專利名稱：拉米夫定的非對映選擇性制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的是一種拉米夫定的非對映選擇性制備方法，它的化學(xué)名為(2R，5S)-4-氨基-1-(2-羥甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊-5-基)-2(1H)-嘧啶酮，是一種抗病毒藥物。
拉米夫定(Lamivudine)為一種脫氧胞嘧啶核苷類似物，在細(xì)胞內(nèi)代謝為活性三磷酸鹽，抑制人免疫缺陷病毒(HIV)和乙型肝炎病毒(HBV)的復(fù)制，因而在臨床上用于治療艾滋病和乙型病毒性肝炎，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下 對于光學(xué)活性化合物拉米夫定的獲得，目前文獻(xiàn)已報道了多條路線，現(xiàn)將這些相關(guān)文獻(xiàn)列舉如下1.Humber DC，Jones MF，Payne JJ.et al.Tetrahedron Letters 1992；33(32)4625-46282.Goodyear MD，Dwyer PO，Hill ML.et al.US6,051,7093.Jin H，Siddiqui MA，Evans CA.et al.J Org Chem 1995；60(8)2621-26234.Mansour T，Jin H，Tse AHL.et al. EP0,515,157A15.Cousins RPC，Mahmoudian M.TetrahedronAsymmetry 1995；6(2)393-3966.Beach JW，Jeong LS，Alves AJ.et al.J Org Chem 1992；57(8)2217-22197.Jeong LS，Schinazi RF，Beach JW.et al.J Med Chem 1993；36(2)181-1958.Chu CK，Beach JW，Jeong LS.WO92/104969.Gordon Tony，Evans P.US5,905,08210.Bernard BW，NgheNguyen BB.US5,047,40711.Coaters JA，Mutton IM，Penn CR.et al.US6,180,63912.Cameron JM，Cammack N.EP0,513,917A1
13.Milton J，Brand S，Jones MF.et al.Tetrahedron Letters 1995；36(38)6961-696414.Milton J，Brand S，Jones MF.et al.TetrahedronAsymmetry 1995；6(8)1903-1906上述合成光學(xué)活性拉米夫定的方法，存在原料價格較貴、操作繁瑣、總收率低、所得產(chǎn)品光學(xué)純度低而達(dá)不到藥用標(biāo)準(zhǔn)等不足。
本發(fā)明的目的在于提供一種拉米夫定的非對映選擇性制備方法，該方法以乙醛酸光學(xué)活性醇酯為起始原料，在光學(xué)活性醇酯的不對稱誘導(dǎo)作用下與2，5-二羥基-1，4-二噻烷縮合，得反式-5-羥基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸酯，經(jīng)鹵代后與硅烷化的N-乙酰胞嘧啶在堿性條件下偶聯(lián)，再通過還原、氨解等步驟獲得光學(xué)純的拉米夫定。
本發(fā)明提出的制備光學(xué)活性的拉米夫定方法，以價廉易得的乙醛酸光學(xué)活性酯為起始原料，其合成路線如下 其中，X為Cl、Br；R為手性醇的基本基團，這些手性醇包括(-)-冰片、(+)-冰片、L-(-)-2-乙酰氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇、L-(+)-2-乙酰氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇、(1S，2R)-N-乙酰-1，2-二苯基氨基乙醇、(1R，2S)-N-乙酰-1，2-二苯基氨基乙醇、1，43，6-雙脫水-D-甘露糖。
對于上述合成路線，其具體步驟為
a)以乙醛酸光學(xué)活性酯(II)與2，5-二羥基-1，4-二噻烷縮合，得反式-5-羥基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸酯(III)。
