專利名稱：3-取代喹啉-5-羧酸衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及3-取代喹啉-5-羧酸衍生物及其制備方法。
J.Med.Chem.16，118(1973)披露了3-苯基喹啉-5-羧酸乙酯，該化合物是通過(guò)3-氨基苯甲酸乙酯與1，3-二乙氧基-2-苯基丙-2-醇縮合制得的。
某些喹啉-N-和N，N-烷基酰胺已在下列文獻(xiàn)中公開G.Pagani等；Farmaco，Ed，Sci.29(7)，507-16(1974)、T.S.Tulyaganow等；Khim.Prir.Soedin.(5)，635-8(1982)、S.D.Sharma等Indian J.Chem.Sect.B，27B(5)，494-7(1988)。喹啉-5-腈也已在文獻(xiàn)中述及(參見(jiàn)EP 452 712；Pharmazie，31(3)，145-(1976))。
本發(fā)明涉及通式(I)的3-取代喹啉-5-羧酸衍生物 式中R1代表至多含12個(gè)碳原子的直鏈或支化烷基，或通式-X-R3表示的基團(tuán)，其中X代表一個(gè)單鍵、氧原子或硫原子，或含有至多6個(gè)碳原子的偏亞烷基鏈，R3代表含有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基或任選地可被至多3個(gè)相同或不同的下列基團(tuán)取代的苯基硝基、鹵素、三氟甲基或含至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷氧羰基、羥基或羧基，R2代表選自-COOCH3、-CH或-CONH2的基團(tuán)。
優(yōu)選的是按如下定義的通式(I)的化合物式中R1代表含有至多10個(gè)碳原子的直鏈或支化烷基，或通式X-R3表示的基團(tuán)，其中X代表一個(gè)單鍵、氧原子或硫原子，或含有至多4個(gè)碳原子的偏亞烷基，R3代表環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基或任選地可被至多2個(gè)相同或不同的下列基團(tuán)取代的苯基硝基、氟、氯、溴、三氟甲基，或含有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支化的烷基、烷氧基或烷氧羰基，R2代表選自-COOCH3、-CN或-CONH2的基團(tuán)。
特別優(yōu)選的是按如下定義的通式(I)的化合物其中R1代表含有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或環(huán)己基、環(huán)己甲基、環(huán)戊基、或代表可任選地被至多2個(gè)相同或不同的下列基團(tuán)取代的苯基硝基、氟、氯、三氟甲基，或含有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷氧羰基，R2代表選自-COOCH3、-CN或-CONH2的基團(tuán)。
本發(fā)明的通式(I)化合物可通過(guò)下述方法制備[A].當(dāng)R2＝COOCH3時(shí)，可使通式(II)的3-取代喹啉-5-羧酸 (式中R1的定義同上)與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸的酰氯，如亞硫酰氯或磺酰氯反應(yīng)，然后用甲醇，選擇性地在分離之后，將相應(yīng)的羧酸酰氯酯化，或者[B].先使通式(III)的酰胺 (式中R1的定義同上)在甲醇中與基本上無(wú)水酸反應(yīng)，然后加堿使酯沉淀出來(lái)，或者[C].當(dāng)R2＝-CO-NH2時(shí)，可使式(IV)的4-氨基-3-羥基苯并[c]吡咯酮 與通式(Va)或(Vb)的醛類或其縮醛衍生物在惰性溶劑中反應(yīng)
R1-CH2-CHO(Va) 式中R1的定義同上，R4和R5可以相同或不同，可代表含3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、含6-10個(gè)碳原子的芳基，或代表含最多6個(gè)碳原子的直鏈或支化烷基，或者連在一起代表亞乙基或亞丙基，和[D].當(dāng)R2＝-CN時(shí)，可用脫水劑處理(可任選地在惰性溶劑存在下進(jìn)行)使式(III)的酰胺轉(zhuǎn)化成腈。
