噁唑烷酮類化合物及其用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及噁唑烷酮類化合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 抗生素的發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用是人類在20世紀醫(yī)藥領(lǐng)域最偉大的成就之一，堪稱人類同 疾病斗爭史上的一場革命。自此，醫(yī)藥領(lǐng)域進入了細菌所致疾病大大減少的黃金時代。然 而時至今日，由于抗生素的廣泛使用甚至濫用，細菌的耐藥性問題日益嚴重，人類正在逐步 臨近"后抗生素時代"，抗生素的療效正逐漸降低。臨床上已發(fā)現(xiàn)許多新的耐藥株，其中耐甲 氧西林的金葡菌（MRSA)、耐萬古霉素的腸球菌（VRE)、耐青霉素的肺炎鏈球菌（PRSP)等已 嚴重危及臨床治療，其相關(guān)治療藥物的品種數(shù)量較少。
[0003] 噁唑烷酮類化合物利奈唑胺已于2000年在美國上市，臨床主要用于獲得性肺炎、 軟組織感染等，也可用于外科感染性疾病的治療，對骨骼、肺部、腦脊液等的滲透性和組織 濃度的藥動學(xué)特征良好。國內(nèi)外對噁唑烷酮類藥物的開發(fā)屬于熱點領(lǐng)域。但是現(xiàn)有的噁唑 烷酮類化合物存在耐藥性強或者合成困難，合成成本高等等問題，亟需要一種。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于提供噁唑烷酮類化合物及其用途。
[0005] 本發(fā)明提供了式VI所示的噁唑烷酮類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或 晶型：
[0008] R2~R4獨立選自Η或Q~Cs烷基；
[0009] R5~Rs獨立選自H、F、Cl、Br或C!~Cs烷基；
[0010] R9、R1Q、Rn 獨立選自 Η、(；~Cs 烷基、
[0011] R17 為!1或(：1~(；烷基；
[0012] R1S~R29獨立選自Η或Q~Cs烷基；
[0013] v = 1 ~2，x = 0 ~2，y = 0 ~2，z = 0 ~2〇
[0014] 其中，當￥ = 1，義=7 = 2 = 0，1?22、1?23均為!1時，所述噁唑燒酮類化合物的結(jié)構(gòu) 如式I所示：
[0016] 其中，R5~Rs獨立選自H、F、Cl、Br或C!~C s烷基；
[0017] R9、R10、Rn獨立地為Η、取代的苯基、且R9、R 10、 至少有一個不為Η ;
[0018] 所述的取代苯基上的取代基分別獨立地為Η、鹵素、Q~C4烷氧基乂~C4烷基或 G~C4硫烷基；
[0019] R17 為 11或 C!~c4 烷基；
[0020] R26~R29獨立地為H、Q~C4烷基、鹵素或羧基。
[0021 ] 進一步地，所述噁唑烷酮類化合物，R5~Rs獨立選自H、F、Cl、Br或Q~C 4烷基；
[0022] R9、R1(]、Rn獨立地為H、取代的苯基、 且R 9、R10、 ，' 至少有一個不為Η ;
[0023] 所述的取代苯基上的取代基分別獨立地為Η、鹵素、Q~C4烷氧基、Ci~C 4烷基或 G~C4硫烷基；
[0024] R17為Η或Q~C4烷基；
[0025] R26~R29獨立地為H、Q~C4烷基、鹵素或羧基。
[0026] 更進一步地，R5~Rs獨立選自H、F、Cl、Br或Q~C 4烷基；
[0027] R9、R10、Rn獨立地為H、取代的苯基、
且R9、R10、 至少有一個不為Η ;
[0028] 所述的取代苯基上的取代基分別獨立地為~C4烷氧基、Q~C4烷 基或G~C4硫烷基；
[0029] R17為Η或Q~C4烷基；
[0030] R26~R29獨立地為H、Q~C4烷基、鹵素或羧基。
[0031] 更進一步地，R5~Rs獨立選自H、F、C1或Br ;
[0032] R9、R1(]、Rn獨立地為Η、取代的苯基、 且R 9、R10、 ? 至少有一個不為Η ;
[0033] 所述的取代苯基上的取代基分別獨立地為~C4烷氧基、Q~C4烷 基或G~C4硫烷基；
[0034] R17為Η或Q~C4烷基；
[0035] R26~R29獨立地為H、F、Cl、Br或羧基。
[0036] 更進一步地，R5~Rs獨立選自H、F或C1 ;
[0037] R9、R10、Rn獨立地為H、取代的苯基、
且R9、R10、 至少有一個不為Η ;
