專利名稱：3-(1H-四唑-5-基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮，含有該化合物的藥物組合物及其制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及到通式(Ⅰ)所示部分新的3-(1H-四唑-5-基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮和藥學(xué)上可接受的鹽和/或水合物和它們的制備方法。這些化合物具有顯著的抗過(guò)敏或抗?jié)兓钚浴?br> 通式(Ⅰ)所示3-(1H-四唑-5-基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮，當(dāng)R為氫原子時(shí)，作為抗過(guò)敏劑在US-PSNos.4122274和4209620中被描述，而作為抗?jié)儎┰赨S-PSNo.4457932中被描述。
然而，上述專利說(shuō)明書(shū)提供的原料和方法對(duì)于R為氫的通式(Ⅰ)化合物的制備并不非常合適，因?yàn)樗鼈儗?dǎo)致非常低的產(chǎn)率，甚至比描述中所示的還低，和/或使用了具有危害性的反應(yīng)物，如四氫呋喃中的氯化鋁-疊氮化鈉1∶3的混合物。
US-PSNo.4474953給出的反應(yīng)物和反應(yīng)條件更為有利，但實(shí)施例中給出的60-70%的產(chǎn)率未涉及純的其中R為氫的通式(Ⅰ)化合物(1H-四唑-5-基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮。在重復(fù)其方法后，我們鑒定和分離產(chǎn)物，一種含通式(Ⅲ)所示3-(2-乙基-四唑-5-基)衍生物和通式(Ⅳ)所示3-(1-乙基-四唑-5-基)衍生物的互變異構(gòu)體混合物，產(chǎn)率大約30%。這些異構(gòu)體可通過(guò)結(jié)晶法分離。通過(guò)X-光衍射法可鑒定通式(Ⅳ)所示化合物。這些化合物的形成可通過(guò)在多磷酸中通式(Ⅴ)所示乙基-[3-(2-吡啶基/氨基)-2-(1H-四唑-5-基)丙烯酸酯環(huán)合反應(yīng)所產(chǎn)生的乙醇的乙基化反應(yīng)，環(huán)合產(chǎn)物，即R為氫的通式(Ⅰ)化合物的烷基化來(lái)說(shuō)明。因而，與通式(Ⅰ)化合物相比，還獲得了大量的通式(Ⅲ)和(Ⅳ)化合物。
本發(fā)明的基礎(chǔ)是意想不到地發(fā)現(xiàn)通式(Ⅱ)所示丙烯腈可以簡(jiǎn)單方式，良好產(chǎn)率，不產(chǎn)生副產(chǎn)物而轉(zhuǎn)變成通式(Ⅰ)所示吡啶并[1，2-a]嘧啶。
本發(fā)明的主題為通式(Ⅰ)
所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和/或水合物，其中R代表氫原子，C1-4烷基，或C6-10芳基;
R1代表氫原子，C1-4烷基，鹵原子，羥基，硝基，羧基，C2-5烷氧羰基或C7-12芳烷氧基;
R2代表氫原子，C1-4烷基，或鹵原子;
及其制備方法。
這里所用術(shù)語(yǔ)“C1-4烷基”-其本身或其殘基，如在烷氧基中-表示直鏈或支鏈的具有一到四個(gè)碳原子的脂肪族飽和烴基(如甲基，乙基，正丙基和叔丁基)。所用術(shù)語(yǔ)“C6-10芳基”表示選擇性地帶有一個(gè)C1-4烷基的苯基或荼基。
通式(Ⅰ)化合物可按方式A得到與通式(ⅠA)化合物平衡的混合物。
本發(fā)明也涉及到通式(Ⅰ)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和/或水合物的制備方法，其中包括在酸性介質(zhì)中環(huán)化通式(Ⅱ)所示3-(2-吡啶氨基)-2-(1H-四唑-5-基)丙烯腈
(其中R，R1和R2定義如前)并將如此獲得的通式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)變成其藥學(xué)上可接受的鹽或者，如果需要，從其鹽游離出堿，或者按本身公知的方法將其轉(zhuǎn)變成它的另一種鹽。
通式(Ⅱ)化合物是指由通式(Ⅱ)化合物的互變異構(gòu)平衡混合物組成(見(jiàn)方式B)的通式(ⅡA)化合物(其中R，R1和R2定義如前)以及通式(Ⅱ)和(ⅡA)化合物的四唑環(huán)互變異構(gòu)體，和通式(Ⅱ)化合物的E-Z幾何異構(gòu)體。
作為酸性試劑，有機(jī)和無(wú)機(jī)酸都可被應(yīng)用。如果需要。反應(yīng)可在溶劑存在下，優(yōu)選地在水的存在下進(jìn)行。