本發(fā)明可通過(guò)下述的反應(yīng)方程舉例說(shuō)明 適用于方法[A]第一步的溶劑是在反應(yīng)條件下不會(huì)發(fā)生變化的所有惰性有機(jī)溶劑。這些溶劑包括乙腈，或酰胺如六甲基磷酰胺或二甲基甲酰胺，或鹵代烴如二氯甲烷、四氯化碳或諸如苯、氯苯或甲苯等烴類。同樣也可以使用這些溶劑的混合物。優(yōu)選的是二甲基甲酰胺和甲苯。
適用的酰氯通常是常用的無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸的酰氯，如亞硫酰氯、磺酰氯、三氯化磷、五氯化磷、草酰氯或鄰苯二甲酸的二酰氯。優(yōu)選的是亞硫酰氧、磺酰氯和草酰氯。任選地，酰氯也可兼作溶劑。
第一步的反應(yīng)溫度范圍很寬。反應(yīng)通常在20-250℃之間，較好在60-160℃之間進(jìn)行，更好是在所用溶劑的沸點(diǎn)進(jìn)行。
反應(yīng)可在常壓下進(jìn)行，但也可以在高壓(如1-100巴)下進(jìn)行。
在一種變形中，可在沸騰的甲醇中提供通式(II)的羧酸與超過(guò)化學(xué)計(jì)量的磺酰氯，而在第二步，可將反應(yīng)混合物在堿水中攪拌使所形成的甲酯沉淀出來(lái)。
適用的堿通常是堿金屬和堿土金屬的氫氧化物，例如，氫氧化鈉和氫氧化鉀，或堿金屬和堿土金屬的碳酸鹽，例如碳酸鈉和碳酸鉀。優(yōu)選的是氫氧化鈉和碳酸鈉。
堿的用量以1摩爾通式(II)化合物為基準(zhǔn)計(jì)，一般為2-8摩爾，較好為2-5摩爾。
方法[B]較好在甲醇中進(jìn)行。
適用的基本上無(wú)水的無(wú)機(jī)酸是氣態(tài)鹽酸、氣態(tài)溴化氫、濃硫酸或濃磷酸。優(yōu)選的是反應(yīng)的濃硫酸或HCl氣體。
無(wú)機(jī)酸的用量以1摩爾通式(IV)化合物為基準(zhǔn)計(jì)為2-8摩爾，較好為2-5摩爾。
適于用來(lái)沉淀相應(yīng)的甲酯的堿是上述類型和數(shù)量的堿，以1摩爾式(III)的酰胺為基準(zhǔn)計(jì)，以適配所用酸的量。
反應(yīng)溫度可在較寬的范圍內(nèi)變化。通常，該反應(yīng)在20-250℃之間，較好在40-160℃之間進(jìn)行，更好是在甲醇的沸點(diǎn)，在常壓下進(jìn)行。
反應(yīng)可在常壓下進(jìn)行，但也可以在高壓(如1-100巴)下進(jìn)行。
通式(II)的羧酸是已知的，或可用常規(guī)方法制備，也就是通過(guò)式(VI)的4-氨基-3-羥基苯并[c]呋喃酮 與通式(Va)的醛類或其通式(Vb)的縮醛在惰性有機(jī)溶劑中反應(yīng)來(lái)制備R1-CH2-CHO(Va) 式中R1、R4和R5的定義同上。
適用的溶劑是在反應(yīng)條件下為惰性的所有有機(jī)溶劑。優(yōu)選的是甲醇、異丙醇、乙醇和正丙醇、乙腈、四氫呋喃、二甘醇二甲醚和乙酸。特別優(yōu)選的是乙醇和異丙醇。
反應(yīng)溫度可在較寬的范圍內(nèi)改變。反應(yīng)通常在20-150℃之間，較好在60-120℃之間進(jìn)行，更好是在所用溶劑的沸點(diǎn)進(jìn)行。
反應(yīng)可在常壓下進(jìn)行，但也可以在高壓(如1-50巴)下進(jìn)行，通常是在常壓下進(jìn)行。
通式(VI)的化合物是已知的[參見(jiàn)EP 476 474 A1]。通式(Va)和(Vb)的醛及其縮醛在某些情況下是已知的，或者可以通過(guò)已知方法制備。
適用于方法[C]的溶劑是所有在反應(yīng)條件下不會(huì)發(fā)生變化的惰性有機(jī)溶劑及它們與水的混合物。這些溶劑包括醇類如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或乙二醇，或醚類如二噁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、或二甘醇二甲醚、乙腈，或酰胺如六甲基磷酰胺或二甲基甲酰胺，或乙酸，或鹵代烴如二氯甲烷、四氯化碳，或諸如苯、氯苯或甲苯等烴類，以及酯類，例如乙酸乙酯。同樣也可以使用這些溶劑的混合物。優(yōu)選的是二甲基甲酰胺、乙酸、乙酸/水、氯苯或二甘醇二甲醚。也可以分別以醛或縮醛為溶劑進(jìn)行反應(yīng)。特別好的是乙酸或乙酸與水的混合物。
