一種用于pet/ct的顯像劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及用于一種用于PET/CT的顯像劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 分子影像在腫瘤診斷方面發(fā)揮著巨大作用，近年來興起的正電子發(fā)射計算機(jī)斷層 顯像（PET/CT)是其中一個重要組成部分。PET/CT檢查在腫瘤的分期分型、良性惡性腫瘤的 鑒定和療效評估方面具有明顯優(yōu)勢。借助PET藥物，可以提供CT或核磁共振顯像（MRI)等 無法給予的關(guān)于腫瘤組織能量代謝的動態(tài)生物學(xué)信息。
[0003] 目前廣泛使用的顯像劑有1SF-氟脫氧葡萄糖（lsF-fluorodeoxyglucose，lsF-FDG)， 享有世紀(jì)分子之稱的1SF-FDG是目前應(yīng)用最廣的正電子顯像劑。葡萄糖是人體重要的能量 底物，組織器官的葡萄糖代謝情況在很大程度上反映了其功能狀態(tài)；而 1SF-FDG為葡萄糖的 類似物，與葡萄糖的差別在于2位的羥基被1SF取代，它經(jīng)靜脈注入體內(nèi)后，能與葡萄糖一 樣自由進(jìn)入組織間隙，經(jīng)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，在己糖激酶作用下轉(zhuǎn)化為6-磷 酸-FDG，由于結(jié)構(gòu)上的差異，它不能像葡萄糖一樣繼續(xù)代謝，而以6-磷酸-FDG的形式滯留 在上述細(xì)胞內(nèi)使之顯影。由于惡性腫瘤的異常增殖并具有旺盛的代謝，1SF-FDG腫瘤代謝顯 像具有一定特異性，即腫瘤病灶處出現(xiàn)異常增高并且持續(xù)存在的1SF-FDG攝取，攝取增高程 度與腫瘤的病理類型、大小和所處腫瘤增殖周期的不同階段密切相關(guān)，故1SF-FDG被廣泛應(yīng) 用于原發(fā)腫瘤良惡性的鑒別、惡性腫瘤的分期、尋找腫瘤的原發(fā)灶、放化療后腫瘤組織的壞 死與殘余腫瘤的鑒別、腫瘤復(fù)發(fā)的診斷，以及對腫瘤患者的預(yù)后的評估，監(jiān)控單獨化療或聯(lián) 合治療后的效果等。
[0004] 但是1SF-FDG為非腫瘤特異性示蹤劑，除正常組織生理性攝取外，有些良性病變?nèi)?炎癥、活動性結(jié)核、結(jié)節(jié)病、炎性假瘤及放療后和手術(shù)后反應(yīng)等均可以表現(xiàn)為 1SF-FDG高攝 取，導(dǎo)致假陽性結(jié)果。針對腫瘤特異性的示蹤劑比如氨基酸受體顯影劑等是目前研究的重 點。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于提供一種用于PET/CT的顯像劑及其制備方法。
[0006] 本發(fā)明所采取的技術(shù)方案是： 一種用于PET/CT的顯像劑，所述顯像劑為，(2-lsF_氟丙?；?Z-精氨酸，其結(jié)構(gòu)式 為
[0007] -種用于肺癌的鑒別診斷和療效監(jiān)測中的顯像劑，其中顯像劑如上所述。
[0008] -種PET/CT用顯像劑的制備方法，所述顯影劑A(2-lsF_氟丙?；?Z-精氨酸是 由輔助基團(tuán)4-硝基苯-2_1SF-丙酸酯與Z-精氨酸乙酯鹽酸鹽進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，并進(jìn)一步水 解制備得到。
[0009] 作為上述制備方法的進(jìn)一步改進(jìn)，所述酰胺化反應(yīng)中所使用的溶劑為二甲基亞 砜。
