專利名稱：[(苯并二烷，苯并呋喃或苯并吡喃)烷氨基]烷基取代胍的制作方法
在EPO 387771中公開了苯并吡喃衍生物系，它們表現(xiàn)了對(duì)Maillard反應(yīng)的抑制活性并具有抗氧化作用。在Arzneim-Forsch.25(9)，P.1404(1975)文獻(xiàn)中公開了[2-[(2，3-二氫-1，4-苯并二噁烷(benzodioxin)-2-基)甲基]氨基]乙胍并研究它與去甲腎上腺素耗竭作用(depletioneffects)有關(guān)。在WO-83/03607中敘述了許多氰基胍具有抗高血壓和血管舒張活性。我們的新化合物與之不同，它們具有選擇性的血管收縮活性。
本發(fā)明涉及[(苯并二噁烷，苯并呋喃或苯并吡喃)烷氨基]烷基取代胍，其化學(xué)通式為
還涉及其藥學(xué)上可接受的酸式加成鹽以及其立體化學(xué)異構(gòu)體形式，其中X是O，CH2或一條直鍵;
R1是H或C1-6烷基;
R2是H，C1-6烷基;C3-6鏈烯基或C3-6炔基;
R3是H或C1-6烷基;或R2和R3連在一起形成通式-(CH2)m-形式的兩價(jià)基，其中的m是4或5;或R1和R2連在一起形成-CH＝CH-或-(CH2)n-形式的兩價(jià)基，其中的n是2，3，或4;
當(dāng)R1和R2連在一起形成通式-CH＝CH-CH＝，-CH＝CH-N＝，或-CH＝N-CH＝的兩價(jià)基形式時(shí)R3可以代表一個(gè)鍵，此時(shí)通式中的一個(gè)或兩個(gè)氫原子可被下列基團(tuán)替代鹵原子，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氰基，氨基，一或二(C1-6烷基)氨基，一或二(C3-6環(huán)烷基)氨基，氨基羰基，C1-6烷氧羰氨基，C1-6烷氨基羰氨基;
R4是H或C1-6烷基;
Alk1是C1-3兩價(jià)的鏈烷雙基;
A是下列通式的兩價(jià)基
其中每個(gè)R5是H或C1-4烷基;每個(gè)R6是氫或C1-4烷基;Alk2是C2-15鏈烷雙基或C5-7環(huán)烷雙基;且每個(gè)P是0，1或2;R7和R8每個(gè)分別是H，鹵原子，C1-6烷基，C3-6鏈烯基，C3-6鏈炔基，羥基，C1-6烷氧基，氰基，氨基C1-6烷基，羧基，C1-6烷氧羰基，硝基，氨基，氨基羰基，C1-6烷基羰氨基，或一或二(C1-6烷基)氨基;
條件是排除[2-[(2，3-二氫-1，4-苯并二噁烷-2-基)甲基]氨基]乙胍。
R2，R3或R6是氫的式(1)化合物也可以其互變異構(gòu)體形式存在。雖然這種形式在上面通式中未明確表示但仍有意包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
前面所用有關(guān)定義如下鹵原子定義為氟，氯，溴和碘;C1-4烷基限定為具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，如甲基，乙基，丙基，丁基，1-甲基乙基，2-甲基丙基等;C1-6烷基定義為C1-4烷基和更高級(jí)的含5-6個(gè)碳原子的同系物，如戊基，己基，1-甲基丁基等;C3-6鏈烯基定義為具有3-6個(gè)碳原子含一個(gè)雙鏈的直鏈或支鏈烴基，如2-丙烯基，3-丁烯基，2-丁烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，3-甲基-2-丁烯基等;且所說C3-6鏈烯基連接氮原子的碳原子最好是飽和的;C3-6鏈炔基定義為具有3-6個(gè)碳原子含有一個(gè)叁鍵的直鏈或支鏈烴基，如2-丙炔基，3-丁炔基，2-丁炔基，3-戊炔基，3-己炔基等;且所說C3-6鏈炔基連接氮原子的碳原子最好是飽和的;C3-6環(huán)烷基一般是環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基和環(huán)己基;C1-3鏈烷雙基定義為具有1-3個(gè)碳原子支鏈或直鏈的飽和烴基的兩價(jià)基，如甲二基，1，2-乙二基，1，3-丙二基，1，2-丙二基等;C2-15鏈烷雙基定義為含2-15個(gè)碳原子直鏈或支鏈飽和烴的兩價(jià)基，如1，2-乙二基，1，3-丙二基，1，4-丁二基，1，5-戊二基，1，6-己二基，1，7-庚二基，1，8-辛二基，1，9-壬二基，1，10-癸二基，1，11-十一烷二基，1，12-十二烷二基，1，13-十三烷二基，1，14-十四烷二基，1，15-十五烷二基，及其支鏈異構(gòu)體;C5-7環(huán)烷雙基定義為飽和環(huán)烴的兩價(jià)基，如1，2-環(huán)戊烷二基，1，3-環(huán)戊烷二基，1，2-環(huán)己烷二基，1，3-環(huán)己烷二基，1，4-環(huán)己烷二基，1，2-環(huán)庚烷二基，1，3-環(huán)庚烷二基，1，4-環(huán)庚烷二基。
前述藥學(xué)可接受的酸加成鹽意指包括式(Ⅰ)化合物能夠制成的有治療活性的無毒酸加成鹽。后者一般以堿形式用合適的酸處理可方便地得到，合適的酸有無機(jī)酸，如鹽酸，氫溴酸等的氫鹵酸;硫酸;硝酸;磷酸等;或有機(jī)酸，如乙酸，丙酸，羥乙酸，2-羥丙酸，2-氧代丙酸，乙二酸，丙二酸，丁二酸，(Z)-2-丁二酸，(E)-2-丁二酸，2-羥丁二酸，2，3-二羥丁二酸，2-羥基-1，2，3-丙三酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，4-甲苯磺酸，環(huán)己基胺基磺酸，2-羥苯甲酸，4-氨基-2-羥苯甲酸等。這種的鹽形式反過來用堿處理可轉(zhuǎn)成游離堿形式。
術(shù)語(yǔ)加成鹽也包括式(Ⅰ)化合物能夠形成的水合物和溶劑加成形式。這種形式舉例如水合物，醇合物等。
部分可為非環(huán)狀，在此狀況下R1最好是H，甲基或乙基;R2最好是H，甲基，乙基，丙基或丁基;R3最好是H，甲基或乙基。所說部分也可為環(huán)狀，在此狀況下為下列基
其中R3特別是氫或甲基。后者的環(huán)狀部分可為取代或未取代，取代基最好為鹵尤其是碘;也優(yōu)選C1-6烷基尤其是甲基;C1-6烷氧基尤其是甲氧基;氰基;氨基;二C1-6烷氨基尤其是二甲氨基;或氨基羰基。
令人感興趣的化合物是Alk1為-CH2-CH2-或-CH2-尤其是-CH2-的式(Ⅰ)化合物。
還令人感興趣的化合物是R4為氫或C1-4烷基尤其為甲基的式(Ⅰ)化合物。
令人進(jìn)一步感興趣的化合物是如下限定的式(Ⅰ)化合物，其中X是CH2且R7和R8每個(gè)分別是氫;鹵最好是氟，氯或溴;C1-6烷基最好是甲基，乙基，丙基或丁基;C1-6烷氧基最好是甲氧基;羥基;氰基;氨基;氨基C1-6烷基最好是氨甲基;C1-6烷羰氨基最好是甲基羰氨基;或硝基。
其它令人感興趣的式(Ⅰ)化合物中X是氧且R7和R8分別是氫;鹵最好是氟，氯或溴;C1-6烷基最好是甲基或乙基;C1-6烷氧基最好是甲氧基;羥基;氰基或硝基。
還有的其他令人感興趣的式(Ⅰ)化合物中X是條直接鍵且R7和R8分別是氫，鹵最好是氟，氯或溴;或C1-6烷基最好是甲基或乙基。
特別化合物是這樣的式(Ⅰ)化合物，其中A表示式(a)的基;Alk2是C2-15烷二基尤其是C2-10烷二基，更優(yōu)選C2-6烷二基尤其是1，3-丙二基;R5是氫或甲基;且R6是氫或甲基。
另外的特別化合物是這樣的式(Ⅰ)化合物，其中A為式(b)或式(c)的基，P是0，1或2尤其是0或1，優(yōu)選1;其中的每個(gè)R5和R6分別是氫或甲基。
特別令人感興趣的那些化合物中，式(Ⅰ)內(nèi)2-位置上碳原子的絕對(duì)構(gòu)型，以星號(hào)(＊)表示，表達(dá)成如下分子結(jié)構(gòu)式。
特別令人感興趣的化合物是這樣的令人感興趣或特別化合物，其中苯并二噁烷，苯并呋喃或苯并吡喃部分的7-或8-位置上(如式(Ⅰ)所限定)有取代基。
優(yōu)選這樣的式(Ⅰ)化合物，其中X是CH2，R7和R8每個(gè)分別是氫，鹵素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，羥基或氰基，特別是當(dāng)它在苯并吡喃部分的7-或8-位取代時(shí)更是如此，且A為式(a)的基，Alk2是C2-10烷二基，R5和R6每個(gè)分別都是氫。
