專利名稱：苯基取代的1，4-二氫吡啶的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型苯基取代的1，4-二氫吡啶類，其制備方法及其在醫(yī)藥中的應(yīng)用，更具體是作為對(duì)腦有活性的藥劑。
早就有所透露，某些二氫吡啶類如硝苯吡酯具有腦活性(參見German Offenlegungsschrift 28 15 578)具有循環(huán)系統(tǒng)活性的二氫吡啶也曾被披露，它在4位具有一個(gè)被鹵素、CN或CF3取代的苯環(huán)(參見German Offenlegungsschrift 2 117 572，German Offenlegungsschrift 2 117 573和EP 007 293)。
本發(fā)明涉及選擇通式Ⅰ的新型4-苯基取代的1，4-二氫吡啶類及其鹽， 其中，R1和R3是相同或不同的，表示具有不超過8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，它還可被具有不超過6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基或羥基任意取代，或它們表示具有3至7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，以及
R2表示如下式的基團(tuán) 其中，R4和R5是相同的或不同的，表示鹵素、氰基、乙炔基、三氟甲氧基、甲基、甲硫基、三氟甲基或具有不多于4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，或者R4或R5表示氫。
本發(fā)明更具體涉及符合式(Ⅰ)的實(shí)施例1～124中的新型化合物。
生理上可接受的鹽是根據(jù)本發(fā)明的化合物與無機(jī)酸或有機(jī)酸的鹽。優(yōu)選的鹽是與無機(jī)酸比如氫氯酸、氫溴酸、磷酸或硫酸的鹽，或與有機(jī)羧酸或磺酸如醋酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸或甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或萘二磺酸的鹽。
根據(jù)本發(fā)明的化合物具有立體異構(gòu)的形式，它們可表現(xiàn)為本象和鏡象(對(duì)映體)或也可不表現(xiàn)為本象和鏡象(非對(duì)映體)。本發(fā)明既涉及到對(duì)映體形式也涉及到外消旋形式;以及非對(duì)映體混合物。就像非對(duì)映體一樣，外消旋形式也可用公知的方法分離為立體異構(gòu)上單一的組分。
優(yōu)選的化合物是通式(Ⅰ)的化合物及其鹽，其中R1和R3是相同的或不同的，表示具有不超過8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，它們可被具有不超過5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或羥基任意取代，它們也可表示環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基，R2表示如下式的基團(tuán) 其中R4與R5是相同的或不同的，表示氟、溴、氯、氰基、乙炔基、三氟甲氧基、甲基、甲硫基、三氟甲基或具有不超過3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，或R4或R5表示氫。
特別要強(qiáng)調(diào)指出的是通式(Ⅰ)的新化合物，其中R3表示-(CH2)n-OR6基團(tuán)，而n表示2～4的數(shù)，R6表示氫或具有1～4個(gè)碳原子的烷基，更具體說是在式Ⅰ的化合物中R3表示-CH2CH2-O-CH3基團(tuán)，R1是與R3相同或不同，表示具有不超過8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，它們可被羥基或具有1～4個(gè)碳原子的烷氧基任意取代，或表示環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。
式中R2表示一個(gè)氰苯基，而且它作為第二苯基取代基還帶有氟、氯或CF3的通式Ⅰ的化合物也是有特別意義的。在式中在苯基R2的2位或3位上被選自氯、氟、氰基和CF3的基團(tuán)取代(但不包括2，3-二氯苯基)的通式Ⅰ化合物具有特別的意義。
非常具體優(yōu)選的通式(Ⅰ)的化合物如下(±)4-(2-氟苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸異丙基，2-甲氧基乙基酯
