.1(d，12H)ppm.
權(quán)利要求
1.下式的化合物或其可藥用的鹽或其N-氧化物，
其中Ar選自(a)未取代的或被1～3個(gè)取代基取代的苯基，取代基選自具有1～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，苯氧基，羥基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1～4個(gè)碳原子，-NR1R2，其中R1和R2彼此獨(dú)立地為氫或具有1～4個(gè)碳原子的烷基；(b)未取代的或被下列基團(tuán)取代的1-或2-萘基具有1～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，羥基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1～4個(gè)碳原子，-NR1R2，其中R1和R2如上所定義；以及(c)在至少一個(gè)環(huán)中含有至少1～4個(gè)氮、氧或硫原子的5-或6-元單環(huán)或稠合雙環(huán)雜環(huán)；其中Ar′選自(a)未取代的或被1～3個(gè)取代基取代的苯基，取代基選自具有1～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，苯氧基，羥基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1～4個(gè)碳原子，-NR1R2，其中R1和R2彼此獨(dú)立地為氫或具有1～4個(gè)碳原子的烷基；以及(b)未取代的或被下列基團(tuán)取代的1-或2-萘基具有1～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，羥基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1～4個(gè)碳原子，-NR1R2，其中R1和R2如上所定義；其中Z選自
其中R3是具有1～4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或具有1～4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基；其中R10是具有1～4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈低級烷基；其中X是氧或硫；其中Ar″具有與Ar′相同的意義；其中R選自(a)具有1～20個(gè)碳原子的飽和的或含有1～3個(gè)雙鍵的直鏈或支鏈烴鏈；(b)具有1～20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴鏈，其中末端碳原子被下列基團(tuán)所取代，這些基團(tuán)是氯；氟；溴；具有1～4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈低級烷氧基；具有1～4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈硫代烷氧基；-COOR4(其中R4為氫或具有1～4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基)；-NR5R6，其中R5和R6彼此獨(dú)立地為氫或具有1～4個(gè)碳原子的低級烷基，所述烷基為未取代的或被羥基取代的，或其中-NR5R6一起形成選自下列的單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)吡咯烷、哌啶、哌嗪或在其4-位上取代有具有1～4個(gè)碳原子的低級烷基或其中R4具有上述定義的-COOR4的哌嗪；(c)在至少一個(gè)環(huán)中含有至少1～4個(gè)氮、氧或硫原子的5-或6-元單環(huán)或稠合雙環(huán)雜環(huán)；(d)下式基團(tuán)
其中t是0～4；p是0～4，條件是t和p的總和不大于5；R7和R8彼此獨(dú)立地選自氫或具有1～6個(gè)碳原子的烷基，或當(dāng)R7為氫時(shí)，R8可與R9相同，而R9是苯基或被1～3個(gè)取代基取代的苯基，取代基選自具有1～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有1～4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、具有1～4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈硫代烷氧基、苯氧基、羥基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、-COOH、-COO烷基(其中烷基具有1～4個(gè)碳原子)或NR5R6(其中R5和R6具有上述定義)；(e)苯基或被1～3個(gè)取代基取代的苯基，取代基選自具有1～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有1～4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、具有1～4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈硫代烷氧基、苯氧基、羥基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、-COOH、-COO烷基(其中烷基具有1～4個(gè)碳原子)或-NR5R6(其中R5和R6具有上述定義)；其中W選自(a)氫；(b)具有1～20個(gè)碳原子的飽和的或含有1～3個(gè)雙鍵的直鏈或支鏈烴鏈；(c)具有1～20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴鏈，其中末端碳原子被下列基團(tuán)所取代，這些基團(tuán)是氯；氟；溴；具有1～4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈低級烷氧基；具有1～4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈硫代烷氧基；-COOR4(其中R4為氫或具有1～4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基)；-NR5R6，其中R5和R6彼此獨(dú)立地為氫或具有1～4個(gè)碳原子的低級烷基，所述烷基為未取代的或被羥基取代的，或其中-NR5R6一起形成選自下列的單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)∶吡咯烷、哌啶、哌嗪或在其4-位上取代有具有1～4個(gè)碳原子的低級烷基或其中R4具有上述定義的-COOR4的哌嗪；(d)下式基團(tuán)
