專利名稱：新的咪唑并喹喔啉酮及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的咪唑并喹喔啉酮、其制備方法及其防治疾病的用途。
ED-A 3004750和DE-A3004751描述了許多具有抗過敏效應(yīng)的咪唑并-喹喔啉酮衍生物[sic]。此外，在US 5166344(＝EP400583)中，要求保護(hù)取代的咪唑并喹喔啉酮作為磷酸二酯酶抑制劑或具有心血管效應(yīng)的藥劑。
在CNS部分，US 5163196(＝EPS18530)指定了包括某些咪唑并-喹喔啉酮在內(nèi)的多種雜環(huán)，它顯示出氨基酸拮抗劑的效應(yīng)，以及具有很強(qiáng)的興奮效應(yīng)(EAA拮抗劑)。此外，US 5182 386描述了作為GABA受體的拮抗劑或反促效藥并可用來防治焦慮狀態(tài)、睡眠紊亂、驚厥狀態(tài)和改善記憶的咪唑并喹喔啉酮。
我們現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，新的式I咪唑并[1，2-a]喹喔啉酮是新的具有興奮活性的高效氨基酸拮抗劑(EAA拮抗劑)。因此，它們特別適合于神經(jīng)病學(xué)紊亂的治療。式I如下 式中A是飽和或不飽和的具有1-5個碳原子的亞烷基，或者是一個鍵；R6是甲?；蛘呤囚然擊然梢允桥c生理學(xué)上可耐受的胺或金屬陽離子形成鹽的形式、基團(tuán)COOR7(其中R7是C1-C8烷基)、環(huán)中有3-8個碳原子的環(huán)烷基、芐基、-(CH2)n-OR8(其中n是2-4且R8是C1-C3烷基)，或者是C1-C4羥基烷基、C1-C4烷基羰基、次氮基[sic]、四唑基、羰基氨基四唑[sic]、乙醛肟[sic]、C1-C3烷氧基乙醛肟或未被取代的或被取代的氨基甲?；琑1-R4，它們[sic]相同或不同，各自是氫、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、氨基、C1-C6烷基酰氨基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、一或二烷基氨基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亞磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、氨基磺酰基、二C1-C6烷基氨基磺酰基或C1-C4烷氧羰基，或者R1與R2、R2與R3和R3與R4中的一對也是-(CH2)4-或-CH＝CH-CH＝CH-，R5是氫、C1-C5烷基或苯基或被氯、氟、三氟甲基或C1-C4烷基取代的苯基，但不同時出現(xiàn)下述情況A是一個鍵R6是羧基、乙氧羰基、羥甲基、甲?；⑺倪蚧?、甲酰胺[sic]或5-氨基四唑基，R1，R4和R5各自是氫，R2和R3相同，各自是7位和8位上的氯或溴。
優(yōu)選的化合物是在苯環(huán)上具有取代基R2-R4的化合物或者是在苯環(huán)上具有一個或兩個諸如鹵原子、硝基或三氟甲基之類的吸電子取代基的化合物。
咪唑環(huán)上的取代基R5優(yōu)選甲基、乙基或苯基，而R6最好是直接與環(huán)相連或與亞烷基鏈相連(A＝鍵)的羧基或其酯。
用氨或適宜的有機(jī)氮堿可以按常規(guī)方法將羧酸轉(zhuǎn)變?yōu)槠浣饘冫}或轉(zhuǎn)變?yōu)樯韺W(xué)上可耐受的銨鹽。
特別優(yōu)選下列化合物a.4.5-二氫-7-氯-1-甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸b.4.5-二氫-1-甲基-7-硝基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸c.4.5-二氫-1-甲基-7-三氟甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸d.4.5-二氫-7，8-二氯-1-甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸e.4.5-二氫-8-氯-1-甲基-7-三氟甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸f.4.5-二氫-8-氯-1-異丙基三氟甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸g.4.5-二氫-8-氯-1-甲基-7-三氟甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸乙酯h.4.5-二氫-1-甲基-7-三氟甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸乙酯i.4.5-二氫-1-異丙基-7-三氟甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸j.4.5-二氫-1-甲基-7-三氟甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-丙烯酸k.4.5-二氫-8-氯-1-乙基-7-三氟甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸甲酯l.4.5-二氫-8-氯-1-乙基-7-三氟甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸m.4.5-二氫-1-甲基-7-三氟甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-丙酸n.4.5-二氫-8-氯-7-三氟甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸o.4.5-二氫-1-苯基-7-三氟甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸乙酯p.4.5-二氫-1-苯基-7-三氟甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸q.4.5-二氫-1-甲基-8-硝基-7-三氟甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸乙酯r.4.5-二氫-1-甲基-8-硝基-7-三氟甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸s.4.5-二氫-1-甲基-8-硝基-7-三氟甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-丙酸甲酯t.4.5-二氫-1-甲基-8-硝基-7-三氟甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-丙酸u.4.5-二氫-1-甲基-7-硝基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-丙酸v.4.5-二氫-8-氯-1-甲基-7-三氟甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-丙酸乙酯w.4.5-二氫-8-氯-1-甲基-7-三氟甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-丙酸x.4.5-二氫-1-苯基-7-三氟甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-丙酸y.4.5-二氫-8-氯-1-甲基-7-三氟甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-丙酸乙酯。
式I化合物可以用多種常規(guī)方法制備。
