專利名稱：新的頭孢菌素及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的頭孢菌素化合物，其藥學(xué)上可接受的無毒鹽，生理學(xué)上可接受的水解酯，水合物及溶劑化物和其異構(gòu)體，這些化合物具有有效的和廣譜的抗菌活性。本發(fā)明還涉及制備這些化合物的方法及含有這些化合物作為活性成分的藥物組合物。
頭孢菌素系列抗菌素廣泛用于治療人和動物中由一般致病原因引起的疾病。特別是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這種抗菌素可用于治療由對其它抗菌素顯示耐藥性的細(xì)菌，例如青霉素-耐藥細(xì)菌引起的疾病并且也用于治療青霉素過敏的病人。
在大多數(shù)情況下，希望使用具有廣譜抗菌活性，例如既抗革蘭氏陽性菌又抗革蘭氏陰性菌的抗菌素。眾所周知，頭孢菌素化合物的活性一般取決于在頭孢烯環(huán)上的3位或7位的取代基。關(guān)于這點，已經(jīng)有許多研究通過在頭孢烯環(huán)3位上引入7-β乙酰氨基及各種取代基來開發(fā)各種具有廣譜抗菌活性的頭孢菌素。
例如，GB專利1，399，086公開了式(A)的頭孢菌素衍生物 其中
Ra代表氫或有機(jī)基團(tuán);
Rb代表醚化單價有機(jī)基團(tuán);
B代表S或S→O;及P代表有機(jī)基團(tuán)。
受這些化合物的發(fā)現(xiàn)的啟發(fā)，發(fā)現(xiàn)了許多對于某些微生物特別是革蘭氏陰性菌具有改進(jìn)的有效性質(zhì)的抗菌化合物，包括公開在GB專利號1，522，140中的那些化合物，這些化合物具有下式(B)的結(jié)構(gòu)并且存在順式異構(gòu)體和順式及反式異構(gòu)體的混合物，其中順式異構(gòu)體的量至少為90% 其中Rc代表呋喃基或噻吩基;
Rd代表C1-4烷基，C3-4環(huán)烷基，呋喃甲基或噻吩甲基;和Re代表氫，或氨基甲?；燃谆?，磺酰基或甲基。
此后，進(jìn)行了進(jìn)一步努力以制備新的和改進(jìn)的具有抗革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌性質(zhì)的頭孢菌素化合物，結(jié)果，具有改進(jìn)性質(zhì)的結(jié)構(gòu)類似式(A)和(B)的頭孢菌素化合物被開發(fā)。
例如，比利時專利852，427號公開了式(A)的頭孢菌素，其中Ra是被各種有機(jī)基團(tuán)取代的包括2-氨基噻唑-4-基，并且氧氨基的氧連接在脂肪碳上，該碳本身為可被一個羧基取代，及在C-3位上的取代基為酰氧甲基，羥甲基，甲?；腿我馊〈碾s環(huán)基硫甲基。
已經(jīng)研究了對某些產(chǎn)生于β-青霉素霉及其它致病原菌的革蘭氏陰性菌具有強(qiáng)抗菌活性的化合物，結(jié)果開發(fā)了某些以α-羧基-3，4取代芐基為Rb基團(tuán)的頭孢菌素化合物，已知它們對許多致病原菌顯示強(qiáng)的抗菌活性。
PCT/JP86/001400公開了式(C)頭孢烯化合物 其中Rf代表氫或氨基保護(hù)基;
Rg和Rh分別代表氫或氧，或甲基，羧基，或保護(hù)的羧基;
Ri和Rj分別代表氫或氧;
Rk代表氫或羧基保護(hù)基;
a，b，c獨立地為0或1;
X是氫，羥基或
Y代表碳或氮，及Z代表囟素，乙酰氧或雜環(huán)基。
歐洲專利申請?zhí)?7308525.2給出式(D)頭孢烯化合物 其中R1代表氫或氨基保護(hù)基;
Rm和Rn獨立地代表羥基或取代的羥基，或它們連接在一起形成一個保護(hù)的二醇;
Ro和Rp獨立地代表氫或羧基保護(hù)基;
Rq代表氫或被1-3個囟原子取代的C1-4烷基;
Z為S或S→O;及虛線代表2-頭孢烯或3-頭孢烯化合物。
德國專利申請?zhí)?714880.7公開了式(E)頭孢菌素化合物
其中Rr代表氫，或取代的或未取代的烷基，?；蓟酋；榛酋；虬被Ｗo(hù)基;
Rs代表氫，或取代的或未取代的烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，芳烷基，酰基，芳基，烷基磺?；?，芳基磺酰基或雜環(huán)基;
Rt代表氫，酯基或陰離子;
Ru代表氫或低級烷氧基;
X代表S，O，CH2或NH;及A代表氫或囟素，或取代的或未取代的烯氧基或-CH2Y，其中Y代表氫或囟素或環(huán)狀化合物的部分。
出乎意料地發(fā)現(xiàn)在C-3位上具有任意取代的4-和/或6-氨基嘧啶基甲硫基及在7-β位上具有(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(α-羧基-3，4-二取代的芐氧亞氨基)乙酰胺的頭孢烯化合物對多種致病原菌顯示出較高的抗菌活性。
因此，本發(fā)明的主要目的在于提供新的頭孢菌素化合物及其藥學(xué)上可接受的無毒鹽，生理學(xué)上可接受的水解酯，水合物和溶劑化物以及異構(gòu)體。
本發(fā)明的另一個目的是提供制備這些化合物的方法。
本發(fā)明的再一個目的提供含有這些化合物的藥物組合物。
根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供新的式(Ⅰ)頭孢菌素化合物
其中R1為氫或氨基保護(hù)基;
