專利名稱：：新的頭孢菌素化合物,其制備方法及含有它們的抗菌組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用作抗菌素的新的頭孢菌素化合物。更具體地，本發(fā)明涉及下式(Ⅰ)新的頭孢菌素化合物，其可藥用無毒鹽、生理上可水解的酯、水合物、溶劑化物及其異構(gòu)體其中A代表氫或氨基保護基，R1代表氫，可以被C1-6烷氧基，氰基，鹵素，C3-6環(huán)烷基或含有1或2個氮原子或氧原子的C5-6雜芳基單至三取代的C1-6烷基，C3-4烯基，被氨基取代的C3-4炔基，或C3-6環(huán)烷基，R2代表氫或羧基保護基，Q代表CH，CX或N，其中X代表鹵素，B代表選自下列基團的殘基其中U代表氫或任選被取代的氨基，V和W彼此獨立地代表C或N，條件是V和W不同，Y和Z彼此獨立地代表氫，任選被取代的氨基，羥基或C1-4烷基，及n是0或1，其顯示有力的抗菌活性，并且具有寬的抗菌譜及顯著改進的藥動學(xué)特性，并且對于口服給藥也有效。發(fā)明還提供制備所述化合物的方法和含有相同物質(zhì)作為活性成分的抗微生物組合物。頭孢菌素抗生素已經(jīng)被廣泛用于治療人和動物由于致病菌引起的感染疾病。特別是，它們被用于治療對于其他抗生素如青霉素具有抗性的細菌引起的疾病及治療對青霉素過敏患者的疾病。在大多數(shù)情況下，對于治療這類感染疾病，優(yōu)選使用不僅對格蘭氏陽性細菌而且對格蘭氏陰性細菌均具有抗微生物活性的抗生素。已知頭孢菌素抗生素的微生物活性很大程度上依賴于頭孢烯環(huán)上的3-或7-位上存在的取代基。因此，為了開發(fā)對格蘭氏陽性細菌和格蘭氏陰性細菌都具有強的抗微生物活性的抗生素，迄今為止，已經(jīng)開發(fā)了許多在頭孢烯環(huán)上的3-或7-位上具有各種取代基的頭孢菌素抗生素。例如，GB專利1,399,086公開了下式(Ⅱ)的頭孢菌素衍生物在上述式(Ⅱ)中，R3代表氫或有機基團，R4代表可以經(jīng)過碳連接氧的酯化的單價有機基團，B’代表-S-或＞S→O，和P代表有機基團。由于這些化合物已經(jīng)被開發(fā)，許多研究已經(jīng)進行開發(fā)對格蘭氏陰性細菌顯示改進的的抗微生物活性的抗生素。例如，GB專利1,522,140包括了下式(Ⅲ)的頭孢菌素抗生素，其是順式異構(gòu)體或者含有90％或者更多順式異構(gòu)體的順式異構(gòu)體與反式異構(gòu)體的混合物在上述式(Ⅲ)中，R5代表呋喃基或噻吩基，R6代表C1-4烷基，C3-4環(huán)烷基，呋喃甲基或噻吩甲基，及R7代表氫，氨基甲酰基，羧基甲基，磺?；蚣谆Ｒ虼耍S多研究已經(jīng)進行開發(fā)具有廣譜抗微生物活性并且不僅對格蘭氏陰性細菌而且對格蘭氏陽性細菌顯示改進的抗微生物活性。結(jié)果，開發(fā)了許多具有類似上述式(Ⅲ)結(jié)構(gòu)的頭孢菌素抗生素。利用各種修飾開發(fā)了這些化合物，例如，將酰氨基引入頭孢烯環(huán)的C-7位上，將特定基團引入頭孢烯環(huán)的C-3位上等。例如，比利時專利852,427公開了頭孢菌素化合物，其中R3是被其它各種有機基團所取代，例如，在上述式(Ⅱ)中的2-氨基噻唑-4-基，氧亞氨基的氧原子連接到脂肪烴基并且脂肪烴本身可以被羧基所取代。在上述化合物中，在C-3位上存在的取代基是酰氧基甲基，甲?；蛉芜x被取代的雜環(huán)硫代甲基。最近，作為抗生素，其不僅顯示對廣泛的致病菌有強的活性而且在口服給藥可長時間保持高的血液濃度，這樣的化合物被開發(fā)，其中將硫代烷硫基，硫代烷基或雜芳硫基引入到C-3位上。特別是美國專利5,214,037公開了下式(Ⅳ-a)的頭孢菌素衍生物，通過在C-3位上引入硫代烷硫基鏈使其對廣泛的致病菌顯示抗微生物活性在上述式(Ⅳ-a)中，?；鞢1-C12?；琀et代表具有一個或多個雜原子的單環(huán)雜芳基(特別是吡啶基，1,2,3-或1,2,4-三唑基，1,2,3-或1,3,4-噻二唑基或四唑基)，R8代表單鍵或C1-C4亞烷基，R9代表C1-C4亞烷基，X’代表硫原子亞砜，及Y’代表氫或甲氧基。在上述專利中，各種雜芳基環(huán)被引入C-3硫代烷基鏈，但是它們與本發(fā)明化合物的雜環(huán)不同，即，本發(fā)明化合物的特征在于它們在C-3位上具有任選被取代的嘧啶基，這種化合物在上述專利中沒有被描述。另外，國際專利公開WO95-07283公開了下式(Ⅳ-b)的頭孢菌素衍生物，其通過在C-3位上引入硫代烷基鏈對廣泛的致病菌顯示改進的抗微生物活性在上述式(Ⅳ-b)中，R10代表氨基或保護的氨基，R11代表氫，低級烷基或羥基保護基，R12代表氫或羧基保護基，R13代表3-吡啶基，4-吡啶基或任選被取代的具有2個氮原子，1個氧原子或硫原子的雜單環(huán)，n’代表0,1或2，及條件是R11代表低級烷基，n’代表1或2。在上述專利中公開的化合物在C-3位的硫代烷基鏈具有各種雜芳香環(huán)，但是這些雜芳香環(huán)與本發(fā)明化合物的雜環(huán)不同。即本發(fā)明化合物特征在于在C-3位上具有任選被取代的嘧啶基，但是這種化合物沒有被上述專利描述。同樣，美國專利5,362,722公開了下式(Ⅳ-c)頭孢菌素衍生物，通過在C-3位上引入取代的噻唑硫基而對廣泛的致病菌具有改進的抗微生物活性在上述式(Ⅳ-c)中，R14代表氫，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6環(huán)烷基或C1-C6鹵代烷基，及A’和A”彼此獨立地代表氫，C1-C6烷基，硝基，氨基或具有1-3個雜原子的5-或6-員環(huán)狀化合物。上述式(Ⅳ-c)化合物在C-3位上具有噻唑基團，但是該噻唑基團與本發(fā)明化合物的氨基取代的嘧啶環(huán)不同。而且，這些化合物不能對廣泛的致病菌包括格蘭氏陽性細菌顯示足夠的抗微生物活性，并且其具有不需要的藥動學(xué)特性，特別是不能用于口服。本發(fā)明人已經(jīng)進行了廣泛地研究從而開發(fā)了頭孢菌素化合物，其對廣泛的致病菌包括格蘭氏陽性細菌顯示有效的抗微生物活性，并且具有改進的藥動學(xué)特性，特別是用于口服也有效。結(jié)果，它們發(fā)現(xiàn)了在C-3位上具有任選被取代的嘧啶基的頭孢菌素化合物可以達到這種目的，從而最終完成了本發(fā)明。本發(fā)明提供下式(Ⅰ)新的頭孢菌素化合物，其可藥用無毒鹽、生理上可水解的酯、水合物、溶劑化物及其異構(gòu)體在上述式(Ⅰ)中，A代表氫或氨基保護基，R1代表氫，可以被C1-6烷氧基，氰基，鹵素，C3-6環(huán)烷基或含有1或2個氮原子或氧原子的C5-6雜芳基單至三取代的C1-6烷基，C3-4烯基，被氨基取代的C3-4炔基，或C3-6環(huán)烷基，R2代表氫或羧基保護基，Q代表CH，CX或N，其中X代表鹵素，B代表選自下列基團的殘基其中U代表氫或任選被取代的氨基，V和W彼此獨立地代表C或N，條件是V和W不同，Y和Z彼此獨立地代表氫，任選被取代的氨基，羥基或C1-4烷基，及n是0或1。本發(fā)明還提供制備式(Ⅰ)化合物的方法及含有相同化合物作為活性成分的抗微生物組合物。本發(fā)明式(Ⅰ)化合物的代表性化合物如下7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基]-8-氧雜-3-(嘧啶-2-基硫烷基(sulfanyl)甲基硫烷基)-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(1)；7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基]-8-氧雜-3-(4-氨基-嘧啶-2-基硫烷基甲基硫烷基)-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(2)；7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基]-3-(4,6-二氨基-嘧啶-2-基硫烷基甲基硫烷基)-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(3)；7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基]-3-(2,6-二氨基-嘧啶-4-基硫烷基甲基硫烷基)-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(4)；7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥亞氨基-乙酰氨基]-3-(4,6-二氨基-嘧啶-2-基硫烷基甲基硫烷基)-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(5)；7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥亞氨基-乙酰氨基]-3-(2,6-二氨基-嘧啶-4-基硫烷基甲基硫烷基)-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(6)；7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯-噻唑-4-基)-2-羥亞氨基-乙酰氨基]-3-(2,6-二氨基-嘧啶-4-基硫烷基甲基硫烷基)-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(7)；7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯-噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基]-3-(2,6-二氨基-嘧啶-4-基硫烷基甲基硫烷基)-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(8)；7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-5-氯-4-基)-2-肟基-乙?；被鵠-3-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基硫烷基甲基硫烷基)-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(9)；7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-5-氯-4-基)-2-肟基-乙?；被鵠-3-(4-氨基-嘧啶-2-基硫烷基甲基硫烷基)-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(10)；7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-5-氯-4-基)-2-肟基-乙?；被鵠-3-(2-氨基-6-羥基-嘧啶-4-基硫烷基甲基硫烷基)-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(11)；7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-5-氯-4-基)-2-肟基-乙?；被鵠-3-(4,6-二氨基-嘧啶-2-基硫烷基甲基硫烷基)-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(12)；7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-5-氯-4-基)-2-肟基-乙?；被鵠-3-(4-氨基-6-羥基-嘧啶-2-基硫烷基甲基硫烷基)-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(13)；7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-5-氯-4-基)-2-肟基-乙?；被鵠-3-(4,5-二氨基-2-羥基-嘧啶-6-基硫烷基甲基硫烷基)-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(14)；7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-5-氯-4-基)-2-肟基-乙?；被鵠-3-(2,5-二氨基-6-羥基-嘧啶-4-基硫烷基甲基硫烷基)-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(15)；7-{[2-(2-氨基-5-氯-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞氨基)乙酰基]-氨基}-3-({[(2,6-二氨基-4-嘧啶基)硫烷基]甲基}硫烷基)-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(E)-2-(乙氧羰基)-2-戊烯基酯(16)；7-{[2-(2-氨基-5-氯-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞氨基)乙酰基]-氨基}-3-({[(2,6-二氨基-4-嘧啶基)硫烷基]甲基}硫烷基)-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸[(2,2-二甲基丙?；?氧]甲基酯(17)；7-{[2-(2-{[(2S)-2-氨基-2-苯基乙?；鵠氨基}-5-氯-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞氨基)乙酰基]-氨基}-3-({[(2,6-二氨基-4-嘧啶基)硫烷基]甲基}硫烷基)-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(18)；7-[(Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙?；被鵠-3-(2,4-二氨基嘧啶-5-基甲基硫烷基)-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(19)；7-[(Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙?；被鵠-3-(2,4-二氨基嘧啶-6-基甲基硫烷基)-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(20)；7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯-1,3-噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙?；被鵠-3-(2,4-二氨基嘧啶-5-基甲基硫烷基)-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(21)；7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯-1,3-噻唑-4-基)-2-肟基-乙?；被鵠-3-(2,4-二氨基嘧啶-6-基甲基硫烷基)-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(22)；7-[(Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙?；被鵠-3-(2,4-二氨基嘧啶-5-基甲基硫烷基甲基)-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(23)；7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯-1,3-噻唑-4-基)-2-肟基-乙?；被鵠-3-(2,4-二氨基嘧啶-5-基甲基硫烷基甲基)-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(24)；7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙?；被鵠-3-(2,6-二氨基嘧啶-4-基硫烷基)-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(25)；7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基-乙酰基氨基]-3-(2,6-二氨基嘧啶-4-基硫烷基)-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(26)；7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-乙氧基亞氨基-乙酰基氨基]-3-(2,6-二氨基嘧啶-4-基硫烷基)-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(27)；7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-丙炔-2-基氧亞氨基-乙酰基氨基]-3-(2,6-二氨基嘧啶-4-基硫烷基)-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(28)；8-[(Z)-2-(5-氨基-[1,2,4]-噻二唑-3-基)-2-乙氧基亞氨基-乙?；被鵠-4-(2,6-二氨基嘧啶-4-基硫烷基)-7-氧-2-噻-雙環(huán)[4,2,0]辛-4-烯-5-羧酸(29)；7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基-乙?；被鵠-3-(2-氨基-6-羥基-嘧啶-4-基硫烷基)-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(30)；7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-5-氯-4-基)-2-肟基]-3-(2-氨基-6-羥基-嘧啶-4-基硫烷基)-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(31)；和7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-5-氯-4-基)-2-肟基-乙酰氨基]-3-(2,6-二氨基-嘧啶-4-基硫烷基)-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(32)。本發(fā)明式(Ⅰ)化合物包括順式異構(gòu)體和順式和反式異構(gòu)體混合物，該混合物含90％或更多的順式異構(gòu)體。式(Ⅰ)的水合物和溶劑化物也屬于本發(fā)明范圍。另外，式(Ⅰ)化合物的氨基噻唑基團可以與亞氨基噻唑啉形成互變異構(gòu)體如下2-氨基噻唑-4-基2-亞氨基噻唑啉-4-基條件是Q代表N，氨基噻唑基團也可以與亞氨基噻二唑啉形成互變異構(gòu)體如下5-氨基-1,5-亞氨基-4H-5-亞氨基-2H-2,4-噻二唑-3-1,2,4-噻二唑啉1,2,4-噻二唑啉基-3-基-3-基因此，這種互變異構(gòu)體屬于本發(fā)明范圍。式(Ⅰ)化合物的可藥用無毒鹽包括與無機酸，如鹽酸，氫溴酸，磷酸或硫酸，與有機羧酸，如乙酸，三氟乙酸，檸檬酸，甲酸，馬來酸，草酸，琥珀酸，苯甲酸，酒石酸，富馬酸，扁桃酸，抗壞血酸或蘋果酸形成的鹽，甲磺酸鹽，對-甲苯磺酸鹽，或與常規(guī)用于青霉素和頭孢菌素領(lǐng)域中的其它酸形成的鹽。這些酸加成鹽可以通過常規(guī)技術(shù)制備。式(Ⅰ)化合物還可以與堿形成無毒鹽。這種堿包括無機堿如堿金屬氫氧化物(如氫氧化鈉，氫氧化鉀)，堿金屬碳酸氫鹽(例如碳酸氫鈉，碳酸氫鉀)，堿金屬碳酸鹽(例如碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸鈣)等，或有機堿如氨基酸。式(Ⅰ)化合物生理上可水解的酯包括二氫化茚基，2-苯并[c]呋喃酮基，甲氧基甲基，新戊酰氧基甲基，甘氨酰氧基甲基，苯基甘氨酰氧基甲基，5-甲基-2-氧-1,3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲基和其它常規(guī)用于青霉素和頭孢菌素領(lǐng)域的生理上可水解的酯。這些酯可以通過常規(guī)方法制備。本發(fā)明式(Ⅰ)化合物、可藥用無毒鹽、生理上可水解的酯、水合物和溶劑化物可通過下述方法制備，該方法特征在于(a)下式(Ⅴ-a)化合物其中A，R1，R2和Q分別定義如上，m是0或1，在堿的存在下與下式(Ⅵ-a)化合物反應(yīng)其中U，V，W，Y和Z分別定義如上，X”是鹵原子，以制備下式(Ⅰ-a)化合物其中A，B，R1，R2，Q和m分別定義如上，(b)下式(Ⅴ-b)化合物其中A，R1，R2，Q，m和X”分別定義如上，與下式(Ⅵ-b)化合物反應(yīng)其中U，V，W，Y和Z分別定義如上，以制備上述式(Ⅰ-a)化合物，(c)上述式(Ⅴ-a)化合物在堿的存在下與下式(Ⅵ-c)化合物反應(yīng)其中V，W，Y，Z和X”分別定義如上，或下式(Ⅵ-d)化合物反應(yīng)其中Y，Z，和X”分別定義如上，以制備上述式(Ⅰ-a)化合物，(d)下式(Ⅴ-c)化合物其中A，R1，R2，Q，n和m分別定義如上，L是離去基團，在堿存在下與下式(Ⅵ-e)化合物反應(yīng)其中V，W，Y和Z分別定義如上，P’是硫代，烷基或芳基硫代酯，或與下式(Ⅵ-f)反應(yīng)其中Y，Z和P’分別定義如上，以制備上述式(Ⅰ-a)化合物，(e)上述式(Ⅴ-c)化合物與上述式(Ⅵ-b)化合物反應(yīng)制備上述式(Ⅰ-a)化合物，或(f)上述式(Ⅰ-a)化合物，其中m是1，被還原為上述式(Ⅰ)化合物。現(xiàn)有技術(shù)中的常規(guī)堿，優(yōu)選有機胺可以被用于上述各種方法中。在上述結(jié)構(gòu)式中，氨基保護基A代表常規(guī)氨基保護基如?；?，任選被取代的芳(低級)烷基(例如芐基，二苯基甲基，三苯基甲基，4-甲氧基芐基等)，鹵代(低級)烷基(例如三氯甲基，三氯乙基等)，四氫吡喃基，取代的苯硫基，取代的亞烷基，取代的芳亞烷基，取代的亞環(huán)烷基等。用作保護基的?；梢允侵净蚍枷沲；蚝絮；碾s環(huán)。這些?；膶嵗荂1-5低級烷酰基(例如甲?；?，乙?；?，C2-6烷氧羰基(例如甲氧羰基，乙氧羰基等)，低級烷磺酰基(例如甲磺?；?，乙磺?；?或芳(低級)烷氧羰基(例如芐氧羰基等)等。上述?；梢院羞m當?shù)娜〈?-3個鹵素，羥基，氰基，硝基等。除上述基團外，含有酰胺鍵具有1或2個氨基酸的化合物，硅烷或通過磷化合物與氨基反應(yīng)得到的產(chǎn)品也可以常規(guī)用作氨基保護基?？梢匀菀自跍睾蜅l件下被除去的羧基保護基R2可以被常規(guī)使用，例如，(低級)烷基酯(例如甲基酯，叔丁基酯等)，(低級)烯基酯(例如乙烯基酯，烯丙基酯等)，(低級)烷硫基(低級)烷基酯(例如甲硫基甲基酯等)，鹵代(低級)烷基酯(例如2,2,2-三氟乙基酯等)，任選取代的芳烷基酯(例如芐基酯，對-硝基芐基酯，對-甲氧基芐基酯等)或甲硅烷基酯等。氨基保護基和羧酸保護基應(yīng)當在溫和條件下被除去，如水解，還原等，以分別轉(zhuǎn)化為游離的氨基和羧基。根據(jù)式(Ⅰ)化合物的化學(xué)性質(zhì)，可以選擇和使用它們。離去基團X”代表鹵素原子如氯，氟或碘等。在式(Ⅴ-b)，(Ⅵ-a)，(Ⅵ-c)和(Ⅵ-d)中由X”代表的鹵素原子可以通過常規(guī)方法被轉(zhuǎn)化為另-個鹵素原子。例如，通過其中X”是式(Ⅴ-b)，(Ⅵ-a)，(Ⅵ-c)和(Ⅵ-d)的化合物與碘化的堿金屬反應(yīng)可以制備其中X”是碘的式(Ⅴ-b)，(Ⅵ-a)和(Ⅵ-c)化合物。離去基團L可以是鹵素原子如氯，氟和碘等，(低級)烷酰氧基如乙酰氧基等，(低級)烷磺酰氧基如甲磺酰氧基，三氟甲磺酰氧基(其前體的合成，3-羥基化合物Hel.Chem.Acta1974,57,1919-1934)等，芳烴磺酰氧基如對-甲苯磺酰氧基，或烷氧羰氧基。起始原料，式(Ⅴ-a)，(Ⅴ-b)和(Ⅴ-c)化合物可以通過如下列反應(yīng)流程(Ⅰ)中所示方法制備。具體地，將下式(Ⅶ)化合物或其鹽用?；噭┗罨⑴c下式(Ⅷ-a)或(Ⅷ-b)化合物反應(yīng)。反應(yīng)流程(Ⅰ)在上述流程中，A，R1，R2，Q，m，L，X”和n分別定義如上。在式(Ⅷ-a)和(Ⅷ-b)中的點線分別代表2-頭孢烯化合物或3-頭孢烯化合物，或者其混合物。即在式(Ⅷ-a)和(Ⅷ-b)中的點線說明式(Ⅷ-a)和(Ⅷ-b)分別代表下式(Ⅷ-a’)和(Ⅷ-a”)，或其混合物，及分別代表下式(Ⅷ-b’)和(Ⅷ-b”)，或其混合物。對于式(Ⅴ-a)和(Ⅴ-c)化合物的制備，式(Ⅶ)化合物的活化形式的酰化衍生物可以是酰氯，酸酐，混合酸酐(優(yōu)選與甲基氯甲酸酯，_磺酰氯，對-甲苯磺酰氯或氯磷酸酯形成的酸酐)或混合的酯(優(yōu)選由N-羥基苯并三唑在縮合劑如二環(huán)己基碳化二酰亞胺存在下反應(yīng)制備的酯)等。同樣，?；磻?yīng)可以用式(Ⅶ)化合物作為游離酸在縮合劑如二環(huán)己基碳化二酰亞胺或羰基咪唑的存在下進行。?；磻?yīng)優(yōu)選在有機堿如常規(guī)叔胺(優(yōu)選三乙胺，二甲基苯胺或吡啶)或無機堿如碳酸氫鈉或碳酸鈉的存在下進行。溶劑是鹵代烴如二氯甲烷或氯仿，四氯化碳，乙腈，二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺。另外，可以方便地使用其混合物或者水溶液形式的溶劑。酰化反應(yīng)可以在-50～50℃，優(yōu)選-30～20℃下進行。對于式(Ⅶ)化合物，每1.0當量式(Ⅷ-a)或(Ⅷ-b)可以使用相同或者略微過量，即1.02-1.2當量的?；噭?。用式(Ⅴ-a)化合物可以獲得式(Ⅴ-b)化合物。具體地，通過式(Ⅴ-a)化合物與二鹵代甲烷在堿的存在下反應(yīng)可以制備式(Ⅴ-b)化合物。可以方便地使用現(xiàn)有技術(shù)中的常規(guī)堿，優(yōu)選有機胺，如仲胺或者芳香胺，或二鹵代甲烷，如溴氯甲烷或氯碘甲烷。對于式(Ⅰ)化合物的制備，用于式(Ⅴ-a)，(Ⅴ-b)和(Ⅴ-c)的氨基保護基或酸保護基可以通過頭孢菌素領(lǐng)域中已知的常規(guī)方法除去。具體地，通過水解或者還原除去保護基。當保護基包括酰氨基，優(yōu)選氨基鹵化或氨基酯化接著水解。酸水解用于除去三(二)苯基甲基或烷氧羰基并且用有機酸如甲酸，三氟乙酸或?qū)?甲苯磺酸，或無機酸如鹽酸進行。在一個特征在于式(Ⅴ)化合物與式(Ⅵ-b)化合物反應(yīng)的方法中，可以使用有機酸如低級烷基腈如乙腈或丙腈，低級鹵代烷如氯甲烷，二氯甲烷或氯仿，四氯化碳，二噁烷，醚如乙醚，酰胺如二甲基甲酰胺，酯如乙酸乙酯，酮如丙酮，烴如苯，醇如甲醇或乙醇，亞砜如二甲亞砜，或其混合物。該方法可以在溫度-80～50℃，優(yōu)選-60～20℃下進行。在該方法，每1.0式(Ⅴ-c)化合物使用0.5-2當量，優(yōu)選1.0-1.1當量式(Ⅵ-b)化合物。另一個制備式(Ⅰ)化合物的方法特征在于式(Ⅵ-b)與式(Ⅷ-b)化合物反應(yīng)，其中n是0，以形成式(Ⅸ)化合物，從式(Ⅸ)化合物的胺除去P’，然后式(Ⅸ)化合物與由式(Ⅶ)化合物的活化羧酸制備(用于制備活化羧酸和及其與胺基反應(yīng)的方法EP94105499.1和EP94108809.8)式(Ⅹ)化合物反應(yīng)。反應(yīng)流程(Ⅱ)A，R1，R2，Q，m和L分別定義如上。式(Ⅰ)化合物可以從上述反應(yīng)產(chǎn)物通過重結(jié)晶、電泳、硅膠柱色譜、離子交換色譜等被分離或純化。本發(fā)明化合物可以根據(jù)其目的通過口服或注射給藥。本發(fā)明式(Ⅰ)化合物可以通過結(jié)合可藥用載體和賦形劑進行耐制而被包括在單劑量形式或者多劑量容器中。適當?shù)膭┝啃问绞怯托腿芤夯蛘咚越橘|(zhì)溶液，懸浮液或乳液并且包括常規(guī)分散劑，懸浮劑或者穩(wěn)定劑?？梢允褂酶煞蹌?，其是在使用前被溶解在沒有微生物和熱源的水中。