(±)4-(2-氟苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸異丙基，2-甲氧基乙基酯(-)4-(2-氟苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸異丙基，2-甲氧基乙基酯(±)4-(2，3-二氟苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸異丙基，2-甲氧基乙基酯(+)4-(2，3-二氟苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸異丙基，2-甲氧基乙基酯(-)4-(2，3-二氟苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸異丙基，2-甲氧基乙基酯(±)4-(2，5-二氟苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸異丙基，2-甲氧基乙基酯(+)4-(2，5-二氟苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸異丙基，2-甲氧基乙基酯(-)4-(2，5-二氟苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸異丙基，2-甲氧基乙基酯(±)4-(2，6-二氟苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸異丙基，2-甲氧基乙基酯(+)4-(2，6-二氟苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸異丙基，2-甲氧基乙基酯(-)4-(2，6-二氟苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸異丙基，2-甲氧基乙基酯(±)4-(2，5-二氯苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸異丙基，2-甲氧基乙基酯
(+)4-(2，5-二氯苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸異丙基，2-甲氧基乙基酯(-)4-(2，5-二氯苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸異丙基，2-甲氧基乙基酯(±)4-(2-氯-6-氟苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸異丙基，2-甲氧基乙基酯(+)4-(2-氯-6-氟苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸異丙基，2-甲氧基乙基酯(-)4-(2-氯-6-氟苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸異丙基，2-甲氧基乙基酯(±)4-(2-氟-3-三氟甲基苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸異丙基，2-甲氧基乙基酯(+)4-(2-氟-3-三氟甲基苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸異丙基，2-甲氧基乙基酯(-)4-(2-氟-3-三氟甲基苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸異丙基，2-甲氧基乙基酯(±)4-(3-氯-2-氰基苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸異丙基，2-甲氧基乙基酯(+)4-(3-氯-2-氰基苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸異丙基，2-甲氧基乙基酯(-)4-(3-氯-2-氰基苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸異丙基，2-甲氧基乙基酯(±)4-(2-氰基苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸異丙基，2-甲氧基乙基酯
(+)4-(2-氰基苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸異丙基，2-甲氧基乙基酯(-)4-(2-氰基苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸異丙基，2-甲氧基乙基酯(±)4-(3-氰基苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸叔丁基，2-甲氧基乙基酯(+)4-(3-氰基苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸叔丁基，2-甲氧基乙基酯(-)4-(3-氰基苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸叔丁基，2-甲氧基乙基酯(±)4-(3-氰基苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸環(huán)庚基，2-甲氧基乙基酯(+)4-(3-氰基苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸環(huán)庚基，2-甲氧基乙基酯(-)4-(3-氰基苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸環(huán)庚基，2-甲氧基乙基酯(±)4-(2-氯-3-氰基苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸環(huán)庚基，2-甲氧基乙基酯(+)4-(2-氯-3-氰基苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸環(huán)庚基，2-甲氧基乙基酯(-)4-(2-氯-3-氰基苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸環(huán)庚基，2-甲氧基乙基酯(±)4-(2-氟-3-三氟甲基苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸環(huán)庚基，2-甲氧基乙基酯