其中t、p、R7、R8和R9具有上述定義；(e)苯基或被1～3個(gè)取代基取代的苯基，取代基選自具有1～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有1～4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、具有1～4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈硫代烷氧基、苯氧基、羥基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、-COOH、-COO烷基(其中烷基具有1～4個(gè)碳原子)或-NR5R6(其中R5和R6具有上述定義)；條件是若Z和W均為下式基團(tuán)，R8和R9不相同；
以及條件是排除下列化合物其中Ar′不是取代的或未取代的1-或2-萘基，W是氫，以及Z或是RCH2-(其中R是具有1～5個(gè)碳原子的飽和的直鏈或支鏈烴鏈，或是下式的基團(tuán)
其中t和p是O，而R7和R8是氫，R9是苯基。該方法包括將手性或外消旋胺(Ⅰ)在一種溶劑中于一種催化劑存在下用叔丁氧羰基酐處理，
得到被護(hù)的胺(2)，
將該被護(hù)的胺(2)在一種溶劑中用合適的式Ar′NCX(其中Ar′和X具有上述定義)的芳基異氰酸酯處理，得到氨基甲酸酯(3)，
將該氨基甲酸酯在CH2Cl2中用氯化氫氣體去保護(hù)，得到化合物(4)的HCl鹽，
通過烷基化或?；瘜⑵滢D(zhuǎn)化為化合物(5)，
其中Ar、Ar′、W和Z具有上述定義。
2.權(quán)利要求1的方法，其中原料化合物Ar′NCX中的Ar′是苯基。
3.權(quán)利要求2的方法，其中原料化合物Ar′NCX中的Ar′是2，6-位二取代的苯基。
4.權(quán)利要求1的方法，其中將胺化合物(4)的鹽用合適的異氰酸酯和三乙胺處理，
得到其中Z是
的下式化合物。
5.權(quán)利要求4的方法，其中X是氧。
6.權(quán)利要求5的方法，其中原料化合物Ar′NCX中的Ar′是在2，6-位二取代的苯基。
7.權(quán)利要求1的方法，其中將胺化合物(4)用式(RCO)2O的酸酐、或合適的酸RCO2H或酰基鹵RCOhalo處理，
得到其中Z是
的下式化合物。
8.權(quán)利要求7的方法，其中原料化合物中的R是下式基團(tuán)
9.權(quán)利要求1的方法，其中將Z是
的下式化合物還原，
得到Z是RCH2-的下式化合物。
10.權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物是(R)-(-)-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基甲酸，2-〔(1-氧代庚基)氨基〕-2-苯基乙基酯;(S)-(+)-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基甲酸，2-(7-溴己基)-2-苯基乙基酯;(R)-(-)-〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氧基〕-1-苯基乙基〕氨基甲酸，1，1-二甲基乙基酯;(R)-(-)-〔2-〔〔〔〔2，4-二氟苯基〕氨基〕氨基甲酰基〕氧基〕-1-苯基乙基〕氨基甲酸，1，1-二甲基乙基酯;(R)-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基甲酸，2-〔(1-氧代十二烷基)氨基〕-2-苯基乙基酯;(S)-(+)-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基甲酸，2-苯基-2-〔(苯基甲基)氨基〕乙基酯;(S)-(+)-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基甲酸，2-〔(12-溴十二烷基)氨基〕-2-苯基乙基酯;(R)-(-)-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基甲酸，2-(十二烷基氨基)-2-苯基乙基酯;(R)-(-)-4-〔〔〔2-〔〔〔〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基〕羰基〕氧基〕-1-苯基乙基〕氨基〕甲基〕苯甲酸;或(R)-(-)-〔2，6-二(1-甲基乙基)苯基〕氨基甲酸，2-苯基-2-〔(2-吡啶基甲基)氨基〕乙基酯。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的化合物，它們是ACAT抑制劑，使得它們可用于降低血液膽固醇含量。該化合物是由下述通式表示的氨基甲酸酯，式中Ar和Ar′代表苯基、萘基或雜芳基，它們的每個(gè)都可以是取代的；Z和W是氫、脂肪烴、雜環(huán)、芳基或含碳環(huán)的基團(tuán)。
文檔編號(hào)C07C271/28GK1051552SQ9010890
公開日1991年5月22日 申請日期1990年11月6日 優(yōu)先權(quán)日1989年11月6日
發(fā)明者帕特里克·邁克爾·奧布賴恩, 德拉戈·羅伯特·斯利斯科維克 申請人:沃納-蘭伯特公司