在一種類似于EP400583所述的方法中，可以將式II咪唑與雙活化碳酸衍生物如光氣，碳酸二苯酯或者優(yōu)選的羰基二咪唑在惰性非質(zhì)子傳遞溶劑中于150-200℃反應(yīng)。式II如下 式中R1-R5和A具有上述意義，R6是氰基、羧酸酯基、醛基或烷酰基。
適宜的溶劑是1，2，3，4-四氫化萘、十氫化萘、1，2-二氯代苯或1，3-二甲基乙烯脲或1，3-二甲基丙烯脲。
這樣便得到其中R6是氰基、甲?；?、羧酸酯基或烷?；氖絀化合物。
優(yōu)選的化合物還可以是其中R1-R4和A具有上述定義，而R6是羧酸酯基團(tuán)的那些化合物。
可以將R6中酯基的式I化合物進(jìn)行酸水解或堿水解，給出R6是羧基的式I化合物。
水解最好在堿性條件下進(jìn)行，例如在堿金屬氫氧化物或碳酸氫鈉的存在下在溶劑如水、低級醇、四氫呋喃或其混合物中進(jìn)行。這樣得到的有機(jī)酸在必要時可轉(zhuǎn)變?yōu)樯韺W(xué)上可耐受的胺或金屬鹽，特別是指堿金屬鹽如鈉鹽和鉀鹽，堿土金屬鹽如鈣鹽、其它金屬的鹽如鋁鹽，和有機(jī)堿鹽如嗎啉、哌啶、一、二或三乙醇胺或三(羥基甲基)氨基甲烷的鹽。
方法Ia[sic]的原料化合物可按如下反應(yīng)路線制得 人們知道，鄰鹵代硝基苯可以與在其氮原子N1上未被取代的咪唑在適宜的溶液如二甲基亞砜、二甲基甲酰胺或乙腈中于0-140℃加入堿例如碳酸鉀進(jìn)行反應(yīng)。
人們還知道，4-和4，5-二取代的咪唑的鹵原子的取代是這樣進(jìn)行的這種親核進(jìn)攻在咪唑的最少空間阻礙的N原子上發(fā)生，這樣就可得到均一的產(chǎn)物。
硝基化合物可以通過常規(guī)的方法還原，例如可用鉑或鎳催化劑或應(yīng)用氯化錫(II)進(jìn)行催化氫化。
式III的鄰鹵硝基苯可從市場購買或通過常規(guī)方法制備。
R6為羥烷基、醛基、肟基或肟醚基的式I的化合物通過下文所述的操作方法制備。這類方法包括將R6羧酸酯基的式I化合物還原，得到R6為羥烷基的式I化合物。
這種還原作用可通過在諸如乙醚或四氫呋喃等適宜溶劑中用硼氫化鋰等金屬氫化物配合物來進(jìn)行。這種還原最好在高溫下進(jìn)行，特別是在溶劑的沸點(diǎn)溫度下進(jìn)行。
如需要，可通過用諸如三氧化二鉻和二氧化錳等氧化劑氧化來將這些羥烷基化合物轉(zhuǎn)變成式I的醛(R6＝甲?；?。
肟和肟醚可通過將式I的醛和羥胺和羥胺-O-烷基醚反應(yīng)來得到。
R6為未取代或取代的氨基甲?；螋驶被倪騕sic}的式I化合物可通過將R6為羧基的式I的一種酸或其活化形式與氨、胺或5-氨基四唑反應(yīng)未得到。
特別適合的胺是C1-C6烷基胺和在苯環(huán)上被一個硝基或CF3基或1-2個C1-4烷基、C1-4烷氧基或鹵原子取代的苯胺、芐胺和苯乙胺。
這種反應(yīng)通過使用酰基氯或在羰基二咪唑的存在下進(jìn)行。最好是在二甲基甲酰胺中進(jìn)行。
R6為羰基氨基四唑[sic]基(R6＝CO-NH-CHN4的式I的化合物可通過基本羧酸和式IV的5-氨基四唑縮合的已知的方法而得到。 通常這種反應(yīng)在諸如二氯甲烷、二噁烷、四氫呋喃或二甲基甲酰胺等惰性溶液中進(jìn)行，最好于20℃至120℃在從肽類化學(xué)中知悉的諸如N，N′-羰基二咪唑或N，N′-二環(huán)已基碳化二亞胺等縮合劑存在下進(jìn)行。
如果在起始化合物中不存在取代基R1和R2，它們可在后來導(dǎo)入。這可通過例如在Houben-Weyl Vol.X/l，Page 471 et seq.，Vol.IX，Page 572 et seq和Vol.V/3，Page 873中所述的常規(guī)方法將產(chǎn)生的其中R1和/或R2為氫的式I化合物進(jìn)行親電子的芳族取代來完成。
要制備其中R1、R4-R6和A具有上述意義、R2或R3為氫、硝基或烷基而且R2或R3中和至少一個必須為硝基的式I的硝基化合物的一種方法包括將其中R1、R4-R6和A具有上述意義，R3或R3為氫或烷基，而且R2或R3基團(tuán)中的至少一個必須為氫的式I的化合物用硝酸或硫酸/硝酸鉀在低溫下硝化。已證明對于這種硝化反應(yīng)在0℃使用濃度硝酸是有利的。
R1-R5和A具有上述意義并且R6為四唑的式I的化合物可通過例如在Synth.1973，80中所述的常規(guī)方法來合成，即在成存在或不存在諸如氯化鋁和氯化錫或氯化銨等Lewis酸的情況下將相應(yīng)的腈和疊氮酸或其鹽的一種例如堿金屬的或堿土金屬的疊氮化物反應(yīng)來合成。最好是將疊氮化鈉和氯化銨混合使用。這種反應(yīng)一般于室溫至150℃的溫度在諸如苯，四氫呋喃或二甲基甲酰胺等惰性溶劑的存在下進(jìn)行。所述四唑化合物是強(qiáng)酸，可按常規(guī)方式與生理上可耐受的胺或金屬陽離子形成它們的鹽。
按照本發(fā)明的化合物適合于作為人用醫(yī)藥品的活性成份而用來制備治療神經(jīng)變性紊亂和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)中毒性[sic]失調(diào)的藥物和用來制備解痙劑、抗癲藥、抗焦慮藥和抗抑郁藥。
在從鼠腦分離出的膜材料上研究了按本發(fā)明的化合物I的藥理學(xué)活性。具體的做法是將膜材料在本發(fā)明的化合物的存在下用結(jié)合到具體受體(分別為AMPA和NMDA受體(N-甲基-D-天冬氨酸鹽)上的放射性標(biāo)記物質(zhì)3H-2-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸(3H-AMPA)和3H-2-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸(3H-AMPA)[sic]和3H-5，7-二氯犬尿喹啉酸處理。然后被處理的膜的放射性通過閃爍計(jì)數(shù)計(jì)來測定。結(jié)合的3H-AMPA和3H-5，7-二氯犬尿喹啉酸的量，或任何情況下被置換的這些放射性標(biāo)記的物質(zhì)的量，可根據(jù)結(jié)合物放射性來測定。起源于此而得到的并作為量度本發(fā)明的活性組分的置換作用的離解常數(shù)K1(I＝抑制劑)通過使用在IBM計(jì)算機(jī)上的統(tǒng)計(jì)分析系統(tǒng)(SAS)的重復(fù)的非線性回歸分析來得知，SAS類似于P.J.Munson或[sic]D.Rodbard(Analgtical Biochem.[sic]107(1980)220，LigandVersatile Computeriaed Approach for Charakterization of LigandBinding Systems)的“Ligand”程序。
下面進(jìn)行體外試驗(yàn)1.3H-2-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸(3H-AMPA)的接合。
用Ultra TURRAX將新摘下的鼠腦和約15倍其體積的由30mM α，α，α-三羥甲基甲胺鹽酸(PRIS-HCl)和0.5mM乙二胺四乙酸(EDTA)新組成的pH7.4的緩沖液一起均化以制備膜部分[sic]。
除去上清液后，存在于沉積物中的含蛋白質(zhì)的膜材料通過懸浮于緩沖溶液A中洗滌三次，每次最后均以48000g離心20分鐘。然后將膜材料懸浮于15倍其體積的緩沖溶液A中并在37℃保溫30分鐘。然后通過離心和懸浮將該蛋白質(zhì)材料洗二次并在-70℃冷凍待用。
將蛋白質(zhì)材料在37℃解凍并通過以48000g(20分鐘)離心和隨后懸浮于緩沖溶液B中來洗滌二次以備接合測定，其中緩沖溶液B由50mM TRIS-HCl、0.1M硫氰酸鉀和2.5mM氯化鈣組成，pH7.1。隨后，0.25mg膜材料，l.[sic]μCi(微居里)的3H-AMPA(60Ci/mmol)和化合物I溶解于1ml的緩沖溶液B中并在冰中培養(yǎng)60分鐘。培養(yǎng)后的溶液通過先已用0.5％濃度的聚乙烯亞胺的水溶液至少處理二小時的CF/B過濾器(Whath man[sic])過濾。隨后為了將接合的與游離的3H-AMPA相互分離，而將濾液[sic]用5ml冷的緩沖液B洗滌。通過閃爍計(jì)數(shù)測定了膜材料上接合的3H-AMPA的放射性后，通過位移曲線圖的回歸分析測定K1值。