(+)4-(2-氟-3-三氟甲基苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸環(huán)庚基，2-甲氧基乙基酯(-)4-(2-氟-3-三氟甲基苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸環(huán)庚基，2-甲氧基乙基酯(±)4-(2-氟-3-三氟甲基苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸二甲氧基乙基，甲基酯(+)4-(2-氟-3-三氟甲基苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸二甲氧基乙基，甲基酯(-)4-(2-氟-3-三氟甲基苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸二甲氧基乙基，甲基酯(±)4-(2-氰基-3-氯苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸環(huán)庚基，2-甲氧基乙基酯(+)4-(2-氰基-3-氯苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸環(huán)庚基，2-甲氧基乙基酯(-)4-(2-氰基-3-氯苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸環(huán)庚基，2-甲氧基乙基酯。
本發(fā)明還涉及根據(jù)本發(fā)明通式(Ⅰ)的化合物的制備方法，其特征在于[A]通式(Ⅱ)的醛先與通式(Ⅲ)的乙酰醋酸酯反應(yīng)，
其中R2的定義同前面，
其中R1的定義同前面，如果合適分離出通式(Ⅳ)的相應(yīng)的亞基化合物， 其中R1及R2的定義同前面，然后，在氨或銨鹽存在下使之在惰性溶劑中與通式(Ⅴ)的化合物反應(yīng)，
其中R3的定義同前面，或者直接同通式(Ⅵ)的烯胺衍生物反應(yīng)， 其中R3的定義同前面，或者[B]通式(Ⅱ)的醛先與通式(Ⅴ)的化合物反應(yīng)，如果合適分離出通式(Ⅶ)的亞基化合物，
其中R2和R3的定義同前面，及在下一步中，在氨或銨鹽存在下，將其在惰性溶劑中與通式(Ⅲ)的化合物反應(yīng)，或者直接與通式(Ⅷ)的烯胺羧酸衍生物反應(yīng)， 其中R1的定義同前面，或者[C]通式(Ⅸ)的化合物在堿存在下，在惰性溶劑中與通式(Ⅹ)的化合物反應(yīng)， 其中R2的定義同前面，A的定義同前面R1或R3，以及B與-CO-基一起形成一個(gè)活性羧酸衍生物，
其中R6的定義同前面R1或R3，而且在純酯對(duì)映體的情況下，如果合適，純對(duì)映體羧酸先通過活性酸衍生物階段與相應(yīng)的醇反應(yīng)。
用下面的反應(yīng)式可舉例說明根據(jù)本發(fā)明的方法
在此情況下適用于方法[A]和[B]的溶劑是在反應(yīng)條件下不發(fā)生變化的所有有機(jī)惰性溶劑。最好包括醇類(如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇)或醚類(如二乙醚、二噁烷、四氫呋喃、二甲基乙二醇醚或二甲基二乙二醇醚)、乙腈或酰胺類(如六甲基磷酰胺或二甲基甲酰胺)或醋酸，或鹵代烴(如二氯甲烷、四氯化碳)或烴類(如苯或甲苯)。也可使用上述各種溶劑的混合物。優(yōu)選使用異丙醇、四氫呋喃、甲醇、二噁烷和二甲基甲酰胺。
適用于方法[C]的溶劑是除了醇和醋酸以外的上述溶劑。
適用的堿一般是環(huán)狀胺(如哌啶)、C1～C3的三烷基和二烷基胺(如二乙胺、三乙胺)或吡啶或二甲胺基吡啶。依據(jù)不同的特定反應(yīng)階段優(yōu)選用哌啶、二甲基胺基吡啶和吡啶。
使用的助劑最好是縮合劑，它們也是一種堿。在這里優(yōu)選的常用縮合劑有碳化二亞胺類(如N，N′-二乙基碳化二亞胺、N，N′-二丙基碳化二亞胺、N，N′-二異丙基碳化二亞胺和N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺、N-(3-二甲基氨基異丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽)，或羰基化合物(如羰基二咪唑)，或1，2-噁唑鎓化合物(如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓-3-磺酸鹽或2-叔丁基-5-甲基異噁唑鎓過氯酸鹽)，或?；坊衔?如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氫喹啉)，或丙烷膦酸酐，或氯甲酸異丁酯，或苯并三唑氧基-三(二甲基胺基)鏻六氟磷酸鹽。優(yōu)選N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺和羰基二咪唑。