作為有機(jī)酸可使用鏈烷酸和芳基磺酸。對(duì)于無(wú)機(jī)酸，優(yōu)選地可使用氫鹵化物，磺酸和磷的各種酸。如果需要反應(yīng)可在升溫下完成。溫度可根據(jù)酸性試劑的性質(zhì)來(lái)選擇，如果反應(yīng)在溶劑存在下進(jìn)行，則可按照溶劑的性質(zhì)選擇反應(yīng)溫度。優(yōu)選地是，反應(yīng)在不同于室溫的溫度下進(jìn)行。
用水稀釋或?qū)⒎磻?yīng)混合物PH調(diào)至中性以后，可從反應(yīng)混合物的反應(yīng)沉淀中得到通式(Ⅰ)化合物，也可通過(guò)例如過(guò)濾獲得。
如果需要，可將通式(Ⅰ)化合物在酸或堿的作用下轉(zhuǎn)變成其藥學(xué)上可接受的鹽和/或水合物。如果需要，也可從它們的鹽中將堿析出并轉(zhuǎn)變成它們的另一種鹽。按照這種方法，用如鹽酸，氫溴酸，硫酸，乙酸，檸檬酸等可方便地制成酸加成鹽，以及可制成鈉，鉀和鈣鹽。
治療學(xué)上，通式(Ⅰ)化合物或它的藥學(xué)上可按受的鹽可被用作含有與惰性無(wú)毒固體或液體稀釋劑和載體混和的此活性組分的藥物組合物形式。
這些藥物組合物可以固體(片劑，膠囊，糖錠劑)或液體(溶液，懸浮液，乳劑)形式配制。
對(duì)于載體，可使用一般材料(如滑石，碳酸鈣，硬脂酸鎂，水，聚(乙二醇)。
如果需要，制劑中可含有補(bǔ)充材料如乳化劑，或溶解材料。
形成互變異構(gòu)平衡混合物(見(jiàn)方式B)
的通式(Ⅱ)和(ⅡA)所示原料可通過(guò)用疊氮化銨處理從通式(Ⅵ)所示丙二腈(malonitriles)制備，(其中R，R1和R2如前定義)，通式(Ⅵ)化合物可與通式(ⅥA)所示3-氰基-4-亞氨基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶得到互變異構(gòu)平衡混合物。(見(jiàn)方式C)
方式C通式(Ⅵ)和(ⅥA)所示的化合物可按文獻(xiàn)[JournalofOrganicChemistry，1986，51，2988]中可知的簡(jiǎn)單方法，通過(guò)2-氨基-吡啶，丙二腈和市場(chǎng)上可得到的原酸酯反應(yīng)來(lái)合成。
下列非限制性的實(shí)施例詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明。
實(shí)施例實(shí)施例1回流條件下將53.3g(0.25mol)3-(2-吡啶氨基)-2-(1H-四唑-5-基)-丙烯腈在500ml濃鹽酸中加熱1小時(shí)。加熱10-15分鐘后，原晶體溶解，而產(chǎn)物的結(jié)晶出現(xiàn)。將產(chǎn)生的懸浮液冷卻，用1000ml水稀釋，并用25%氨水溶液中和。收集結(jié)晶，用水洗滌。產(chǎn)物41.48g(87.9%)3-(1H-四唑-5-基)-4-氧-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶。
MP316℃(分解)對(duì)C9H6N6O分析計(jì)算值C50.47%;H2.82%;N39.24%;
實(shí)測(cè)值C49.73%;H2.77%;N39.48%。
實(shí)施例2回流條件下將23.7g(0.1mol)3-[(3-甲基-2-吡啶基)氨基]-2-(1H-四唑-5-基)丙烯腈在200ml濃鹽酸中加熱1小時(shí)。加熱10-15分鐘后原晶體溶解，產(chǎn)物的結(jié)晶出現(xiàn)。將所得懸浮液冷卻，用400ml水稀釋，并用25%氨水溶液中和(PH＝6.5)。收集結(jié)晶，用水洗滌。
產(chǎn)物19.57g(85.76%)3-(1H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶。
MP312℃(二甲基甲酰胺)對(duì)C10H8N6O分析計(jì)算值C52.62%;H3.53%;N36.83%;
實(shí)測(cè)值C52.66%;H3.44%;N37.27%。
實(shí)施例360℃攪拌下將13.3g(0.059mol)3-[(6-甲基-2-吡啶基)氨基]-2-(1H-四唑-5-基)丙烯腈加入70g多磷酸中。將反應(yīng)混合物在130-140℃油浴中加熱并攪拌2小時(shí)，然后將其冷卻到30-40℃，小心地用210ml水稀釋并在冰冷卻下用75ml25%氨水溶液中和(PH＝6.5-7)。收集沉淀出的結(jié)晶，用水洗滌。產(chǎn)物12.7g(94.8%)3-(1H-四唑-5-基)-6-甲基-4-氧-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶。