R2或R3各自為氫或羥基保護(hù)基，或一起形成環(huán)二醇保護(hù)基;
R4和R5各自為氫或羧基保護(hù)基;
X和Y分別為氮和碳原子，或分別為碳或氮原子;
R6和R7各自為氫或氨基，取代的氨基，羥基，烷氧基，C1-4烷基，羧基或烷氧羰基，或當(dāng)X和Y分別為氮和碳時，與它們連接的碳原子一起形成C3-7環(huán)烷基，或者，當(dāng)X和Y分別為碳和氮時，R7為氫或氨基;及Q為＝CH-或＝N-。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了制備式(Ⅰ)頭孢菌素化合物的方法。
根據(jù)本發(fā)明的再一個方面，提供了式(Ⅰ)化合物的藥學(xué)上可接受的無毒鹽，生理學(xué)上可接受的水解酯，水合物和溶劑化物。
根據(jù)本發(fā)明還有一方面，還提供了含有式(Ⅰ)代表的一個或多個頭孢菌素化合物及后面所述的其衍生物作為活性成分和藥學(xué)上可接受載體的藥物組合物。
新的式(Ⅰ)頭孢菌素化合物既包括順式異構(gòu)體也包括順式和反式異構(gòu)體的混合物，其中該混合物中至少含有90%的順式異構(gòu)體，以及后述的其衍生物。式(Ⅰ)中，與3，4-取代的苯基連接的碳原子為手性中心形成的非對映異構(gòu)體及其混合物也包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
另外，本發(fā)明的式(Ⅰ)化合物可以存在互變異構(gòu)體形式并且這種互變異構(gòu)體也包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。即，當(dāng)Q為CH，氨基噻唑基進(jìn)行互變形成亞氨基噻唑啉產(chǎn)生其互變異構(gòu)體，該互變異構(gòu)體可表示如下 2-氨基噻唑-4-基2-亞氨基噻唑啉-4-基當(dāng)Q為N時，氨基噻二唑基與亞氨基噻二唑啉基形成互變異構(gòu)體，這些也包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)，并表示如下 5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基5-亞氨基-1，2，4-噻二唑啉-3-基5-亞氨基-1，2，4-噻二唑啉-3-基在本發(fā)明的化合物中，優(yōu)選其中取代基為以下基團(tuán)的那些化合物，即所有R1，R4和R5為氫;R2和R3各自為氫或乙?；?R6為氫或甲基及R7為氫或氨基，或當(dāng)X和Y分別為氮和碳原子時，它們形成環(huán)戊烷或環(huán)己烷環(huán)，或當(dāng)X和Y分別為碳和氮原子時，R7為氫或氨基。
頭孢菌素化合物適宜的藥學(xué)上可接受的鹽為常規(guī)的無毒鹽，并且可以包括無機(jī)酸鹽(例如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽等);有機(jī)羧酸鹽和磺酸鹽(例如甲酸鹽，三氟乙酸鹽，檸檬酸鹽，乙酸鹽，馬來酸鹽，酒石酸鹽，草酸鹽，琥珀酸鹽，苯甲酸鹽，富馬酸鹽，扁桃酸鹽，抗壞血酸鹽，蘋果酸鹽，甲磺酸鹽，對一苯甲磺酸鹽等);和無機(jī)和有機(jī)堿鹽如與堿金屬氫氧化物(如氫氧化鈉，氫氧化鉀等)形成的鹽;堿土金屬或堿金屬碳酸鹽(例如碳酸氫鈉，碳酸氫鉀，碳酸鈉，碳酸鉀和碳酸鈣等)，及氨基酸鹽。
化合物(Ⅰ)的生理學(xué)上可接受的水解酯可以包括例如2，3-二氫化茚基，2-苯并[C]呋喃酮基，甲氧甲基，新戊酰氧甲基，甘氨酰氧甲基，苯基甘氨酰氧甲基和5-甲基-2-氧-1，3-二氧戊環(huán)-4-基甲基酯，及其它生理學(xué)上可接受的水解酯，它們被廣泛用于青霉素和頭孢菌素領(lǐng)域。這些鹽和酯可根據(jù)本領(lǐng)域已知方法制備。
制備式(Ⅰ)化合物可將式(Ⅱ)化合物與式(Ⅲ)化合物在溶劑的存在下反應(yīng)，并且如果需要，除去氨基或羧酸保護(hù)基或還原S→(O)m
其中R1到R7，X，Y和Q如上述定義;
L為離去基團(tuán);及m為0或1。
上面R1中的氨基保護(hù)基可以是那些在常規(guī)需要的溫和條件下容易除去以便形成游離氨基的那些基團(tuán)，它們可以包括酰基，取代的或未取代的芳基(低級)烷基(例如芐基，二苯基甲基和三苯基甲基)，(低級)烷氧芳基(例如4-甲氧基芐基)，囟代(低級)烷基(例如三氯甲基和三氯乙基)，四氫吡喃基，取代的苯硫基，取代的亞烷基，取代的芳亞烷基和取代的環(huán)亞烷基。作為氨基保護(hù)基的?；梢园ɡ缤轷；?例如甲酰基和乙?；?，和芳基(低級)烷氧羰基(例如芐氧羰基)，其中?；杀?-3個取代基如囟素，羥基，氰基或硝基所取代。另外，氨基保護(hù)基可以包括從氨基與硅烷，硼或磷化合物反應(yīng)得到的反應(yīng)產(chǎn)物。
R2或R3中羥基保護(hù)基可以包括，例如，?；鵞例如甲?；駽ORa，其中Ra為C1-8烷基(例如乙酰基)]，烷氧羰基[例如，-CO2Ra，其中Ra為C1-8烷基]，甲硅烷基[例如(C1-4烷基)甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基和叔-丁基二甲基甲硅烷基)]，硼酸酯和磷酸酯[-B(OR6)或-P(O)(ORb)2，其中Rb為C1-4烷基];及由R2和R3形成的環(huán)二醇保護(hù)基可以包括，例如C1-7亞烷基二氧基(例如亞甲基二氧基，亞乙基二氧基或異亞丙基二氧基)，取代的亞烷基二氧基(例如甲氧基亞甲基二氧基，二苯基亞甲基二氧基或羰基二氧基)，環(huán)硼酸酯(例如-OB(OH)O-)，環(huán)磷酸酯(例如-OP(O)(OH)O-或OP(O)(ORb)O-其中Rb是C1-4烷基)和二(C1-4烷基)甲硅烷基二氧基(例如二甲基烷基二氧基)。