適于活化羧酸的堿一般是堿金屬碳酸鹽(如碳酸鈉或碳酸鉀)，或有機(jī)堿，像三烷基胺(如三乙胺、N-乙基嗎啉、N-甲基哌啶或二異丙基乙基胺，或二甲基胺基吡啶、1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(DBU)或1，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN))。優(yōu)選二甲胺基吡啶。
堿的用量一般相對(duì)于1摩爾通式(Ⅱ)和(Ⅸ)的化合物各使用0.01～1摩爾，優(yōu)選用0.05～0.1摩爾。
助劑的用量一般相對(duì)于1摩爾通式(Ⅱ)和(Ⅸ)的化合物各使用1～3摩爾，優(yōu)選用1～1.5摩爾。
方法[A]和[B]的反應(yīng)溫度可在比較寬的范圍內(nèi)變化。反應(yīng)一般在從-20℃至200℃的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選從0℃至110℃。
這些反應(yīng)可在常壓、高壓或減壓(例如從0.5至5巴)下進(jìn)行，優(yōu)選在常壓下進(jìn)行。
當(dāng)根據(jù)本發(fā)明的方法實(shí)施時(shí)，可使用任何所希望的參與反應(yīng)的物質(zhì)比。不過反應(yīng)一般是在具有摩爾量的反應(yīng)物下進(jìn)行的。
適于活化羧酸的反應(yīng)劑就是常用的反應(yīng)劑，如無機(jī)鹵化物(像亞硫酰氯、三氯化磷或五氯化磷)，或羰基二咪唑、碳化二亞胺(如環(huán)己基碳化二亞胺或1-環(huán)己基-3-[2-(N-甲基嗎啉基)乙基]-碳化二亞胺對(duì)甲苯基磺酸鹽或N-羥基鄰苯二甲酰亞胺或N-羥基苯并三唑。
此外，再通過按照通常的方法分離通式(Ⅰ)的化合物的非對(duì)映體混合物，(式中R1或R3表示一個(gè)對(duì)映形態(tài)純手征性的基團(tuán))，然后制備對(duì)映形態(tài)上純的羧酸，如有必要再通過與適當(dāng)?shù)拇歼M(jìn)行酯化來轉(zhuǎn)變?yōu)閷?duì)映形態(tài)上純的二氫吡啶，從而得到對(duì)映形態(tài)上的純形式。
適當(dāng)?shù)氖终餍熙セ撬械膶?duì)映形態(tài)上純的醇，如1-苯基乙醇、乳酸、乳酸酯、苯乙醇酸、苯乙醇酸酯、2-氨基醇類、蔗糖衍生物和許多在對(duì)映形態(tài)上純的醇類。
一般既可以用分級(jí)結(jié)晶，用柱色法，也可以用逆流分配法進(jìn)行非對(duì)映體的分離。哪一種辦法最好必須視具體狀況來定，有時(shí)聯(lián)合使用不同的單個(gè)方法也是可行的。
優(yōu)選在醚(如二乙醚或四氫呋喃)、在二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、乙腈或甲苯中進(jìn)行對(duì)映形態(tài)上純的二氫吡啶的酯化。
通式(Ⅱ)的醛本身是公知的，可用普通的方法制備。
通式(Ⅲ)和(Ⅴ)的乙酰醋酸酯和通式(Ⅵ)和(Ⅷ)的烯胺衍生物也都是公知的。
在有些情況下通式(Ⅸ)的活性酸衍生物是公知的，也可是新型的并能用普通方法制備。
通式(Ⅹ)的化合物是公知的。
通式(Ⅳ)和(Ⅶ)的化合物大多數(shù)是公知的，或能用普通方法制備。
給出上述制備方法僅用于說明。制備通式(Ⅰ)的化合物并不限于這些方法，但是對(duì)這些方法的任何改變對(duì)于制備按照本發(fā)明的化合物都是以同樣的方式是適用的。
根據(jù)本發(fā)明的化合物顯示出其范圍可預(yù)見且有用的活性。
根據(jù)本發(fā)明的化合物是對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的L型鈣通道有選擇性的鈣通道配合體。例如通過對(duì)鼠腦和鼠心臟中DHP約束點(diǎn)約束親和力的比較就能看到此選擇性。
該化合物對(duì)學(xué)習(xí)和記憶能力有積極的影響，如同在典型的學(xué)習(xí)和記憶模型(比如水迷宮、Morris迷宮、自動(dòng)Skinner盒中的被動(dòng)回避及記憶測試)中它對(duì)鼠顯示出增強(qiáng)能力的影響。如同在按照Porsolt確認(rèn)法進(jìn)行的鼠泳試驗(yàn)中它們表現(xiàn)的活性，它們具有抗抑郁的潛力。
鈣流量為了測量鈣流量，使用了培養(yǎng)的PC12細(xì)胞懸浮液。在37℃下在加有要研究的活性化合物的普通培養(yǎng)介質(zhì)中培育該細(xì)胞。為使該細(xì)胞去極化。加入同時(shí)含有放射性鈣(45Ca2+)的具有高濃度鉀的活化介質(zhì)。在規(guī)定的時(shí)間間隔后，加入冷卻到0℃的介質(zhì)，以便中心放射性鈣向細(xì)胞內(nèi)的流動(dòng)。然后測定經(jīng)采集并干燥后細(xì)胞中的放射性。為了測量抑制值的0%限，使用了二甲基亞砜(DMSO)，用10-6摩爾/升的哌咪清測定了100%抑制值。
約束鑒定按照D.R.Rampe、A.Rutledge、R.A.Janis和D.J.Triggle等在Can.Journ.Physiol.Pharmacol.65(1987)1452中敘述的方法測定在鼠腦或鼠心臟中對(duì)PN200-110約束點(diǎn)的約束親和力。