MP286℃分解(二甲基甲酰胺)對(duì)C10H8N6O分析計(jì)算值C52.62%;H3.53%;N36.83%;
實(shí)測(cè)值C52.80%;H3.48%;N3701%。
實(shí)施例460℃攪拌下將2.41g(0.01mol)3-甲基-3-[(6-甲基-2-吡啶基)-氨基]-2-(1H-四唑-5-基)丙烯腈加入20g多磷酸中。將反應(yīng)混合物在130-140℃油浴中加熱并攪拌4小時(shí)，然后將其冷卻到50-60℃，用28ml水小心地稀釋并在冰冷卻下用28ml25%氨水溶液中和(PH＝7)。收集沉淀出的結(jié)晶，用水洗滌產(chǎn)物1.47g(60.8%)3-(1H-四唑-5-基)-2，6-二甲基-4-氧-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶。
MP258-260℃分解(二甲基甲酰胺)對(duì)C11M10N6O分析計(jì)算值C54.54%;H4.16%;N34.70%;
實(shí)測(cè)值C54.58%;H4.12%;N34.33%實(shí)施例560℃攪拌下將2.47g(0.01ml)3-[(5-氯-2-吡啶基)-氨基]-2-(1H-四唑-5-基)丙烯腈加入12g多磷酸中。在130-140℃油浴中將反應(yīng)混合物加熱并攪拌1小時(shí)，然后將其冷卻到50-60℃，小心地用50ml水稀釋并在冰冷卻下用25ml25%的氨水溶液中和(PH＝6.5-7)。收集沉定出的結(jié)晶，用水洗滌。產(chǎn)物1.7g(68.6%)3-(1H-四唑-5-基)-7-氯-4-氧-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶。
MP304℃分解對(duì)C9H5N6OCl分析計(jì)算值C43.48%;H2.03%;N33.80%;Cl14.26%;
實(shí)測(cè)值C43.71%;H2.50%;N33.53%;Cl14.60%。
實(shí)施例660℃攪拌下將2.27g(0.01mol)3-[(5-甲基-2-吡啶基)-氨基]-2-(1H-四唑-5-基)-丙烯腈加入12g多磷酸中，在140℃油浴中，將反應(yīng)混合物加熱攪拌1小時(shí)，然后將其冷卻到室溫，小心地用50ml水稀釋并在冰冷卻下用20ml25%氨水溶液中和。收集沉淀出的結(jié)晶，用水洗滌。
產(chǎn)物2.3g(93.5%)3-(1H-四唑-5-基)-7-甲基-4-氧-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-水合物，MP297℃分解。
對(duì)C10H8N6O·H2O分析計(jì)算值C48.78%;H4.09%;N34.13%;
實(shí)測(cè)值C49.34%;H4.18%;N34.57%。
實(shí)施例760℃攪拌下將2.27g(0.01mol)3-[(4-甲基-2-吡啶基)-氨基]-2-(1H-四唑-5-基)丙烯腈加入20g多磷酸中。在140℃油浴中將反應(yīng)混合物加熱攪拌1小時(shí)，然后將其冷卻至室溫，小心地用60ml水稀釋并在冰冷卻下用28ml25%氨水溶液中和(PH＝6.5-7)。收集沉淀出的結(jié)晶，用水洗滌。
產(chǎn)物2.24g(94.5%)3-(1H-四唑-5-基)-8-甲基-4-氧-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶半水合物。MP288℃分解。
對(duì)C10H8N6O·1/2H2O分析計(jì)算值C50.63%;H3.82%;N35.42%;
實(shí)測(cè)值C50.26%;H3.90%;N35.38%。
實(shí)施例860℃攪拌下將2.41g(0.01mol)3-[(4，6-二甲基-2-吡啶基)-氨基]-2-(1H-四唑-5-基)丙烯腈加入12g多磷酸中。將反應(yīng)混合物在140°油浴中加熱攪拌1小時(shí)，然后將其冷卻至室溫，小心地用50ml水稀釋并在冰冷卻下用18ml25%氨水溶液中和。收集沉淀出的結(jié)晶，用水洗滌。產(chǎn)物1.43g(59.1%)3-(1H-四唑-5-基)-6，8-二甲基-4-氧-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶。
MP350℃分解對(duì)C11H10N6O分析計(jì)算值C54.54%;H4.16%;N34.69%;