R4和R5中的羧基保護(hù)基可以是任一在常規(guī)溫和條件下容易除去以形成游離羧基的基團(tuán)，并且可以包括，例如，(低級)烷基酯(例如甲基酯和叔-丁基酯)，(低級)烯基酯(例如乙烯基酯和烯丙基酯)，(低級)烷氧基(低級)烷基酯(例如甲氧基甲基酯)，囟代(低級)烷基酯(例如2，2，2-三氯乙基酯)，取代的和未取代芳烷基酯(例如芐基酯和對一硝基芐基酯)，(低級)芳烷氧基酯(例如對-甲氧基芐酯)和甲硅烷基酯。
當(dāng)考慮了所需化合物(Ⅰ)的化學(xué)性質(zhì)后，可適當(dāng)選擇氨基，羥基，環(huán)二醇或羧基保護(hù)基。
式(Ⅱ)中的離去基團(tuán)L可以包括，例如囟素如氯，氟和碘，(低級)烷酰氧基如乙酰氧基，(低級)烷磺酰氧基如甲磺酰氧基，芳磺酰氧基如對一甲苯磺酰氧基，烷氧羰氧基等。
上面所用及說明書中其它地方所用術(shù)語“低級”，例如有關(guān)“低級烷基”包括那些含有1-6個碳原子，更優(yōu)選1-4個碳原子的化合物。
在制備頭孢菌素化合物的起始原料中的虛線代表單或雙鍵，因此，式(Ⅱ)化合物可以是式(Ⅱ-a)化合物或式(Ⅱ-b)化合物，或其混合物
其中R1到R5，Q，m和L的定義如上。
式(Ⅱ)化合物的制備可用?；噭┗罨?Ⅳ)化合物或其鹽然后根據(jù)下面流程(A)與式(Ⅴ)化合物反應(yīng)。
流程A
其中R1到R5，m和L如前定義。
式(Ⅴ)的虛線代表單或雙鍵;因此，式(Ⅴ)化合物可以是式(Ⅴ-a)化合物或式(Ⅴ-b)化合物，或其混合物 其中R5，m和L如前定義。
式(Ⅳ)化合物的?；苌锟梢允酋Ｂ龋狒?，混合酸酐(優(yōu)選與氯甲酸甲酯，磺酰氯，對一甲苯磺酰氯或氯磷酸酯形成的酸酐)或活化酯(優(yōu)選通過與N-羥基苯并三唑在縮合劑例如環(huán)己基碳化二亞胺存在下反應(yīng)生成的酯)。?；饔每捎没衔?Ⅳ)的游離酸在縮合劑，例如二環(huán)己基碳化二亞胺或羰基二咪唑的存在下進(jìn)行。進(jìn)一步地，?；饔每稍谟袡C(jī)堿，例如叔胺(優(yōu)選三乙胺，二乙基苯胺和吡啶)或無機(jī)堿，例如碳酸氫鈉和碳酸鈉和溶劑例如囟代烴(例如二氯甲烷和氯仿)，四氫呋喃，乙腈，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺和其混合物及其混合物水溶液的存在下常規(guī)地進(jìn)行。
酰化作用可在溫度為-50℃-50℃，優(yōu)選-30℃-20℃之間進(jìn)行，并且酰化試劑用量可與式(Ⅴ)化合物等化學(xué)計量或過量(1.5→1.2當(dāng)量)。
為了制備式(Ⅰ)化合物，式(Ⅱ)的氨基或羧基保護(hù)基可用在頭孢菌素領(lǐng)域已知的常規(guī)脫保護(hù)方法很容易被除去。例如，通常使用酸或堿水解或還原。例如，當(dāng)式(Ⅱ)化合物含有酰氨基作保護(hù)基時，可將該化合物進(jìn)行氨基囟化作用，氨基酯化作用和水解。酸水解適宜除去三(二)苯基甲基或烷氧羰基;并且可用有機(jī)酸例如甲酸，三氟乙酸和對一苯甲酸或無機(jī)酸，例如鹽酸進(jìn)行水解。
將化合物(Ⅲ)引入化合物(Ⅱ)3位以制備化合物(Ⅰ)的反應(yīng)是在如低級烷基腈，例如如乙腈和丙腈，低級囟代烷，例如氯甲烷，二氯甲烷和氯仿，醚，例如，二甲基甲酰胺，酯例如乙酸乙酯，酮，例如丙酮，烴，例如苯，醇，例如甲醇和乙醇，及亞砜，例如二甲基亞砜的溶劑或其混合物存在下進(jìn)行的，其溫度范圍為-10-80℃，更優(yōu)選20-40℃;并且式(Ⅲ)化合物的用量為式(Ⅱ)化合物的0.5→2摩爾當(dāng)量，更優(yōu)選1.0-1.1摩爾當(dāng)量。
化合物(Ⅰ)的分離和純化可用常規(guī)方法如重結(jié)晶，硅膠柱色譜或離子交換色譜法進(jìn)行。
如上所述，根據(jù)本發(fā)明，式(Ⅰ)化合物及其無毒鹽如與堿金屬，堿土金屬，無機(jī)酸，有機(jī)酸或氨基酸形成鹽對革蘭氏陽性菌和各種革蘭氏陰性菌特別是假單孢菌屬顯示較強(qiáng)的和廣譜的抗菌活性。而且這些化合物對由許多革蘭氏陰性菌產(chǎn)生的β-青霉素霉具有高穩(wěn)定性。
可以制成的本發(fā)明藥物組合物以單劑量或多劑量形式給藥。該組合物可以制成各種形式如溶液，懸浮液或油狀或水狀為載體的乳劑，該載體中可含有常規(guī)添加劑如分散劑，懸浮劑，穩(wěn)定劑等。另外，活性成分可被制成干粉，通常在使用前將其溶解在無菌非致熱原水的水溶液中。該組合物也可被制成含有常規(guī)栓劑基質(zhì)如可可脂或其它甘油酯的栓劑。
根據(jù)患者的年齡，體重，疾病的性質(zhì)和程度等，單位劑量形成的藥物組合物優(yōu)選含有約50-1500mg活性成分。一般地，依據(jù)給藥的途徑和頻度，為了得到所需結(jié)果，已經(jīng)顯示每天活性化合物的用量為500-5，000mg是有利的。如果是對于成年人治療由肌內(nèi)或靜脈給藥，每天劑量約150-3000mg就足夠了，盡管對由某些菌株引起特殊感染的治療，所用劑量是可以變化的。