水迷宮將幾只24個(gè)月大的Wistar鼠放在有冷水(14～15℃)并且豎直隔板分隔的塑料槽(120×50×40厘米)的入口處。為了找到能讓動(dòng)物逃離水槽的梯子，動(dòng)物必須游過這些隔板。記錄下找到出口所需要的時(shí)間和在路上出錯(cuò)的次數(shù)。在此情況下，如果游入了一個(gè)盲區(qū)，或游過了在背著出口方向在槽中劃出的一塊想象方形區(qū)的邊界就算是一次錯(cuò)誤。
將鼠放在迷宮中，直至讓它們找到出口，但最長為300秒。然后將它們?nèi)〕?，在紅光下烘干并保暖。然后它們返回自己的籠子中。
在典型的實(shí)驗(yàn)中，通過預(yù)測試確定兩組等同的動(dòng)物組(安慰劑和測試物，各n＝15)。然后這些動(dòng)物進(jìn)行6次試驗(yàn)，每天兩次。在試驗(yàn)前30分鐘口服測試物或安慰劑。測試物與安慰劑加強(qiáng)學(xué)習(xí)與記憶能力效果的度量就是找到出口時(shí)間的減少量、錯(cuò)誤次數(shù)減少量和完全找到出口的動(dòng)物數(shù)的增加量。
按照Porsolt的鼠泳測試在預(yù)測試中，在一個(gè)高為40厘米，直徑20厘米的玻璃筒中，裝入17厘米高的25℃的水，然后向其中放入數(shù)只青年鼠。在水中放置20分鐘后取出這些鼠，并在燈下保暖30分鐘。在此預(yù)試驗(yàn)中，所有鼠都企圖從玻璃筒中逃出，直到約15分鐘后，它們就處于無望狀態(tài)(“行為絕望”，無希望行為)。24小時(shí)以后，開始像前一天那樣將鼠放入玻璃筒中的試驗(yàn)，但這次時(shí)間只有5分鐘。記錄下在這5分鐘內(nèi)小鼠表現(xiàn)絕望的時(shí)間長度。在此情況下，一個(gè)鼠若豎直地飄浮在水中，只做很小的動(dòng)作以保持其頭露在水面之上就被認(rèn)為是處于絕望?？诜参縿┗驕y試物三次，分別在測試前23小時(shí)、5小時(shí)和1小時(shí)，也就是在預(yù)試驗(yàn)后1小時(shí)、19小時(shí)和23小時(shí)時(shí)服藥，服藥量0.25、0.5、1、5、10毫克/千克，每組n＝6)。從與安慰劑相比絕望期時(shí)間的減少能看出測試物的抗抑郁效果。
作為其藥理學(xué)性能的結(jié)果，按照本發(fā)明的化合物能用于制藥，用來治療中樞變性疾患，例如在癡呆癥(多發(fā)梗阻性癡呆、MID、輕度變性癡呆PDD、早老性癡呆癥、HIV癡呆和其它類型的癡呆)、振顫麻痹癥或肌萎縮性側(cè)索硬化癥中的治療。
此活性化合物還適合治療老年腦功能疾患、器質(zhì)性腦綜合癥(OBS)和老年性記憶力損害(AAMI)等癥。
這類化合物還可用于預(yù)防和控制腦循環(huán)疾病(如腦局部缺血、中風(fēng))后遺癥及蛛網(wǎng)膜下出血后遺癥，以及用來治療腦外傷。
它們適于治療抑郁癥和狂躁癥。再一個(gè)應(yīng)用領(lǐng)域是治療偏頭痛、由比如外傷、代謝疾患(如糖尿病、中毒)、微生物或自我免疫疾患等引起的神經(jīng)疾病、成癮疾患和戒癮綜合癥等。
根據(jù)本發(fā)明化合物是對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)L型Ca2+通道具有選擇性的Ca2+拮抗劑。
這個(gè)選擇性超過了已知的有腦活性Ca2+拮抗劑二氫吡啶類的硝苯吡酯和硝苯胺甲酯。這比如在與鼠腦及鼠心臟中DHP(PN-200 100)抑制點(diǎn)的抑制親和力中看到這一點(diǎn)[參見D.R.Rampe、A.Rutledge、R.A.Janis和D.J.Triggle的Can.Journ.Physiol.Pharmacol.65(1987)，1452]實(shí)施例號(hào)Ki(腦)[nM]Ki(心)[nM]選擇性硝苯吡酯2.44.61.9硝苯胺吡酯32140.44127.27210152.011.35.7188.2283.4301.78.04.7333.67.92.2本發(fā)明也包括一類藥制劑，它們除了含有惰性、無毒和適于藥用的助劑和賦形劑以外還含有通式(Ⅰ)的一種或幾種化合物，或者它們由一種或幾種通式(Ⅰ)的活性化合物組成，本發(fā)明還包括制備這類藥劑的方法。
在這些制劑中通式(Ⅰ)的活性化合物的含量應(yīng)占混合物總重量的0.1至99.5%，優(yōu)選占混合物總重量的0.5至95%。
除了通式(Ⅰ)的活性化合物之外，該藥制劑也可含有其它的藥理活性化合物。
可以通過通常已知的方法，比如用賦形劑或助劑的方式制備上述藥制劑。
一般已經(jīng)驗(yàn)證，最好每24小時(shí)服用式(Ⅰ)活性化合物的總劑量為約0.01至約100毫克/千克體重，優(yōu)選為約0.1至約20毫克/千克體重，如果合適以分成幾份的劑量服用，以達(dá)到預(yù)期效果。
然后，有時(shí)偏離上述的數(shù)量，即根據(jù)治療對(duì)象的類型與體重，根據(jù)對(duì)藥的個(gè)體反應(yīng)，根據(jù)疾病的種類和輕重，根據(jù)制劑和服藥方法的類型以及根據(jù)服藥的時(shí)間與間隔來決定也是很好的。