b)由步驟a)得到的化合物(III)經(jīng)Vilsmeier試劑鹵代，得5-鹵代-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷2-羧酸酯(IV)。
c)由步驟b)得到的化合物(IV)與硅烷化的N-乙酰胞嘧啶在堿性條件下偶聯(lián)，生成化合物(V)。
d)由步驟c)得到的化合物(V)經(jīng)還原反應(yīng)生成化合物(VI)。
e)由步驟d)得到的化合物(VI)經(jīng)氨解反應(yīng)生成拉米夫定(I)。
本合成方法的各步驟具體描述如下步驟a)在酸催化下，乙醛酸光學(xué)活性酯(II)和2，5-二羥基-1，4-二噻烷在溶劑存在下于回流溫度進(jìn)行縮合反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，用堿中和反應(yīng)液pH至7～9，得反式-5-羥基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷2-羧酸酯(III)；其中，(II)和2，5-二羥基-1，4-二噻烷的摩爾配比為1∶0.5～0.6，優(yōu)選摩爾配比為1∶0.5；合適的溶劑可為苯、正庚烷、甲苯，其優(yōu)選溶劑為甲苯；酸性催化劑可為對甲苯磺酸、苯磺酸、乙酸和硫酸，優(yōu)選催化劑為對甲苯磺酸，與原料的摩爾投料比為0.01～0.05/1，優(yōu)選摩爾投料比為0.03/1；反應(yīng)時間為2～6小時；合適的堿為吡啶、三乙胺。
步驟b)將化合物(III)、N，N-二甲基甲酰胺和鹵化劑在溶劑存在下于適當(dāng)?shù)臏囟冗M(jìn)行鹵代反應(yīng)，得5-鹵代-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸酯(IV)，此中間體不需分離直接用于下步反應(yīng)；其中，(III)和N，N-二甲基甲酰胺、鹵化劑的摩爾配比為1∶1～1.5∶1～1.5，優(yōu)選摩爾配比為1∶1.1∶1.1；鹵化劑可為亞硫酰氯、硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷、草酰氯和三溴化磷，最好是亞硫酰氯；合適的溶劑可為苯、氯仿、二氯甲烷、甲苯，其優(yōu)選溶劑為二氯甲烷；反應(yīng)溫度控制在0～25℃，最好是10～20℃；反應(yīng)時間為2～3小時。
步驟c)N-乙酰胞嘧啶、六甲基二硅氮烷和催化劑混合后，在無水溶劑中回流反應(yīng)至固體完全溶解，即得N-乙酰胞嘧啶溶液。其中，N-乙酰胞嘧啶與化合物(IV)的摩爾配比為1∶1；硅烷化反應(yīng)中合適的催化劑可為硫酸銨、甲磺酸和對甲苯磺酸，最好是硫酸銨；反應(yīng)原料的摩爾配比為1∶1.1∶0.02；合適的溶劑可為苯、氯仿、二氯甲烷、甲苯，其優(yōu)選溶劑為二氯甲烷。
在制得的N-乙酰胞嘧啶溶液中加入有機堿和催化量KI，在回流溫度下滴加入5-鹵代-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷2-羧酸酯(IV)的溶液，然后回流攪拌反應(yīng)4～20小時，即得化合物(V)。其中所用有機堿可為三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶，優(yōu)選有機堿為三乙胺；該有機堿用量與N-乙酰胞嘧啶的摩爾配比為1.0～1.5∶1，優(yōu)選摩爾配比為1.1∶1。
步驟d)化合物(V)在適當(dāng)溶劑中，用還原劑在室溫條件下還原，得到N-乙酰拉米夫定(VI)。合適的溶劑可為水、四氫呋喃、乙醚或乙醇/水、甲醇/水、四氫呋喃/水混合溶劑；反應(yīng)中所用還原劑可為LiAlH4、NaBH4、KBH4。
步驟e)將N-乙酰拉米夫定(VI)與適量飽和氨醇溶液混合，在密閉反應(yīng)器中氨解，即得到拉米夫定(I)，所得產(chǎn)物經(jīng)重結(jié)晶，得拉米夫定純品。其中氨醇溶液可為氨的乙醇或甲醇溶液；氨解反應(yīng)溫度可為0～80℃，優(yōu)選反應(yīng)溫度為30～40℃。
