專利名稱：賴氨匹林的制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥品領(lǐng)域中的賴氨匹林制造方法的改進(jìn)。
賴氨匹林(DL-賴氨酸-乙酰水楊酸鹽)是一種新的解熱鎮(zhèn)痛藥物，該藥品具有起效快、副作用小、療效顯著、無成癮性等優(yōu)點(diǎn)，日本特許公報(bào)昭和53-133621曾公開了它的制造方法，但此法制得的產(chǎn)品本身穩(wěn)定性較差、易分解出水楊酸，因而無法實(shí)現(xiàn)其商品價(jià)值。為了解決這一問題，德國(guó)專利公開說明書DE3000743提出了一種使賴氨匹林穩(wěn)定的方法，即加入一定量的無水氯化鈣和甘氨酸使賴氨匹林穩(wěn)定，使產(chǎn)品有效期達(dá)到2年以上。由于氯化鈣的生產(chǎn)要求條件很高，相對(duì)濕度必須控制在45%以下，因此需要投入大量人力、物力、財(cái)力才能達(dá)到這一要求。而加入穩(wěn)定劑后，不僅影響療效、增加了副作用;且使用時(shí)加大了劑量，給肌注病人增加了疼痛感。
本發(fā)明的目的是提供一種不加任何穩(wěn)定劑且使賴氨匹林本身穩(wěn)定的制造方法。
根據(jù)本發(fā)明，將事先溶解好的DL-賴氨酸水溶液均勻加入到溶解好的乙酰水楊酸的醇溶液中(并攪拌)，加入時(shí)間控制在20-40分鐘，此時(shí)溫度控制在23-30℃，最終使醇水比在65∶35-75∶25的范圍內(nèi)，此后加入無水乙醇使反應(yīng)液的醇水比提高至72∶28-90∶10，并降溫至13-15℃，保溫2-3小時(shí)，然后經(jīng)常規(guī)的分離、烘干、分裝等工序制得成品。
本發(fā)明制造的產(chǎn)品是DL構(gòu)型賴氨酸-乙酰水楊酸鹽(即賴氨匹林)，其分子量為326.3，化學(xué)分子式為
由于乙酰水楊酸易溶于醇難溶于水，賴氨酸易溶于水難溶于醇，因此它們進(jìn)行反應(yīng)的條件十分重要。本發(fā)明采用先將賴氨酸水溶液緩慢(時(shí)間控制在20-40分鐘內(nèi))加注到乙酰水楊酸的醇溶液中去并同時(shí)加以攪拌，加注完畢后反應(yīng)液處于較低的醇水比65∶35-75∶25，此過程溫度控制在23-30℃范圍內(nèi)，在這種情況下，由于醇的濃度相對(duì)較低，加入的賴氨酸的量與乙酰水楊酸的量相比處于絕對(duì)少數(shù)，因此賴氨酸與乙酰水楊酸進(jìn)行反應(yīng)的機(jī)會(huì)大，反應(yīng)較充分形成賴氨匹林。而日本特許公報(bào)昭和53-133621的方法是將堿性氨基酸(包括DL-賴氨酸)一步加入到乙酰水楊酸中去反應(yīng)，由于其醇水比較高95∶5-70∶30，有較多的氨基酸沒有反應(yīng)就形成結(jié)晶，這就造成乙酰水楊酸的量多于氨基酸，反應(yīng)完畢后，形成許多氨基酸晶核，外層包著乙酰水楊酸或乙酰水楊酸鹽，因此該產(chǎn)品純度、收率低，穩(wěn)定性差。而本發(fā)明的第一步是在低醇度、高乙酰水楊酸的條件下進(jìn)行反應(yīng)，自然反應(yīng)的非常充分，第二步再加入析出醇提高反應(yīng)液的醇水比至72∶28-90∶10，并降溫至13-15℃，加入乙醇的速度可以快些(10-15分鐘)，經(jīng)2-3小時(shí)保溫使晶體進(jìn)一步陳化生長(zhǎng)到穩(wěn)定狀態(tài)，然后經(jīng)常規(guī)的分離、烘干、分裝等工序。
由這種方法生產(chǎn)的產(chǎn)品收率高、結(jié)晶純度高、晶體穩(wěn)定性好且不需加任何穩(wěn)定劑就可達(dá)到作為商品使用和貯藏的目的。因此，本發(fā)明方法的優(yōu)點(diǎn)和日本、德國(guó)專利提供的方法相比是顯而易見的。
為了更進(jìn)一步說明本發(fā)明，下面給出了三個(gè)制造賴氨匹林的實(shí)施例實(shí)施例將12.5Kg乙酰水楊酸溶液在62.5l100%的乙醇中，慢慢開始攪拌，按下表記載的狀態(tài)向其中加入10Kg的DL-賴氨酸水溶液，加入過程控制在20-40分鐘內(nèi)，此過程完畢后再加入50-120l的無水乙醇(流量控制在5-12Kg/min)并同時(shí)降溫至13-15℃，以使賴氨匹林析出，在此溫度下保溫3小時(shí)后再進(jìn)一步冷卻至5℃，保溫1小時(shí)，然后分離結(jié)晶、真空干燥分裝制劑即可得到新產(chǎn)品。
權(quán)利要求
1.賴氨匹林(DL-賴氨酸-乙酰水楊酸鹽)的制造方法，它包括將賴氨酸水溶液加入到乙酰水楊酸的醇溶液中混合反應(yīng)，經(jīng)保溫、降溫、分離、烘干過程，其特征在于a、將DL-賴氨酸水溶液在20-40分鐘內(nèi)均勻加到乙酰水楊酸的醇溶液中反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后醇水比在65∶35-75∶25的范圍內(nèi)；b、上述過程結(jié)束后，加入無水乙醇使反應(yīng)液的醇水比提高至72∶28-90∶10。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制造方法，其特征在于a、加入DL-賴氨酸進(jìn)行反應(yīng)時(shí)的溫度控制在23-30℃;b、加入無水乙醇后降溫至13-15℃，保溫2-3小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種藥品(DL-賴氨酸-乙酰水楊酸鹽)制造方法的改進(jìn)，其主要特征是先將賴氨酸水溶液在20-40分鐘內(nèi)均勻加入到乙酰水楊酸的醇溶液中，加完后使反應(yīng)液的醇水比在65∶35-75∶25的范圍內(nèi)，然后再加入無水乙醇使反應(yīng)液的醇水比提高至72∶28-90∶10，然后經(jīng)降溫、保溫、分離結(jié)晶、真空干燥、分裝等常規(guī)工藝即可制得本產(chǎn)品。由本發(fā)明方法制造的產(chǎn)品不需加任何穩(wěn)定劑即具有很高的穩(wěn)定性，較高的純度和收率。
文檔編號(hào)C07C65/10GK1078888SQ9210403
公開日1993年12月1日 申請(qǐng)日期1992年5月22日 優(yōu)先權(quán)日1992年5月22日
發(fā)明者趙信誠(chéng), 汪洪湖 申請(qǐng)人:蚌埠市醫(yī)藥研究所實(shí)驗(yàn)藥廠