如果不加以另外的說明，在每個(gè)例子中都用氧化硅凝膠薄層色譜(鋁箔，二氧化硅凝膠60F254，E，Merck)測定顯示的Rf值。在紫外光下進(jìn)行觀察和/或用1%的高錳酸鉀溶液或用鉬磷酸溶液噴涂使物質(zhì)斑點(diǎn)變?yōu)榭梢姟?br> 在0.040～0.064毫米，E.Merck的二氧化硅凝膠60上進(jìn)行快速(或譯閃式)色譜(見Still等J.Org.Chem.43 2923，1978;對(duì)于更簡單的分離問題見Aldrichimica Acta 18，25.1985)。用溶劑梯度洗脫意味著用非極性純?nèi)軇┳鳛殚_始的混合組分，然后逐漸加入極性洗脫組分直至洗脫出所需的產(chǎn)物(薄層色譜檢驗(yàn))。
在所有產(chǎn)品的情況下，最后在約0.1毫米tlg下蒸出溶劑。
原料化合物實(shí)施例Ⅰ2-乙?；?3-(2-氟苯基)-2-丙烯酸2-甲氧基乙酯
將10克(80毫摩爾)2-氟苯甲醛溶于含有13克(80毫摩爾)乙酰醋酸2-甲氧基乙酯的200毫升異丙醇中。在此溶液中加入新配制的1.0毫升哌啶及0.5毫升冰醋酸在10毫升異丙醇中的溶液，并在40℃將其攪拌過夜。濃縮此混合物，將殘溶液于甲苯，再濃縮此溶液，并在300毫升二氧化硅凝膠上過濾來提純殘液(洗脫液甲苯/醋酸乙酯100∶1～10∶1)得到15克黃色油狀的目的化合物，它立即進(jìn)行下一步反應(yīng)。
實(shí)施例Ⅱ2-乙酰基-3-(2，4-二氟苯基)-2-丙烯酸2-甲氧基乙酯 在含有5.7克(35毫摩爾)乙酰醋酸2-甲氧基乙酯的100毫升異丙醇中溶解5.0克(35毫摩爾)的2，4-二氟苯甲醛。在此溶液中加入新配制的1.0毫升哌啶及0.5毫升冰醋酸在5毫升異丙醇中的溶液，并在40℃將其攪拌過夜。濃縮此混合物，將殘液溶于甲苯，再次濃縮此溶液并用二氧化硅凝膠100毫升過濾來提純殘液(洗脫液甲苯/醋酸乙酯100∶1)，得到5克的黃色油狀目的化合物，然后立即進(jìn)行下一步反應(yīng)。
實(shí)施例Ⅲ4-(2-氯-6-氟苯基)-3-環(huán)戊基氧羰基-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-5-羧酸 將98克(0.22摩爾)4-(2-氯-6-氟苯基)-3-(2-氰乙基-環(huán)戊基氧羰基-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-5-甲酸溶于400毫升1，2-二甲氧基乙烷中，該混合物與400毫升1N氫氧化鈉溶液一起在室溫下攪拌過夜。將該溶劑體積減少到大約一半，用二氯甲烷洗滌此溶液，用2N鹽酸(pH＝2)酸化水相。用二氯甲烷萃取兩次，用水洗有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，濃縮并用醚重結(jié)晶，得到42克固體目的化合物，熔點(diǎn)約120°(分解)。
實(shí)施例Ⅳ4-(2-氯-6-氟苯基)-1，4-二氫-5-(1-咪唑基羰基)-2，6-二甲基吡啶-3-甲酸環(huán)戊酯 在33.0克(83毫摩爾)的4-(2-氯-6-氟苯基)-3-環(huán)戊基氧羰基-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-5-甲酸溶于350毫升四氫呋喃的溶液中加入13.6克(83毫摩爾)羰基二咪唑，混合物被加熱回流3小時(shí)。薄層色譜(二氧化硅凝膠，甲苯/醋酸乙酯1∶1)檢驗(yàn)表示反應(yīng)完成，在此之后，將該反應(yīng)混合物濃縮，將殘液溶于醋酸乙酯，將該溶液用水洗滌兩次，用硫酸鈉干燥并再次濃縮。目的化合物從乙醚中沉淀出，是熔點(diǎn)150℃的白色晶體，產(chǎn)率29.7克。
制備實(shí)施例實(shí)施例14-(2-氟苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸丙基，2-甲氧基乙酯
將4.0克(約15毫摩爾)從實(shí)施例Ⅰ中得到的化合物在100毫升異丙醇中與2.2克(15毫摩爾)3-氨基-2-丁烯酸異丙酯一起加熱回流過夜。在薄層色譜檢驗(yàn)(SiO2，甲苯/醋酸乙酯5∶1)表明完全轉(zhuǎn)化之后，將該反應(yīng)混合物濃縮，用甲苯溶解殘液，再將溶液濃縮，然后用二氧化硅凝膠(洗脫液甲苯/醋酸乙酯100∶1～5∶1)過濾來提純殘液。得到晶狀的黃色油狀物，再在-15℃下用甲醇將其重結(jié)晶，得到2.8克(48%)的目的化合物。
熔點(diǎn)99-100℃。
實(shí)施例2(-)-4-(3-氰基苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸環(huán)庚基，2-甲氧基乙酯 在50毫升四氫呋喃中，將5.0克(14毫摩爾)(-)-4-(3-氰基苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基-3-(2-甲氧基)乙氧基羰基吡啶-5-甲酸[可用色譜分離處于手性穩(wěn)定相的外消旋單羧酸而得到]與分子篩(4A)一起攪拌30分鐘。然后加入2.3克(14毫摩爾)羰基二咪唑，將該混合物加熱到回流1小時(shí)，過濾出分子篩，并將濾液濃縮。將殘液溶于30毫升環(huán)庚醇中，在加入一滿小鏟N，N-二甲基-4-氨基吡啶之后，在100℃加熱6小時(shí)。以甲苯/醋酸乙酯、二氯甲烷/異丙醇和環(huán)己烷/醋酸乙酯混合物，在二氧化硅凝膠上重復(fù)進(jìn)行色譜，再用二異丙醚/環(huán)己烷進(jìn)行重結(jié)晶，得到1.0克(16%)白色晶體目的化合物。