[0038] 所述的取代苯基上的取代基分別獨立地為~C4烷氧基、Q~C4烷 基或G~C4硫烷基；
[0039] R17 為 G ~C4 烷基；
[0040] R26~R29獨立地為H、Q~C4烷基、F、Cl、Br或羧基。
[0041 ] 更進一步地，R5~Rs獨立選自Η或F ;
[0042] R9、R1(]、Rn獨立地為Η、取代的苯基、 且R 9、R10、 9 至少有一個不為Η ;
[0043] 所述的取代苯基為單取代或雙取代，其取代基分別獨立地為H、F、Cl、Br、Q~C4烷氧基、Q~C4烷基或Q~C4硫烷基，；R17為Q~c 4烷基；
[0044] R26~R29獨立地為H、Q~C4烷基、F、Cl、Br或羧基。
[0045] 更進一步地，R5~Rs獨立選自H或F ;
[0046] R9、R1(]、Rn獨立地為Η、取代的苯基、 且R 9、R10、 至少有一個不為Η ;
[0047] 所述的取代苯基為單取代或雙取代，其取代基分別獨立地為H、Cl、Br、Q~(：4烷 氧基、Q~C4烷基或G~C4硫烷基；
[0048] R17 為 G ~C4 烷基；
[0049] R26~R29獨立地為H、F、Cl、Br或羧基。
[0050] 優(yōu)選地，所述化合物選自如下之一：
[0051]
[0052] 更優(yōu)選地，所述化合物選自如下之一：
[0054] 所述藥學(xué)上可接受的鹽選自所述化合物的鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫氟酸鹽、硫酸鹽、 硝酸鹽、磷酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸 鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、苦味酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、天冬 氨酸鹽或谷氨酸鹽。
[0055] 本發(fā)明還提供了上述噁唑烷酮類化合物在制備抗革蘭氏陽性菌的藥物中的用途。
[0056] 進一步地，所述革蘭氏陽性菌為鏈球菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、糞腸球 菌或屎腸球菌。
[0057] 進一步地，所述革蘭氏陽性菌為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌。
[0058] 當前化藥領(lǐng)域中，多數(shù)改變結(jié)構(gòu)的化合物的活性會變好，但是毒性也會明顯增強， 無法作為藥物使用。本發(fā)明所提供的化合物與現(xiàn)有的化合物相比，不僅能夠有很好的抗耐 藥性和抗菌活性，令人意想不到的是，本發(fā)明的化合物安全性也更好，更有利于患者的用藥 安全和治療。
[0059] 本發(fā)明化合物或藥物組合物的施用方式?jīng)]有特別限制，代表性的施用方式包括 (但并不限于）：口服、腸胃外（靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)或皮下）、和局部給藥。
[0060] 用于口服給藥的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、散劑和顆粒劑。在這些固體劑 型中，活性化合物與至少一種常規(guī)惰性賦形劑（或載體）混合，如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，或 與下述成分混合：(a)填料或增容劑，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b) 粘合劑，例如，羥甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；（C)保濕 劑，例如，甘油；（d)崩解劑，例如，瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些復(fù)合硅 酸鹽、和碳酸鈉；(e)緩溶劑，例如石蠟；(f)吸收加速劑，例如，季胺化合物；(g)潤濕劑，例 如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯；(h)吸附劑，例如，高嶺土；和（i)潤滑劑，例如，滑石、硬脂酸 鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉，或其混合物。膠囊劑、片劑和丸劑中，劑型也 可包含緩沖劑。