2.3H-5，7-二氯犬尿喹啉酸的接合將新鮮摘下的鼠腦和10倍于其體積的由50mM TRIS-HCl和10mM EDTA組成的pH為7.4的緩沖液A′一起均化以制備膜材料。將該懸浮液于48000g離心20分鐘。除去上清液后，通過在緩沖液A′中懸浮并隨后離心而將存在于沉積物中的膜材料洗滌二次，每次懸浮[sic]時間為20分鐘。將膜在緩沖液A′中再次懸浮后在液氮中冷凍，將懸浮液在37℃再解凍并在進(jìn)一步洗滌后在37℃保溫培養(yǎng)15分鐘。
然后通過離心和懸浮將該蛋白質(zhì)材料洗滌四次并在-70℃冷凍待用。
為了進(jìn)行接合分析，將該蛋白質(zhì)材料在37℃解凍并通過于48000g(20分鐘)離心和洗滌兩次以及隨后在緩沖液B′(由50mMTRIS-HCl組成，pH7.4)。隨后，將0.15mg膜材料，0.3μCi的3H-5，7-二氯犬尿喹啉酸(16Ci/mmol)和化合物I溶解在1ml的緩沖液B′中并在冰中培養(yǎng)30分鐘。培養(yǎng)后的溶液于150000g離心2分鐘。除去上清液后，每次將沉降物在1.5ml冷的緩沖液B′中懸浮二次。在測定了在沉降物中結(jié)合于膜上的3H-5，7-二氯犬尿喹啉酸的放射性后，通過位移曲線圖的回歸分析來得知K1值。
藥物配制可通過常規(guī)方式進(jìn)行，例如通過將活性成份和另外的[sic]常規(guī)賦形劑和稀釋劑相混合。
這種藥制品可通過各種方式使用，諸如口服、腸胃外、皮下、腹膜內(nèi)和局部用藥。因此，可采用的藥物劑型片劑、乳劑、浸劑和注射液、軟膏、油膏、凝膠、乳膏、洗劑、粉劑和噴霧劑。
按照本發(fā)明的藥制品除了含有常規(guī)助劑外還含有治療有效量的化合物I。對于例如在粉劑和油膏等局部外用藥中的活性成份可以是常規(guī)的濃度?；钚猿煞莸牧堪粗亓坑?jì)一般為0.001-5％，最好為0.02-0.5％。
對于內(nèi)用，制劑按單劑使用。在一單劑中按每公斤體重計(jì)給藥0.1至50mg活性成份，最好是0.1至10mg活性成份。按機(jī)能失調(diào)的性質(zhì)和嚴(yán)重程度不同每天可用藥一劑成多劑。一般來說口服用藥的日劑量為每公斤體重0.1至20mg，腸胃外用藥劑量為每公斤體重0.01至10mg。
除活性成分外，發(fā)本發(fā)明的藥制劑按所需的不同用藥方式還含有適用的常規(guī)助劑和稀釋劑。對于局部外用藥來說會使用諸如乙醇、異丙醇、乙氧基化蓖麻油、乙氧基化加氫蓖麻油、聚丙烯酸、聚乙二醇、聚硬脂酸乙二醇酯、乙氧基化脂肪族醇、液體石蠟、凡士林和羊毛脂等藥用輔助物質(zhì)。適合于內(nèi)用的是例如乳糖、丙二醇、乙醇、淀粉、滑石和聚乙烯吡咯烷酮。
此外還可以存在諸如生育酚、丁基化羥基茴香醚和丁基化羥基甲苯等抗氧化劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑、乳化劑和漂白劑[sic]。
除活性成份外在制備這種藥劑中使用的物質(zhì)以及藥劑中存在的物質(zhì)均必須是毒理學(xué)上允許使用并可與具體活性成份相配伍的物質(zhì)。
下面實(shí)施例將詳細(xì)解釋本發(fā)明的情況。
實(shí)驗(yàn)說明A起始物質(zhì)的制備a.1-(2-硝基苯基)咪唑
1)1-(2-硝基-4-三氟甲基苯基)-5-乙酯基-4-甲基咪唑?qū)?0.45g(0.05mol)2-氟-4-三氟甲基硝基苯、7.7g(0.05mol)4(5)-乙酯基-5(4)-甲基咪唑和13.8g碳酸鉀在100ml乙腈中的混合物沸騰4小時。
將反應(yīng)混合物冷卻，加入1000ml水，所述混合物用250ml二氯甲烷提取，然后用硫酸鎂干燥二氯甲烷相。將干燥后的溶液蒸發(fā)，殘留物用乙醚研制而被誘導(dǎo)結(jié)晶。對于下述反應(yīng)來說該物質(zhì)純度已足夠了。
產(chǎn)量11.4g(理論值的66％)熔點(diǎn)142-144℃通過變更不同的硝基苯衍生物、咪唑、溶劑、溫度和反應(yīng)時間可以得到下列化合物。
No.R2R3R5A R6M.p.℃2) H HCH3- COOEt94-963) H CH3CH3- COOEt1104) H FCH3- COOEt122-1245) H HH CH2COOEtoil6) Cl HCH3- COOEt112-1157) CF3Cl CH3- COOEt118-1198) Cl HH - COCH31519) CF3HCH3- COOEt142-14410)H i-BuOCH3- COOEt6511)Cl Cl CH3- COOEt15212)H HC2H5- COOMe110-11313)COOEt HCH3- COOEt11914)CF3Hi-C3H7- COOEtoil
No.R2R3R5AR6M.p.℃15)CF3ClC2H5-COOMe142-14416)CH3CH3CH3-COOEt128-13217)CF3H CH3-CH＝CH-COOMe168-17218)Cl ClH -COOMe160-16319)CF3H H -COOMe146-15020)NO2H CH3-COOEt128-13121)CF3ClH -COOMe99-10322)F BrCH3-COOEt140-14523)Br CH3CH3-COOEt133-13424)Br H CH3-COOEt125-13025)H ClCH3-CH＝CH- COOEt128-12926)CF3ClH -CH2- COOEt122-12327)CF3H C6H5-CH＝CH- COOEt164-16528)CF3ClCH3-CH＝CH- COOEt208-20929)CF3H CH3-CH＝CH- COOMe168-17330)(CH3)2NSO2H CH3-COOEt248-25031)CF3H C6H5-COOEt138-14132)CF3O H CH3-COOEt98-10133)CH3CONH H CH3-COOEt129-13434)i-Bu H CH3-COOEtoil35)CF3ClCH3-CH2CH2- COOEt185-19036)Cl (6-Cl)CH3-COOEt143-14437)F BrCH3-COOEt133-134b.1-(2-氨基苯基)咪唑 1)1-(2-氨基-4-三氟甲基苯基)-5-乙酯基-4-甲基咪唑在室溫常壓下將11.6g(0.034mol)的1-(2-硝基-4-氟甲苯基)-5-乙酯基-4-甲基咪唑用在100ml乙醇中的鉑/碳催化劑(10％鉑)進(jìn)行催化氫化。加氫完成后，從溶液中除去催化劑，然后減壓濃縮，其殘余物用少量乙醚誘導(dǎo)結(jié)晶。
產(chǎn)量9.8g(理論值的93％)熔點(diǎn)189-190℃用同樣的方式獲得下列化合物，對于含氯化合物使用Raney鎳作為催化劑。
No.R2R3R5A R5M.p.℃2) H HCH3- COOEt 1393) H CH3CH3- COOEt 1234) H FCH3- COOEt 1885) H HH CH2COOEt oil6) Cl HCH3- COOEt 1657) CF3Cl CH3- COOEt 202-2058) Cl HH - COCH32109) H i-BuOCH3- COOEt oil10)Cl Cl CH3- COOEt 22411)H HC2H5- COOEt 141-14312)COOEt HCH3- COOCH3158-16013)CF3Hi-C3H7- COOEt 98-103