本發(fā)明式(Ⅰ)化合物的典型化合物如下Ⅰ-17-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-(-α-羧基-3，4-二羥基芐氧基亞氨基)乙酸氨基]-3-(4，6-二氨基嘧啶-2-基)甲硫基-3-頭孢烯-4-羧酸
Ⅰ-27-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-[α-羧基-3，4-二羥基芐氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-[4，6-二氨基-5-甲基嘧啶-2-基)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸 I-37-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-[α-羧基-3，4-二羥基芐氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-(4-氨基嘧啶-2-基)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸
Ⅰ-47-[(Z)-2-氨基噻唑-4-基)-2-(α-羧基-3，4-二羥基芐氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-(4-氨基-5，6-環(huán)戊二烯并嘧啶-2-基)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸 Ⅰ-57-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-(α-羧基-3，4-二羥基芐氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-(4，5，6-三氨基嘧啶-2-基)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸
I-67-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-(α-羧基-3，4-二羥基芐氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-(2，6-二氨基嘧啶-4-基)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸 Ⅰ-77-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-(α-羧基-3，4-二羥基芐氧亞氨基)乙酰氨基]-3-(6-氨基嘧啶-4-基)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸
下面的制備實施例及實施例說明了如何制備一些式(Ⅱ)和(Ⅲ)起始原料和式(Ⅰ)化合物。
根據(jù)連接在7β-二羥基芐基上的手性碳的立體異構(gòu)在實施例中可得到R-和S-非對映異構(gòu)體，其測定用μ-Bondapak C18鋼柱，用含有0.5%乙酸的25%甲醇進(jìn)行。
制備實施例12-溴-2-(3，4-O-異亞丙基二氧苯基)乙酸二苯基甲酯的合成步驟1)2-(3，4-二羥基苯基)-2-羥基-1，1，1-三氯乙烷的合成將1036g三氯乙醛單水合物加到溶解在1L二氯甲烷中的440g1，2-二羥基苯溶液中并將所得溶液冷卻至0℃。將102g三乙胺滴加到上述溶液中并加熱至室溫。攪拌約20分鐘后，將反應(yīng)混合物加熱至50℃并在此溫度進(jìn)一步攪拌3小時。反應(yīng)完全后，減壓蒸發(fā)溶液以便除去二氯甲烷并將所得殘余物溶在4L乙酸乙酯中。依次用2400ml0.5N鹽酸和2L飽和氯化鈉溶液洗滌所得溶液。用無水硫酸鎂干燥所得物質(zhì)并減壓蒸餾得到540g標(biāo)題化合物。
NMR(δ，丙酮-d6)5.2(d，1H)，6.0(d，1H)，6.8(d，1H)，7.0(dd，1H)，7.2(d，1H)，7.9(s，1H)，8.0(s，1H)步驟2)α-三氯甲基-3，4-異亞丙基二氧苯基芐醇的合成將在步驟1得到的515g化合物溶解在2，5L苯中并向其中加入305ml2，2-二甲氧基丙烷和2.84g五氧化磷。將反應(yīng)混合物加熱回流2小時。將該反應(yīng)在配有索格利特提取器并且其中裝入600g氯化鈣的反應(yīng)器中進(jìn)行以便除去副產(chǎn)物甲醇。2小時后，將77ml2，2-二甲氧基丙烷加到該混合物中，并將所得物質(zhì)進(jìn)一步回流3小時，冷卻至室溫，依次用500ml1N碳酸鈉水溶液和500ml飽和氯化鈉水溶液洗滌4次，用無水硫酸鎂干燥并減壓蒸餾。將所得殘余物用硅膠柱色譜法純化得到220g標(biāo)題化合物。
NMR(δ，CDCl3)1.66(s，6H)，3.61(d，1H)，4.98(d，1H)，6.53-6.90(m，3H)步驟3)2-(3，4-O-異亞丙基二氧苯基)-2-羥乙酸的合成將119.4g氫氧化鋰單水合物溶解在500ml水中并將所得溶液冷卻至0℃。向其中加入201g步驟2中所得化合物和413ml二烷并將所得混合物在室溫攪拌3天。向其中加入240g水，將該混合物攪拌30分鐘。再加300ml6N鹽酸和120g冰。將所得物質(zhì)過濾，用1.8L水和700ml氯仿洗滌，在氮氣氛下干燥得到60g標(biāo)題化合物。