最優(yōu)選的化合物是N-[(3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]-N′-(1，4，5，6-四氫-2-嘧啶基)-1，3-丙二胺，其立體化學(xué)異構(gòu)體特別是R-異構(gòu)體，其藥學(xué)可接受的酸加成鹽。
前面所用術(shù)語(yǔ)“立體化學(xué)異構(gòu)體”形式定義為式(Ⅰ)化合物可以具有的所有可能的異構(gòu)體形式。除非用別的方式陳述或表明，化合物的化學(xué)設(shè)計(jì)表示所有可能的立體化學(xué)異構(gòu)體形式的混和物，所說混和物含有基本分子結(jié)構(gòu)的所有非對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體。特別是，立體中心可為R-或S-構(gòu)型;環(huán)狀飽和烴兩價(jià)基上取代基既可為順式亦可為反式構(gòu)型，且C3-6鏈烯基既可為E-又可為Z-構(gòu)型。顯然，式(Ⅰ)化合物的立體化學(xué)異構(gòu)體形式是有意包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
制備式(Ⅰ)化合物通常將式(Ⅱ)的一種二胺和式(Ⅲ)反應(yīng)劑起反應(yīng)而成，式(Ⅱ)中的A，R4，R7和R8的限定同式(Ⅰ)，式(Ⅲ)中的R1，R2和R3的限定同式(Ⅰ)且W1是個(gè)反應(yīng)離去基，如鹵素例如為氯，或溴;烷氧基如甲氧基，乙氧基等;芳氧基如苯氧基等;烷硫基如甲硫基，乙硫基等;芳硫基如苯硫基等。
進(jìn)行所說的反應(yīng)可將式(Ⅱ)的二胺與式(Ⅲ)的反應(yīng)劑在合適的溶劑中攪拌，溶劑舉例為醇，如甲醇，乙醇，丙醇等;鹵代烴如二氯甲烷，三氯甲烷等;或醚，如乙醚，二異丙醚，四氫呋喃，1，4-二噁烷等;芳烴如苯，甲苯，二甲苯等。任選一種堿，例如堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉或鉀;堿金屬碳酸氫鹽如碳酸氫鈉或鉀;或一種合適的有機(jī)堿如N，N-乙基乙胺，吡啶，N-(1-甲基乙基)-2-丙胺等，堿的加入可中和反應(yīng)過程中形成的酸。升高溫度可增大反應(yīng)速度。反應(yīng)最好在反應(yīng)混合物的回流溫度下進(jìn)行。
常規(guī)制備式(Ⅰ)化合物還可采用一種合適的式(Ⅴ)醛對(duì)式(Ⅵ)的氨基衍生物進(jìn)行N-還原性烷基化，這里的r是0，1或2。
進(jìn)行所說的反應(yīng)可將反應(yīng)物在合適的溶劑中攪拌，溶劑舉例為醇，如甲醇，乙醇，丙醇等;醚，如乙醚，四氫呋喃，1，4-二噁烷等;芳香族溶劑如苯，甲苯，二甲苯等?？扇芜x地使用一種水分離器來除去反應(yīng)過程中生成的水。然后將所得亞胺在合適的溶劑中在合適的催化劑上進(jìn)行催化氫化使之還原，催化劑舉例如碳載鈀，硫酸鋇載鈀，碳載鉑，Raney鎳等;合適溶劑舉例為醇，如甲醇，乙醇等;醚，如四氫呋喃，1，4-二噁烷等;羧酸酯，如乙酸乙酯，乙酸丁酯等;或羧酸，如乙酸，丙酸等。該反應(yīng)可任選地在升高的溫度和/或壓力下進(jìn)行。
式(Ⅴ)的中間物醛的制備可將式(Ⅳ)的?；苌镞M(jìn)行還原即可，其中的r限定如上面且Y是鹵素如氯，溴。而酰鹵的生成可將Y＝OH的式(Ⅳ)的一種酸與一種鹵化試劑起反應(yīng)，鹵化試劑舉例如亞硫酰二氯，三氯化磷，三溴化磷，草酰氯等。進(jìn)行后一個(gè)反應(yīng)要有過量的鹵化試劑或合適溶劑諸如鹵代烴，如二氯甲烷，三氯甲烷等;芳族烴，如苯，甲苯，二甲苯等;醚，如乙醚，四氫呋喃，1，4-二噁烷等;或偶極非質(zhì)子傳遞溶劑如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺等。采用攪拌和升高的溫度較為合適，因可增大反應(yīng)速度。
進(jìn)行所說的式(Ⅳ)?；u的還原，例如可采用催化氫化方式，使用催化劑如碳載鈀，硫酸鋇載鈀，碳載鉑等，以其合適的溶劑，諸如醚，如乙醚，四氫呋喃，1，4-二噁烷等，優(yōu)選偶極非質(zhì)子傳遞溶劑混合物例如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺等。可任選地加入催化劑毒物，諸如噻酚，喹啉硫等。反應(yīng)順序自式(Ⅳ)中間物醛開始，和要得的式(Ⅰ)化合物在一個(gè)反應(yīng)缶中進(jìn)行。
制備式(Ⅰ)化合物還可用式(Ⅶ)的中間物對(duì)式(Ⅵ)的一種胺進(jìn)行N-烷基化的方式，這里的W2是反應(yīng)離去基，例如為鹵，如氯，溴或碘;磺酰氧基，如甲磺酰氧基，苯磺酰氧基，甲基苯磺酰氧基等;要有合適的溶劑如酮，2-丙酮，2-丁酮等;醚，如乙醚，四氫呋喃，1，4-二噁烷等;芳烴，如苯，甲苯等;偶極非質(zhì)子傳遞溶劑，如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲亞砜等。
攪拌和加熱可增大反應(yīng)速度?？扇芜x地加入合適的堿以中和反應(yīng)過程中生成的酸，例如加堿金屬碳酸鹽和碳酸鈉或鉀;堿金屬碳酸氫鹽，如碳酸氫鈉或鉀等;合適的有機(jī)堿，如N，N-二乙基乙胺，吡啶等。
A是式(a)的兩價(jià)基且R5是氫的式(Ⅰ)化合物，所說化合物可用式(Ⅰ-a)表示，可采用式(Ⅷ)中間物的脫芐基作用方式制備。
所說的脫芐基作用可用公知技術(shù)來進(jìn)行，如在合適溶劑及催化劑下的催化氫化，催化劑如碳載鉑，碳載鈀;溶劑為醇，如甲醇，乙醇，異丙醇等;醚，如乙醚，四氫呋喃，二異丙醚等。可任選地使用升高的溫度及壓力。
R1是氫的式(Ⅰ)化合物，可用式(Ⅰ-b)表示，可用式(Ⅸ-a)表示的中間物氰基胍進(jìn)行水解來制備。
進(jìn)行所說的水解可在合適溶劑中一種酸的存在下攪拌式(Ⅸ-a)的中間物氰基胍，酸舉例為無機(jī)酸，如鹽酸，氫溴酸，硫酸等;或有機(jī)酸如乙酸，甲酸等;溶劑為醇，如甲醇，乙醇，丙醇等;醚，如乙醚，異丙醚，四氫呋喃，1，4-二噁烷等。所說的式(Ⅸ-b)中間物有時(shí)被離析，進(jìn)一步水解得式(Ⅰ)化合物。
式(Ⅰ)的化合物類也可通過官能團(tuán)轉(zhuǎn)換的方式進(jìn)行互相轉(zhuǎn)化。
例如，式(Ⅰ)化合物，其
部分表示嘧啶基，所說化合物表達(dá)為式(Ⅰ-c)，可按下面公知的催化氫化工藝轉(zhuǎn)換成其四氫同類物(Ⅰ-d)。
用前述的去芐基化作用同時(shí)進(jìn)行這種還原可得前述式(Ⅰ-a)化合物的合成。
因此，帶有C3-6鏈炔基或C3-6鏈烯基的式(Ⅰ)化合物可按公知?dú)浠夹g(shù)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的帶C3-6烷基的式(Ⅰ)化合物。帶氰基的式(Ⅰ)化合物按公知?dú)浠に嚳赊D(zhuǎn)化成相應(yīng)的帶氨基甲基取代基的式(Ⅰ)化合物。帶烷氧基取代基的化合物可轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的帶烴基化合物，方式是將烷氧基化合物用合適的酸反應(yīng)劑處理，酸反應(yīng)劑舉例為氫鹵酸如氫溴酸，或三溴化硼等。帶氨基取代基的化合物則按公知的N-?；騈-烷基化工藝可轉(zhuǎn)化成N-?；騈-烷基化的化合物。
下面制備工藝中大量的中間物和原料是公知化合物，可用公知的制備所說或類似化合物的工藝來生產(chǎn)，某些中間物是新的。下面將詳述許多制備方法。
式(Ⅱ)中間物中A是式(a)的基且R6是氫，所說中間物以式(Ⅱ-a)表示，其制備可用公知還原條件將q是1-14的式(Ⅹ)腈還原即可。例如，進(jìn)行所說的還原可在合適溶劑中用合適的催化劑來催化氫化，催化劑如Raney鎳，碳載鈀，硫酸鋇載鈀等，溶劑為醇，如甲醇，乙醇，丙醇等;醚，如二異丙醚，四氫呋喃，1，4-二噁烷等，或這些溶劑的混合物。優(yōu)選有氨存在下進(jìn)行還原?？蛇x地使用較高些的溫度或壓力。