實(shí)測(cè)值C54.35%;H4.21%;N33.94%。
實(shí)施例9回流條件下將2.3g(0.01mol)3-[(3-羥基-2-吡啶基)氨基]-2-(1H-四唑-5-基)-丙烯腈在20ml濃鹽酸中加熱1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫并倒入30ml水中，用10ml25%氨水溶液將PH調(diào)節(jié)到6.5。收集結(jié)晶，用水洗滌。產(chǎn)物2.4g(90.2%)3-(1H-四唑-5-基)-9-羥基-4-氧-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶鹽酸鹽。
MP324℃分解對(duì)C9H6N6O2·HCl分析計(jì)算值C40.54%;H2.65%;N31.52%;
實(shí)測(cè)值C40.82%;H2.78%;N31.26%。
實(shí)施例1060℃攪拌下將1.1g(0.004mol)3-[(3，5-二氯-2-吡啶基)-氨基]-2-(1H-四唑-5-基)丙烯腈加入12g多磷酸中。將反應(yīng)混合物在130-140℃油浴中加熱攪拌30分鐘，然后將其冷卻到60℃，小心地用50ml水稀釋并在冰冷卻下用15ml25%氨水溶液中和(PH＝7)。收集沉淀出的結(jié)晶，用水洗滌。產(chǎn)物1.04g(90.4%)3-(1H-四唑-5-基)-二氯-4-氧-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶。
MP291℃分解(二甲基甲酰胺)對(duì)C9H4N6Cl2O分析計(jì)算值C38.19%;H1.42%;N29.69%;Cl25.05%;
實(shí)測(cè)值C37.80%;H1.58%;N29.77%;Cl25.02%。
實(shí)施例11回流條件下將1.25g(4mmol)3-(5-溴-2-吡啶氨基)-2-(1H-四唑-5-基)丙烯腈在10ml濃鹽酸中加熱1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并倒入30ml水中，用10ml25%氨水溶液中和(PH＝7)。收集結(jié)晶，用水洗滌。
產(chǎn)物1.25%(99.0%)3-(1H-四唑-5-基)-7-溴4-氧-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶。MP298-300℃分解對(duì)C9H5N6BrO分析計(jì)算值C36.88%;H1.72%;N28.67%;Br27.26%;
實(shí)測(cè)值C36.76%;H1.62%;N28.86%;Br27.13%。
實(shí)施例1260℃攪拌下將1.41g(4.6mmol)3-苯基-[(6-甲基-2-吡啶基)-氨基]-2-(1H-四唑-5-基)丙烯腈加入12g多磷酸中。將反應(yīng)混合物在130-140℃油浴中加熱并攪拌1小時(shí)，然后將其冷卻至60℃，小心地用60ml水稀釋，并在冰冷卻下用14ml25%氨水溶液中和(PH＝7)。收集沉淀出的結(jié)晶，用水洗滌。
產(chǎn)物1.05g(75.0%)3-(1H-四唑-5-基)-2-苯基-6-甲基-4-氧-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶。
MP280℃分解(二甲基甲酰胺)
對(duì)C16H12N6O分析計(jì)算值C63.15%;H3.97%;N27.62%;
實(shí)測(cè)值C63.39%;H3.66%;N27.72%。
實(shí)施例13回流條件下將0.65g(2.5mmol)3-(3-硝基-2-吡啶氨基)-2-(1H-四唑-5-基)丙烯腈在10ml濃鹽酸中加熱1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并倒入35ml水中，用9ml25%氨水溶液中和(PH＝7)。收集結(jié)晶，用水洗滌。
產(chǎn)物0.49g(75.0%)3-(1H-四唑-5-基)-9-硝基-4-氧-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶。MP283-285℃分解對(duì)C9H5N7O3分析計(jì)算值C41.71%;H1.94%;N37.83%;
實(shí)測(cè)值C41.20%;H2.30%;N38.20%。