[0010] 作為上述制備方法的進(jìn)一步改進(jìn)，所述酰胺化反應(yīng)中需加入N，N-二異丙基乙胺 提供堿性環(huán)境。
[0011] 作為上述制備方法的進(jìn)一步改進(jìn)，酰胺化反應(yīng)條件為40°C反應(yīng)9~12min。
[0012] 本發(fā)明的有益效果是： 本發(fā)明首次用輔助基團(tuán)4-硝基苯-2-lsF-丙酸酯（1SF-NFP)標(biāo)記精氨酸制備得到y(tǒng)\^(2-lsF-氟丙酰基）-Z-精氨酸，該顯像劑在人肺癌荷瘤裸鼠模型中對肺癌具有較好的革巴 向性，腦部與肌肉的攝取比較低，具有良好的安全性和穩(wěn)定性；且顯像效果優(yōu)于 1SF-FDG，顯 像維持時間長。因此本發(fā)明的lsF-FP-Arg顯像劑未來可能成為較好的肺癌顯像劑。此外， 因為lsF-FP-Arg顯像劑在大腦中的攝取不高，未來有可能成為較好的特異性腦癌顯影劑， 以及肝臟和腎臟外各種其他癌癥的顯像劑。
【附圖說明】
[0013] 圖1為標(biāo)準(zhǔn)品FP-Arg的碳譜圖（400MHz); 圖2為標(biāo)準(zhǔn)品FP-Arg的氫譜圖（400MHz); 圖3為標(biāo)準(zhǔn)品FP-Arg的MS圖（ESI, +); 圖4為標(biāo)準(zhǔn)品FP-Arg與lsF-FP-Arg鑒定色譜圖； 圖5為lsF-FP-Arg以及1SF-FDG對荷瘤裸鼠（NCI-H1299)的顯像結(jié)果圖； 圖6為lsF-FP-Arg在荷瘤裸鼠（NCI-H1299)各部分放射性分析柱狀圖； 圖7為lsF-FP-Arg以及1SF-FDG對荷瘤裸鼠（SPC-A-1)的顯像結(jié)果圖。
【具體實施方式】
[0014] 英文縮略詞如下： 1SF-NFP為4-硝基苯-2-lsF-丙酸酯，DMS0為二甲基亞砜，DIPEA為N，N-二異丙基乙 胺，F(xiàn)P-Arg為，(2-氟丙酰基）-Z-精氨酸，lsF-FP-Arg為AK2-1SF-氟丙?；?Z-精氨酸。
[0015] -種用于PET/CT的顯像劑，所述顯像劑為，(2-lsF_氟丙?；?Z-精氨酸。
[0016] 一種PET/CT用顯影劑的制備方法，包括下列步驟： 1)制備1SF離子：通過回旋加速器核反應(yīng)生產(chǎn)得到放射性核素1SF離子，經(jīng)過QMA柱俘 獲1SF離子，然后用K222溶液對1SF離子進(jìn)行洗脫，除去洗脫液中的多余溶劑以及水，氮氣吹 干，得到干燥的1SF離子。
[0017] 2) 100°C加熱10 min的條件下，將1SF離子分別與2-溴丙酸乙酯、氫氧化鉀、二(對 硝基苯)碳酸酯反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，加入醋酸水溶液猝滅反應(yīng)，經(jīng)半制備HPLC分 離柱洗脫，得到1SF?；绑w4-硝基苯-2-lsF-丙酸酯，為1SF-NFP。
[0018] 3)對1SF_NFP經(jīng)過OasisHLB柱分離純化，用氮氣吹干，制備得到干燥的1SF_NFP。
[0019] 4)將1SF-NFP與精氨酸乙酯鹽酸鹽混合，加入DMS0溶解，在DIPEA提供的堿性 環(huán)境下，40°C反應(yīng)10min，利用醋酸水溶液猝滅反應(yīng)，經(jīng)過OasisHLB分離柱洗脫純化，制 備得到A(2-1SF-氟丙?；?Z-精氨酸乙酯。進(jìn)一步經(jīng)過NaOH在室溫下水解10min制備 得到，(2-lsF-氟丙酰基）-Z-精氨酸（1SF-FP-Arg)。