所說的還原也可通過在合適溶劑中將腈與還原劑攪拌來實(shí)現(xiàn)，還原劑舉例如甲硼烷，氫化鋰鋁等，溶劑諸如醚，如二異丙醚，四氫呋喃，1，4-二噁烷等;或烴，如戊烷，己烷等;芳族溶劑如苯，甲苯，二甲苯等?？蛇x地使用升高的溫度以便增加反應(yīng)速度。
在合適溶劑中將式(Ⅺ)的胺與式(Ⅻ)反應(yīng)劑起反應(yīng)則可制備式(Ⅹ)中間物，其中的W2和q同上面的限定，溶劑諸如偶極非質(zhì)子傳遞溶劑，如N，N-二甲基甲酰胺，二甲亞砜，乙腈等;芳族溶劑，如苯，甲苯，二甲苯等;酮，如丙酮，4-甲基-2-戊硐等;還有醚，如乙醚，四氫呋喃，1，4-二噁烷等。
如前述由中間物式(Ⅱ)和式(Ⅲ)來制式(Ⅰ)化合物那樣，可加入一種堿來中和反應(yīng)過程中所形成的酸。攪拌及升高溫度也可增大反應(yīng)速度。在中間物(Ⅺ)胺的化學(xué)通式中R5也可是芐基。這個(gè)保護(hù)基隨后在后面的合成步驟中可被去除。
對(duì)于q＝2的式(Ⅹ)中間物，所說中間物可用式(Ⅹ-a)表示，一個(gè)感興趣的選擇的制備方法是上述的烷基化，包括將式(Ⅺ)的胺與2-丙烯腈在合適溶劑中進(jìn)行攪拌，溶劑為醇，如甲醇，乙醇，丙醇等;和醚，如乙醚，四氫呋喃，1，4-二噁烷等。升高
溫度可合理地增進(jìn)反應(yīng)速度。優(yōu)選反應(yīng)物在反應(yīng)混和物的回流溫度下攪拌。
中間物式(Ⅸ-a)，其中的R4，R7，R8，X，Alk1同上面限定，A是式(a)，(c)，(d)，(e)的一個(gè)兩價(jià)基;R2是氫，C1-6烷基，C3-6鏈烯基或C3-6鏈炔基，R3是氫或C1-6烷基，或R2和R3連在一起形成式-(CH2)m-的兩價(jià)基，這里的m是4或5，認(rèn)為是新化合物。
式(Ⅸ-a)中間物的制備可將式(Ⅱ)中間物與式(ⅩⅢ)反應(yīng)劑起反應(yīng)，這里的W1是個(gè)反應(yīng)離去基，限定同式(Ⅲ)。
進(jìn)行所說的反應(yīng)方式為將反應(yīng)物在合適溶劑中攪拌，溶劑為醇，如甲醇，乙醇等;鹵代烴，如二氯甲烷，三氯甲烷等;芳族溶劑，如苯，甲苯，二甲苯等;偶極性質(zhì)子惰性溶劑，如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺等。照上面由式(Ⅱ)和式(Ⅲ)中間物制備式(Ⅰ)化合物所述，可選地加入一種堿來中和反應(yīng)過程中產(chǎn)生的酸。優(yōu)選在室溫進(jìn)行該反應(yīng)。
將式(ⅩⅣ)的氨基氰，這里的W1限定同式(Ⅲ)，與式(ⅩⅤ)的胺起反應(yīng)，以此制備式(ⅩⅢ)中間物。
進(jìn)行所說的反應(yīng)是將反應(yīng)物在反應(yīng)惰性溶劑中攪拌，溶劑如鹵代烴，如二氯甲烷，三氯甲烷等;芳香溶劑，如苯，甲苯等;醚，如乙醚，四氫呋喃，1，4-二噁烷等。任選地加入一種堿來中和反應(yīng)過程中生成的酸。合適的堿是堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽或碳酸氫鹽，如碳酸鈉，碳酸氫鈉，碳酸鉀等。升高溫度可增大反應(yīng)速度。
運(yùn)用公知技術(shù)可以得到本發(fā)明化合物的純的立體化學(xué)異構(gòu)體形式。分離非對(duì)映體可利用物理分離方法，諸如選擇結(jié)晶及色譜技術(shù)，如液相色譜。對(duì)映體的彼此分離可利用其非對(duì)映體的鹽與光學(xué)活性酸的選擇結(jié)晶的方法。所說的純的立體化學(xué)異構(gòu)體形式也可由合適原料的相應(yīng)的純立體化學(xué)異構(gòu)體形式來衍生，條件是反應(yīng)產(chǎn)生立體有擇性。如果要求特定的立體異構(gòu)體，最好由立體有擇的制備方法來合成所說的化合物。這些方法有利的是采用對(duì)映純的起始原料。式(Ⅰ)化合物的立體化學(xué)異構(gòu)體形式顯而易見地有意被包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
式(Ⅰ)化合物，其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽及其立體化學(xué)異構(gòu)體形式具有令人感興趣的藥學(xué)性質(zhì)它們皆顯示5HT1一樣興奮活性。本發(fā)明化合物具有有效的和有選擇性的血管收縮活性?？蓪⑺鼈冇脕硖幚碛嘘P(guān)血管舒張的調(diào)節(jié)。例如，可用它們處理并合頭疼的情況，例如周期性偏頭疼，集束性頭疼和并合血管失調(diào)的頭疼。這些化合物也可用來處理靜脈血壓不足和并合低血壓情況。
式(Ⅰ)化合物的血管收縮活性可用活體外試驗(yàn)來測(cè)定，該試驗(yàn)的描述見“犬皮靜脈血管內(nèi)中度致冷造成α-腎上腺素受體親合力的瞬間改變”，美國(guó)生理學(xué)雜志(A.J.of Physiology)234(4)，H330-H337，1978;或者見藥理學(xué)實(shí)施例中所述的試驗(yàn)，其中本發(fā)明化合物的5-羥色胺樣響應(yīng)(5HT1-狀試驗(yàn))是在豬耳底膜動(dòng)脈上試驗(yàn)的。上面限定的式(Ⅸ-a)新中間物顯示了類似的藥理學(xué)活性。
鑒于它們有用的藥理學(xué)性質(zhì)，目標(biāo)化合物可配制成各種藥物形式以利給藥目的。為制備本發(fā)明的藥物組合物，以有效量的特定化合物，堿或酸式加成鹽形式，按活性成分計(jì)量，與藥學(xué)可接受的載體合并成緊密的混和物，載體的形式可廣泛圍采取，取決于給藥時(shí)所要求的制備形式。這些藥物組合物要求有合適的單位劑量形式，最好有利于口服，腸內(nèi)，經(jīng)皮或腸外注入。例如，以口服形劑量形式制備組合物時(shí)可采用任何有用的藥物介質(zhì)，如水，甘油，油，醇等，這是在諸如懸浮液，糖漿，酏劑及溶液的液態(tài)口服制品的情況;或者用固態(tài)載體，如淀粉，糖，高嶺土，潤(rùn)滑劑，粘結(jié)劑，識(shí)別劑等制成粉狀，丸狀，膠囊和片狀。片劑和膠囊由于易于給藥而表現(xiàn)出最為有益的口服劑量單位的形式，在此狀況下顯然采用固態(tài)藥物載體。對(duì)腸外給藥的組合物，載體通常包括滅菌水，雖然也可包括其他配劑但至少大部分是水，以便有助于，例如，溶解。注射溶液制備時(shí)，其載體例如包括鹽水，葡萄糖溶液或鹽水和葡萄糖溶液的混和物。也可制備注射用懸浮液，在此情況下可采用液態(tài)載體，懸浮劑等。適宜經(jīng)皮給藥的組合物中，載體可選地包括滲透增進(jìn)劑和/或合適的濕潤(rùn)劑，可選地小量結(jié)合適宜的任何天然添加劑，這些添加劑不會(huì)對(duì)皮膚造成有效的傷害作用。所說添加劑可促進(jìn)對(duì)皮膚的給藥，和/或有助于制備所要求的組合物。這些組合物可以各種方式給藥，例如以穿皮斑，斑涂，軟膏方式。以易于給藥并且劑量均勻的劑量單位形式配制前述的藥物組合物是特別有益的。本說明書和權(quán)利要求書所用的劑量單位形式考慮的是生理上非連續(xù)的單位，適宜是單元的劑量，每個(gè)單位含有予定的計(jì)算出來的活性成分的數(shù)量，結(jié)合所要求的藥物載體可產(chǎn)生所需要的藥物作用。例如，這種劑量單位形式是片劑(包括計(jì)數(shù)的或涂覆的片劑)，膠囊，丸劑，粉包，膜片，注入性溶液或懸浮液，茶匙計(jì)量，湯匙計(jì)量等，及其分離的多倍量。
因此，本發(fā)明化合物可用作藥物，調(diào)節(jié)有關(guān)的血管舒張，特別是低血壓，靜脈壓不足，頭疼中特定的偏頭疼。本發(fā)明的化合物也提供一種遭受有關(guān)血管舒張情況的熱血?jiǎng)游锏奶幹梅椒ǎf情況如低血壓，靜脈壓不足和頭疼中特定的偏頭疼，其方法是將有效量的式(Ⅰ)化合物，其藥學(xué)可接受的酸加成鹽或其立體化學(xué)異構(gòu)體形式給藥。本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地從下面所列的實(shí)驗(yàn)結(jié)果中決定這個(gè)有效量。一般認(rèn)為這個(gè)有效量應(yīng)是1μg/Kg-1 mg/Kg體重，優(yōu)選2μg/Kg-200μg/Kg體重。每天以合適的間隔分兩次，三次，四次或多次將所需要的劑量給藥是合理的。所說的多次劑量可被配置成單位劑量形式，例如每單位劑量形式含0.005-20mg，特別是0.1-10mg的活性成分。