NMR(δ，DMSO-d6)1.61(s，6H)，4.85(s，1H)，6.60-6.83(m，3H)，8.2(bs，2H)步驟4)2-(3，4-O-異亞丙基二氧苯基)-2-羥基乙酸二苯基甲酯的合成將在步驟3)中得到的50g化合物溶解在400ml丙酮中并向其中滴加溶在乙醚中的1M二苯重氮基-甲烷直到不再產(chǎn)生氮氣為止。將反應(yīng)混合物進(jìn)一步攪拌20分鐘，減壓蒸餾并用硅膠柱色譜法純化得到70g標(biāo)題化合物。
NMR(δ，CDCl3)1.69(s，6H)，5.62(d，1H)，6.20(d，1H)，6.70(d，1H)，6.87(s，1H)，6.89(d，1H)，6.97(s，1H)，7.26(b，10H)步驟5)2-溴-2-(3，4-O-異亞丙基二氧苯基)乙酸二苯基甲酯的合成將在步驟4中得到的108g化合物溶解在1.3L二甲基甲酰胺中并將所得溶液冷卻至-60℃。向其中加入187.4g三溴化磷并將所得溶液溫?zé)嶂?15℃，攪拌20分鐘并減壓蒸餾。將所得殘余物溶解在乙酸乙酯中并將所得溶液用1L飽和氯化鈉溶液洗滌四次，用無水硫酸鎂干燥并減壓蒸餾得到115.96g標(biāo)題化合物。
NMR(δ，CDCl3)1.66(d，6H)，5.41(s，1H)，6.63(d，1H)，6.84(s，1H)，6.86(d，1H)，6.97(s，1H)，7.25(d，10H)制備實施例22-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-(α-二苯甲氧羰基-3，4-O-異亞丙基二氧芐氧亞氨基)乙酸的合成步驟1)2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-(α-二苯甲氧羰基-3，4-O-異亞丙基二氧芐氧亞氨基)乙酸烯丙酯的合成將61g碳酸鉀和29.4g碘化鉀加到溶解在140ml二甲基甲酰胺中的58.18g2-(2-三苯氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨乙酸烯丙酯中并將所得溶液冷卻至0℃。向其中滴加80.16g在制備實施例1中所得化合物的60ml二甲基甲酰胺溶液1小時并再攪拌20分鐘。減壓蒸餾所得溶液以除去溶劑。將所得殘余物溶解在2L乙酸乙酯中。將所得溶液用400ml飽和氯化鈉溶液洗滌6次，用無水硫酸鎂干燥并減壓蒸餾除去溶劑。將所得殘余物用硅膠柱色譜法純化得到89g標(biāo)題化合物。
NMR(δ，CDCl3)1.69(s，6H)，4.81(d，2H)，5.27(ABq，2H)，5.79(s，1H)，5.80-5.99(m，1H)，6.53(s，1H)，6.64(d，1H)，6.78(d，1H)，6.87(s，1H)，7.13-7.36(m，27H)步驟2)2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-(α-二苯甲氧羰基-3，4-O-異亞丙基二氧芐氧亞氨基)乙酸的合成將14.5g2-乙基己酸鉀，3.75g三苯基膦和0.6g四(三苯基膦)鈀加到溶解在500ml二氯甲烷中的60g在步驟1中所得化合物的溶液中并在室溫攪拌1小時。將反應(yīng)混合物用500ml飽和氯化鈉水溶液洗滌3次，用無水硫酸鎂干燥，并減壓蒸餾除去溶劑。將所得殘余物用硅膠柱色譜法純化得到50g標(biāo)題化合物。
NMR(δ，CDCl3)1.70(s，6H)，5.68(s，1H)，6.55(s，1H)，6.66(d，1H)，6.80(d，1H)，6.89(s，1H)，7.04-7.27(m，27H)制備實施例33-氯甲基-7-[(Z)-2-(α-二苯氧羰基-3，4-O-異亞丙基二氧芐氧亞氨基)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)乙酰氨基]-3-頭孢烯-4-羧酸對甲氧基芐酯的合成。
將28.1g吡啶加到懸浮在950ml二氯甲烷中的36g7-氨基-3-氯甲基-3-頭孢烯-4-羧酸對-甲氧基芐酯溶液中。將所得溶液攪拌并冷卻至-20℃。向其中加入50.09g在制備例1中所得的化合物并將反應(yīng)溶液攪拌5分鐘。將13.62g三氯氧磷加到反應(yīng)混合物中并進(jìn)一步攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物用400ml飽和氯化鈉溶液洗滌3次并用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾所得物質(zhì)以便除去溶劑并用硅膠柱色譜法純化得到70g固體泡沫狀標(biāo)題化合物。