本發(fā)明的優(yōu)點在于與現(xiàn)有技術(shù)相比，該方法所用原料價廉易得、反應(yīng)條件溫和、操作簡便、成本低、“三廢”污染少、所得產(chǎn)品質(zhì)量好，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明提供的實施例如下實施例一反式-5-羥基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸-(-)-冰片酯(III)的制備在氮氣保護下，將1-(-)-冰片醇乙醛酸酯水合物(22.9g，0.1moL)、2，5-二羥基-1，4-二噻烷(7.62g，0.05moL)和甲苯(120mL)混合，攪拌溶解后，加入對甲苯磺酸(0.57g，0.003moL)，加熱回流反應(yīng)，并將反應(yīng)體系中的水用分水器分出，反應(yīng)至不再有水分出為止(約5h)；反應(yīng)液冷至室溫，加入三乙胺調(diào)pH至7～8，有機層用去離子水洗(40mL×3)，所得有機層不經(jīng)干燥，減壓蒸除溶劑，加入石油醚后室溫靜置，過濾、干燥，得白色粉末固體21.9g，收率76.4％。1H-NMR(CDCl3)δ6.04(m，0.4H，5-H)，5.92(m，0.6H，5-H)，5.60(s，0.6H，2-H)，5.57(s，0.4H，2-H)，4.91(m，1H，2’exo-H)，3.32(dd，1H，J1＝4.4Hz，J2＝11.0Hz，4-H)，3.12(dd，1H，J1＝11.0Hz，J2＝28.0Hz，4-H)，2.30～2.45(m，1H，3’exo-H)，1.90～2.04(m，1H，6’exo-H)，1.62～1.84(m，2H，4’，5’exo-H)，1.16～1.38(m，2H，5’，6’endo-H)，1.06～1.09(m，1H，3’endo-H)，0.83～0.91(m，9H，-CH3，-C(CH3)2)。
實施例二(2R,5S)-5-氯-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸-(-)-冰片酯(IV)的制備在反應(yīng)器中加入反式-5-羥基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸-(-)-冰片酯(26.9g，0.1moL)和無水二氯甲烷(260mL)，攪拌至固體全溶后，加入無水N，N-二甲基甲酰胺(8.24mL，0.11moL)，將反應(yīng)液冷卻至0-5℃，滴加入亞硫酰氯(7.72mL，0.11moL)，控制反應(yīng)液溫度不超過10℃，滴加結(jié)束后，維持反應(yīng)溫度在15℃反應(yīng)2.5小時即結(jié)束反應(yīng)，所得溶液直接用于下步偶聯(lián)反應(yīng)。
實施例三(2R,5S)-5-(4-乙酰氨基-2-氧代-嘧啶-1-基)-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷2-羧酸-(-)-冰片酯(V)的制備在室溫下，將N-乙酰胞嘧啶(11.11g，0.1moL)、無水硫酸銨(0.264g，0.002moL)和二氯甲烷(50mL)混合，攪拌均勻后，加入六甲基二硅氮烷(17.82g，0.11moL)，加熱回流反應(yīng)至固體完全溶解后(約4小時)，加入三乙胺(14.05mL，0.11moL)和碘化鉀(0.83g，0.005moL)，然后慢慢加入5-氯-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸-(-)-冰片酯的溶液，控制加入速度，使反應(yīng)液微微回流，加完后繼續(xù)回流攪拌反應(yīng)18小時。反應(yīng)結(jié)束后，加入飽和NaS2O3水溶液(50mL)，攪拌10分鐘后分出有機層，有機層用飽和食鹽水(2×40mL)洗滌后，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑后，殘余固體用乙酸乙酯/正己烷(v/v＝1∶1)重結(jié)晶，得白色粉末固體27.80g，收率66.0％。1H-NMR(CDC13)δ9.68(brs，1H，-NH，D2O交換后消失)，8.74(d，1H，J＝7.6Hz，＝CH)，7.50(d，1H，J＝7.6Hz，＝CH)，6.45(m，1H，-OCHN-)，5.55(s，1H，-OCHS-)，4.96(m，1H，2’exo-H)，3.83(m，2H，-CH2OH，D2O交換后為d)，3.68(dd，1H，J1＝4.4Hz，J2＝12.4Hz，-SCH2-)，3.21(dd，1H，J1＝4.2Hz，J2＝12.0Hz，-SCH2-)，2.32～2.45(m，1H，3’exo-H)，2.30(s，3H，-CH3)，1.91～2.03(m，1H，6’exo-H)，1.60～1.81(m，2H，4’，5’exo-H)，1.15～1.38(m，2H，5’，6’endo-H)，1.06～1.09(m，1H，3’endo-H)，0.80～0.92(m，9H，-CH3，-C(CH3)2)。