下列實(shí)施例是有意說明而無論如何絕非限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)驗(yàn)部分A.制備中間物實(shí)施例1a)攪拌并冷卻(℃)32.8g3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇的71ml吡啶和135ml苯溶液，并滴加41.9g 4-甲基-苯磺酰氯的72.5ml苯溶液。滴加完后繼續(xù)攪拌25hr。反應(yīng)混和物順次用鹽酸溶液(10%)，水和碳酸鈉溶液(10%)洗滌。干燥有機(jī)層，過濾并蒸發(fā)。剩余物以柱色譜(硅膠，CHCl3100%)進(jìn)行純化。蒸發(fā)所需要的洗脫餾分，得28.3g的3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇的4-甲基苯磺酸酯，是固態(tài)剩余物，m.p.59.4℃(中間物1)。類似方法也可制備6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇的4-甲基苯磺酸酯(中間物2)。
b)7.7g中間物(1)，5.3g苯甲胺，5g碳酸鈉和250ml的4-甲基-2-戊酮的混合物用水分離器攪拌回流48hr。冷卻反應(yīng)混和物后用水洗滌。干燥有機(jī)相，過濾并蒸發(fā)。剩余物用柱色譜(硅膠，CHCl3/CH3OH 90/10)提純。蒸發(fā)所需要的洗脫餾分，剩余物在乙醇中轉(zhuǎn)成乙二酸鹽。濾出該鹽并懸浮在丙酮中。過濾產(chǎn)物并干燥，得1.16g(19.5%)的3，4-二氫-N-(苯甲基)-2H-1-苯并吡喃-2-甲胺的乙二酸鹽(1∶1)(中間物3)。類似方式制備2，3-二氫-N-(苯甲基)1，4-苯并二噁烷-2-甲胺(中間物4)。
實(shí)施例2EPO 145067中敘述了(+)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的合成(中間物5)。
a)攪拌加熱(±80℃)49.05g中間物5和244ml甲苯的混和物，并在85分鐘的間隔內(nèi)滴加54ml亞硫酰氯。滴加完后繼續(xù)于80℃攪拌2hr。冷卻到室溫后將反應(yīng)混和物蒸發(fā)。以甲苯溶解剩余物并再次蒸發(fā)溶劑，得60.4g(100%)剩余物形式的(+)-(S)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-酰氯(中間物6)。
b)46.9g中間物6于60ml N，N-二甲基乙酰胺和350ml 2，2′-異丙醚中的混和物在存在3g碳載鈀催化劑(10%)和5ml噻酚的甲醇溶液(4%)中進(jìn)行加氫化。吸收計(jì)算量的氫后濾掉催化劑，濾液加到25g苯甲胺，20g乙酸鉀和300ml甲醇的混和物中。在存在3g碳載鈀催化劑(10%)和3ml的噻酚的甲醇溶液(4%)中再次將這個(gè)混和物氫化。吸收計(jì)算量的氫后濾掉催化劑，蒸發(fā)濾液。將剩余物傾倒入水中并用NaOH(50%)將整體堿化。產(chǎn)物用二氯甲烷萃取，干燥萃取液，過濾并蒸發(fā)。剩余物用柱色譜(硅膠，CH2Cl2/CH3OH 95∶5)提純。蒸發(fā)所需要的洗脫餾分，在丙酮中通過加入HCl飽和的異丙醇將剩余物轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽。濾出該鹽并干燥，得46.9g(69.3%)(+)-(S)-6-氟-3，4-二氫-N-(苯甲基)-2H-1-苯并吡喃-2-甲胺鹽酸鹽，m.p.210.7℃，[α]20D＝+92.63°(濃度為甲醇中0.1%)(中間物7)。
類似方式制得(S)-3，4-二氫-N-(苯甲基)-2H-1-苯并吡喃-2-甲胺(中間物8);
(-)-(R)-6-氟-3，4-二氫-N-(苯甲基)-2H-1-苯并吡喃-2-甲胺鹽酸鹽，m.p.210.4℃，[α]20D＝-79.47°(甲醇中濃度為0.1%)(中間物9);
(R)-3，4-二氫-N-(苯甲基)-2H-1-苯并吡喃-2-甲胺(中間物10);和(±)-3，4-二氫-2-甲基-N-(苯甲基)-2H-1-苯并吡喃-2-甲胺(中間物11)。
c)28g中間物(10)和300ml甲醇的混和物在存在2g碳載鈀催化劑(10%)時(shí)進(jìn)行氫化。吸收計(jì)算量的氫后濾掉催化劑并蒸發(fā)濾液，得18.2g(100%)的(-)-(R)-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲胺，以剩余物粗產(chǎn)物形式得到(中間物12)。
類似方法制得(±)-2，3-二氫-1，4-苯并二噁烷-2-甲胺(中間物13);
(S)-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲胺(中間物14);
(±)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲胺(中間物15);
(±)-3，4-二氫-6-甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-甲胺(中間物16);
(±)-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲胺(中間物17)。
實(shí)施例3a)34g 4-氧-1-哌啶甲酸乙酯，20g 2-嘧啶胺，8滴乙酸和103.5ml甲苯的混和物用水分離器于回流溫度攪拌28hr。蒸發(fā)反應(yīng)混和物得50g剩余物形式的4-(2-嘧啶亞氨基)-1-哌啶羧酸乙酯(中間物18)。
b)攪拌冷卻(5-10℃)50g中間物(18)和76ml甲醇的混和物并分批加入7.5g四氫硼酸鈉。加完后繼續(xù)于室溫?cái)嚢?5分鐘并在回流溫度進(jìn)一步攪拌3hr。冷卻后將反應(yīng)混和物倒入水中，用苯將產(chǎn)物萃取兩次。合并萃取液并用水洗滌，干燥，過濾并蒸發(fā)。剩余物用2，2′-異丙醚和2-丙酮的混和物固化。過濾出產(chǎn)物并用苯將其結(jié)晶，得7g的4-(2-嘧啶氨基)-1-哌啶羧酸乙酯(中間物19)。
c)7g中間物(19)和80.5ml氫溴酸溶液(48%)的混和物于回流溫度攪拌2hr。蒸發(fā)反應(yīng)混和物并以水溶解剩余物。用稀NaOH溶液將整體堿化，同時(shí)在冰浴中冷卻。產(chǎn)物用二氯甲烷萃取，干燥萃取液，過濾并蒸發(fā)。剩余物在2，2′-異丙醚中攪拌。濾出產(chǎn)物并溶于異丙醇使其轉(zhuǎn)化為其鹽酸鹽。濾出該鹽并用乙醇結(jié)晶，得2g的(±)-N-(4-哌啶基)-2-嘧啶胺二鹽酸鹽半水合物，m.p.268.5℃(中間物20)。
實(shí)施例4a)將3ml的N，N，N-三甲基苯甲胺的氫氧化物滴加到60g(±)-3，4-二氫-N-(苯甲基)-2H-1-苯并吡喃-2-甲胺在350ml異丙腈的攪拌混和物中。反應(yīng)混和物在回流溫度攪拌4天后將其冷卻，傾倒進(jìn)乙醚內(nèi)。整體經(jīng)硅藻土過濾，蒸發(fā)濾液得21g(28.6%)以剩余物粗產(chǎn)物形式的(±)-3-[[(3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基](苯甲基)氨基]丙腈(中間物21)。
b)21g中間物(21)與250ml甲醇的混和物在5g Raney鎳存在下進(jìn)行氫化。吸收計(jì)算量的氫后濾掉催化劑，蒸發(fā)濾液得20g(94%)以剩余物粗產(chǎn)物形式的(+)-N-[(3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]-N-(苯甲基)-1，3-丙二胺(中間物22)。