No.R2R3R5A R6M.p.℃14)CF3Cl C2H5- COOEt196-19815)CH3CH3CH3- COOEt154-15816)Cl ClH- COOMe197-20017)CF3H H- COOMe209-21218)NO2H CH3- COOEt114-11719)CF3ClH- COOMe237-24120)CF3H CH3-CH2-CH2- COOMe99-10321)F BrCH3- COOEt172-17422)Br CH3CH3- COOEt204-20623)Br H CH3- COOEt190-19524)t-BuH CH3- COOEt143-14425)Cl (6-Cl)CH3- COOEt189-19026)i-BuH CH3- COOEt143-14527) CH3CONH H CH3- COOEt100-10328)CF3O H CH3- COOEt157-16029)CF3H C6H5- COOEt273-27530) (CH3)2NSO2H CH3- COOEt248-25031)NO2H CH3-CH2-CH2- COOEt163-16432)CF3ClCH3-CH2-CH2- COOEt128-12933)CF3H C6H5-CH2-CH2- COOEt114-11634)CF3ClH-CH2-COOEt151-15235)H ClCH3-CH2-CH2- COOEt112-113B.終產(chǎn)物的制備1-(2-氨基苯基咪唑和羰基二咪唑的反應(yīng)實(shí)施例[sic]14，5-二氫-1-甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a)喹喔啉-2-羧酸乙酯將3.5g(0.143mol)的1-(2-氨基苯基)-4-乙酯基-5-甲基咪唑[Lac una](0.154mol)的羰基二咪唑在50ml的1，2-二氯苯中沸騰1.5小時。
冷卻后，將固形物吸濾出來，用丙酮洗滌并從二甲基甲酰胺中重結(jié)晶。
產(chǎn)量3.0g[理論值的77％]C14H13N3O3MW(分子量)271 M.P(熔點(diǎn))＞300℃用類似方法可獲得下列物質(zhì)2. 4，5-二氫-1，8-二甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸乙酯C15H15N3O3MW 285M.p.255-257℃3. 4，5-二氫-8-氟-1-甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸乙酯C14H12FN3O3MW 289M.p.255-257℃4. 4，5-二氫-1-甲基-7-三氟甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸乙酯C15H12F3N3O3MW 339M.p.270-271℃5. 4，5-二氫-8-異丁氧基-1-甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸乙酯C18H21N3O4MW 343M.p.190-195℃6. 4，5-二氫-7-氯-1-甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸乙酯C14H12ClN3O3MW 305M.p.277-279℃7. 4，5-二氫-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-乙酸乙酯C14H13N3O3MW 271M.p.265-270℃8. 4，5-二氫-1-乙基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸甲酯C14H13N3O3MW 271M.p.264-266℃9. 4，5-二氫-2-乙?；?7-氯-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉C12H8ClN3O2MW 261M.p.＞320℃
10. 4，5-二氫-1-甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2，7-二羧酸二乙酯C17H17N3O5MW 343M.p.295-300℃11. 4，5-二氫-8-氯-1-甲基-7-三氟甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸乙酯C15H11ClF3N3O3MW 373M.p.310-315℃12. 4，5-二氫-1-異丙基-7-三氟甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸乙酯C17H16F3N3O3MW 367M.p.215-220℃13. 4，5-二氫-1-甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-丙烯酸甲酯C15H13N3O3MW 283M.p.＞300℃14. 4，5-二氫-7，8-二氯-1-甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸乙酯C14H11Cl2N3O3MW 340M.p.285℃(分解)15. 4，5-二氫-1-甲基-7-三氟甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-丙烯酸乙酯C17H14F3N3O3MW 365M.p.＞280℃16. 4，5-二氫-8-氯-1-乙基-7-三氟甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸乙酯C15H11ClF3N3O3MW 373M.p.304-308℃17. 4，5-二氫-1-甲基-7-硝基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸乙酯C14H12N4O5MW 316M.p.＞300℃18. 4，5-二氫-1-甲基-7-三氟甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-丙酸甲酯
C16H14F3N3O3MW 353M.p.203-206℃19. 4，5-二氫-8-氯-7-三氟甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸甲酯C13H7ClF3N3O3MW 345M.p.270-280℃20. 4，5-二氫-7-三氟甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸甲酯C13H83F3N3O3MW 311M.p.281-283℃21. 4，5-二氫-8-溴-7-氟-1-甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸乙酯C14H11BrF3N3O3MW 368M.p.298-300℃22. 4，5-二氫-7-異丁基-1-甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸乙酯C18H21N3O3MW 327M.p.270-273℃23. 4，5-二氫-7-乙酰氨基-1-甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸乙酯C16H16N4O4MW 328M.p.＞300℃24. 4，5-二氫-7-溴-1-甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸乙酯C14H12BrN3O3MW 350M.p.＞300℃25. 4，5-二氫-1-苯基-7-三氟甲氧基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸乙酯C15H12F3N3O4MW 355M.p.＞300℃26. 4，5-二氫-1-苯基-7-氟甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸乙酯C20H14F3N3O3MW 401M.p.292-295℃27. 