實(shí)施例1460℃攪拌下將1.4g(0.005mol)3-[(3-乙氧羰基-2-吡啶基)氨基]-2-(1H-四唑-5-基)丙烯腈加入12g多磷酸中。將反應(yīng)混合物在130-140℃油浴中加熱攪拌1小時(shí)，然后將其冷卻至60℃，小心地用50ml水稀釋并在冰冷卻下用16ml25%氨水溶液中和(PH＝7)，收集沉淀出的結(jié)晶，用水洗滌。產(chǎn)物3-(1H-四唑-5-基)-9-乙氧羰基-6-甲基-4-氧-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶。MP247-250℃分解對(duì)C12H10N6O分析計(jì)算值C50.35%;H3.52%;N29.36%;
實(shí)測(cè)值C50.12%;H3.45%;N29.87%。
實(shí)施例1550，100，200和400mg片劑的制備。
將750mg3-(1H-四唑-5-基)-2，6-二甲基-4-氧-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶鉀鹽與1050g結(jié)晶纖維素和15g果膠(amidopectine)攪勻。
在150g氨基甲基丙烯酸-甲基丙烯酸-甲酯共聚物(Eudragit-lac)溶液輔助下，將此混合物制粒，然后在40℃下干燥并重新制粒。將其與含20g滑石和20g硬脂酸鎂的粉末混合物混勻，然后按本身已知的方法，用合適壓片工具，將其壓制成50，100，200和400mg片劑。
權(quán)利要求
1.通式(Ⅰ)所示的化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或水合物，其中R代表氫，C1-4烷基或C6-10芳基；R1代表氫，C1-4烷基，鹵素，羥基，硝基，羧基，C2-5烷氧羰基或C7-12芳烷氧基，R2代表氫，C1-4烷基或鹵素限制條件為如果R代表氫，R1不能為氫，C1-4烷基或鹵素。
2.含作為活性組分的通式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或水合物的藥物組合物，其中R，R1和R2定義與權(quán)利要求1相同。
3.制備通式(Ⅰ)化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或水合物的方法，其中R代表氫，C1-4烷基或C6-10芳基;R1代表氫，C1-4烷基，鹵素，羥基，硝基，羧基，C2-5烷氧羰基或C7-12芳烷氧基，R2代表氫，C1-4烷基或鹵素該方法包括在酸性介質(zhì)中環(huán)化通式(Ⅱ)的3-(2-吡啶氨基)-2-(1H-四唑-5-基)丙烯腈-其中R，R1和R2定義如前，并將通式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)變成其藥學(xué)上可接受的鹽和/或水合物，或者從鹽游離出堿并將其按本身已知的方法轉(zhuǎn)變成另一種鹽。
4.按照權(quán)利要求3的方法，其中包括應(yīng)用作為酸性介質(zhì)的有機(jī)或無(wú)機(jī)酸，如鏈烷酸，芳基磺酸，氫鹵化物，硫酸或磷酸。
5.按照權(quán)利要求3的方法，其中包括在溶劑存在下進(jìn)行通式(Ⅱ)化合物的環(huán)化
其中R，R1和R2定義與權(quán)利要求1相同。
6.按照權(quán)利要求3的方法，其中包括用水作為溶劑。
7.按照權(quán)利要求1-4的方法，其中包括環(huán)化作用在25-50℃進(jìn)行。
全文摘要
本發(fā)明涉及到部分新的通式(I)所示3-(1H-四唑-5-基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮及其藥學(xué)上可接受的鹽和/或水合物，和它們的制備。這些化合物具有顯著的抗過(guò)敏和抗?jié)兓钚?。本發(fā)明也涉及到通式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和/或水合物的制備方法，其中包括在酸性介質(zhì)中環(huán)合通式(II)所示3-(2-吡啶氨基)-2-(1H-四唑-5-基)丙烯腈，并將通式(I)化合物轉(zhuǎn)化成其藥學(xué)上可接受的鹽，或者，從其鹽游離出堿，或用本身已知的方法將其轉(zhuǎn)變成另一種鹽。
文檔編號(hào)C07D403/00GK1080289SQ93102959
公開(kāi)日1994年1月5日 申請(qǐng)日期1993年2月13日 優(yōu)先權(quán)日1992年2月13日
發(fā)明者I·赫梅茨, J·辛泊斯, L·瓦薩里·尼·德布雷塞, Z·卡普, A·霍瓦施, M·巴洛格, G·克雷姿特里, K·博爾, A·帕喬 申請(qǐng)人:奇諾英藥物化學(xué)工廠有限公司