式(Ⅰ)化合物可以用基質(zhì)如椰子油或甘油制成栓劑。在口服給藥劑型中，可以使用膠囊、片劑、丸劑、粉劑和顆粒劑，特別是膠囊劑和片劑。優(yōu)選將片劑和丸劑進行腸包衣。對于固體劑型，本發(fā)明式(Ⅰ)化合物可以與載體，例如惰性稀釋劑如蔗糖、乳糖、淀粉等和潤滑劑如硬脂酸鎂、崩解劑，結(jié)合劑等結(jié)合。本發(fā)明化合物具有顯示高的抗微生物活性的顯著優(yōu)點，即使是口服。這可以在下面試驗實施例2，即對大鼠的藥動性試驗得到支持，該試驗顯示本發(fā)明化合物口服時血液濃度保持時間長。如果需要，本發(fā)明化合物可以與其它抗生素如青霉素或者其它頭孢菌素聯(lián)合用藥。對于將本發(fā)明化合物制成單位劑型的情況，這些單位劑型優(yōu)選包括約50至1,500mg本發(fā)明化合物。本發(fā)明化合物的劑量可以根據(jù)內(nèi)科醫(yī)生處方依據(jù)患者體重、年齡和疾病特征性質(zhì)及嚴重程度來確定。但是，用于治療成人的劑量根據(jù)給藥頻率和濃度通常每天可以約為500-5,000mg。對于成人肌內(nèi)或靜脈注射，每天將150-3,000mg的總劑量分為幾次單位劑量是適宜的，但是對于某些特定細菌的感染，可能需要更高的日劑量。本發(fā)明化合物及其無毒鹽，特別是與堿金屬、堿土金屬無機酸、有機酸或氨基酸形成的鹽對廣泛的致病菌包括各種革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細菌顯示有效的抗菌活性并且具有廣泛的抗菌譜，因此對于治療或預(yù)防由這種細菌引起的人以及動物的疾病是非常有用的。實施例從下列實施例將更好地理解本發(fā)明。但是，本領(lǐng)域技術(shù)人員將容易理解所述具體實施例僅是舉例性的，并不意味著、也不應(yīng)當意味著限制如下面所述更廣泛的權(quán)利要求所述的本發(fā)明。制備例12-氯甲基硫烷基-嘧啶基-4-基胺的合成將5g(39．32mmol)4-氨基-2-巰基-嘧啶加到40mlDMF中并將該化合物冷卻至0℃。向該混合物中加入1.57g氫化鈉并同時攪拌混合物30分鐘。向其中加入40ml溴氯甲烷并將所得混合物攪拌30分鐘。然后用乙酸乙酯稀釋該混合物并用鹽水洗滌，向其中加入硫酸鎂。過濾所得混合物，減壓除去溶劑得到6.2g(產(chǎn)率90％)標題化合物。1HNMR(CDCl3)δ5.20(bros,2H),5.30(s,2H),6.20(d,1H,5.8Hz),8.12(d,1H,5.9Hz)質(zhì)譜(FAB，m/e)175制備例22-氯甲基硫烷基-嘧啶的合成根據(jù)制備例1相同的方法，用3g2-巰基嘧啶獲得4g(產(chǎn)率85％)標題化合物。1HNMR(CDCl3)δ5.31(s,2H),7.09(t,1H,4.6Hz),8.63(d,1H,4.8Hz)質(zhì)譜(FAB，m/e)160制備例32-氯甲基硫烷基-嘧啶基-4-基4，6-二胺的合成根據(jù)制備例1相同的方法，用5g2-巰基-4，6-二氨基-嘧啶獲得4.49(產(chǎn)率66％)標題化合物。1HNMR(DMSOd6)δ5.20(s,1H),5.41(s,2H),6.27(bros,4H)質(zhì)譜(FAB，m/e)190制備例46-氯甲基硫烷基-嘧啶基-4-基4,6-二胺的合成根據(jù)制備例1相同的方法，用2g2,4-二氨基-6-巰基-嘧啶獲得1.59(產(chǎn)率56％)標題化合物。1HNMR(DMSOd6)δ5.43(s,2H),5.76(s,1H),6.20(bros,2H),6.60(bros,2H)質(zhì)譜(FAB，m/e)190制備例53-乙?；蛲榛?7-{2-甲氧基亞氨基-2-[2-(三苯甲基-氨基)-噻唑-4-基]-乙酰氨基}-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯的合成將1.67g(3.564mmol)(Z)-甲氧基亞氨基-[2-(三苯甲基-氨基)-噻唑-4-基]-乙酸和1.7g(1.0當量)3-乙酰基硫烷基-7-氨基-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯加到50ml二氯甲烷中并將該混合物冷卻至-30℃。向該混合物中加入0.72ml吡啶和0.35ml磷酰氯。將整個混合物攪拌2小時，用乙酸乙酯稀釋并用鹽水洗滌。向其中加入硫酸鎂。過濾該混合物并減壓除去溶劑。用柱色譜純化剩余物得到2.5g(產(chǎn)率80％)標題化合物。1HNMR(CDCl3)δ2.02(s,3H),3.38(d,1H,17.2Hz),3.82(d,1H,17.4Hz),4.05(s,3H),5.18(d,1H,4.5Hz),6.00(m,1H),6.70(s,1H),7.00(s,1H),7.20～7.44(m.25H)制備例63-乙?；蛲榛?7-{2-[5-氯-2-(三苯甲基-氨基)-噻唑-4-基]-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基}-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯的合成根據(jù)制備例5相同的方法，用2.1g(Z)-[5-氯-2-(三苯甲基-氨基)-噻唑-4-基]-甲氧基亞氨基-乙酸獲得2g(產(chǎn)率53％)標題化合物。1HNMR(CDCl3)δ2.14(s,3H),3.33(d,1H,17.2Hz),3.80(d,1H,17.1Hz),4.06(s,3H),5.17(d,1H,4.4Hz),6.03(m,1H),6.99(s,1H),7.22～7.40(m.25H)制備例73-乙?；蛲榛?7-[2-(2-叔丁氧羰基氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基-乙酰氨基]-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯的合成根據(jù)制備例5相同的方法，用2g(Z)-(2-叔丁氧羰基氨基-噻唑-4-基)-三苯甲氧基亞氨基-乙酸獲得2.5g(產(chǎn)率70％)標題化合物。1HNMR(CDCl3)δ1.49(s,9H),2.07(s,3H),3.27(d,1H,17.5Hz),3.76(d,1H,17.2Hz),5.16(d,1H,4.4Hz),6.08(m,1H),6.98(s,1H),7.01(s,1H),7.20～7.40(m.25H)Mass(FAB,m/e):951制備例83-乙?；蛲榛?7-[2-(2-叔丁氧羰基氨基-5-氯-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基-乙酰氨基]-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯的合成根據(jù)制備例5相同的方法，用2g(Z)-(2-叔丁氧羰基氨基-5-氯-噻唑-4-基)-三苯甲氧基亞氨基-乙酸獲得2.2g(產(chǎn)率63％)標題化合物。1HNMR(CDCl3)δ1.49(s,9H),2.04(s,3H),3.27(d,1H,17.2Hz),3.78(d,1H,17.4Hz),5.14(d,1H,4.4Hz),6.02(m,1H),7.01(s,1H),7.21～7.41(m.25H)Mass(FAB,m/e):981制備例97-[2-(2-叔丁氧羰基氨基-5-氯-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基-乙酰氨基]-3-氯甲基硫烷基-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯的合成將2.39g(2.47mmol)3-乙酰基硫烷基-7-[2-(2-叔丁氧羰基氨基-5-氯-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基-乙酰氨基]-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯溶解于20mlDMF，并將溶液冷卻至-5℃。向該溶液中加入按0.44ml嗎啉和0.41ml吡啶混合而成的2.4ml溶液，然后用苯將混合物稀釋至10ml，并將混合物攪拌30分鐘。加入360μl(2.0當量)氯碘甲烷，然后將所得混合物升溫至10℃。將混合物攪拌2小時，用乙酸乙酯稀釋。所得混合物先后用1％鹽酸溶液和鹽水洗滌，減壓除去溶劑。用柱色譜純化剩余物，得到1.72g(產(chǎn)率70％)標題化合物。1HNMR(CDCl3)δ1.55(s,9H),3.55(d,1H,17.4Hz),3.75(d,1H,17.3Hz),4.60(d,1H,12.4Hz),4.73(d,1H,12.3Hz),5.10(d,1H,4.6Hz),6.02(m,1H),6.96(s,1H),7.25～7.35(m,30H),8.22(bros,1H)Mass(FAB,m/e):992制備例107-[(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基-5-氯-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基-乙酰氨基]-8-氧雜-3-(1-氯甲硫基)-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯的合成將4g(4.13mmol)3-乙?；蛲榛?7-[(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基-噻唑-5-氯-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基-乙酰氨基]-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯溶解于40mlDMF，并將溶液冷卻至0℃。將83ml三乙胺和50ml嗎啉溶解于467ml苯制成的4.13ml溶液加到該溶液中，然后將混合物攪拌30分鐘。加入0.54ml溴氯甲烷，然后將混合物在5℃攪拌過夜。用乙酸乙酯稀釋混合物，鹽水洗滌，然后減壓除去溶劑。用柱色譜純化剩余物，得到1.7g(產(chǎn)率42％)標題化合物。1HNMR(CDCl3)δ1.49(s,9H),3.56(d,1H,16.9Hz),3.77(d,1H,16.8Hz),4.60(d,1H,11.2Hz),4.76(d,1H,11.2Hz),5.20(d,1H,4.9Hz),6.00(m,1H),6.96(s,1H),7.26～7.35(m,25H),8.11(br,s,1H)Mass(FAB,m/e):991制備例117-[(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基-5-氯-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基-乙酰氨基]-8-氧雜-3-(1-氯乙硫基)-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯的合成將2g(2mmol)3-乙?；蛲榛?7-[(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基-噻唑-5-氯-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基-乙酰氨基]-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯溶解于20mlDMF，并將溶液冷卻至0℃。將按83ml三乙胺和50ml嗎啉溶解于467ml苯制成的2.06ml溶液加到該溶液中，然后將混合物攪拌30分鐘。加入0.5ml溴氯甲烷，然后將混合物在5℃攪拌過夜。用乙酸乙酯稀釋混合物，鹽水洗滌，然后減壓除去溶劑。用柱色譜純化剩余物，得到0.8g(產(chǎn)率40％)標題化合物。1HNMR(CDCl3)δ1.58(s,9H),2.94(m,2H),3.32(d,1H,17.0Hz),3.44(m,3H),5.09(d,1H,4.6Hz),5.94(m,1H),6.97(s,1H),7.28～7.36(m,25H),8.20(br,s,1H)Mass(FAB,m/e):1005制備例123-(乙?；蛲榛?-7-{[2-{2-{{(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-苯基乙酰基}氨基)-5-氯-1,3-噻唑-4-基]-2-(甲氧基亞氨基)乙?；鵠氨基}-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯的合成將3.1g(7.742mmol)2-{2-{{(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-苯基乙?；鶀-5-氯-1,3-噻唑-4-基]-2-(甲氧基亞氨基)乙酸乙酯溶解于THF/H2O(30ml/30ml)。在其中加入974mg(23.2245mmol)氫氧化鋰一水合物，并將混合物在室溫攪拌10小時。將混合物減壓蒸餾除去THF，然后用1NHCl溶液將剩余物酸化至pH3。用乙酸乙酯萃取剩余物，有機相用硫酸鎂干燥，然后減壓蒸餾。無需進一步純化即可將所得固體化合物用于接下來的反應(yīng)。將900mg(1.9196mmol)所得化合物和914mg(1.9196mmol)3-(乙酰基硫烷基)-7-氨基-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯溶解于15ml二氯甲烷。加入390μl(4.799mmol)吡啶，并將混合物冷卻到-30℃。加入233μl(2.4955mmol)磷酰氧氯。將混合物升至-10℃，并攪拌2小時。加入過量的乙酸乙酯，并用水和鹽水洗滌整個混合物。有機相用硫酸鎂干燥，然后過濾和減壓蒸餾。用柱色譜純化剩余物，得到標題化合物(產(chǎn)率60.4％)。