c)10g中間物(22)，4.2g 2-氯嘧啶，6g碳酸鈉和100ml乙醇的混和物攪拌加熱18hr。冷卻反應(yīng)混和物，蒸發(fā)溶劑。剩余物用水處理，產(chǎn)物用乙醚萃取。干燥萃取液，過濾，蒸發(fā)得11g(88.5%)以剩余物粗產(chǎn)物形式的(±)-N-[(3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]-N-(苯甲基)-N′-(2-嘧啶基)-1，3-丙二胺(中間物23)。
類似方式還制備
實(shí)施例5a)于室溫?cái)嚢?g氰代甲酰亞胺酸二苯基酯(diphenyl cyanocarbonimidate)在50ml二氯甲烷中的溶液，并分批加入2.1g的哌啶。室溫下繼續(xù)攪拌30分鐘。蒸發(fā)反應(yīng)混和物，剩余物用異丙醚結(jié)晶。濾出晶體并干燥，得4.6g(80.7%)[苯氧基(1-哌啶基)亞甲基]氰氨(中間物32)，m.p.85.7℃。
類似方法還制備O-苯基-N′-氰基-N，N-二甲基甲酰亞胺酸酯(中間物33)。(O-Phenyl-N-′cyano-N，N-dimethylcarbamimidate)b)4.0g(±)-N-[(3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]-1，3-丙二胺，4.2g中間物(32)和100ml甲醇的混和物于室溫?cái)嚢?天。蒸發(fā)反應(yīng)混和物，剩余物溶在二氯甲烷中。溶液用Na2CO3水溶液(15%)洗滌。分離有機(jī)層，干燥，過濾并蒸發(fā)。剩余物用柱色譜(硅膠，CH2Cl2/CH3OH，95∶5)提純兩次。蒸發(fā)所需要的洗脫餾分，剩余物在異丙醇(2-propane)中轉(zhuǎn)成乙二酸鹽(1∶1)。濾出該鹽并用甲醇再結(jié)晶。濾出結(jié)晶體并干燥，得1.02g(12.7%)的(±)-N′-氰基-N-[3-[[(3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丙基]-1-哌啶羧酸亞胺的乙二酸鹽(1∶1)，m.p.176.0℃(中間物34)。
類似方法還制備
實(shí)施例63.1g(±)-N″-氰基-N-[3-[[(3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丙基]-N′-乙胍，10ml氯化氫的異丙醇溶液和50ml甲醇的混和物攪拌回流30分鐘。蒸發(fā)溶劑。剩余物溶于水中并用NaOH水溶液(10%)堿化這個(gè)混和物。用二氯甲烷萃取該混和物。分離有機(jī)層，水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)溶劑。剩余物用硅膠色譜柱(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/(NH3)，90∶10)進(jìn)行純化。收集純餾分并蒸發(fā)溶劑。剩余物溶在異丙醇中，并用HCl飽和的異丙醇將其轉(zhuǎn)成鹽酸鹽(1∶2)。濾出該鹽并用異丙醇再結(jié)晶。濾出結(jié)晶體，干燥，得到2.95g(±)-N-[[[3-[[[3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丙基]氨基]-(乙氨基)亞甲基]脲的二鹽酸鹽，m.p.182.2℃(中間物51)。
類似方法還制備(±)-N-[[[2-[[(3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]乙基]氨基]-(乙氨基)亞甲基]脲的二鹽酸鹽，m.p.200.2℃，(中間物52)。
實(shí)施例7a)12.5g 3，4-二氫-N-(苯甲基)-2H-1-苯并吡喃-2-甲胺，9g 4-溴丁腈，200ml N，N-二甲基甲酰胺和10ml N，N-二乙基乙胺的混和物于室溫?cái)嚢?2hr。蒸發(fā)反應(yīng)混和物，剩余物在乙醚和水之間分配開。分離有機(jī)層，干燥，過濾并蒸發(fā)，得11g(68.7%)的(±)-4-[[(3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基](苯甲基)氨基]丁腈(中間物53)。
b)11g中間物(53)和250ml四氫呋喃的混和物在2g Raney鎳存在下進(jìn)行加氫化。吸收計(jì)算量的氫后濾掉催化劑，蒸發(fā)濾液。剩余物用乙醚和水之間分配。分離有機(jī)層，干燥，過濾并蒸發(fā)，得10g(90.6%)(±)-N-[(3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]-N-(苯甲基)-1，4-丁二胺(中間物54)。
c)10g中間物54，5.4g 2-氯嘧啶，8g碳酸鈉和250ml乙醇的混和物于回流溫度攪拌18hr。蒸發(fā)反應(yīng)混和物，剩余物分配在乙醚和水之間。分離有機(jī)層，干燥，過濾并蒸發(fā)，得10.4g(83.3%)(±)-N-[(3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]-N-(苯甲基)-N′-(2-嘧啶基)-1，4-丁二胺(中間物55)。
類似方法還制備
實(shí)施例8a)18g中間物(12)，60g異丙腈和400ml乙醇的混和物攪拌回流4hr。蒸發(fā)反應(yīng)混和物，將剩余物干燥，得20g(84%)(-)-(R)-3-[[(3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丙腈(中間物67)。
b)20g中間物(67)和300ml甲醇的混和物在5g Raney鎳存在下進(jìn)行氫化。吸收計(jì)算量的氫后濾掉催化劑，蒸發(fā)濾液，得21g(100%)(-)-(R)-N-[(3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]-1，3-丙二胺，以剩余物粗產(chǎn)物形式(中間物68)。
類似方法還制備
實(shí)施例9a)38.6g N，N-二芐基-N′-(3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-基)-1，2-乙二胺，1.2g N，N-二甲基-4-嘧啶胺和300ml乙腈的混和物于室溫下攪拌，分批加入24g雙(1，1-二甲基乙基)碳酸氫酯的50ml乙腈溶液。再攪拌3hr后蒸發(fā)反應(yīng)混和物，剩余物用水稀釋。產(chǎn)物用乙醚萃取，干燥萃取液，過濾并蒸發(fā)，得50g(100%)的以剩余物粗產(chǎn)物形式的(±)-1，1-二甲基乙基[2-[雙(苯甲基)氨基]乙基][(3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基甲酸酯(中間物74)。
b)14.0g中間物(74)和150ml甲醇的混和物在2g碳載鈀催化劑(10%)存在下進(jìn)行氫化。吸收計(jì)算量的氫后濾掉催化劑，蒸發(fā)濾液。剩余物用色譜柱(硅膠，CH2Cl2/CH3OH(NH3)，95∶5)提純。蒸發(fā)所需要的洗脫餾分，得1.22g的(±)-1，1-二甲基乙基(2-氨乙基)[(3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基甲酸酯(中間物75)。
c)7.0g中間物(75)和100ml三氯甲烷的混和物中加入3.3g氰代甲酰亞胺二硫代硫酸二甲酯?；亓鳒囟认聰嚢?8hr后蒸發(fā)反應(yīng)混和物。剩余物用柱色譜(硅膠，CH2Cl2/CH3OH，99∶1)提純。蒸發(fā)所需要的洗脫餾分，得9.09g(96.5%)[2-[[(氰亞氨基)(甲硫基)甲基]氨基]乙基][(3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基甲酸(±)-1，1-二甲基乙酯(中間物76)。