4，5-二氫-8-氯-1-甲基-7-三氟甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-丙酸乙酯C17H15ClF3N3O3MW 402M.p.233-235℃28. 4，5-二氫-8-氯-1-甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-丙酸乙酯C16H16ClN3O3MW 334M.p.291-293℃29. 4，5-二氫-8-氯-7-三氟甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-乙酸乙酯C15H11ClF3N3O3MW 373M.p.＞300℃30. 4，5-二氫-7-二甲基氨基磺?；?1-甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸乙酯C16H18N4O5S MW 378M.p.＞300℃31. 4，5-二氫-1-甲基-7-硝基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-丙酸乙酯C16H16N4O5MW 344M.p.250-255℃32. 4，5-二氫-1-苯基-7-三氟甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-丙酸乙酯C22H18F3N3O3MW 429M.p.192-193℃33. 4，5-二氫-1，7，8-三甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸乙酯C16H17N3O3MW 299M.p.＞300℃34. 4，5-二氫-7-叔丁基-1-甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸乙酯C18H21N3O3MW 327M.p.184-185℃35. 4，5-二氫-7，9-二氯-1-甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸乙酯C14H11Cl2N3O3MW 340M.p.261-267℃
咪唑并喹喔啉羧酸酯的水解實(shí)施例364，5-二氫-1-甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸將29g(0.107mol)在實(shí)施例1中獲得的酯與500ml 2N氫氧化鈉溶液和300ml乙醇在80℃攪拌反應(yīng)1.5小時。冷卻后將混合物用濃鹽酸酸化，產(chǎn)物經(jīng)吸濾出后用二甲基甲酰胺重結(jié)晶。
產(chǎn)量；23g(理論值的88％)C12H9N3O3MW 243M.p.＞300℃用同樣方法可獲得下列化合物37. 4，5-二氫-1，8-二甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸C13H11N3O3MW 257M.p.＞300℃38. 4，5-二氫-8-氟-1-甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸C12H8FN3O3MW 261M.p.＞300℃39. 4，5-二氫-1-甲基-7-三氟甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸C13H8F3N3O MW 311M.p.＞300℃40. 4，5-二氫-8-異丁氧基-1-甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸C16H17N3O4MW 315M.p.270-275℃41. 4，5-二氫-1-乙基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸C13H11N3O3MW 257M.p.335-340℃42. 4，5-二氫-7-氯-1-甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸C12H8ClN3O3MW 277M.p.＞320℃43. 4，5-二氫-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸C12H9N3O3MW 243M.p.320-325℃44. 4，5-二氫-8-氯-1-甲基-7-三氟甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸C13H7ClF3N3O3MW 345M.p.＞300℃45. 4，5-二氫-1-異丙基-7-三氟甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸C15H12F3N3O3MW 339M.p. 245-250℃46. 4，5-二氫-1-甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-丙烯酸C14H11N3O3MW 269M.p.＞300℃47. 4，5-二氫-7，8-二氯-1-甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸C12H7Cl2N3O3NW 312M.p.＞300℃48. 4，5-二氫-1-甲基-7-三氟甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-丙烯酸C15H10F3N3O3MW 337M.p.＞320℃49. 4，5-二氫-8-氯-1-乙基-7-三氟甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸C14H9ClF3N3O3MW 359M.p.＞300℃50. 4，5-二氫-1-甲基-7-硝基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸C12H8N4O5MW 288M.p.＞300℃51. 4，5-二氫-7-三氟甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸C12H6F3N3O3MW 297M.p.＞300℃52. 4，5-二氫-1-甲基-7-三氟甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-丙酸C15H12F3N3O3MW 339M.p.＞300℃53. 4，5-二氫-1，7，8-三甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸C14H13N3O3MW 271M.p.＞300℃54. 4，5-二氫-7-溴-1-甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸C12H8BrN3O3MW 322M.p.＞300℃55. 4，5-二氫-8-溴-7-氟-1-甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸C12H7BrFN3O3MW 340M.p.＞300℃56. 4，5-二氫-8-氯-7-三氟甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸C12H5ClF3N3O3MW 331M.p.＞300℃57. 4，5-二氫-7-叔丁基-1-甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸C16H17N3O3MW 299M.p.＞300℃58. 4，5-二氫-7，9-二氯-1-甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸C12H7Cl2N3O3MW 312M.p.＞300℃59. 4，5-二氫-7-異丁基-1-甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸C16H17N3O3MW 299M.p.256-259℃