實施例四
(2R，5S)-4-乙酰氨基-1-(2-羥甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊-5-基)-2(1H)-嘧啶酮(VI)的制備將(2R，5S)-5-(4-乙酰氨基-2-氧代-嘧啶-1-基)-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸-(-)-冰片酯(8.43g，0.02moL)和四氫呋喃(100mL)混合，攪拌至固體全溶后，慢慢滴加10％NaOH(0.4mL)、硼氫化鉀(2.18g，0.0404moL)溶于水(25mL)的溶液，控制滴加速度，使反應(yīng)溫度控制在15-20℃；滴加畢，室溫攪拌反應(yīng)至原料反應(yīng)完全(薄層層析TLC檢測)。用10％的鹽酸水溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH至4-5后，再用2moL/LNaOH溶液將混合液調(diào)至中性，減壓回收四氫呋喃，殘留水層中加入乙醇(25mL)，室溫放置，析出類白色固體，經(jīng)乙醇重結(jié)晶后得白色針狀結(jié)晶4.23g，熔點163-165℃，收率78.0％。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.91(s，1H，-NH，D2O交換后消失)，8.39(d，1H，J＝7.6Hz，＝CH)，7.20(d，1H，J＝7.6Hz，＝CH)，6.21(m，1H，-OCHN-)，5.44(t，1H，J＝6.0Hz，-OH，D2O交換后消失)，5.26(t，1H，J＝4.0Hz，-OCHS-)，3.83(m，2H，-CH2OH，D2O交換后為d)，3.56(dd，1H，J1＝5.2Hz，J2＝12.0Hz，-SCH2-)，3.20(dd，1H，J1＝3.2Hz，J2＝12.0Hz，-SCH2-)，2.09(s，3H，-CH3)；實施例五(2R，5S)-4-氨基-1-(2-羥甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊-5-基)-2(1H)-嘧啶酮(I)的合成將(2R，5S)-4-乙酰氨基-1-(2-羥甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊-5-基)-2(1H)-嘧啶酮(5.42g，0.02moL)溶于甲醇(100mL)中，加入飽和NH3/CH3OH溶液(20mL)，密閉反應(yīng)器后于30-35℃攪拌氨解反應(yīng)8.O小時。反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸除溶劑，殘余物用無水乙醇重結(jié)晶，得白色固體4.35g，熔點176-178℃，收率95.0％，旋光值[a]20D＝136.0(c＝0.60，CH3OH)；IR(KBr)vcm-13329，3209，1651，1614，1523，1495，1399，1287，1060，806，794，787；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.81(d，1H，J＝7.6Hz，＝CH)，7.25(brs，1H，-NH2，D2O交換后消失)，7.20(brs，1H，-NH2，D2O交換后消失)，6.20(t，1H，J＝5.2Hz，-OCHN-)，5.73(d，1H，J＝7.6Hz，＝CH)，5.31(t，1H，J＝6.0Hz，-OH，D2O交換后消失)，5.17(t，1H，J＝4.8Hz，-OCHS-)，3.73(m，2H，-CH2OH，D2O交換后為d)，3.40(dd，1H，J1＝5.6Hz，J2＝12.0Hz，-SCH2-)，3.05(dd，1H，J1＝5.2Hz，J2＝12.0Hz，-SCH2-)；13C-NMR(DMSO-d6)δ166.3(C＝O)，155.8(NH2C＝)，141.9(＝CH)，94.9(＝CH)，87.2(-OCHN-)，86.6(-OCHS-)，63.2(-SCH2-)，37.2(-CH2OH-)；MS(EI)m/e230(M++1)；元素分析C8H11N3O3S實測值(％)C41.82，H4.93，N18.24，S14.20；理論值(％)C41.91，H4.84，N18.33，S13.99。