d)向18g中間物(76)和150ml乙醇的混和物中加入40ml乙胺水溶液(70%)?；亓鳒囟认聰嚢?6hr后蒸發(fā)反應(yīng)混和物，剩余物溶于二氯甲烷。用水洗滌該溶液，干燥，過濾并蒸發(fā)。剩余物用柱色譜(硅膠，CH2Cl2/CH3OH，95∶5)提純。蒸發(fā)所需要的洗脫餾分，剩余物用異丙醚固化，得13.9g(77.2%)[2-[[(氰亞氨基)(乙氨基)甲基]氨基]乙基][(3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基甲酸(±)-1，1-二甲基乙酯(中間物77)，m.p.115.4℃。
e)6g中間物(77)，20ml HCl飽和的異丙醇和200ml甲醇的混和物攪拌回流30分鐘。蒸發(fā)反應(yīng)混和物，剩余物用甲醇結(jié)晶。濾出產(chǎn)物，用甲醇和異丙醚洗滌，得4.3g(73%)(±)-N-[[[2-[[(3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]乙基]氨基](乙氨基)亞甲基]脲的二鹽酸鹽，m.p.200.2℃(中間物78)。
B.制備終產(chǎn)物實(shí)施例107.4g N′-[(3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]-1，2-乙二胺，4.1g 2-氯嘧啶，4.2g碳酸鈉和50.6ml乙醇的混和物在回流溫度下攪拌4hr。蒸發(fā)反應(yīng)混和物。剩余物用柱色譜(硅膠，CHCl3/CH3OH，90∶10)提純。蒸發(fā)所需要的洗脫餾分，剩余物在異丙醇中轉(zhuǎn)成鹽酸鹽。濾出該鹽并在真空下干燥，得4.4g(33.3%)(±)-N-[(3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]-N′-(2-嘧啶基)-1，2-乙二胺二鹽酸鹽半水合物，m.p.192.7℃(化合物1)。
實(shí)施例118.5g 3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-碳酰氯，30ml N，N-二甲基乙酰胺和100ml異丙醚的混和物在2g碳載鈀催化劑(10%)存在下于2ml噻酚的甲醇溶液(4%)中進(jìn)行加氫化。吸收計(jì)算量的氫后濾掉催化劑，將濾液加到5g(±)-N′-(2-嘧啶基)-1，2-丙二胺和150ml甲醇的混和物內(nèi)。在2g碳載鈀催化劑(10%)和5g乙酸鉀存在下將整體進(jìn)行氫化。吸收計(jì)算量的氫后濾掉催化劑，濾液蒸發(fā)。剩余物溶于乙醚，用NaOH水溶液洗滌，干燥，過濾后蒸發(fā)。在丙酮中將剩余物轉(zhuǎn)成乙二酸鹽(1∶2)。濾出該鹽，于60℃真空下干燥，得8.7g(55.1%)的(±)-N1-[(3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]-N2-(2-嘧啶基)-1，2-丙二胺乙二酸鹽(1∶2)，m.p.150.2℃，(化合物119)。
實(shí)施例124.8g 6-溴-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲醛，3.1g N-2-嘧啶基-1，3-丙二胺和200ml甲醇的混和物用2g活性碳載鉑(5%)催化劑于2ml噻酚的甲醇溶液(4%)中進(jìn)行氫化。吸收氫后濾掉催化劑。蒸發(fā)濾液。剩余物溶于丙酮并轉(zhuǎn)成乙二酸鹽(1∶2)。濾出該鹽并用乙醇/水再結(jié)晶。濾出結(jié)晶體并干燥，得2.7g(18.8%)的(±)-N-[(6-溴-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]-N′-(2-嘧啶基)-1，3-丙二胺乙二酸鹽(1∶2)，m.p.215.3℃(化合物20)。
實(shí)施例133g N-2-嘧啶基-1，3-丙二胺，150ml甲醇和10ml鹽酸的異丙醇溶液的混和物用2g活性碳載鈀(5%)催化劑進(jìn)行氫化。吸收氫后濾掉催化劑。將4.8g 6-溴-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲醛的100ml甲醇溶液加到濾液內(nèi)。加入10g乙酸鉀，所得混和物用2g活性炭載鉑(5%)催化劑于2ml噻酚的甲醇溶液(4%)中進(jìn)行氫化。吸收氫后濾掉催化劑。蒸發(fā)溶劑后剩余物溶于H2O/CH2Cl2的混和物，該溶液用NaOH堿化。分離有機(jī)層，干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。剩余物溶于丙酮并轉(zhuǎn)成乙二酸鹽(1∶2)。濾出該鹽并干燥，用乙醇/水再結(jié)晶該餾份，濾出晶體并干燥，得3.5g(31.2%)(±)-N-[(6-溴-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]-N′-(1，4，5，6-四氫-2-嘧啶基)-1，3-丙二胺乙二酸鹽(1∶2)，m.p.204.8℃(化合物56)。
實(shí)施例147.9g 3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇的4-甲基苯磺酸酯，4.5g N-(4-哌啶基)-2-嘧啶胺，5.3g碳酸鈉和100ml 4-甲基-2-戊酮的混和物攪拌回流過夜。蒸發(fā)反應(yīng)混和物，剩余物用水稀釋。產(chǎn)物以二氯甲烷萃取，干燥萃取液，過濾后蒸發(fā)。剩余物用柱色譜(硅膠，CH2Cl2100%)提純。蒸發(fā)所需要的洗脫餾分，剩余物在乙腈中結(jié)晶。濾出產(chǎn)物并干燥，得28g(98.8%)(±)-N-[1-[(3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]-4-哌啶基]-2-嘧啶胺，m.p.141.9℃(化合物128)。
實(shí)施例158.4g(-)-(R)-N-(6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基-N-苯甲基-N′-(2-嘧啶基)-1，2-乙二胺和150ml甲醇的混和物在2g碳載鈀催化劑(10%)存在下進(jìn)行氫化。吸收計(jì)算量的氫后濾掉催化劑，蒸發(fā)濾液。剩余物用柱色譜(硅膠，CH2Cl2/CH3OH，90∶10提純，蒸發(fā)所需要的洗脫餾分，剩余物以異丙醚結(jié)晶。濾出產(chǎn)物并干燥，得3.5g(55.1%)(-)-(R)-N-[(6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]-N′-(2-嘧啶基)-1，2-乙二胺，m.p.103.2℃，[α]20D＝-76.58°(在甲醇中濃度＝1%)(化合物46)。
實(shí)施例163.6g(-)-(R)-N-[(3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]-N′-(2-嘧啶基)-1，3-丙二胺二鹽酸鹽半水合物，150ml甲醇和20ml HCl飽和的異丙醇的混和物在1.5g碳載鈀催化劑(2%)存在下進(jìn)行氫化。吸收計(jì)算量的氫后濾掉催化劑，蒸發(fā)濾液。產(chǎn)物在乙腈中結(jié)晶，濾出產(chǎn)物并干燥，得2.7g(74%)(-)-(R)-N-[(3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]-N′-(1，4，5，6-四氫-2-嘧啶基)-1，3-丙二胺二鹽酸鹽半水合物，m.p.200.2℃，[α]20D＝-60.97°(甲醇中濃度1%)(化合物62)。