1HNMR(CDCl3)δ10.81(br,s,1H),7.89(br,s,1H),7.35～7.25(m,15H),7.00(s,1H),5.99～5.98(d,1H,J=5.04Hz),5.18(br,m,1H),5.22～5.21(d,1H,J=5.04Hz),4.07(s,3H),3.89～3.81(Abq,1H,J=17.87Hz),3.45～3.43(Abq,1H,J=17.87Hz),2.01(s,3H),1.43(s,9H)Mass(m/e):819制備例132-{2-{{(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-苯基乙酰基}-5-氯-1,3-噻唑-4-基]-2-(甲氧基亞氨基)乙酸乙酯的合成將100mg(0.4363mmol)2-(2-氨基-5-氯-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞氨基)乙酸乙酯和83mg(0.4363mmol)丁氧羰基-(L)-苯乙二醇溶解于3mlDMF。依次加入59mg(0.4363mmol)HOBT(羥基苯并三唑)，100mg(0.5236mmol)EDC(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺)，并將整個混合物在室溫攪拌10小時。加入過量的乙酸乙酯，并用水和鹽水洗滌整個混合物。有機相用硫酸鎂干燥，然后過濾和減壓蒸餾。用柱色譜純化剩余物，得到標題化合物(產(chǎn)率88.7％)。1HNMR(CDCl3)δ9.72(br,m,1H),7.33～7.32(m,5H),5.54(br,m,1H),4.35～4.33(q,2H),4.00(s,3H),1.41(s,9H),1.34～1.31(t,3H)Mass(m/e):496制備例142,4-二氨基-5-乙氧羰基嘧啶的合成將5.88g(27.6mmol)4-氨基5-乙氧羰基2-硫甲基嘧啶溶解于60ml二氯甲烷，并將溶液冷卻到0℃在溶液中慢慢滴加溶解于40ml二氯甲烷的11.4g(1.2當量，約50％)間氯過苯甲酸。反應(yīng)在0℃進行2小時，然后用5％硫代硫酸鈉溶液終止反應(yīng)。用碳酸氫鈉溶液洗滌反應(yīng)混合物，通過減壓蒸餾濃縮。在所得濃縮物中加入100ml28％氨水溶液，然后將混合物在室溫攪拌2小時。用乙酸中和混合物，然后過濾，干燥，得到2g(產(chǎn)率88.7％)標題化合物為固體。1HNMR(DMSO)δ1.25(t,3H),4.19(q,2H),7.23(s,1H),7.38(s,1H),7.45(s,1H)Mass(FAB,m/e):183制備例152,4-二氨基-5-羥甲基嘧啶的合成將1.2g(6.6mmol)2,4-二氨基-5-乙氧羰基嘧啶懸浮于1,1,1,3,3,3-六甲基二硅氮烷。在此懸浮液中加入催化量的硫酸銨，并將混合物回流。24小時后減壓除去六甲基二硅氮烷，剩余物溶解于無水四氫呋喃，然后將溶液冷卻到0℃。滴加250mg(1.1當量)氫化鋁鋰，并將混合物升至室溫。反應(yīng)30分鐘后用水和丙酮終止反應(yīng)。過濾反應(yīng)混合物，減壓除去溶劑，得到830mg標題化合物。1HNMR(DMSO)δ4.19(s,2H),5.79(s,2H),6.07(s,2H),7.57(s,1H)Mass(FAB,m/e):140制備例162,4-二氨基-5-溴甲基嘧啶氫溴酸鹽的合成將165mg(1.178mmol)2,4-二氨基-5-羥甲基嘧啶溶解于9ml乙酸，然后將溶液冷卻到0℃。在溶液中滴加2.5ml氫溴酸(于30％乙酸溶液中)。在室溫反應(yīng)30分鐘后將反應(yīng)混合物升至60℃。繼續(xù)反應(yīng)2小時，減壓除去溶劑。將剩余物溶解于少量乙醇中，并加入乙醚。過濾反應(yīng)混合物并干燥，得到408mg標題化合物。1HNMR(D2O)δ4.48(s,2H),7.68(s,1H)制備例172,4-二苯基甲氨基-6-羧基嘧啶二苯基甲胺鹽的合成將450mg(2.33mmol)2,4-二氯-6-羧基嘧啶和5當量二苯基甲胺溶解于30ml乙醇，然后將溶液回流。反應(yīng)24小時后將反應(yīng)混合物冷卻到室溫。繼續(xù)反應(yīng)2小時，減壓除去溶劑。將剩余物溶解于少量乙醇中。過濾混合物，得到710mg(產(chǎn)率45％)標題化合物為固體。1HNMR(DMSO)δ5.63(s,1H),6.20(d,1H),6.38(d,1H),6.60(s,1H),7.25-7.35(m,30H),8.83(d,1H),9.58(d,1H)制備例182,4-二苯基甲氨基-6-羥甲基嘧啶的合成將710mg(1.06mmol)2,4-二苯基甲氨基-6-羧基嘧啶二苯基甲胺鹽溶解于無水四氫呋喃，并滴加1.1當量氫化鋁鋰。反應(yīng)3小時后用水和丙酮終止反應(yīng)。過濾反應(yīng)混合物，減壓除去溶劑，得到420mg標題化合物。1HNMR(DMSO)δ4.13(s,2H),5.63(s,1H)制備例192,4-二氨基-6-溴甲基嘧啶氫溴酸鹽的合成將840mg(1.78mmol)2,4-二氨基-6-羥甲基嘧啶溶解于12ml乙酸，并將溶液冷卻到5℃。滴加3ml氫溴酸(于30％乙酸溶液中)。反應(yīng)30分鐘后將反應(yīng)混合物升溫至70℃。繼續(xù)反應(yīng)3小時，減壓除去溶劑。將剩余物溶解于少量乙醇，然后加入乙醚。過濾所得混合物，干燥后得到500mg標題化合物為固體。1HNMR(D2O)δ4.38(s,2H),6.33(s,1H).制備例207-氨基-3-(2,6-二氨基-嘧啶-4-基硫烷基)-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸的合成將980mg(2.25mmol)7-叔丁氧羰基氨基-3-羥基-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸甲氧基芐酯溶解于20ml二氯甲烷，并將溶液冷卻到-78℃。加入391μl二異丙基乙胺和378μl三氟乙酸酐。將混合物攪拌30分鐘，用乙酸乙酯稀釋，鹽水洗滌，硫酸鎂干燥。過濾所得混合物，減壓除去溶劑。將剩余物溶解于6mlN,N-二甲基甲酰胺和2ml四氫呋喃，然后冷卻到-78℃。加入448mg2,6-二氨基-4-硫代嘧啶，攪拌過夜的同時讓反應(yīng)混合物慢慢升至室溫。用乙酸乙酯稀釋混合物，鹽水洗滌，硫酸鎂干燥。過濾所得混合物，減壓除去溶劑。在剩余物中加入二氯甲烷和乙醚產(chǎn)生固體，將其溶解于1ml茴香醚，并加入2ml三氟乙酸。將混合物攪拌30分鐘，然后冷卻到0℃。加入10ml乙醚，過濾混合物，得到540mg(產(chǎn)率70％)標題化合物。1HNMR(DMSOd6)δ3,66(d,1H,7.5Hz),3.92(d,1H,7.5Hz),5.15(m,1H),5.26(m,1H),5.89(m,1H),7.41(m,2H),7.72(m,2H)Mass(FAB,m/e):340制備例217-氨基-3-[(2-氨基-6-羥基-4-嘧啶基)硫烷基]-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯的合成將600mg(1.21mmol)7-氨基-3-[(甲磺?；?氧基]-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯溶解于THF/DMF(2ml/6ml)，并將溶液冷卻到-50℃。在此溶液中加入172.8mg(1.21mmol)2-氨基-4-羥基-6-巰基嘧啶，并將混合物慢慢升至室溫同時攪拌8小時。減壓蒸餾所得混合物除去溶劑。在剩余物中加入過量乙醚，得到標題化合物(產(chǎn)率85％)為固體。1HNMR(DMSO)δ10.95(br,s,1H),9.32(br,s,1H),7.45-7.27(m,10H),7.01(s,1H),5.40-5.39(d,1H,J=5.05Hz),5.34(s,1H),5.29-5.28(d,1H,J=5.05Hz),4.04-4.00(Abq,1H,J=17.85Hz),3.73-3.69(Abq,1H,J=17.9Hz)Mass(m/e)507.6制備例227-氨基-3-[(2,6-二氨基-嘧啶-4-基)硫烷基]-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯的合成根據(jù)制備例21所述相同方法，用2.0g(4.025mmol)7-氨基-3-[(甲磺?；?氧基]-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯和731mg(3.823mmol)2,4-二氨基-6-巰基嘧啶制得標題化合物(產(chǎn)率83％)。1HNMR(DMSO)δ7.37-7.29(m,10H),6.94(s,1H),6.14(s,1H),5.50-5.49(d,1H,J=5.5Hz),5.29-5.28(d,1H,J=5.5Hz),4.10-4.07(Abq,1H,J=17.85Hz),3.78-3.75(Abq,1H,J=17.9Hz)Mass(m/e)506實施例17-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基]-8-氧雜-3-(嘧啶-2-基硫烷基甲基硫烷基)-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸的合成將600mg(0.673mmol)3-乙?；蛲榛?7-{2-甲氧基亞氨基-2-[2-(三苯甲基氨基)-噻唑-4-基]-乙酰氨基}-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯溶解于6mlDMF，并將溶液冷卻到0℃。在此溶液中加入以0.467ml三乙胺和0.293ml嗎啉溶解于10ml苯的比例配制的2ml溶液，并將所得混合物(A)攪拌30分鐘。將204mg(1.2當量)2-氯甲基硫烷基嘧啶溶解于2ml丙酮，然后加入400mg碘化鈉。將混合物在40-50℃攪拌3小時，然后用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌。加入硫酸鎂，過濾所得混合物并減壓除去溶劑，得到2-碘乙基硫烷基嘧啶。將所得2-碘乙基硫烷基嘧啶加到混合物(A)中，將整個混合物攪拌30分鐘。用乙酸乙酯稀釋，鹽水洗滌。過濾所得混合物，減壓除去溶劑。在剩余物中加入乙醚，濾出的固體溶解于1.5ml茴香醚。在此溶液中加入1ml三氟乙酸，將混合物攪拌60分鐘。將混合物冷卻到0℃。在混合物中加入10ml乙醚，濾出的固體進行制備性高壓液相色譜純化，得到100mg(產(chǎn)率21％)標題化合物。1HNMR(D2O)δ3.70(d,1H,17.6Hz),3.98(d,1H,17.2Hz),4.02(s,3H),4.56(s,2H),5.26(d,1H,4.8Hz),5.81(d,1H,4.9Hz),7.04(s,1H),7.28(t,1H,4.3Hz)Mass(FAB,m/e):539實施例27-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基]-8-氧雜-3-(4-氨基-嘧啶-2-基硫烷基甲基硫烷基)-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸的合成根據(jù)實施例1所述相同方法，用220mg(4.025mmol)2-氯甲基硫烷基-嘧啶-4-基胺制得85mg標題化合物(產(chǎn)率22％)。1HNMR(D2O)δ3.65(d,1H,17.2Hz),3.88(d,1H,17.4Hz),4.02(s,3H),4.50(s,2H),5.22(d,1H,4.6Hz),5.80(d,1H,4.7Hz),6.34(d,1H,5.8Hz),7.02(s,1H),7.94(d,1H,5.9Hz)Mass(FAB,m/e):554實施例37-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基]-3-(4,6-二氨基-嘧啶-2-基硫烷基甲基硫烷基)-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸的合成根據(jù)實施例1所述相同方法，用750mg2-氯甲基硫烷基-嘧啶-4,6-二胺制得220mg標題化合物(產(chǎn)率19％)。1HNMR(D2O)δ3.58(d,1H,17.3Hz),3.78(d,1H,17.4Hz),3.93(s,3H),4.42(q,2H,14.1Hz),5.10(d,1H,4.5Hz),5.40(s,1H),5.71(d,1H,4.6Hz),6.95(s,1H)Mass(FAB,m/e):569實施例47-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基]-3-(2,6-二氨基-嘧啶-4-基硫烷基甲基硫烷基)-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸的合成根據(jù)實施例1所述相同方法，用500mg4-氯甲基硫烷基-嘧啶-2,6-二胺制得200mg標題化合物(產(chǎn)率26％)。1HNMR(D2O)δ3.58(d,1H,17.2Hz),3.84(d,1H,17.1Hz),3.98(s,3H),4.38(q,2H,14.3Hz),5.18(d,1H,4.6Hz),5.79(d,1H,4.5Hz),6.04(s,1H),7.00(s,1H)Mass(FAB,m/e):569實施例57-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基-乙酰氨基]-3-(4,6-二氨基-嘧啶-2-基硫烷基甲基硫烷基)-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸的合成將640mg(0.673mmol)3-乙?；蛲榛?7-[2-(2-叔丁氧羰基氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲基氧基亞氨基-乙酰氨基]-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯溶解于6mlDMF，并將溶液冷卻到0℃。