[0061] 固體劑型如片劑、糖丸、膠囊劑、丸劑和顆粒劑可采用包衣和殼材制備，如腸衣和 其它本領(lǐng)域公知的材料。它們可包含不透明劑，并且，這種組合物中活性化合物或化合物的 釋放可以延遲的方式在消化道內(nèi)的某一部分中釋放?？刹捎玫陌窠M分的實例是聚合物質(zhì) 和蠟類物質(zhì)。必要時，活性化合物也可與上述賦形劑中的一種或多種形成微膠囊形式。
[0062] 用于口服給藥的液體劑型包括藥學(xué)上可接受的乳液、溶液、懸浮液、糖漿或酊劑。 除了活性化合物外，液體劑型可包含本領(lǐng)域中常規(guī)采用的惰性稀釋劑，如水或其它溶劑，增 溶劑和乳化劑，例知，乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰 胺以及油，特別是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油或這些物質(zhì)的混合物 等。
[0063] 除了這些惰性稀釋劑外，組合物也可包含助劑，如潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味 劑、矯味劑和香料。
[0064] 除了活性化合物外，懸浮液可包含懸浮劑，例如，乙氧基化異十八烷醇、聚氧乙烯 山梨醇和脫水山梨醇酯、微晶纖維素、甲醇鋁和瓊脂或這些物質(zhì)的混合物等。
[0065] 用于腸胃外注射的組合物可包含生理上可接受的無菌含水或無水溶液、分散液、 懸浮液或乳液，和用于重新溶解成無菌的可注射溶液或分散液的無菌粉末。適宜的含水和 非水載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑包括水、乙醇、多元醇及其適宜的混合物。
[0066] 用于局部給藥的本發(fā)明化合物的劑型包括軟膏劑、散劑、貼劑、噴射劑和吸入劑。 活性成分在無菌條件下與生理上可接受的載體及任何防腐劑、緩沖劑，或必要時可能需要 的推進劑一起混合。
[0067] 本發(fā)明化合物可以單獨給藥，或者與其他藥學(xué)上可接受的化合物聯(lián)合給藥。
[0068] 本發(fā)明的一種實施方式中，還包括了同位素標記的上述化合物或其藥學(xué)上可接 受的鹽，所述同位素標記化合物是指與本文中所列化合物相同，但是其中的一個或多個原 子被另一個原子取代，該原子的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同于自然界中常見的原子質(zhì)量或質(zhì)量 數(shù)。可以引入化合物中的同位素包括氫、碳、氮、氧、硫，即2H，3H、13C、14C、15N、170、180、 35S。含有上述同位素和/或其它原子同位素的化合物及其立體異構(gòu)體，以及該化合物、立 體異構(gòu)體的可藥用的鹽均應(yīng)包含在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
[0069] 顯然，根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容，按照本領(lǐng)域的普通技術(shù)知識和手段，在不脫離本發(fā) 明上述基本技術(shù)思想前提下，還可以做出其他多種形式的修改、替換或變更。
[0070] 以下通過具體實施例的形式，對本發(fā)明的上述內(nèi)容再做進一步的詳細說明。但不 應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實施例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實現(xiàn) 的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。
【具體實施方式】
[0071] 實施例1關(guān)鍵中間體7的合成路線
[0073] 試劑和反應(yīng)條件：（a)BnNH2, DIEA，CH3CN，reflux，93. 7% ; (b)Fe，NH4C1，Et0H/H20， 60°〇，87%;(。）氯甲酸芐酯，1(2〇)3,0〇1，01：1乂，85% ;((1)(3)-1-乙酰胺-3-氯丙烷-2-基 乙酸酯，七811〇1^，]^0!1，八。0!1，1'冊，-5。〇-^，79%，（6)?(1/(：，!124切!1，匕七.92%，&)似勵 2， HC1, SnCl2,0-r. t. ,75% .