NMR(δ，CDCl3)1.59(d，6H)，3.33(ABq，2H)，3.83(s，3H)，4.51(ABq，2H)，4.96(d，1H)，6.27(s，2H)，5.87(dd，1H)，5.95(s，1H)，6.6-7.45(m，35H)，8.21(d，1H)實施例17-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-(α-羧基-3，4-二羧基芐氧亞氨基)乙酰氨基]-3-[4，6-二氨基嘧啶-2-基)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸Ⅰ化合物[-1S和I-1R)的合成將1.84g4，6-二氨嘧啶-2-硫醇加到溶解在20ml二甲基甲酰胺中的在制備例3中所得的5.0g化合物溶液中并將所得物質(zhì)在室溫攪拌1小時。向其中加入200ml蒸餾水和200ml乙酸乙酯并振蕩所得物質(zhì)及分離得到有機(jī)相。將有機(jī)相用200ml飽和氯化鈉溶液洗滌3次，用50g無水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)除去溶劑。將所得濃縮物在攪拌下滴加到300ml乙醚中得到沉淀，將其用200ml乙醚洗滌并干燥得到4.62g白色粉末。將該粉末溶解在15ml苯甲醚中并將所得溶液冷卻至0-4℃。向其中滴加30ml三氟乙酸，將該反應(yīng)混合物在室溫攪拌1小時并冷卻至-10-15℃。向其中滴加180ml乙醚并過濾所得物質(zhì)，依次用150ml丙酮和150ml乙醚洗滌，并干燥得到2.25g乳白色固體。將該固體在μ-Bondapak C18鋼柱19mm×30cm上用5%甲醇作洗脫劑進(jìn)行分離得到460mg I-1S和457mg I-1R白色固體狀標(biāo)題化合物。
M.S(FAB.M+1)690NMR(δ，D2O+NaHCO3)I-1S3.29(ABq，2H)，4.07(ABq，2H)，4.96(d，1H)，5.37(s，1H)，5.42(s，1H)，5.62(d，1H)，6.79～7.02(m，4H).
I-1R3.31(ABq，2H)，4.11(ABq，2H)，4.94(d，1H)，5.38(s，1H)，5.41(s，1H)，5.58(d，1H)，6.80～7.03(m，4H)IR(KBr，cm-1)1770(β-內(nèi)酰胺)，1660，1630，1570實施例27-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)2-(α-羧基-3，4-二羧基芐氧亞氨基)乙酰氨基]-3-(4，6-二氨基-5-甲基嘧啶-2-基)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸(化合物I-1S和I-2R)的合成重復(fù)實施例1中所述的相同方法，只是用1.99g4，6-二氨基-5-甲基嘧啶-2-硫醇作用起始原料得到445mgI-2S和443mgI-2R標(biāo)題化合物。
M.S(FAB，M+1)704NMR(δ，D2O+NaHCO3)
I-2S1.83(s，3H)，3.33(ABq，2H)，4.11(ABq，2H)，4.94(d，1H)，5.39(s，1H)，5.59(d，1H)，6.80～7.03(m，4H).
I-2R1.84(s，3H)，3.32(ABq，2H)，4.09(ABq，2H)，4.95(d，1H)，5.39(s，1H)，5.62(d，1H)，6.80～7.03(m，4H).
IR(KBr，cm-1)1770(β-內(nèi)酰胺)，1665，1630，1580實施例37-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-(α-羧基-3，4-二羥基芐氧亞氨基)乙酰氨基]-3-(4-氨基嘧啶-2-基)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸(化合物I-3S和I-3R)的合成重復(fù)如實施例1中所述的相同方法，只是用1.72g4-氨基嘧啶-2-硫醇作起始原料得到450mgI-3S和454mgI-3R標(biāo)題化合物。
M.S(FAB，M+1)675NMR(δ，D2O+NaHCO3)I-3S3.30(ABq，2H)，4.09(ABq，2H)，4.98(d，1H)，5.36(s，1H)，5.62(d，1H)，6.49(d，1H)，6.81～7.02(m，4H)，7.96(d，1H).
I-3R3.31(ABq，2H)，4.11(ABq，2H)，4.96(d，1H)，5.38(S，1H)，5.63(d，1H)，6.49(d，1H)，6.82～7.01(m，4H)，7.98(d，1H).
IR(KBr，cm-1)1770(β-內(nèi)酰胺)，1670，1630，1570實施例47-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-(α-羧基-3，4-二羥基芐氧亞氨基)乙酰氨基]-3-(4-氨基-5，6-環(huán)戊二烯并嘧啶-2-基)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸(化合物I-4S和I-4R)的合成重復(fù)如實施例1中所述的相同方法，只是用4-氨基-5，6-環(huán)戊二烯并嘧啶-2-硫醇作起始原料得到438mgI-4S和441mgI-4R標(biāo)題化合物。
M.S(FAB，M+1)715NMR(δ，D2O+NaHCO3)I-4S2.12(m，2H)，2.68(t，2H)，2.95(t，2H)，3.34(ABq，2H)，4.23(ABq，2H)，4.96(d，1H)，5.38(s，1H)，5.54(d，1H)，6.81～7.02(m，4H).