60. 4，5-二氫-7-乙酰氨基-1-甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸C14H12N4O4MW 300M.p.＞350℃61. 4，5-二氫-1-甲基-7-三氟甲氧基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸C13H8F3N3O4MW 327M.p.＞300℃62. 4，5-二氫-1-苯基-7-三氟甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸C18H10F3N3O3MW 373M.p.＜300℃63. 4，5-二氫-1-甲基-8-硝基-7-三氟甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸C13H7F3N4O5MW 356M.p.＞300℃64. 4，5-二氫-7-二甲基氨基磺?；?1-甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸C14H14N4O5S MW 350M.p.＞300℃65. 4，5-二氫-1-甲基-8-硝基-7-三氟甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-丙酸C15H11F3N4O5MW 384M.p.＞300℃66. 4，5-二氫-1-甲基-8-硝基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-丙酸C14H12N4O5MW 316M.p.＞300℃67. 4，5-二氫-8-氯-1-甲基-7-三氟甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-丙酸C15H11ClF3N3O3MW 373M.p.＞300℃68. 4，5-二氫-1-苯基-7-三氟甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-丙酸
C20H14F3N3O3MW 401M.p.275-279℃69. 4，5-二氫-8-氯-7-三氟甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-乙酸C13H7ClF3N3O3MW 345M.p.＞300℃70. 4，5-二氫-8-氯-1-甲基-7-硝基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-丙酸C14H11ClN4O5MW 351M.p.＞300℃71. 4，5-二氫-8-氯-1-甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-丙酸C14H12ClN3O3MW 306M.p.＞300℃酯的還原實(shí)施例724，5-二氫-2-羥甲基-1-甲基-7-三氟甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉將37g(0.11mol)在實(shí)施例4中得到的4，5-二氫-1-甲基-7-三氟甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸乙酯和3.65g硼氫化鋰在500g無水四氫呋喃中在室溫下攪拌48小時，然后再沸騰5小時。
反應(yīng)混合物冷卻后，加入100ml 2N鹽酸溶液(放出氣體)，減壓蒸餾除掉溶劑后，加入300ml水，產(chǎn)物徑吸濾后從二甲基甲酰胺中重結(jié)晶。產(chǎn)量26g(理論值的78％)C13H10F3N3O2MW 297M.p.＞300℃用同樣方法可獲得下列化合物73. 4，5-二氫-1，7-二甲基-2-羥甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉C13H13N3O2MW 243M.p.＞300℃
74. 4，5-二氫-2-羥甲基-1-甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉C12H11N3O2MW 229M.p.231-233℃75. 4，5-二氫-7-氯-2-羥甲基-1-甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉C12H10ClN3O2MW 263M.p.＞300℃羥烷基化合物氧化成醛實(shí)施例764，5-二氫-1-甲基-7-三氟甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-甲醛(carbaldehyde)將20.0g(0.067mol)在實(shí)施例72中得到的4，5-二氫-2-羥甲基-1-甲基-7-三氟甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉和58g活性的二氧化錳(0.67mol)在500ml二甲基甲酰胺中于100℃攪拌2小時。
將溶液熱過濾后減壓蒸發(fā)，殘余物加乙醚攪拌后進(jìn)行吸濾。
產(chǎn)量17g(理論值的85％)C13H8F3N3O2MW 215M.p.＞300℃用同樣方法可獲得下列化合物77. 4，5-二氫-1-甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-甲醛C12H9N3O2MW 227M.p.＞300℃肟和肟醚的制備實(shí)施例784，5-二氫-2-羥基亞氨基甲基-1-甲基-7-三氟甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉將1.0g(0.0037mol)在實(shí)施例76中獲得到的4，5-二氫-1-甲基-7-三氟甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-甲醛和0.47g(0.0067mol)鹽酸羥胺、0.6g醋酸鈉、10ml水和12.5ml乙醇一起沸騰5小時。冷卻后，沉淀物經(jīng)吸濾后用乙醇、水和少量丙酮洗滌。
產(chǎn)量0.5g(理論值的48％)C13H9F3N4O2MW 310M.p.320-322℃用同樣方法可制備下述化合物79. 4，5-二氫-2-羥基亞氨基甲基-1-甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉C12H10N4O2MW 242M.p.315-320℃原則上可用同樣的方法用羥胺鄰甲基或鄰乙基醚鹽酸和適合的醛制備下列化合物80. 4，5-二氫-2-甲氧基亞氨基甲基-1-甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉C13H12N4O2MW 256M.p.＞320℃81. 4，5-二氫-2-甲氧基亞氨基甲基-1-甲基-7-三氟甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉C14H11F3N4O2MW 324M.p.299-303℃82. 4，5-二氫-2-乙氧基亞氨基甲基-1-甲基咪唑并[1，2-a]喹喔啉C14H14N4O2MW 270M.p.315-316℃83. 4，5-二氫-2-乙氧基亞氨基甲基-1-甲基-7-三氟甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉C15H13F3N4O2MW 338M.p.292-295℃腈的制備84. 4，5-二氫-1-甲基-7-三氟乙基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-腈1.5g(0.005mol)在實(shí)施例78中所述的肟用20ml乙酸酐回流5小時。然后將該混合物加到碳酸鈉溶液中，粗制品經(jīng)吸濾后從二氯甲烷和甲醇中重結(jié)晶。