在此溶液中加入以0.467ml三乙胺和0.293ml嗎啉溶解于10ml苯的比例配制的2ml溶液，并將所得混合物(A)攪拌30分鐘。將230mg2-氯甲基硫烷基嘧啶-4,6-二胺溶解于3ml丙酮，然后加入460mg碘化鈉。將混合物在40-50℃攪拌3小時，然后用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌。加入硫酸鎂，過濾所得混合物并減壓除去溶劑，得到2-碘乙基硫烷基嘧啶-4,6-二胺。將所得2-碘乙基硫烷基嘧啶-4,6-二胺加到混合物(A)中，將整個混合物攪拌30分鐘。用乙酸乙酯稀釋，鹽水洗滌。減壓除去溶劑。在剩余物中加入乙醚，濾出的固體溶解于0.5ml茴香醚，并加入1ml三氟乙酸，將所得混合物攪拌2小時，然后冷卻到0℃。在混合物中加入10ml乙醚，濾出的固體進行制備性高壓液相色譜純化，得到30mg(產(chǎn)率8％)標題化合物。1HNMR(D2O)δ3.57(d,1H,17.0Hz),3.80(d,1H,17.1Hz),4.42(q,2H,14.4Hz),5.11(d,1H,4.6Hz),5.40(s,1H),5.74(d,1H,4.4Hz),6.91(s,1H)Mass(FAB,m/e):555實施例67-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基-乙酰氨基]-3-(2,6-二氨基-嘧啶-4-基硫烷基甲基硫烷基)-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸的合成根據(jù)實施例5所述相同方法，用240mg4-氯甲基硫烷基-嘧啶-2,6-二胺制得40mg標題化合物。1HNMR(D2O)δ3.57(d,1H,17.3Hz),3.83(d,1H,17.4Hz),4.42(q,2H,14.4Hz),5.17(d,1H,4.6Hz),5.81(d,1H,4.5Hz),6.03(s,1H),6.96(s,1H)Mass(FAB,m/e):555實施例77-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基-乙酰氨基]-3-(2,6-二氨基-嘧啶-4-基硫烷基甲基硫烷基)-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸的合成(方法1)根據(jù)實施例5所述相同方法，用700mg3-乙?；蛲榛?7-[2-(2-叔丁氧羰基氨基-5-氯-噻唑-4-基)-2-三苯甲基氧基亞氨基-乙酰氨基]-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯和250mg4-氯甲基硫烷基-嘧啶-2,6-二胺制得57mg標題化合物(產(chǎn)率14％)。(方法2)將制備例9制備的1.72g(1.73mmol)7-[2-(2-叔丁氧羰基氨基-5-氯-噻唑-4-基)-2-三苯甲基氧基亞氨基-乙酰氨基]-8-氧雜-3-(1-氯甲硫基)-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯溶解于20mlDMF。在該溶液中加入740mg碘化鈉和567mg2,4-二氨基-6-巰基嘧啶半硫酸鹽。將所得混合物攪拌20小時，然后用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌。減壓除去溶劑，在剩余物中加入乙醚，濾出的固體溶解于2ml茴香醚。將溶液冷卻到0℃，加入4ml三氟乙酸。將所得混合物升至室溫并攪拌3小時，然后再冷卻到0℃。在混合物中加入25ml乙醚，濾出的固體進行制備性高壓液相色譜純化，得到200mg(產(chǎn)率20％)標題化合物。1HNMR(D2O)δ3.60(d,1H,17.4Hz),3.86(d,1H,17.3Hz),4.42(q,2H,25Hz),5.21(d,1H,4.6Hz),5.87(d,1H,4.6Hz),6.04(s,1H)Mass(FAB,m/e):589實施例87-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯-噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基]-3-(2,6-二氨基-嘧啶-4-基硫烷基甲基硫烷基)-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸的合成根據(jù)實施例1所述相同方法，用1.4g3-乙?；蛲榛?7-{2-甲氧基亞氨基-2-[2-(三苯甲基氨基)-5-氯-噻唑-4-基]-乙酰氨基}-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯和520mg4-氯甲基硫烷基-嘧啶-2,6-二胺制得260mg(產(chǎn)率22％)標題化合物。1HNMR(D2O)δ3.57(d,1H,17.2Hz),3.85(d,1H,17.3Hz),4.04(s,3H),4.38(q,2H,18.5Hz),5.19(d,1H,4.6Hz),5.82(d,1H,4.5Hz),6.01(s,1H)Mass(FAB,m/e):589實施例97-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-5-氯-4-基)-2-羥基亞氨基-乙酰氨基]-3-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基硫烷基甲基硫烷基)-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸的合成將1.45g(1.5mmol)3-乙?；蛲榛?7-[(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基-噻唑-5-氯-4-基)-2-三苯甲基氧基亞氨基-乙酰氨基]-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯溶解于10mlDMF，并將溶液冷卻到0℃。在此溶液中加入以83ml三甲胺和50ml嗎啉溶解于467ml苯的比例配制的1.5ml溶液，并將所得混合物(A)攪拌30分鐘。將1g4-氯甲基硫烷基-6-甲基-嘧啶-2-胺溶解于10ml丙酮，然后加入2g碘化鈉。將混合物在40-50℃攪拌20分鐘，然后用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌。加入硫酸鎂，過濾所得混合物并減壓除去溶劑，得到4-碘甲基硫烷基-6-甲基-嘧啶-2-胺。將所得4-碘甲基硫烷基-6-甲基-嘧啶-2-胺加到混合物(A)中，將整個混合物攪拌30分鐘。用乙酸乙酯稀釋，鹽水洗滌。減壓除去溶劑。在剩余物中加入乙酸乙酯，濾出的固體溶解于2ml茴香醚，并加入4ml三氟乙酸，將所得混合物攪拌2小時，然后冷卻到0℃。在混合物中加入40ml乙醚，濾出的固體進行制備性高壓液相色譜純化，得到104mg(產(chǎn)率12％)標題化合物。1HNMR(D2O)δ2.26(s,3H),3.60(d,1H,17.0Hz),3.82(d,1H,17Hz),4.49(q,2H,13.7Hz),5.18(d,1H,4.6Hz),5.85(d,1H,5.0Hz),6.64(s,1H)Mass(FAB,m/e):588實施例107-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-5-氯-4-基)-2-羥基亞氨基-乙酰氨基]-3-(4-氨基-嘧啶-2-基硫烷基甲基硫烷基)-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸的合成根據(jù)實施例9所述相同方法，用2-氯甲基硫烷基-嘧啶-4-胺制得74mg標題化合物。1HNMR(D2O)δ3.65(d,1H,17.8Hz),3.87(d,1H,17.5Hz),4.38(d,1H,14.2Hz),4.64(d,1H,13.8Hz),5.15(d,1H,4.6Hz),5.82(d,1H,5.0Hz),6.37(d,1H,6.4Hz),7.95(d,1H,6.4Hz)Mass(FAB,m/e):574實施例117-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-5-氯-4-基)-2-羥基亞氨基-乙酰氨基]-3-(2-氨基-6-羥基-嘧啶-4-基硫烷基甲基硫烷基)-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸的合成將800mg(0.82mmol)制備例10制備的7-[(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基-5-氯-噻唑-4-基)-2-三苯甲基氧基亞氨基-乙酰氨基]-8-氧雜-3-(1-氯甲硫基)-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯溶解于10ml丙酮。在溶液中加入246ml碘化鈉，并將混合物在室溫攪拌1小時。減壓除去溶劑，剩余物溶解于10mlDMF，然后加入235mg2-氨基-4-巰基-6-羥基嘧啶，并將整個混合物攪拌過夜。用乙酸乙酯稀釋混合物，鹽水洗滌。減壓除去溶劑，在剩余物中加入乙酸乙酯，濾出的固體溶解于1ml茴香醚。向溶液中加入2ml三氟乙酸，將所得混合物攪拌2小時，然后冷卻到0℃。在混合物中加入40ml乙醚，濾出的固體進行制備性高壓液相色譜純化，得到65mg(產(chǎn)率14％)標題化合物。1HNMR(D2O)δ3.63(d,1H,17.4Hz),3.85(d,1H,17.4Hz),4.34(d,1H,13.8Hz),4.45(d,1H,13.7Hz),5.21(d,1H,4.6Hz),5.85(d,1H,6.2Hz)Mass(FAB,m/e):590實施例127-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-5-氯-4-基)-2-羥基亞氨基-乙酰氨基]-3-(4,6-二氨基-嘧啶-2-基硫烷基甲基硫烷基)-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸的合成根據(jù)實施例11所述相同方法，用4,6-二氨基-2-巰基嘧啶制得75mg標題化合物。1HNMR(D2O)δ3.65(d,1H,17.2Hz),3.84(d,1H,17.4Hz),4.48(d,1H,12Hz),4.58(d,1H,12.5Hz),5.18(d,1H,5.0Hz),5.52(s,1H),5.83(d,1H,5.2Hz)Mass(FAB,m/e):589實施例137-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-5-氯-4-基)-2-羥基亞氨基-乙酰氨基]-3-(4-氨基-6-羥基-嘧啶-2-基硫烷基甲基硫烷基)-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸的合成根據(jù)實施例11所述相同方法，用4-氨基-2-巰基-6-羥基嘧啶制得80mg標題化合物。1HNMR(D2O)δ3.68(d,1H,17.4Hz),3.99(d,1H,17.2Hz),4.62(s,2H),5.22(d,1H,4.6Hz),5.25(s,1H),5.88(d,1H,4.2Hz)Mass(FAB,m/e):590實施例147-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-5-氯-4-基)-2-羥基亞氨基-乙酰氨基]-3-(4,5-二氨基-2-羥基-嘧啶-6-基硫烷基甲基硫烷基)-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸的合成根據(jù)實施例11所述相同方法，用4,5-二氨基-6-巰基-2-羥基嘧啶制得21mg標題化合物。1HNMR(D2O)δ3.51(d,1H,17.4Hz),3.77(d,1H,17.3Hz),4.39(q,2H,11Hz),5.20(d,1H,5.0Hz),5.88(d,1H,5.2Hz)Mass(FAB,m/e):605實施例157-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-5-氯-4-基)-2-羥基亞氨基-乙酰氨基]-3-(2,5-二氨基-6-羥基-嘧啶-4-基硫烷基甲基硫烷基)-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸的合成根據(jù)實施例11所述相同方法，用2,5-二氨基-6-巰基-2-羥基-嘧啶制得41mg標題化合物。1HNMR(D2O)δ3.46(d,1H,17.8Hz),3.75(d,1H,17.9Hz),4.45(d,2H,14.2Hz),4.52(d,1H,14.2Hz),5.18(d,1H,5.0Hz),5.86(d,1H,4.6Hz)Mass(FAB,m/e):605實施例167-{[2-(2-氨基-5-氯-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞氨基)乙酰]氨基}-3-({[(2,6-二氨基-4-嘧啶基)硫烷基]甲基}硫烷基)-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(E)-2-(乙氧羰基)-2-戊烯酯的合成將110mg(0.1821mmol)7-{[2-(2-氨基-5-氯-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞氨基)乙酰]氨基}-3-({[(2,6-二氨基-4-嘧啶基)硫烷基]甲基}硫烷基)-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸溶解于3mlDMF。在5℃溶液中慢慢滴加127ml(0.5776mmol)(Z)-2-(溴甲基)-2-戊烯酸乙酯。將反應(yīng)在5-10℃進行2.5小時，同時攪拌。加入過量乙酸乙酯。有機相用水和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥。濾出有機相并減壓蒸餾，得到10ml剩余溶液。將剩余物在室溫攪拌并滴加3-4滴鹽酸/乙醇溶液。將混合物攪拌30分鐘后濾出固體。用乙酸乙酯洗滌所得固體三次，在氮氣中干燥，得到標題化合物(產(chǎn)率57.9％)。1HNMR(DMSO)δ9.60～9.58(d,1H),7.39(br,s,1H),6.97～6.95(m,1H),5.98(br,s,1H),5.77～5.75(m,1H),5.18～5.17(d,1H,J=5.05Hz),4.9(q,2H),4.6(m,2H),4.13(q,2H),3.86(s,3H),1.21～1.17(m,5H),1.0(m,3H)Mass(m/e):744實施例177-{[2-(2-氨基-5-氯-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞氨基)乙酰]氨基}-3-({[(2,6-二氨基-4-嘧啶基)硫烷基]甲基}硫烷基)-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸[(2,2-二甲基丙?；?氧基]甲基酯的合成將110mg(0.1821mmol)7-{[2-(2-氨基-5-氯-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞氨基)乙酰]氨基}-3-({[(2,6-二氨基-4-嘧啶基)硫烷基]甲基}硫烷基)-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸溶解于2mlDMF，并將溶液冷卻到-20℃。在溶液中慢慢滴加59mg(0.2367mmol)新戊酰碘的DMF(0.8ml)溶液。將反應(yīng)在-20--15℃進行1小時。加入過量乙酸乙酯。有機相用水和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥。濾出有機相并減壓蒸餾，得到10ml剩余溶液。將剩余物在室溫攪拌并在室溫下滴加3-4滴鹽酸/乙醇溶液。將混合物攪拌30分鐘后濾出固體。用乙酸乙酯洗滌所得固體三次，在氮氣中干燥，得到標題化合物(產(chǎn)率59.7％)。1HNMR(DMSO)δ9.62～9.60(d,1H),6.03(s,H),5.83～5.75(m,3H),5.22～5.21(d,1H,J=5.04Hz),3.9(m,2H),3.86(s,3H),1.14(s9H)Mass(m/e):718實施例187-{[2-(2-{[{(2S)-2-氨基-2-苯基乙?；鵠氨基-5-氯-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基]氨基}-3-({[(2,6-二氨基-4-嘧啶基)硫烷基]甲基}硫烷基)-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸的合成將600mg(0.673mmol)3-(乙?；蛲榛?-7-{[2-[2-({[(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-苯基乙?；鶀氨基)-5-氯-1,3-噻唑-4-基]-2-(甲氧基亞氨基)乙酰基]氨基}-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯溶解于6mlDMF，并將溶液冷卻到0℃。將按0.467ml三乙胺和0.293ml嗎啉溶解于10ml苯的比例制備的2ml溶液加到該溶液中，然后將該混合物(A)攪拌30分鐘。將204mg(1.2當量)2-氯甲基硫烷基嘧啶溶解于2ml丙酮，并在溶液中加入400mg碘化鈉。將混合物在40-50℃攪拌3小時，然后用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌。加入硫酸鎂。過濾所得混合物，減壓除去溶劑，得到2-碘甲基硫烷基嘧啶。將所得2-碘甲基硫烷基嘧啶加到混合物(A)中，并將整個混合物攪拌30分鐘。用乙酸乙酯稀釋，鹽水洗滌。減壓除去溶劑，在剩余物中加入乙酯，濾出的固體溶解于1.5ml茴香醚。在溶液中加入1ml三氟乙酸。將混合物攪拌60分鐘并冷卻到0℃。加入10ml乙醚，將濾出的固體用制備性高壓液相色譜純化，得到100mg標題化合物(產(chǎn)率21％)。1HNMR(D2O)δ7.45～7.42(br,m,5H),6.02(m,1H),5.88～5.86(m,1H),5.18～5.16(m,1H),4.40～4.35(m,2H),4.05(s,3H),3.82(m,1H),3.66(m,1H),3.57(m,1H)Mass(m/e):750實施例197-[(Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基]-3-(2,4-二氨基嘧啶-5-基甲基硫烷基)-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸的合成將1.0g(1.12mmol)3-乙?；蛲榛?7-{2-甲氧基亞氨基-2-[(2-三苯甲基氨基)-1,3-噻唑-4-基]乙酰氨基}-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯溶解于9mlDMF，并將溶液冷卻到0℃。在溶液中加入按0.467ml三乙胺和0.293ml嗎啉溶解于10ml苯的比例制備的23.3ml溶液，然后將整個混合物攪拌30分鐘。加入490mg(1.2當量)2,4-二氨基-5-溴甲基嘧啶氫溴化物，然后慢慢滴加三乙胺(1.0當量)。將所得混合物在0℃攪拌30分鐘，用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌。用硫酸鎂干燥混合物，減壓除去溶劑。在剩余物中加入乙酯，濾出的固體溶解于1.5ml茴香醚。在溶液中加入3ml三氟乙酸，將整個混合物攪拌60分鐘，然后冷卻到0℃。在其中加入20ml乙醚，濾出的固體用制備性高壓液相色譜純化，得到150mg標題化合物(產(chǎn)率25％)。1HNMR(D2O)δ3.37(d,1H,18Hz),3.64(d,1H,18Hz),3.55(d,1H,14Hz),3.89(d,1H,14Hz),4.02(s,3H),5.17(d,1H,4.5Hz),5.80(d,1H,4.5Hz),7.03(s,1H),7.0(s,1H)Mass(FAB,m/e):538實施例207-[(Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基]-3-(2,4-二氨基嘧啶-6-基甲基硫烷基)-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸的合成將623mg(0.70mmol)3-乙酰基硫烷基-7-{2-甲氧基亞氨基-2-[(2-三苯甲基氨基)-1,3-噻唑-4-基]乙酰氨基}-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯溶解于6mlDMF，并將溶液冷卻到0℃。在溶液中加入按0.467ml三乙胺和0.293ml嗎啉溶解于10ml苯的比例制備的2.1ml溶液，然后將整個混合物攪拌30分鐘。加入281mg(1.1當量)2,4-二氨基-6-溴甲基嘧啶氫溴化物，然后慢慢滴加三乙胺(1.0當量)。將所得混合物在0℃攪拌30分鐘，用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌。用硫酸鎂干燥混合物，減壓除去溶劑。在剩余物中加入乙酯，濾出的固體溶解于1.5ml茴香醚。在溶液中加入1ml三氟乙酸，將整個混合物攪拌60分鐘，然后冷卻到0℃。在其中加入20ml乙醚，濾出的固體用制備性高壓液相色譜純化，得到150mg標題化合物(產(chǎn)率40％)。1HNMR(D2O)δ3.35(d,1H,14.5Hz),3.60(d,1H,14.5Hz),3.70(d,1H,14.5Hz),3.73(d,1H,14.5Hz),4.00(s,3H),5.17(d,1H,4.5Hz),5.80(d,1H,4.5Hz),7.03(s,1H),6.71(s,1H)Mass(FAB,m/e):538實施例217-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯-1,3-噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基]-3-(2,4-二氨基嘧啶-5-基甲基硫烷基)-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸的合成將820g(0.911mmol)3-乙?；蛲榛?7-{2-(5-氯-[2-(三苯甲基氨基)-1,3-噻唑-4-基]-2-(甲氧基亞氨基)乙?；?氨基}-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯溶解于9mlDMF，并將溶液冷卻到0℃。在溶液中加入按0.467ml三乙胺和0.293ml嗎啉溶解于10ml苯的比例制備的1.0ml溶液，然后將整個混合物攪拌30分鐘。加入400mg(1.2當量)2,4-二氨基-5-溴甲基嘧啶氫溴化物，然后慢慢滴加三乙胺(1.0當量)。將所得混合物在0℃攪拌30分鐘，用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌。用硫酸鎂干燥混合物，減壓除去溶劑。在剩余物中加入乙酯，濾出的固體溶解于1.5ml茴香醚。在溶液中加入3ml三氟乙酸，將整個混合物攪拌60分鐘，然后冷卻到0℃。在其中加入20ml乙醚，濾出的固體用制備性高壓液相色譜純化，得到150mg標題化合物(產(chǎn)率25％)。1HNMR(D2O)δ3.35(d,1H,18Hz),3.64(d,1H,18Hz),3.55(d,1H,14Hz),3.90(d,1H,14Hz),4.02(s,3H),5.17(d,1H,4.5Hz),5.80(d,1H,4.5Hz),7.70(s,1H).Mass(FAB,m/e):572實施例227-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯-1,3-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基-乙酰氨基]-3-(2,4-二氨基嘧啶-6-基甲基硫烷基)-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸的合成將1.0g(1.063mmol)3-乙?；蛲榛?7-({{2-{2-[(叔丁氧羰基)-氨基]-5-氯-1,3-噻唑-4-基}-2-(三苯甲基氧基)亞氨基}乙?；鶀氨基)-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯溶解于10mlDMF，并將溶液冷卻到0℃。在溶液中加入按0.467ml三乙胺和0.293ml嗎啉溶解于10ml苯的比例制備的1.1ml溶液，然后將混合物攪拌30分鐘。加入467mg(1.2當量)2,4-二氨基-6-溴甲基嘧啶氫溴化物。將混合物在0℃攪拌30分鐘，用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌。用硫酸鎂干燥混合物，減壓除去溶劑。在剩余物中加入乙酯，濾出的固體溶解于1.5ml茴香醚，并加入1ml三氟乙酸。將混合物攪拌60分鐘，然后冷卻到0℃。在其中加入20ml乙醚，濾出的固體用制備性高壓液相色譜純化，得到150mg標題化合物(產(chǎn)率40％)。1HNMR(D2O)δ3.35(d,1H,14.5Hz),3.60(d,1H,14.5Hz),3.70(d,1H,14.5Hz),3.73(d,1H,14.5Hz),5.15(d,1H,4.5Hz),5.82(d,1H,4.5Hz),7.71(s,1H).Mass(FAB,m/e):558實施例237-[(Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基]-3-(2,4-二氨基嘧啶-5-基甲基硫烷基)-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸的合成在10mlTHF∶DMF(4∶1)溶劑中加入503mg(1.5mmol)2,4-二氨基-5-溴甲基二氫溴化物，并將混合物冷卻到0℃。在溶液中慢慢滴加溶解于甲醇的硫代乙酸鋰(3當量)。用TLC確定反應(yīng)完成。然后在0℃向其中加入溶解于甲醇中的NaOMe(1.0當量)。10分鐘后將混合物冷卻到-78℃，慢慢滴加927mg(0.7當量)4-甲氧基芐基-3-(碘甲基)-7-({2-(甲氧基亞氨基)-2-[2-(三苯甲基氨基)-1,3-噻唑-4-基]乙酰基}氨基)-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸酯的THF溶液。將反應(yīng)進行30分鐘，然后加入1N鹽酸溶液終止反應(yīng)。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，鹽水洗滌。有機相用硫酸鎂干燥，然后過濾。減壓蒸餾有機相，用二氯甲烷和乙醚研制，得到一化合物。將該化合物溶解于1ml茴香醚，然后冷卻到0℃。慢慢向其中滴加三氟乙酸，然后將混合物升至室溫。用HPLC確定反應(yīng)完成后將反應(yīng)混合物冷卻到0℃。在其中加入20ml乙醚并過濾混合物得到固體。將該固體用制備性高壓液相色譜純化，得到20mg標題化合物。1HNMR(D2O)δ3.45(m,1H),3.58-3.65(m,5H),4.05(s,3H),5.15(m,1H),7.06(s,1H),7.79-7.78(d,1H,J=4.6),7.73(s,1H).Mass(FAB,m/e):552實施例247-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯-1,3-噻唑-4-基)-2-肟基-乙酰氨基]-3-(2,4-二氨基嘧啶-5-基甲基硫烷基)-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸的合成在10mlTHF∶DMF(4∶1)溶劑中加入839mg(2.5mmol)2,4-二氨基-5-溴甲基二氫溴化物，并將混合物冷卻到0℃。