實(shí)施例177.8g N-(3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基-N-苯甲基-N′-(2-嘧啶基)-1，3-丙二胺，200ml甲醇和10ml HCl飽和的異丙醇的混和物在2g碳載鈀催化劑(5%)存在下進(jìn)行氫化。吸收計(jì)算量的氫后濾掉催化劑并蒸發(fā)濾液。剩余物在異丙醇中通過加入HCl飽和的異丙醇的方式使轉(zhuǎn)成二鹽酸鹽。濾出該鹽并干燥，得2.9g(38.0%)(±)-N-[(3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]-N′-(1，4，5，6-四氫-2-嘧啶基)-1，3-丙二胺二鹽酸鹽，m.p.227.0℃(化合物95)。
實(shí)施例186.9g(±)-N-[(3，4-二氫-6-甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]-N′-(2-嘧啶基)-1，3-丙二胺在50ml二氯甲烷的溶液在氮?dú)夥障掠?℃攪拌，并滴加150ml三溴化硼在二氯甲烷中的溶液(1M)和250ml二氯甲烷的混合物。于室溫再將反應(yīng)混和物攪拌2hr。濾出所得沉淀置于150g冰，42g氯化鈉和175ml NH4OH的混和物中攪拌。加入二氯甲烷并將整體經(jīng)硅藻土過濾。分層后水層用二氯甲烷萃取。合并有機(jī)層并干燥，過濾，蒸發(fā)。剩余物用柱色譜(硅膠，CH2Cl2/CH3OH/(NH3)，95∶5)提純。蒸發(fā)所需要的洗脫餾分，剩余物在丙酮中轉(zhuǎn)成乙二酸鹽。濾出該鹽并于60℃真空干燥，得3.0g(28.9%)(±)-3，4-二氫-2-[[[3-(2-嘧啶基氨基)丙基]氨基]甲基]-2H-1-苯并吡喃-6-醇的乙二酸鹽(1∶2)，m.p.170.0℃(化合物49)。
實(shí)施例192.6g(±)-N″-氰基-N-[3-[[(3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丙基]-N′-(1-甲基乙基)胍和20ml 6N鹽酸的混和物攪拌回流2hr。蒸發(fā)反應(yīng)混和物，剩余物溶于10ml甲醇。溶液過濾后蒸發(fā)。油狀剩余物溶于10ml乙醇。混和物過濾并蒸發(fā)濾液，得1.32g(44.4%)(±)-N-[3-[[(3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丙基]-N′-(1-甲基乙基)胍的二鹽酸鹽，m.p.97.5℃(化合物150)。
實(shí)施例202.3g(±)-N-[(6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]-1，3-丙二胺和1.6g的一氯碘溶于50ml乙酸中。將該溶液攪拌回流過夜。蒸發(fā)溶劑。剩余物用柱色譜(硅膠，CH2Cl2/CH3OH，99∶1-95∶5)提純。收集兩個(gè)所需要的餾分并蒸發(fā)掉溶劑。剩余物(50%純)用乙醇再結(jié)晶。濾出晶體并干燥，得0.650g(20.1%)(±)-N-[(6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]-N′-(5-碘-2-嘧啶基)-1，3-丙二胺單鹽酸鹽，m.p.228.2℃(化合物155)。
實(shí)施例210.250g活性炭載鈀(10%)在50ml甲醇中的混和物真空下攪拌并通入H2。加入5ml HCl飽和的異丙醇。滴加0.5g(±)-3，4-二氫-2-[[[3-(2-嘧啶氨基)丙基]氨基]甲基]-2H-1-苯并吡喃-6-腈二鹽酸鹽半水合物和5ml甲醇的混和物。氫化該反應(yīng)混和物的同時(shí)攪拌2hr。吸收氫后經(jīng)代卡利特(一種硅藻土)過濾該混和物。過濾剩余物用甲醇洗滌。蒸發(fā)濾液，剩余物在10ml甲醇中攪拌。經(jīng)析疊紙濾器過濾，用5ml甲醇洗滌。蒸發(fā)濾液。剩余物在10ml丙酮中攪拌，然后經(jīng)玻璃過濾器過濾。干燥過濾剩余物，得0.427g(82.2%)產(chǎn)物，m.p.240.1℃(化合物102)。
實(shí)施例22將50ml甲苯加到4.3g(±)-8-乙炔基-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸甲酯中，然后蒸發(fā)，剩余物溶于100ml甲苯中，該溶液冷卻到-70℃。滴加25ml氫雙(甲基丙基)鋁氫化物的甲苯溶液(20%)。于-70℃攪拌1hr反應(yīng)混和物。滴加10ml甲醇，令溫度達(dá)到室溫。將反應(yīng)混和物傾入水中并用乙醚萃取。分離有機(jī)層并干燥過濾后蒸發(fā)溶劑。剩余物溶于甲醇后加入1.95g N-(2-嘧啶基)-1，3-丙二胺。反應(yīng)混和物于室溫用1g活性炭載鈀(10%)作催化劑并在4ml噻酚溶液(4%)存在下進(jìn)行氫化。吸收氫后濾掉催化劑，蒸發(fā)濾液。剩余物用硅膠色譜柱提純(洗脫液CH2Cl2/CH3OH，95∶5直至90∶10)。收集純餾分并蒸發(fā)溶劑。剩余物溶于80ml丙酮并轉(zhuǎn)成乙二酸鹽(1∶1)。濾出該鹽，用丙酮和異丙醚洗滌，干燥，得4.3g(63.1%)的(±)-N-[(8-乙基-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]-N′-2-嘧啶基-1，3-丙二胺乙二酸鹽(1∶2)，m.p.210.8℃(化合物54)。
表1至表5所列所有化合物由下列實(shí)施例10-22所述制備方法制得，實(shí)施例以實(shí)施例號(hào)欄所表示Ex.No.。
表1
表2
表4
表5
C.藥理學(xué)實(shí)施例實(shí)施例23從豬(用戊巴比妥鈉麻醉)中取一節(jié)基動(dòng)脈固定，以記錄器官浴中等容張力。該制備物在Krebs-Hemseleit溶液中淋浴。該溶液保持在37℃，并用95%的O2-5%CO2的混和物充氣。使制品伸張，直至達(dá)到穩(wěn)定的2克基本張力。用5-羥色胺(3×10-7M)使制品收縮。測(cè)量對(duì)附加5-羥色胺的響應(yīng)，隨后洗掉5-羥色胺。重復(fù)這個(gè)步驟，直至得到穩(wěn)定的響應(yīng)。其后將待試驗(yàn)的化合物向器官浴中給藥，測(cè)量制品的收縮。這個(gè)收縮的響應(yīng)記作前面測(cè)量的對(duì)5-羥色胺響應(yīng)的百分?jǐn)?shù)。ED50值定義為一種濃度。所試驗(yàn)化合物用5-羥色胺達(dá)到50%收縮響應(yīng)的濃度(Molar濃度)。所說ED50值是用三種不同制品的實(shí)驗(yàn)來確定的。
式(Ⅰ)化合物的ED50值列于表6中
表6
D.組合物實(shí)施例通過這些實(shí)施例所用的活性配劑成分(A.I.)涉及式(Ⅰ)化合物，其藥學(xué)可接受的酸加成鹽或其立體化學(xué)異構(gòu)體形式。
實(shí)施例24口服滴劑500克A.I于60～80℃溶在0.5l 2-羥丙酸和1.5l聚乙二醇。該溶液冷卻到30-40℃后加入35l聚乙二醇并將混和物攪拌好。然后加入1750克糖精鈉在2.5l純水中的溶液，同時(shí)攪拌加入2.5l可可香料，聚乙二醇充至50l的體積，所制備的口服滴劑溶液含有10mg/ml的A.I.。所得溶液裝入適當(dāng)容器。
實(shí)施例25口服溶液9克4-羥苯甲酸甲酯和1克4-羥苯甲酸丙酯溶在41沸騰的純水中。在3l這樣的溶液中先溶入10g的2，3-二羥丁二酸，后溶20克的A.I.。后一個(gè)溶液和部分前一個(gè)溶液合并，并向其中加入12l丙三醇和3l山梨醇溶液(70%)。將40克糖精鈉溶在0.5l水中并加入2ml覆盆子和2ml鵝莓。后一個(gè)溶液與前一個(gè)溶液合并，加水至體積20l，制得口服溶液每茶匙(5ml)含活性成分5mg。所得溶液裝入適當(dāng)容器。
實(shí)施例26膠囊20克A.I.，6克十二烷基硫酸鈉，56克淀粉，56克乳糖，0.8克膠態(tài)二氧化硅和1.2克硬脂酸鎂強(qiáng)力攪在一起。所得混和物隨后裝入1000個(gè)硬化的明膠膠囊中，每個(gè)含A.I.20mg。
實(shí)施例27薄膜涂層片劑制備片劑芯100克A.I.，570克乳糖和200克淀粉混好成混和物，然后用5克十二烷基硫酸鈉和10克聚乙烯吡咯烷酮在大約200ml水的溶液來增濕。將濕粉混和物過篩，干燥，再過篩。之后加入100克微晶纖維素和15克加氫菜油。整體混勻并壓成片劑，得10000個(gè)片劑，每片含活性成分10mg。