本發(fā)明不限于上述實施例
權(quán)利要求
1.一種拉米夫定(I)的非對映選擇性制備方法， 其特征在于a)以乙醛酸光學(xué)活性酯(II)和2，5-二羥基-1，4-二噻烷為起始原料，在溶劑中經(jīng)酸催化縮合反應(yīng)生成化合物(III) 式中R為手性醇基團，這些手性醇包括(-)-冰片、(+)-冰片、L-(-)-2-乙酰氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇、L-(+)-2-乙酰氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇、(1S，2R)-N-乙酰-1，2-二苯基氨基乙醇、(1R，2S)-N-乙酰-1，2-二苯基氨基乙醇、1，4:3，6-雙脫水-D-甘露糖。b)由步驟a)得到的化合物(III)經(jīng)鹵化試劑鹵代，得化合物(IV) 其中，X為Cl、Br、Ic)由步驟b)得到的化合物(IV)與硅烷化的N-乙酰胞嘧啶在堿性條件下經(jīng)催化偶聯(lián)，生成化合物(V) d)由步驟c)得到的化合物(V)經(jīng)還原反應(yīng)生成化合物(VI) e)由步驟d)得到的化合物(VI)用飽和氨醇溶液氨解生成拉米夫定(I)。
2.據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟a)所用溶劑為苯、正庚烷或甲苯；所用催化劑為對甲苯磺酸、苯磺酸、乙酸或硫酸。
3.據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟b)所用鹵代試劑為N，N-二甲基甲酰胺與鹵化劑之一亞硫酰氯、硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷、草酰氯或三溴化磷組成的混合液。
4.據(jù)權(quán)利要求1或3所述的方法，其特征在于步驟b)中化合物(III)和N，N-二甲基甲酰胺、鹵化劑的摩爾配比為1∶1～1.5∶1～1.5；反應(yīng)溶劑為苯、氯仿、二氯甲烷、甲苯；反應(yīng)溫度為0～25℃；反應(yīng)時間為2～3小時。
5.據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟c)所用有機堿為三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶；該堿與N-乙酰胞嘧啶的摩爾配比為1.0～1.5∶1；所用催化劑為碘化鉀。
6.據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟d)所用還原劑為LiAlH4、NaBH4、KBH4。
7.據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟e)所用氨醇溶液為乙醇或甲醇的飽和氨溶液，反應(yīng)溫度為30～40℃，反應(yīng)時間為6-8小時。
全文摘要
本發(fā)明提供的是一種拉米夫定的非對映選擇性制備方法，該方法以乙醛酸光學(xué)活性醇酯為起始原料，在光學(xué)活性醇的不對稱誘導(dǎo)作用下與2，5－二羥基－1，4－二噻烷縮合，得反式－5－羥基－1，3－氧硫雜環(huán)戊烷－2－羧酸酯，經(jīng)鹵代后與硅烷化的N－乙酰胞嘧啶在堿性條件下偶聯(lián)，再通過還原、氨解等步驟獲得光學(xué)純的拉米夫定。本發(fā)明原料易得，反應(yīng)條件溫和、操作簡便、產(chǎn)品收率高。
文檔編號C07D417/04GK1566112SQ03135330
公開日2005年1月19日 申請日期2003年7月2日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月2日
發(fā)明者鄧勇, 郭滿芳, 鐘裕國, 秦劍飛, 金輝, 包麗昕, 唐維高 申請人:哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)有限公司