熔點(diǎn)98-99℃。20D＝-24.2°(c＝0.9，CHCl3)以類似于實(shí)施例1和實(shí)施例2的方法，再將外消旋產(chǎn)物進(jìn)行色譜分離在手形固定相(Daicli公司的Chiralce和Chiralpak)得到對(duì)映形態(tài)純的目的化合物。




實(shí)施例515-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸2-甲氧基乙基，異丙酯 在50毫升異丙醇中將5.0克(約18毫摩爾)的實(shí)施例Ⅳ的化合物與2.5克(18毫摩爾)3-氨基-2-丁烯酸異丙酯一起加熱回流過夜。在用薄層色譜檢驗(yàn)(SiO2，甲苯/醋酸乙酯5∶1)表明完全轉(zhuǎn)化以后，將該反應(yīng)混合物濃縮，殘液溶于甲苯，將該溶液再次濃縮，再用少量甲醇進(jìn)行重結(jié)晶將殘液提純。得到2.8克(39%)的目的化合物。
熔點(diǎn)123～126℃。
用類似于實(shí)施例1、2和51的方法制備如表2、3、4、5、6及7中所示的化合物。
表2 實(shí)施例號(hào) R4R5熔點(diǎn)[℃]523-FH90-93532-Cl4-Cl116-118543-Cl4-Cl55-60553-Cl5-Cl100-102562-Cl6-Cl100572-F5-Cl100-101583-Cl4-Cl79-8159 2-CH33-F 136602-C≡CH3-Cl146612-Cl5-C≡CH100-103622-C≡CH4-F82-8563 3-OCF3H 4564 2-SCH35-Br 97-9865 2-OCH33-F 13666 2-OCH36-F 11267 2-OCH35-F 10468 2-F 5-OCH30.35a)693-ClH14370 2-OCH36-Cl 135712-Cl5-CN155-15772 2-OCH35-Cl 143732-F5-Foila)＝環(huán)己烷/醋酸乙酯1∶1
表3 b)甲苯∶醋酸乙酯10∶1
表4
表5 c)＝甲苯∶醋酸乙酯3∶1
表5續(xù) d)＝甲苯∶醋酸乙酯1∶1



實(shí)施例107(-)-4-(3-氰苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸甲基，2-甲氧基乙酯 在40毫升四氫呋喃中將3.6克(10毫摩爾)(-)-4-(3-氰苯基)-1，4-二氫-3-(2-甲氧基)乙氧基羰基-2，6-二甲基吡啶-5-甲酸與分子篩(4A)一起攪拌30分鐘。然后加入1.6克(10毫摩爾)羰基二咪唑，并將該混合物在60℃加熱0.5小時(shí)，過濾掉分子篩并濃縮濾液。將殘液溶于40毫升甲醇中并在80℃加熱6小時(shí)。用甲苯/醋酸乙酯混合物(1∶0～3∶1)在二氧化硅凝膠上重復(fù)進(jìn)行色譜分離，得到1.4克油狀物，通過與二乙醚一起研制進(jìn)行結(jié)晶，得到1.1克(30%)無色晶體，熔點(diǎn)103～104℃。20D＝-7.0°(c＝1.2;CHCl3)用與實(shí)施例107相似的方法或通過將外消旋產(chǎn)物進(jìn)行色譜分離，在手形固定相(Daicel公司的Chiralcel和Chiralpak)上得到對(duì)映形態(tài)純的化合物(在下面用＊表示)，這樣得到了在表8中所示的化合物。

實(shí)施例1134-(2-氟-3-三氟甲基苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸二(2-甲氧基乙)酯 在3.0克(15.6毫摩爾)2-氟-3-三氟甲基苯甲醛溶于50毫升二噁烷形成的溶液中加入5毫升25%的濃氨水及5.0克(31.2毫摩爾)乙酰醋酸2-甲氧基乙酯，然后將混合物加熱回流，直至用薄層色譜檢驗(yàn)(二氧化硅凝膠，甲苯/醋酸乙酯5∶1)表明已完全轉(zhuǎn)化為止。將該混合物濃縮，殘液分兩次溶于甲苯，再次濃縮該溶液。從甲苯中結(jié)晶出1.4克(19%)熔點(diǎn)為148℃的目的化合物。
以類似于實(shí)施例113的方法重復(fù)表9中所示的各實(shí)施例
表9 用類似于實(shí)施例107的方法從咪唑酮制備表10中所示的化合物。

權(quán)利要求
1.通式(Ⅰ)的苯基取代1，4-二氫吡啶類及其鹽 其中R1和R3是相同或不同的，表示不超過8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，它還可被具有不超過6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基或羥基任意取代，或表示具有3至7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，以及R2表示基團(tuán) 其中，R4和R5是相同的或不同的，表示鹵素、氰基、乙炔基、三氟甲氧基、甲基、甲硫基、三氟甲基或具有不多于4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，或者R4或R5表示氫。