產(chǎn)量0.7g(理論值的50％)C13H7F3N3O MW 278M.p.＞300℃四唑化合物的制備實(shí)施例8585. 4，5-二氫-1-甲基-2-(5-四唑基)-7-三氟甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉將1.15g(0.004mol)所述的腈和0.45g疊氮化鈉(0.007mol)和0.4g氯化銨在50ml二甲基甲酰胺中回流16小時。
然后將水加到該混合物中，將殘?jiān)鼮V出來用丙酮洗滌。
產(chǎn)量0.5g(理論值的37％)C13H8F3N7O MW 335M.p.＞300℃實(shí)施例8686. 4，5-二氫-1-甲基-7-三氟甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸(5-四唑基)酰胺將2.0g(0.006mol)在實(shí)施例41中獲得的酸用3.9g(0.024mol)羰基二咪唑在30ml二甲基甲酰胺在80℃預(yù)處理2小時；隨后加入含0.6g(0.006mol)無水5-氨基四唑的10ml二甲基甲酰胺溶液，將該溶液再在80℃加熱5小時。將該混合物通過吸濾處理，將濾液倒入冰中酸化后，吸濾出沉淀物，這種得到的產(chǎn)物用含2％水的二甲基甲酰胺重結(jié)晶。
產(chǎn)量0.8g(約理論值的30％)C14H9F3N8O2MW 378M.p.＞300℃硝基化合物的制備
實(shí)施例8787. 4，5-二氫-1-甲基-8-硝基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸將2.5g(0.01mol)在實(shí)施例39中獲得的4，5-二氫-1-甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸在0-5℃在15分鐘內(nèi)邊攪拌邊分部分加入到20ml密度為1.50的硝酸中，然后將該混合物再攪拌1小時，隨后傾入冰中，沉淀的產(chǎn)物用水和丙酮洗滌。
產(chǎn)量2.3g(理論值的82％)C12H8N4O5MW 288M.p.＞320℃實(shí)施例8888. 4，5-二氫-1-甲基-8-硝基-7-三氟甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸乙酯將5g(0.015mol)如在實(shí)施例4中那樣制備的4，5-二氫-1-甲基-7-三氟甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸乙酯在室溫下溶解于50ml濃硫酸中，再分次加入1.8g硝酸鉀?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?4小時后在60℃加熱2小時。將混合物倒入冰中處理，沉淀產(chǎn)物吸濾出來后用二氯甲烷洗滌。
產(chǎn)量4.1g(理論值的73％)C15H11F3N4O5MW 384M.p.284-286℃實(shí)施例89用同樣方法將(按實(shí)施例18制備的)4，5-二氫-1-甲基-7-三氟甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-丙酸甲酯硝化而得到4，5-二氫-1-甲基-8-硝基-7-三氟甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-丙酸甲酯C16H13F3N4O5MW 398M.p.246-250℃和將(按實(shí)施例28獲得的)4，5-二氫-8-氯-1-甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-丙酸乙酯硝化得到90. 4，5-二氫-8-氯-1-甲基-7-硝基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-丙酸乙酯C16H15ClN4O5MW 379M.p.172-174℃硝基化合物的還原/氫化實(shí)施例914，5-二氫-8-氨基-1-甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸在室溫和25℃[sic]下將1.7g(按實(shí)施例88制備的)4，5-二氫-1-甲基-8-硝基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸(0.055mol)溶解在冰乙酸/甲醇中，并用1.5[Lacuna]Pd-C催化劑(10％Pd)催化氫化。
通過這種常規(guī)處理，得到了11.2g(理論值的68％)氨基化合物。
C12H10N4O3Mg[sic]295M.p.＞340℃制備藥劑的實(shí)例實(shí)施例A用常規(guī)方法在制片機(jī)上制備下列組合物的片劑40mg 4，5-二氫-1-甲基-7-三氟甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸120mg 玉米淀粉13.5mg 明膠45mg乳糖2.25mg AerosilR(亞微現(xiàn)精細(xì)分散狀態(tài)的化學(xué)純硅石)6.75mg 馬鈴薯淀粉(6％漿料)實(shí)施例B按常規(guī)方法制備下列組合物的涂衣片劑
20mg 4，5-二氫-1-甲基-7-三氟甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸60mg 片芯組合物60mg 包衣組合物所述片芯組合物包括9份玉米淀粉，3份乳糖和1份LuviskolRVA64(60∶40乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯基酯共聚物，參看Pham.Ind.1962，586)。包衣組合物包括5份蔗糖，2份玉米淀粉，2份碳酸鈣和1份滑石粉。這樣制備的涂衣片劑后來還裝上腸衣。
實(shí)施例C將10g 4，5-二氫-1-甲基-7-三氟甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸溶于5000ml水中并用0.1N NaOH調(diào)節(jié)到pH6.0并用NaCl調(diào)到與血液等的濃度。將該溶液每5ml配入一個安瓿并過進(jìn)行消毒。
權(quán)利要求
1.式I咪唑并[1，2-a]喹喔啉酮 式中A是飽和或不飽和的具有1-5個碳原子的亞烷基，或者是一個鍵；R6是甲酰基或者是羧基該羧基可以是與生理學(xué)上可耐受的胺或金屬陽離子形成鹽的形式、基團(tuán)COOR7其中R7是C1-C8烷基、環(huán)中有3-8個碳原子的環(huán)烷基、芐基、-(CH2)n-OR8其中n是2-4且R8是C1-C3烷基，或者是C1-C4羥基烷基、C1-C4烷基羰基、次氮基[sic]、四唑基、羰基氨基四唑[sic]、乙醛肟[sic]、C1-C3烷氧基乙醛肟或未被取代的或被取代的氨基甲?；琑1-R4，[sic]相同或不同，各自是氫、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、氨基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、一或二烷基氨基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亞磺?；?、C1-C6烷基磺?；?、氨基磺酰基、二C1-C6烷基氨基磺酰基或C1-C4烷氧羰基，或者R1與R2、R2與R3和R3與R4中的一對也是-(CH2)4-或-CH＝CH-CH＝CH-，R5是氫、C1-C5烷基或苯基或被氯、氟、三氟甲基或C1-C4烷基取代的苯基，但不可同時出現(xiàn)下述情況A是一個鍵R6是甲?；?、乙氧羰基、羥甲基、乙醛[sic]四唑基、羧酰氨基[sic]或5-氨基四唑基，R1，R4和R5各自是氫，R2和R3相同，并且各自是在7位和8位上的氯或溴。