在溶液中慢慢滴加溶解于甲醇的硫代乙酸鋰(3當量)。用TLC確定反應(yīng)完成然后在0℃向其中加入溶解于甲醇中的NaOMe(1.0當量)。10分鐘后將混合物冷卻到-78℃，慢慢滴加1.94g(0.8當量)4-甲氧基芐基-7-({2-{2-[(叔丁氧羰基)氨基]-5-氯-1,3-噻唑-4-基-2-[(三苯甲氧基)亞氨基]乙?；鶀氨基)-3-(碘甲基)-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸酯的THF溶液。將反應(yīng)進行30分鐘，然后加入1N鹽酸溶液終止反應(yīng)。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，鹽水洗滌。有機相用硫酸鎂干燥并過濾。減壓蒸餾有機相，用二氯甲烷和乙醚研制，得到一化合物。將所得化合物溶解于1ml茴香醚，然后冷卻到0℃。慢慢向其中滴加三氟乙酸，然后將混合物升至室溫。用HPLC確定反應(yīng)完成后將反應(yīng)混合物冷卻到0℃。在其中加入20ml乙醚，過濾混合物得到固體。將該固體用制備性高壓液相色譜純化，得到30mg標題化合物。1HNMR(D2O)δ3.31(m,1H),3.58-3.54(m,5H),5.15-5.16(d,1H,J=4.6),5.81(d,1H,J=4.55),7.65(s,1H).Mass(FAB,m/e):572實施例257-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基]-3-(2,6-二氨基嘧啶-4-基硫烷基)-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸的合成將75mg(1.0當量)二乙硫基磷酰基(Z)-(2-氨基-噻唑-4-基)甲氧基亞氨基乙酸和100mg(0.22mmol)7-氨基-3-(2,6-二氨基-嘧啶-4-基硫烷基)-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸溶解在1ml丙酮和1ml水中。將該溶液冷卻至0℃并向其中加入132μl四丁基胺。將該混合物升至15℃并攪拌5小時。減壓除去溶劑。用制備性高壓液相色譜純化剩余物得到70mg(產(chǎn)率60％)標題化合物。1HNMR(D2O)δ3.48(d,1H,7.6Hz),3.89(d,1H,7.6Hz),4.08(s,3H),5.41(d,1H,4.9Hz),5.81(d,1H,4.9Hz),5.85(s,1H),7.02(s,1H)Mass(FAB,m/e):523實施例267-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基-乙酰氨基]-3-(2,6-二氨基嘧啶-4-基硫烷基)-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸的合成將300mg(0.66mmol)7-氨基-3-(2,6-二氨基-嘧啶-4-基硫烷基)-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸溶解在1ml二氯甲烷中并在氮氣下將該溶液冷卻至0℃。然后向其中加入654μl(4.0當量)N,O-雙三甲基甲硅烷基乙酰胺并將該混合物在室溫攪拌至完全溶解。將溶液再冷卻至0℃然后向其中加入二乙硫基磷?；?Z)-(2-氨基-噻唑-4-基)-三苯氧基亞氨基乙酸和16μl吡啶并將整個混合物在15℃攪拌3小時。向其中加入2ml乙醚和4ml水并將所得混合物攪拌30分鐘及過濾得到固體。將所得固體溶解于0.5ml茴香醚并向其中加入1ml三氟乙酸。將混合物攪拌30分鐘并再冷卻到0℃。向其中加入10ml乙醚并過濾混合物得到固體。將該固體用制備性高壓液相色譜純化，得到70mg(產(chǎn)率21％)標題化合物。1HNMR(D2O)δ3.47(d,1H,7.6Hz),3.91(d,1H,7.6Hz),5.42(d,1H,4.9Hz),5.80(s,1H),5.89(d,1H,4.9Hz),7.00(s,1H)Mass(FAB,m/e):509實施例277-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-乙氧基亞氨基-乙酰氨基]-3-(2,6-二氨基嘧啶-4-基硫烷基)-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸的合成根據(jù)實施例26相同的方法，用二乙硫基磷?；?Z)-(2-氨基-噻唑-4-基)-乙氧基亞氨基乙酸得到85mg標題化合物。1HNMR(D2O)δ1.30(t,3H,7.3Hz),3.52(d,1H,7.6Hz),3.88(d,1H,7.6Hz),4.30(q,2H,6.3Hz),5.40(d,1H,4.9Hz),5.80(s,1H),5.88(d,1H,4.9Hz),7.06(s,1H)Mass(FAB,m/e):537實施例287-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-丙炔-1-基氧亞氨基-乙酰氨基]-3-(2,6-二氨基嘧啶-4-基硫烷基)-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸的合成根據(jù)實施例26相同的方法，用二乙硫基磷?；?Z)-(2-氨基-噻唑-4-基)-丙炔-2-基氧亞氨基乙酸得到80mg標題化合物。1HNMR(D2O)δ3.0(s,1H),3.52(d,1H,7.6Hz),3.88(d,1H,7.6Hz),4.91(s,2H),5.38(d,1H,4.9Hz),5.80(s,1H),5.89(d,1H,4.9Hz),7.01(s,1H)Mass(FAB,m/e):547實施例298-[(Z)-2-(5-氨基-[1,2,4]-噻二唑-3-基)-2-(乙氧基亞氨基-乙酰氨基]-4-(2,6-二氨基嘧啶-4-基硫烷基)-7-氧雜-2-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-4-烯-5-羧酸的合成根據(jù)實施例26相同的方法，用二乙硫基磷?；?Z)-(5-氨基-[1,2,4]-噻二唑-3-基)-乙氧基亞氨基乙酸得到75mg標題化合物。1HNMR(D2O)δ1.40(t,3H,7.2Hz),3.52(d,1H,7.5Hz),3.91(d,1H,7.5Hz),4.42(q,2H,6.2Hz),5.41(d,1H,4.8Hz),5.80(s,1H),5.92(d,1H,4.8Hz)Mass(FAB,m/e):538實施例307-[(z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基-乙酰氨基]-3-(2-氨基-6-羥基-嘧啶-4-基硫烷基)-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸的合成將800mg(1.087mmol)7-氨基-3-[(2-氨基-6-羥基-4-嘧啶基)硫烷基]-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯在茴香醚/三氟乙酸(1/2)中攪拌1小時。向其中加入過量乙醚并過濾混合物然后干燥得到固體化合物。將所得固體化合物用于下步反應(yīng)而沒有進一步純化。向獲得的化合物中加入2ml二氯甲烷并將該混合物冷卻至0℃。向其中加入N,O-雙三甲基甲硅烷基乙酰胺并將混合物在0℃攪拌10分鐘至完全溶解。慢慢向其中滴加溶解在3ml二氯甲烷中的741mg(1.087mmol)2-[2-(三苯甲基氨基)-1,3-噻唑-4-基]-2-[(三苯甲氧基)亞氨基]乙酰基硫羥膦酸O,O-二乙基酯并再向其中加入39μl(0.542mmol)吡啶。將反應(yīng)在攪拌的同時在5-10℃進行3小時。將5或6滴水加到反應(yīng)混合物中并將混合物攪拌5分鐘。向其中加入過量的乙醚并過濾所得混合物得到固體。用乙醚洗滌固體幾次并干燥。然后用茴香醚/三氟乙酸(1/2)使固體脫保護并分離然后用制備性高壓液相色譜純化得到標題化合物(3步產(chǎn)率13.5％)。1HNMR(D2O)δ6.99(s,1H),5.91(d,1H,J=4.9Hz),5.61(s,1H),5.38(d,1H,J=5.0Hz),3.89(d,1H,J=17.9Hz),3.48(d,1H,J=17.9Hz)Mass(m/e)510實施例317-[(z)-2-(2-氨基-噻唑-5-氯-4-基)-2-肟基]-3-(2-氨基-6-羥基-嘧啶-4-基硫烷基)-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸的合成根據(jù)實施例30相同的方法，用800mg(1.087mmol)7-氨基-3-[(2-氨基-6-羥基-4-嘧啶基)硫烷基]-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯和780mg(1.087mmol)2-[5-氯-2-(三苯甲基氨基)-1,3-噻唑-4-基]-2-[(三苯甲氧基)亞氨基]乙酰基硫羥膦酸O,O-二乙基酯獲得標題化合物(3步產(chǎn)率15.1％)。1HNMR(D2O)δ5.98-5.97(d,1H,J=5.05Hz),5.70(s,1H),5.42-5.41(d,1H,J=5.05Hz),3.95-3.91(ABq,1H,J=17.5Hz),3.57-3.53(ABq,1H,J=17.6Hz)Mass(m.e)544實施例327-[(z)-2-(2-氨基-噻唑-5-氯-4-基)-2-肟基-乙酰氨基]-3-(2,6-二氨基-嘧啶-4-基硫烷基)-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸的合成根據(jù)實施例30相同的方法，用800mg(1.087mmol)7-氨基-3-[(2,6-二氨基-4-嘧啶基)硫烷基]-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯和780mg(1.087mmol)2-[5-氯-2-(三苯甲基氨基)-1,3-噻唑-4-基]-2-[(三苯甲氧基)亞氨基]乙?；蛄u膦酸0,O-二乙基酯獲得標題化合物(3步產(chǎn)率13.5％)。1HNMR(D2O)δ5.92-5.91(d,1H,J=5.04Hz),5.81(s,1H),5.37(d,1H,J=5.04Hz),3.89-3.85(ABq,1H,J=17.41Hz),3.49-3.47(ABq,1H,J=17.87Hz)Mass(m/e)543.9試驗實施例1最小抑制濃度(MIC)的測定本發(fā)明化合物的抗微生物活性通過在上述實施例中制備的化合物1-8，19，20和25-29和作對照化合物的已知化合物-頭孢噻甲羧肟和頭孢地尼分別抗標準菌株的最小抑制濃度測定來評價。具體地，將試驗化合物用2-倍稀釋法稀釋并且分散在Mueller-Hinton瓊脂介質(zhì)然后在濃度107cfu(克隆形成單位)/ml時在介質(zhì)上接種2μl試驗菌株并在37℃培養(yǎng)20分鐘。結(jié)果在下表1a和1b中顯示。表1a抗標準菌株的MIC(μg/m1)<tablesid="table1"num="001"><table>金黃色葡萄球菌肺炎鏈球菌大腸桿菌普通變形菌流行性感冒菌10.50.50.130.0630.00820.50.250.0630.0310.00830.50.250.0630.0160.01640.250.130.0630.0160.00850.1310.0630.0310.2560.130.50.0310.0310.570.130.250.250.250.1380.250.130.250.250.03190.520.0310.0630.03120220.0310.0160.031頭孢噻甲羧肟480.0310.0310.063頭孢地尼0.03140.0160.0310.25</table></tables>表1b抗標準菌株的MIC(μg/ml)如上述表1a和1b所述，本發(fā)明化合物不僅對革蘭氏陽性菌顯示優(yōu)異的抗微生物活性而且對革蘭氏陰性菌也顯示優(yōu)異的抗微生物活性。試驗實施例2藥動學(xué)實驗將各體重230±10g雄性小鼠用于本發(fā)明藥動學(xué)實驗。將試驗化合物制成1％的溶液然后通過用劑量20mg/kg分別口服和和注射給藥。給藥后在固定間隔時間從小鼠取血。通過HPLC定量分析測定血液中試驗化合物的濃度并且根據(jù)結(jié)果計算藥動學(xué)參數(shù)。這些參數(shù)顯示在下表2a和2b中。表2a表2b隨著時間的推移化合物25的血液濃度變化如表2a和2b所示，在注射情況下試驗化合物可以可以迅速分散到血液中，在靜脈內(nèi)注射情況下試驗化合物的半衰期比頭孢地尼的長，即21分鐘。另外，在口服給藥情況下試驗化合物表現(xiàn)出很高的吸收率。因此，本發(fā)明化合物是頭孢菌素抗生素，它表現(xiàn)出強勁的抗微生物活性，并有廣譜抗菌性和顯著改進的藥動學(xué)特性，因而口服給藥很有效。本申請以韓國專利申請98-17260,98-35650,98-35651和99-3757為基礎(chǔ)，這些文獻的內(nèi)容在此引作參考。權(quán)利要求1．下式(Ⅰ)的頭孢菌素化合物，其可藥用無毒鹽、生理上可水解的酯、水合物、溶劑化物或異構(gòu)體其中A代表氫或氨基保護基，R1代表氫，可以被C1-6烷氧基，氰基，鹵素，C3-6環(huán)烷基或含有1或2個氮原子或氧原子的C5-6雜芳基單至三取代的C1-6烷基，C3-4烯基，被氨基取代的C3-4炔基，或C3-6環(huán)烷基，R2代表氫或羧基保護基，Q代表CH，CX或N，其中X代表鹵素，B代表選自下列基團的殘基其中U代表氫或任選被取代的氨基，V和W彼此獨立地代表C或N，條件是V和W不同，Y和Z彼此獨立地代表氫，任選被取代的氨基，羥基或C1-4烷基，及n是0或1。2．