涂覆向10克甲基纖維素的75ml變性酒精溶液中加入5克乙基纖維素的150ml二氯甲烷溶液。然后加入75ml二氯甲烷和2.5ml甘油。將10克聚乙二醇熔化并溶在75ml二氯甲烷中。把后一溶液加到前一溶液中，然后加2.5克硬脂酸鎂，5克聚乙烯吡咯烷酮和30ml濃縮的顏色懸浮劑，整體均勻化。用所得混和物在涂覆裝置中將片劑芯涂層。
實(shí)施例28注射性溶液1.8克4-羥苯甲酸甲酯和0.2克4-羥苯甲酸丙酯溶在0.5l沸騰的注射用水中。冷卻到約50℃后攪拌加入4克乳酸，0.05克丙二醇和4克的A.I.。將溶液冷到室溫并增補(bǔ)注射用水至1l，所得溶液含A.I.為4mg/ml。溶液過濾(U.S.P.XVII p.811)消毒后裝入消毒容器中。
實(shí)施例29栓劑3克A.I.溶于3克2，3-二羥基丁二酸在25ml聚乙二醇400的溶液中。12克表面活性劑(SPAN )并用甘油三酯(Witepsol555 )加至300克并熔在一起。將后者混和物與前者溶液混勻。所得混和物于溫度37-38℃倒入模具形成100個(gè)栓劑，每劑含A.I.為30mg/ml。
實(shí)施例30注射性溶液60克A.I.和12克苯甲醇混勻，用芝麻油加到1l，所得溶液含A.I.為60mg/ml。溶液消毒并裝入消毒容器中。
權(quán)利要求
1.一種具有如下化學(xué)式的化合物，其藥學(xué)可接受的酸加成鹽或立體化學(xué)異構(gòu)體形式，
其中X是O，CH2或一條直鍵；R1是H或C1-6烷基；R2是H，C1-6烷基；C3-6鏈烯基，C3-6炔基；R3是H或C1-6烷基；或R2和R3連在一起形成通式為-(CH2)m-的兩價(jià)基，這里的m是4或5；或R1和R2連在一起形式通式-CH=CH-或-(CH2)n-的兩價(jià)基，這里的n是2，3或4；或當(dāng)R1和R2連在一起形成通式-CH=CH-CH=，-CH=CH-N=或-CH=N-CH=時(shí)R3可為一條直鍵，該通式中的一個(gè)或兩個(gè)氫原子可用下列物替代鹵原子，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氰基，氨基，一或二(C1-6烷基)氨基，一或二(C3-6環(huán)烷基)氨基，氨羰基，C1-6烷氧羰氨基，C1-6烷氨羰氨基；R4是H或C1-6烷基；AlK1是C1-3亞烷基的兩價(jià)基；A是如下通式的兩價(jià)基
這里的每個(gè)R5是H或C1-4烷基；每個(gè)R6是H或C1-4烷基；AlK2是C2-15亞烷二基或C5-7環(huán)亞烷二基；且每個(gè)P是0，1或2；R7和R8每個(gè)分別是H，鹵原子，C1-6烷基，C3-6鏈烯基，C3-6鏈炔基，羥基，C1-6烷氧基，氰基，氨基C1-6烷基，羧基，C1-6烷氧羰基，硝基，氨基，氨羰基，C1-6烷羰氨基，或者是一或二(C1-6烷基)氨基；條件是不包括[2-[(2，3-二氫-1，4-苯并二噁烷-2-基)甲基]氨基]乙胍。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Alk1是CH2。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中的X是CH2;且其中的每個(gè)R7和R8分別是氫，鹵原子，C1-6烷基，C1-6烷氧基，羥基，氰基，硝基，氨基C1-6烷基，氨基，C1-6烷羰氨基。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3的化合物，其中A是式(a)的兩價(jià)基，其中的R6是氫。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中化合物是N-[(3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]-N′-(1，4，5，6-四氫-2-嘧啶基)-1，3-丙二胺，其立體化學(xué)異構(gòu)體形式或其藥學(xué)可接受的酸加成鹽。
6.一種組合物，包括藥學(xué)可接受的載體和按權(quán)利要求1-5限定的式(Ⅰ)化合物的血管收縮有效量的活性成分。
7.一種制備權(quán)利要求6組合物的工藝，其特征在于按權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)限定的有效治療量的化合物與藥學(xué)可接受的載體密切混和。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)化合物的用途是用作藥物。
9.一種式(Ⅸ-a)的中間物，其藥學(xué)可接受的酸加成鹽及其立體化學(xué)異構(gòu)體形式，
其中X是O，CH2或一條直鍵;R2是H，C1-6烷基，C3-6鏈烯基或C3-6鏈炔基;R3是H或C1-6烷基;或R2和R3可連在一起形成式-(CH2)m-的兩價(jià)基，這里的m是4或5;R4是H或C1-6烷基;Alk1是C1-3亞烷二基的兩價(jià)基;A是如下式的兩價(jià)基
這里的每個(gè)R5是H或C1-4烷基;每個(gè)R6是H或C1-4烷基;Alk2是C2-15亞烷二基或C5-7環(huán)亞烷二基;且每個(gè)P是0，1或2;R7和R8每個(gè)分別是H，鹵原子，C1-6烷基，C3-6鏈烯基，C3-6鏈炔基，羥基，C1-6烷氧基，氰基，氨基C1-6烷基，羧基，C1-6烷氧羰基，硝基，氨基，氨羰基，C1-6烷羰氨基，或者一或二(C1-6烷)氨基;
10.一種權(quán)利要求1化合物的制備工藝，其特征在于a)將式(Ⅱ)化合物的一種二胺，其中的X，A，R4，R7和R8同權(quán)利要求1限定，用式(Ⅲ)的一種反應(yīng)劑進(jìn)行N-烷基化，這里反應(yīng)劑的R1，R2和R3同權(quán)利要求1限定，其中的W1是個(gè)反應(yīng)離去基;
b)一種式(Ⅵ)的氨基衍生物，其中的A，R1，R2和R3同權(quán)利要求1限定，與式(Ⅴ)的一種合適醛進(jìn)行還原N-烷基化，該醛的X，R4，R7和R8同權(quán)利要求1限定且其中的r是0，1或2;
c)式(Ⅵ)的一種胺用式(Ⅶ)的一種中間物進(jìn)行N-烷基化，其中的X，Alk1，R4，R7和R8同權(quán)利要求1限定且W2是個(gè)反應(yīng)離去基;
d)將式(Ⅷ)的一種中間物脫芐基化，其中的R1，R2，R3，R4，R6，R7，R8，X，Alk1，Alk2同權(quán)利要求1限定，因之得式(Ⅰ-a)化合物;
e)將式(Ⅸ-a)的一種中間物水解，其中的R1，R2，R3，R4，R6，R7，R8，X，Alk1和A同權(quán)利要求1限定，因此得式(Ⅰ-b)化合物
f)將式(Ⅰ-c)化合物氫化，其中的R4，R7，R8，X，Alk1和A同權(quán)利要求1限定，因之得式(Ⅰ-d)化合物;
并且，通過官能團(tuán)轉(zhuǎn)換反應(yīng)可選地使式(Ⅰ)化合物類彼此轉(zhuǎn)化;如果需要，可將式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)成有治療活性的無毒酸加成鹽，或反過來，將酸加成鹽轉(zhuǎn)成帶堿性的游離堿形式;和/或制成其立體化學(xué)異構(gòu)體形式。
全文摘要
本發(fā)明涉及血管收縮性的[(苯并二烷，苯并呋喃或苯并吡喃)烷氨基]烷基取代胍，其藥學(xué)可接受的酸加成鹽及其立體化學(xué)異構(gòu)體形式，如化學(xué)式(I)。其中的X，R
文檔編號(hào)C07D405/12GK1079470SQ9310367
公開日1993年12月15日 申請(qǐng)日期1993年2月26日 優(yōu)先權(quán)日1992年2月27日
發(fā)明者G·R·E·范隆門, M·F·L·迪布勒恩, W·J·J·揚(yáng)森斯 申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司