I-4R2.11(m，2H)，2.69(t，2H)，2.95(t，2H)，3.33(ABq，2H)，4.22(ABq，2H)，4.97(d，1H)，5.38(s，1H)，5.59(d，1H)，6.80～7.02(m，4H).
IR(KBr，cm-1)1770(β-內(nèi)酰胺)，1665，1635，1580實施例57-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-(α-羧基-3，4-二羧基芐氧亞氨基)乙酰氨基]-3-(4，5，6-三氨基嘧啶-2-基)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸(化合物I-5S和I-5R)的合成重復(fù)如實施例1中所述相同方法，只是用2g4，5，6-三氨基嘧啶-2-硫醇作起始原料得到510mgI-5S和520mgI-5R標(biāo)題化合物。
M.S(FAB，M+1)705NMR(δ，D2O+NaHCO3)I-5S3.31(ABq，2H)，4.07(ABq，2H)，4.96(d，1H)，5.40(s，1H)，5.65(d，1H)，6.80～7.05(m，4H).
I-5R3.32(ABq，2H)，4.11(ABq，2H)，4.95(d，1H)，5.41(s，1H)，5.63(d，1H)，6.80～7.01(m，4H).
IR(KBr，cm-1)1770(β-內(nèi)酰胺)，1670，1620，1580
實施例67-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-(α-羧基-3，4-二羧芐氧亞氨基)乙酰氨基]-3-(2，6-二氨基嘧啶-4-基)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸(化合物I-6S和I-6R)的合成重復(fù)如在實施例1中所述的相同方法，只是用1.84g2，6-二氨基嘧啶-2-硫醇作起始原料得到510mgI-6S和490mgI-6R標(biāo)題化合物。
MS(FAB，M+1)690NMR(δ，D2O+NaHCO3)I-6S3.30(ABq，2H)，4.05(ABq，2H)，4.98(d，1H)，5.41(s，1H)，5.65(d，1H)，5.89(S，1H)，6.79～7.02(m，4H)I-6R3.31(ABq，2H)，4.10(ABq，2H)，4.97(d，1H)，5.39(S，1H)，5.61(d，1H)，5.89(S，1H)，6.80～7.03(m，4H)IR(KBr，cm-1)1770(β-內(nèi)酰胺)，1670，1630，1580實施例77-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-(α-羧基-3，4-二羥基芐氧亞氨基)乙酰氨基]-3-(6-氨基嘧啶-4-基)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸(化合物I-7S和I-7R)的合成重復(fù)實施例1中所述相同方法，只是用1.99g6-氨基嘧啶-4-硫醇作起始原料得到420mgI-7S和410mgI-7R標(biāo)題化合物。
MS(FAB，M+1)675NMR(δ，D2O+NaHCO3)I-7S3.33(ABq，2H)，4.11(ABq，2H)，4.94(d，1H)，5.59(d，1H)，5.89(s，1H)，6.80～7.03(m，4H)，8.19(s，1H)I-7R3.32(ABq，2H)，4.09(ABq，2H)，4.95(d，1H)，5.62(d，1H)，5.91(s，1H)，6.80～7.03(m，4H)，8.20(s，1H)IR(KBr，cm-1)1770(β-內(nèi)酰胺)，1650，1630，1580活性實驗為了證明本發(fā)明化合物超強(qiáng)的抗菌效果，測定了合成化合物對標(biāo)準(zhǔn)菌株的最小抑制濃度(MIC)和藥物動力學(xué)易變性，并且與作為對照化合物的頭孢噻甲肟進(jìn)行比較。
這些MIC值是用兩倍稀釋方法測定的，即制成每個試驗化合物的兩倍系列稀釋液并分散于Meller-Hinton瓊脂介質(zhì)中;將每ml含107CFU(菌落形成單位)的2μl標(biāo)準(zhǔn)試驗菌株接種在介質(zhì)中并在37℃培養(yǎng)20小時。MIC試驗結(jié)果列在表1中。
藥物動力學(xué)易變性用體重為230±10g的SD鼠(♂)進(jìn)行測定如下。將實施例的每個“S”化合物以20mg/kg注射到4-5只鼠股骨靜脈中然后在1，2，5，5，10，20，40，60和120分鐘時從股骨動脈收集血樣。用瓊脂井方法從化合物的血液濃溶液中測定藥物動力學(xué)易變性，其結(jié)果列于表2中。
表1
表1(續(xù))
表1(續(xù))
表2
權(quán)利要求
1.式(Ⅰ)的頭孢菌素化合物或其藥學(xué)上可接受的無毒鹽，生理學(xué)上可接受的水解酯，水合物和溶劑化物及其異構(gòu)體。 其中R1為氫或氨基保護(hù)基；R2和R3各自為氫或羥基保護(hù)基，或一起形成環(huán)二醇保護(hù)基；R4和R5各自為氫或羧基保護(hù)基；X和Y分別為氮和碳原子，或分別為碳或氮原子；R6和R7各自為氫或氨基，取代的氨基，羥基，烷氧基，C1-4烷基，羧基或烷氧羰基，或當(dāng)X和Y分別為氮和碳時，與它們連接的碳原子一起形成C3-7環(huán)烷基，或當(dāng)X和Y分別為碳和氮時，R7為氫或氫基；及Q為=CH-或=N-。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1，R4和R5均為氫;R2和R3各自為氫或乙?；?R6為氫或甲基及R7為氫或氨基，或當(dāng)X和Y分別為氮和碳原子時，它們形成環(huán)戊烷或環(huán)己烷環(huán)。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R1，R4和R5均為氫;R2和R3各自為氫或乙?；?當(dāng)X和Y分別為碳和氮原子時，R7為氫或氨基。