[0020] 以下結(jié)合實驗進(jìn)一步闡述本
【發(fā)明內(nèi)容】
，但不局限于此。
[0021]FP-Arg標(biāo)準(zhǔn)品的合成實驗 取2-氟丙酸乙酯lg，溶解于10mL甲醇中，慢慢滴加10mLlmol/L的NaOH于2-氟丙 酸乙酯溶液中，65°C反應(yīng)2h。反應(yīng)液用lmol/LHC1調(diào)節(jié)溶液pH至8-9,旋干去甲醇，補(bǔ)加 20ml已腈兩次再旋干反應(yīng)液，得到白色粉末。加入30mL已腈，依次加入1. 82g的H-Arg (N02)-0Me-HCl，0.85ml的Et3N，1.289g的H0BT，1.737g的DCC，常溫攪拌 2h。反應(yīng)產(chǎn)物， 進(jìn)行抽濾，取有機(jī)相，棄去沉淀。有機(jī)相再旋干，得到淡黃色油狀物。取黃色油狀物2g，溶 解于5mL的二氯甲烷中，拌入2g硅膠，拌干硅膠。用硅膠柱分離樣品（20g硅膠)，展開劑為 乙酸乙酯與石油醚的混合溶液(混合比例為體積比10:1)，分離過程中利用薄層色譜檢測樣 品，收集樣品，旋干獲得〇. 8g白色粉末。把0. 8粉末溶解于10mL甲醇中，用lmol/LNaOH調(diào) 節(jié)溶液pH至11，進(jìn)行水解反應(yīng)，用HPLC檢測。待反應(yīng)完畢，旋干甲醇，加入3mL水，用10mL 二氯甲烷萃取，取水相，用lmol/LHC1調(diào)節(jié)pH至2~3,至圓底燒瓶中旋干。圓底燒瓶加入 10mL甲醇溶解，加入0. 4g鈀碳、0.lmL冰醋酸，抽干空氣，通入氫氣，65°C反應(yīng)2h，抽濾，旋 干，得到少量液體。溶解與5mL的純水中，用制備液相進(jìn)行分離，獲得目標(biāo)產(chǎn)物水溶液。最 后，用凍干機(jī)把樣品凍干，獲得FP-Arg標(biāo)準(zhǔn)品。
[0022] 其中標(biāo)準(zhǔn)品FP-Arg的各項色譜圖見圖1~3。
[0023]lsF-FP_Arg的合成實驗 lsF-FP-Arg的制備路線如下：
具體步驟如下： 反應(yīng)在PET-MF-2V-IT-I型氟-18多功能合成模塊中完成。
[0024] 1)回旋加速器通過1S0 (p，n)1SF核反應(yīng)生產(chǎn)得到1SF離子，經(jīng)過QMA柱俘獲后用K222 溶液（12mg的K222溶解于0? 9mLMeCN中，2. 7mg的K2C03溶解于0? 1mL水中）淋洗到 反應(yīng)瓶；以80mL/min的速度通入氮氣并在100°C加熱條件下除去溶劑；再加入1. 5mL的 無水乙腈，通氮氣并加熱至116°C，再次蒸干溶劑； 2)將2-溴丙酸乙酯溶液（5mg溶解于lmL乙腈中）加入至含有活性[1SF]K222的反應(yīng) 瓶中，在封閉的反應(yīng)管中加熱至l〇〇°C并保持10min。冷卻反應(yīng)管后，向反應(yīng)管中加入0.2 mL濃度為0. 2mol/L的K0H水溶液，在密閉下加熱至100°C并保持10min，得到2-lsF-丙 酸鉀鹽，通氮氣并加熱至l〇〇°C將液體蒸干；向反應(yīng)瓶中加入二(對硝基苯）碳酸酯溶液（40 mg溶解于1mL乙腈中），密閉下加熱到100°C反應(yīng)10min;冷卻反應(yīng)管至室溫，向反應(yīng)瓶中 加入1mL的5%醋酸水溶液淬滅反應(yīng)，充分混勻；將混合溶液用半制備HPLC中分離，收集得 到4-硝基苯-2」SF-丙酸酯，簡寫為1SF-NFP。
[0025] 3 )對上述制備得到的1SF-NFP進(jìn)一步純化：將收集得到的1SF-NFP用40mL 0.