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的苯基取代1，4-二氫吡啶類及其鹽，其R1和R3是相同或不同的，表示具有不超過8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，它還可被具有不多于5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或羥基取代，或表示環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基，R2表示基團(tuán) 其中R4和R5是相同或不同的，表示氟、氯、溴、氰基、乙炔基、三氟甲氧基、甲基、甲硫基、三氟甲基或具有不超過3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，R4或R5或表示氫。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的苯基取代的1，4-二氫吡啶類及其鹽，其中R1和R3是相同或不同的，表示具有不超過8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，它們可被甲氧基或羥基任意取代，或表示環(huán)戊基、環(huán)丙基、環(huán)己基或環(huán)庚基，R2表示基團(tuán) 其中R4和R5是相同或不同的，表示氟、氯、溴、氰基、乙炔基、三氟甲氧基、甲基、甲硫基、三氟甲基或具有不超過3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，或者R4或R5表示氫。
4.通式(Ⅰ)的苯基取代的1，4-二氫吡啶類， 其中R3表示基團(tuán)-(CH2)n-OR6，其中n表示2至4的一個(gè)數(shù)，R6表示氫或具有1至4個(gè)碳原子的烷基，以及R1是與R3相同或不同的，表示環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基，或表示具有不超過8個(gè)碳原子的烷基，它還可被具有1至4個(gè)碳原子的羥基或烷氧基任意取代，以及R2具有如在權(quán)利要求3中指出的含義。
5.通式(Ⅰ)的化合物 其中R1和R3具有如在權(quán)利要求4中指出的意義，以及R2表示2位或3位被相同或不同的氟、氯、氰基或CF3取代基取代的苯基，取代基不包括2，3-二氯苯基。
6.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中R3表示-CH2-CH2-OCH3，和R1和R2有如權(quán)利要求4中指出的意義。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的苯基取代的1，4-二氫吡啶類在控制疾病方面的應(yīng)用。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的苯基取代的1，4-二氫吡啶類的制法，其特征在于，[A]通式(Ⅱ)的醛首先和通式(Ⅲ)的乙酰醋酸酯反應(yīng)，如果合適分離出相應(yīng)的通式(Ⅳ)的亞基化合物其中R2具有如權(quán)利要求1中指出的意義，其中R1具有如權(quán)利要求1中指出的意義 然后將其與通式(Ⅴ)的化合物在氨或銨鹽存在下在惰性溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，或直接與通式(Ⅵ)的烯胺衍生物反應(yīng)，其中R3具有如權(quán)利要求1中指出的意義， 其中R3具有如上指出的意義，或者[B]通式(Ⅱ)的醛首先與通式(Ⅴ)的化合物反應(yīng)，如果合適分離通式(Ⅶ)的亞基化合物， 其中R2和R3具有上面指出的意義，然后在下一步中，在氨或銨鹽存在下使之在惰性溶劑中與通式(Ⅲ)的化合物反應(yīng)，或直接與通式(Ⅷ)的烯胺基羧酸直接反應(yīng)， 其中R1具有如上指出的意義，或者[C]在堿存在下，通式(Ⅸ)的化合物在惰性溶劑中與通式(Ⅹ)的化合物反應(yīng)， 其中R2具有如上指出的意義，A具有如上指出的R1或R3的意義，B與-CO-其一起形成活性羧酸衍生物，其中，R6具有如上指出的R1或R3的意義，而且在純的酯對(duì)映體情況下，如果合適，對(duì)映形態(tài)純的羧酸先經(jīng)過活性酸衍生物階段與相應(yīng)的醇反應(yīng)。
9.含有至少一種根據(jù)權(quán)利要求1的苯基取代1，4-二氫吡啶的藥物。
10.根據(jù)權(quán)利要求7的藥物，用來治療中樞變態(tài)疾患、腦功能疾患、抑郁癥，以用來預(yù)防和治療腦循環(huán)系統(tǒng)疾患后遺癥。
11.根據(jù)權(quán)利要求7的藥劑的生產(chǎn)方法，其特征在于，如果合適，借助于普通的助劑和賦形劑將苯基取代1，4-二氫吡啶轉(zhuǎn)變?yōu)檫m當(dāng)?shù)慕o藥形式。
全文摘要
通過鹵代苯基醛與β酮酯反應(yīng)(如果合適分離出亞基化合物)和與烯胺反應(yīng)制備的新型苯基取代1，4-二氫吡啶，此物質(zhì)可用作藥中的活性化合物，特別用于腦活性組合物中。
文檔編號(hào)C07D401/12GK1109875SQ9411289
公開日1995年10月11日 申請(qǐng)日期1994年12月9日 優(yōu)先權(quán)日1993年12月10日
發(fā)明者H·邁耶, W·哈特韋格, B·容格, R·索赫-盧普, 高瞻, B·施米特, M·迪揚(yáng)格, T·休爾曼 申請(qǐng)人:拜爾公司