根據(jù)權(quán)利要求1的頭孢菌素化合物，選自下列化合物7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基]-8-氧雜-3-(嘧啶-2-基硫烷基甲基硫烷基)-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(1)；7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基]-8-氧雜-3-(4-氨基-嘧啶-2-基硫烷基甲基硫烷基)-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(2)；7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基]-3-(4,6-二氨基-嘧啶-2-基硫烷基甲基硫烷基)-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(3)；7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基]-3-(2,6-二氨基-嘧啶-4-基硫烷基甲基硫烷基)-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(4)；7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基-乙酰氨基]-3-(4,6-二氨基-嘧啶-2-基硫烷基甲基硫烷基)-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(5)；7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基-乙酰氨基]-3-(4,6-二氨基-嘧啶-2-基硫烷基甲基硫烷基)-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(5)；7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基-乙酰氨基]-3-(2,6-二氨基-嘧啶-4-基硫烷基甲基硫烷基)-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(6)；7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯-噻唑-4-基)-2-肟基-乙酰氨基]-3-(2,6-二氨基-嘧啶-4-基硫烷基甲基硫烷基)-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(7)；7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯-噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基]-3-(2,6-二氨基-嘧啶-4-基硫烷基甲基硫烷基)-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(8)；7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-5-氯-4-基)-2-肟基-乙?；被鵠-3-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基硫烷基甲基硫烷基)-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(9)；7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-5-氯-4-基)-2-肟基-乙?；被鵠-3-(4-氨基-嘧啶-2-基硫烷基甲基硫烷基)-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(10)；7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-5-氯-4-基)-2-肟基-乙?；被鵠-3-(2-氨基-6-羥基-嘧啶-4-基硫烷基甲基硫烷基)-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(11)；7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-5-氯-4-基)-2-肟基-乙?；被鵠-3-(4,6-二氨基-嘧啶-2-基硫烷基甲基硫烷基)-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(12)；7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-5-氯-4-基)-2-肟基-乙?；被鵠-3-(4-氨基-6-羥基-嘧啶-2-基硫烷基甲基硫烷基)-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(13)；7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-5-氯-4-基)-2-肟基-乙?；被鵠-3-(4,5-二氨基-2-羥基-嘧啶-6-基硫烷基甲基硫烷基)-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(14)；7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-5-氯-4-基)-2-肟基-乙?；被鵠-3-(2,5-二氨基-6-羥基-嘧啶-4-基硫烷基甲基硫烷基)-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(15)；7-{[2-(2-氨基-5-氯-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞氨基)乙酰基]-氨基}-3-({[(2,6-二氨基-4-嘧啶基)硫烷基]甲基}硫烷基)-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(E)-2-(乙氧羰基)-2-戊烯基酯(16)；7-{[2-(2-氨基-5-氯-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞氨基)乙酰基]-氨基}-3-({[(2,6-二氨基-4-嘧啶基)硫烷基]甲基}硫烷基)-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸[(2,2-二甲基丙?；?氧]甲基酯(17)；7-{[2-(2-{[(2S)-2-氨基-2-苯基乙?；鵠氨基}-5-氯-1,3-噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞氨基)乙?；鵠-氨基}-3-({[(2,6-二氨基-4-嘧啶基)硫烷基]甲基}硫烷基)-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(18)；7-[(Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙?；被鵠-3-(2,4-二氨基嘧啶-5-基甲基硫烷基)-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(19)；7-[(Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙?；被鵠-3-(2,4-二氨基嘧啶-6-基甲基硫烷基)-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(20)；7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯-1,3-噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙?；被鵠-3-(2,4-二氨基嘧啶-5-基甲基硫烷基)-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(21)；7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯-1,3-噻唑-4-基)-2-肟基-乙?；被鵠-3-(2,4-二氨基嘧啶-6-基甲基硫烷基)-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(22)；7-[(Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰基氨基]-3-(2,4-二氨基嘧啶-5-基甲基硫烷基甲基)-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(23)；7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯-1,3-噻唑-4-基)-2-肟基-乙酰基氨基]-3-(2,4-二氨基嘧啶-5-基甲基硫烷基甲基)-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(24)；7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰基氨基]-3-(2,6-二氨基嘧啶-4-基硫烷基)-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(25)；7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基-乙?；被鵠-3-(2,6-二氨基嘧啶-4-基硫烷基)-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(26)；7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-乙氧基亞氨基-乙酰基氨基]-3-(2,6-二氨基嘧啶-4-基硫烷基)-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(27)；7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-丙炔-2-基氧亞氨基-乙?；被鵠-3-(2,6-二氨基嘧啶-4-基硫烷基)-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(28)；8-[(Z)-2-(5-氨基-[1,2,4]-噻二唑-3-基)-2-乙氧基亞氨基-乙?；被鵠-4-(2,6-二氨基嘧啶-4-基硫烷基)-7-氧-2-噻-雙環(huán)[4,2,0]辛-4-烯-5-羧酸(29)；7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-肟基-乙?；被鵠-3-(2-氨基-6-羥基-嘧啶-4-基硫烷基)-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(30)；7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-5-氯-4-基)-2-肟基]-3-(2-氨基-6-羥基-嘧啶-4-基硫烷基)-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(31)；和7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-5-氯-4-基)-2-肟基-乙酰氨基]-3-(2,6-二氨基-嘧啶-4-基硫烷基)-8-氧雜-5-噻-1-氮雜-雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸(32)。3．制備權(quán)利要求1定義的式(Ⅰ)頭孢菌素化合物的方法，其特征在于(a)下式(Ⅴ-a)化合物其中A，R1，R2和Q分別定義在權(quán)利要求1，m是0或1，在堿的存在下與下式(Ⅵ-a)化合物反應(yīng)其中U，V，W，Y和Z分別定義在權(quán)利要求1，X”是鹵原子，制備下式(Ⅰ-a)化合物其中A，B，R1，R2，Q和m分別定義在權(quán)利要求1，(b)下式(Ⅴ-b)化合物其中A，R1，R2，Q，m和X”分別定義在權(quán)利要求1，與下式(Ⅵ-b)化合物反應(yīng)其中U，V，W，Y和Z分別定義在權(quán)利要求1，以制備上述式(Ⅰ-a)化合物，(c)上述式(Ⅴ-a)化合物在堿的存在下與下式(Ⅵ-c)化合物反應(yīng)其中V，W，Y，Z和X”分別定義在權(quán)利要求1，或下式(Ⅵ-d)化合物反應(yīng)其中Y，Z，和X”分別定義在權(quán)利要求1，制備上述式(Ⅰ-a)化合物，(d)下式(Ⅴ-a)化合物其中A，R1，R2，Q，n和m分別定義在權(quán)利要求1，L是離去基團，在堿存在下與下式(Ⅵ-e)化合物反應(yīng)，其中V，W，Y和Z分別定義在權(quán)利要求1，P’是硫代，烷基或芳基硫代酯，或與下式(Ⅵ-f)反應(yīng)其中Y，Z和P’分別定義在權(quán)利要求1，制備上述式(Ⅰ-a)化合物，(e)上述式(Ⅴ-c)化合物與上述式(Ⅵ-b)化合物反應(yīng)制備上述式(Ⅰ-a)化合物，或(f)上述式(Ⅰ-a)化合物，其中m是1，被還原為上述式(Ⅰ)化合物。4．含有作為活性成分的權(quán)利要求1定義的式(Ⅰ)化合物和可藥用載體的抗微生物組合物。5．根據(jù)權(quán)利要求4的抗微生物組合物，配制成可注射或可口服給藥的劑型。全文摘要本發(fā)明涉及下式(Ⅰ)新的頭孢菌素化合物,其中A,R文檔編號A61P31/04GK1300290SQ99806045公開日2001年6月20日申請日期1999年5月12日優(yōu)先權(quán)日1998年5月13日發(fā)明者李昌錫,吳性浩,文光律,柳垠汀,金容柱,金武镕,白京淑,李宣和申請人:Lg化學(xué)株式會社