[0074] N_芐基_2_氣_4_硝基苯胺（2)
[0075] 室溫下將 3,4_ 二氣硝基苯（34. 5ml，314. 3mmol)和節(jié)胺（44. 6ml，408. 6mmol)溶 解于乙腈（600ml)，攪拌下加入二異丙基乙基胺（82. 3ml，471. 5mmol).將反應(yīng)液加熱至回 流，5小時后冷卻至室溫。過濾，濾餅用乙腈洗滌后丟棄，濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑。所得 固體用乙醇重結(jié)晶，得到72. 5g黃色固體，即為2,收率為93. 7% . W-NMRGOOMHz，⑶Cl3): δ 7. 93 (m, 2H), 7. 36 (m, 5H), 6. 63 (t, J = 8. 4Hz, 1H), 4. 41 (s, 2H), 4. 07 (broad s, 3H).
[0076] N_ 芐基 _2_ 氣苯-1，4_ 二胺（3)
[0077] 將化合物2 (2. 25mmol)溶于Et0H/H20 (v/v = 20/10mL)溶液中，攪拌下加入 NH4Cl(9.01mmol).反應(yīng)液加熱到60°C后，開始加入鐵粉（6. 76mmol)，15分鐘內(nèi)加完。在此 溫度下，反應(yīng)液繼續(xù)攪拌4小時。冷卻至室溫后，過濾取出鐵泥等固體，濾餅用乙醇洗滌。母 液除溶劑后，加入二氯甲烷和水進行分液。二氯甲烷層用無水硫酸鈉干燥后去除溶劑后得 到目標化合物3,收率86%。產(chǎn)物未經(jīng)進一步純化，直接用于下一步反應(yīng)。
[0078] (4)
[0079] 將化合物3(217. 3mmol)溶于二氯甲烷，加入K2C03(434. 6mmol).溶液冷卻至0°C 后攪拌20分鐘，緩慢滴加氯甲酸芐酯陽52_〇1)，1小時內(nèi)滴加完成。讓反應(yīng)體系自然升 至室溫，攪拌過夜。往反應(yīng)體系中加入水，有機層用無水Na2S04干燥后，濃縮去除溶劑。殘 留物柱層析（用l%MeOH/CH2ClJ，洗脫劑）得白色固體，即為化合物4(80g，76.2% )。 ^-NMR (400MHz, CDC13) ： δ 6. 73-7. 36 (m, 19Η), 5. 16 (m, 4Η), 4. 74 (d, J = 2. 4Hz, 1H).
[0080] (S)-芐基4_ (5_ (乙醜胺甲基）-2_氧代-3_惡唑烷基）-2_氟苯基（芐基）碳酸 酯（5)
[0081] N2氛圍下，將化合物4(165. lmmol)和t-BuOLi (495. 3mmol)溶于干燥的四氫呋喃 (300ml)中，攪拌下冷卻至-5°C，15分鐘后，一次性加入甲醇。0-5°C下繼續(xù)加班15分鐘，加 入（S)-1-乙酰氨基-3-氯丙烷-2-基乙酸酯的四氫呋喃溶液（80mL). 17小時后，加入冰乙 酸。然后用二氯甲烷稀釋，水洗有機層。有機層濃縮后用柱層析純化，得到白色固體，即為化 合物 5(37. 8g，51. 1% )· iH-NMRGOOMHzADCU : δ 7. 47(d，J = 11. 6Hz，1H)，7· 27(m，10H)， 7. 00(dd，J = 8Hz，J = 24. 4Hz，2H)，6· 17(s，H)，5· 19(d，J = 7· 6Hz，2H)，4· 81-4. 71(m，3H)， 3. 98 (t，J = 8. 8Hz，1H)，3. 73-3. 55 (m，3H)，2. 00 (s，1H) ·
[0082] ⑶-N- ((3- (4-氨基-3-氟苯基）-2-氧代-5-惡唑烷基）甲基）乙酰胺（6)
[0083] 化合物5(37g)溶于乙醇中，加10% Pd/C(7g)，室溫常壓下用H2加氫還原，攪拌過 夜。