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2是氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基或硝基；R3是氫、氯或硝基，R4是氫或氯；R5是甲基、乙基或芐基；A是一個鍵或乙烯基或亞乙基，且R6是羧酸或酯基。
3.權(quán)利要求1所述的化合物，它選自a.4.5-二氫-7-氯-1-甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸b.4.5-二氫-1-甲基-7-硝基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸c.4.5-二氫-1-甲基-7-三氟甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸d.4.5-二氫-7，8-二氯-1-甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸e.4.5-二氫-8-氯-1-甲基-7-三氟甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸f.4.5-二氫-8-氯-1-異丙基三氟甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸g.4.5-二氫-8-氯-1-甲基-7-三氟甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸乙酯h.4.5-二氫-1-甲基-7-三氟甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸i.4.5-二氫-1-異丙基-7-三氟甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸j.4.5-二氫-1-甲基-7-三氟甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-丙烯酸k.4.5-二氫-8-氯-1-乙基-7-三氟甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸甲酯l.4.5-二氫-8-氯-1-乙基-7-三氟甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸m.4.5-二氫-1-甲基-7-三氟甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-丙酸n.4.5-二氫-8-氯-7-三氟甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸o.4.5-二氫-1-苯基-7-三氟甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸乙酯p.4.5-二氫-1-苯基-7-三氟甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸q.4.5-二氫-1-甲基-8-硝基-7-三氟甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸乙酯r.4.5-二氫-1-甲基-8-硝基-7-三氟甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸s.4.5-二氫-1-甲基-8-硝基-7-三氟甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-丙酸甲酯t.4.5-二氫-1-甲基-8-硝基-7-三氟甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-丙酸u.4.5-二氫-1-甲基-7-硝基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-丙酸v.4.5-二氫-8-氯-1-甲基-7-三氟甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-丙酸乙酯w.4.5-二氫-8-氯-1-甲基-7-三氟甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-丙酸x.4.5-二氫-1-苯基-7-三氟甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-丙酸y.4.5-二氫-8-氯-1-甲基-7-三氟甲基-4-氧雜咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-丙酸乙酯。
4.含有式I化合物或其治療學(xué)上可耐受的[sic]鹽的藥物。
5.權(quán)利要求1所述的式I化合物在控制疾病中的應(yīng)用。
6.制備式I咪唑并[1，2，-a]喹喔啉酮的方法，式I如下 式中A是飽和或不飽和的具有1-5個碳原子的亞烷基，或者是一個鍵；R6是甲?；蛘呖梢允且耘c生理學(xué)上可耐受的胺或金屬陽離子形成鹽的形式的羧基、基團(tuán)COOR7其中R7是C1-C8烷基、環(huán)中有3-8個碳原子的環(huán)烷基、芐基、-(CH2)n-OR8其中n是2-4且R8是C1-C3烷基，或者是C1-C4羥基烷基、C1-C4烷基羰基、次氮基[sic]、四唑基、羰基氨基四唑[sic]、乙醛肟[sic]、C1-C3烷氧基乙醛肟或未被取代的或被取代的氨基甲酰基，R1-R4，[sic]相同或不同，各自是氫、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、氨基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、一或二烷基氨基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亞磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、氨基磺?；?、二C1-C6烷基氨基磺?；駽1-C4烷氧羰基，R5是氫、C1-C5烷基、苯基或被氯、氟、三氟甲基或C1-C4烷基取代的苯基，但不可同時出現(xiàn)下述情況A是一個鍵R6是羧基、乙氧羰基、羥甲基、甲?；⑺倪蚧?、甲酰胺[sic]或5-氨基四唑基，R1，R4和R5各自是氫，和R2和R3相同，并且各自是在7位和8位上的氯或溴。該方法包括將式II化合物 式中R1-R5和A具有上述定義，R6是氰基、羧酸酯基、醛基或烷酰基與雙活化的碳酸衍生物反應(yīng)，并且a.如果在式I的最終產(chǎn)物中R6是COOH，則將如此制得的酯(R6＝COORT)水解，或者b.如果在式I的最終產(chǎn)物中R6是羥烷基、醛基、肟基或肟醚基，則將如此制得的酯(R6＝COOR7)還原，必要時隨后將所得羥烷基化合物氧化為醛，并使后者與羥胺或羥胺-O-烷基酯反應(yīng)，得到肟或肟醚；或者c.如果在式I的最終產(chǎn)物中R6是未被取代的或被取代的氨基甲?；螋驶被倪騕sic]基，則將a)制得的酸——必要時可以是以活化的形式——與氨、胺或5-氨基四唑反應(yīng)；或者d.如果R6是四唑基，則使R6是氰[sic]基的式I化合物與疊氮酸或其一種鹽反應(yīng)；并且在必要時將如此制得的化合物硝化和/或?qū)⑵滢D(zhuǎn)變?yōu)槠渖韺W(xué)上可耐受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明公開了如下所示的新的式I咪唑并-喹喔啉酮(式中A和R
文檔編號C07D487/04GK1120336SQ94191613
公開日1996年4月10日 申請日期1994年3月19日 優(yōu)先權(quán)日1993年3月31日
發(fā)明者H·-J·特賴伯, B·貝爾, H·P·霍夫曼 申請人:Basf公司