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物選自7-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-((R)-α-羧基-3，4-二羥基芐氧亞氨基)乙酰氨基]-3-(4，6-二氨基嘧啶-2-基)-硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸;7-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基-2-((S)-α-羧基-3，4-二羥基芐氧亞氨基)乙酰氨基]-3-(4，6-二氨基嘧啶-2-基)-硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸;7-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-((R)-α-羧基-3，4-二羥基芐氧亞氨基)乙酰氨基]-3-(4，6-二氨基-5-甲基嘧啶-2-基)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸;7-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-((S)-α-羧基-3，4-二羥基芐氧亞氨基)乙酰氨基]-3-[4，6-二氨基-5-甲基嘧啶-2-基)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸;7-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-((R)-α-羧基-3，4-二羥基芐氧亞氨基)乙酰氨基]-3-(4-氨基嘧啶-2-基)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸;7-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-((S)-α-羧基-3，4-二羥基芐氧亞氨基)乙酰氨基]-3-(4-氨基嘧啶-2-基)-硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸;7-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-((R)-α-羧基-3，4-二羥基芐氧亞氨基)乙酰氨基]-3-(4-氨基-5，6-環(huán)戊二烯并嘧啶-2-基)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸;7-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-((S)-α-羧基-3，4-二羥基芐氧亞氨基)乙酰氨基]-3-(4-氨基-5，6-環(huán)戊二烯并嘧啶-2-基)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯;7-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-((R)-α-羧基-3，4-二羥基芐氧亞氨基)乙酰氨基]-3-(4-氨基嘧啶-2-基)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸;7-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-((S)-α-羧基-3，4-二羥基芐氧亞氨基)乙酰氨基]-3-(4-氨基嘧啶-2-基)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸;7-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-((R)-α-羧基-3，4-二羥基芐氧亞氨基)乙酰氨基]-3-(4，5，6-三氨基嘧啶-2-基)硫代-甲基-3-頭孢烯-4-羧酸;7-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-((S)-α-羧基-3，4-二羥基芐氧亞氨基)乙酰氨基]-3-(4，5，6-三氨基嘧啶-2-基)-硫代-甲基-3-頭孢烯-4-羧酸;7-[(Z)-(氨基噻唑-4-基)-2-((R)-α-羧基-3，4-二羥基芐氧亞氨基)乙酰氨基]-3-(2，6-二氨基嘧啶-4-基)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸;7-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-((S)-α-羧基-3，4-二羥基芐氧亞氨基)乙酰氨基]-3-(2，6-二氨基嘧啶-4-基)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸;7-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-((R)-α-羧基-3，4-二羥基芐氧亞氨基)乙酰氨基]-3-(6-氨基嘧啶-4-基)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸;7-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-((S)-α-羧基-3，4-二羥基芐氧亞氨基)乙酰氨基]-3-(6-氨基嘧啶-4-基)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸;及其混合物。
5.制備式(Ⅰ)的頭孢菌素化合物的方法，該方法包括式(Ⅱ)化合物與式(Ⅲ)化合物在溶劑的存在下反應(yīng)，并任意除去氨基或羧基保護(hù)基或還原S→(O)m 其中R1為氫或氨基保護(hù)基;R2和R3各自為氫或羥基保護(hù)基，或一起形成環(huán)二醇保護(hù)基;R4和R5各自為氫或羧基保護(hù)基;X和Y分別為氮和碳原子，或分別為碳或氮原子;R6和R7各自為氫或氨基，取代的氨基，羥基，烷氧基，C1-4烷基，羧基或烷氧羰基，或當(dāng)X和Y分別為氮和碳時，與它們連接的碳原子一起形成C3-7環(huán)烷基，或當(dāng)X和Y分別為碳和氮時，R7為氫或氨基;及Q為＝CH-或＝N-。
6.一種藥物組合物，含有根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療有效量的頭孢菌素化合物和其藥學(xué)上可接受的載體。
全文摘要
新的式(Ⅰ)頭孢菌素化合物其中 RRRX和Y分別為氫或氨基，取代的氨基，羥基，烷氧基，CQ為＝CH-或＝N-。
或其藥學(xué)上可接受的無毒鹽，生理學(xué)上可接受的水解酯，水合物和溶劑化物及其異構(gòu)體，而且其異構(gòu)體具有較高的和廣譜抗菌活性。
文檔編號C07D501/36GK1111246SQ94117398
公開日1995年11月8日 申請日期1994年9月9日 優(yōu)先權(quán)日1993年9月11日
發(fā)明者余在弘, 方燦植, 林鐘燦, 禹永旻, 梁德浩, 金世祜, 田在勲, 徐美璟, 金三植, 李太熙, 金容柱, 吳憲承 申請人:株式會社樂喜