第一步的反應(yīng)溫度可以在較寬的范圍內(nèi)變化。反應(yīng)通常在20-250℃之間，較好在60-160℃之間進(jìn)行，更好是在所用溶劑的沸點(diǎn)進(jìn)行。
反應(yīng)可在常壓下進(jìn)行，但也可在高壓(如1-100巴)下進(jìn)行。
式(IV)的4-氨基-3-羥基苯并[c]吡咯酮是新化合物，可以用常規(guī)方法在惰性溶劑中在催化劑存在下使已知的4-硝基-3-羥基苯并[c]吡咯酮還原，較好是通過(guò)加氫還原來(lái)制備。
適用于方法[D](R2＝CN)的溶劑，尤其是二甲基甲酰胺或二甲基亞砜。但是，也可以使用各自的脫水劑作溶劑。
適用的脫水劑例如有五氧化磷、磷酰氯、五氯化磷或亞硫酰氯。優(yōu)選的是亞硫酰氯。
第二步的反應(yīng)溫度一般為-20-50℃，較好為0-25℃之間。
反應(yīng)可在常壓下進(jìn)行，但也可在高壓(如1-100巴)下進(jìn)行。
上述制備方法只是為說(shuō)明而給出的。本發(fā)明通式(I)化合物的制備不限于這些方法，而這些方法的任何改變都可以相同的方式用于制備本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明的3-取代喹啉化合物對(duì)于1，4-二氫吡啶化學(xué)是極為重要的，因?yàn)檫@類化合物是合成4-喹啉基-二氫吡啶的有價(jià)值的中間體[參見(jiàn)例如EP 452 712]。
制備實(shí)例實(shí)例13-苯基喹啉-5-羧酸甲酯 Ia.方法A(第一種變型)在70-75℃把67.5ml亞硫酰氯(0.93摩爾)在300ml甲苯中的溶液于30分鐘時(shí)間內(nèi)滴加到187.5g 3-苯基喹啉-5-羧酸(0.75摩爾)在1500ml甲苯中的懸浮液中。在回流下將該混合物攪拌2小時(shí)，溫度隨之升至約110℃。冷卻至60℃后，在10分鐘內(nèi)滴加150ml甲醇(輕度放熱反應(yīng))?；旌衔镌诨亓飨?約75℃)再攪拌30分鐘，然后冷卻至室溫。將150g碳酸鈉在900ml水中的溶液加入到混合物中。此時(shí)pH必定是9.0-9.5。混合物在約40℃下攪拌30分鐘，然后分離出甲苯層。該溶液用MgSO4干燥干，并在過(guò)濾后按照使用實(shí)例(變型a)除去甲苯，將其轉(zhuǎn)變成叔丁醇溶液。
Ib.方法A(第二種變型)在攪拌下于約50℃將249.3g(1摩爾)3-苯基喹啉-5-羧酸懸浮于2升甲醇(工業(yè)級(jí))中。在約2小時(shí)內(nèi)于約50-60℃滴加136ml硫酰氯(1.7摩爾)(放熱反應(yīng)，撤除加熱浴)。滴加完畢后，混合物在回流下沸騰過(guò)夜，然后冷卻至室溫。在15分鐘內(nèi)將反應(yīng)混合物滴加到188g(1.77摩爾)Na2CO3在2升水的溶液中，用抽吸法濾出沉淀，用500ml水洗滌除去鹽，在真空下于60℃干燥一夜。
產(chǎn)量253g(理論的96％)。
熔點(diǎn)99-100℃。
Ic.方法B在攪拌下在回流下將248.0g(1摩爾)3-苯基喹啉-5-羧酰胺懸浮于2.0升甲醇(工業(yè)級(jí))中。在約2小時(shí)內(nèi)滴加300ml濃H2SO4。隨后混合物在回流下再攪拌約4-5小時(shí)，形成清澈溶液。為了進(jìn)行后處理，溶液冷卻至室溫后，攪拌加入到4升冰冷的碳酸鈉水溶液(約4M)中。于是沉淀出甲酯，再攪拌1小時(shí)，然后抽吸過(guò)濾。濾餅用500ml H2O洗至中性，隨即在真空下于80℃干燥一夜。
產(chǎn)量(粗產(chǎn)品)262g(理論的99.5％)。
該粗產(chǎn)品用2升甲醇進(jìn)行重結(jié)晶。
產(chǎn)量(干燥后)204g(理論的77.5％)。
熔點(diǎn)99-100℃。
實(shí)例23-苯基喹啉-5-羧酰胺
方法[C]a)3.28g(20毫摩爾)4-氨基-3-羥基苯并[c]吡咯酮懸浮于40ml二甘醇二甲醚中，并與4ml苯乙醛混合?；旌衔镌?70℃浴溫下攪拌1小時(shí)，得到清澈溶液，然后沉淀出副產(chǎn)物。混合物趁熱抽吸過(guò)濾。濾液與5ml水混合，并進(jìn)行攪拌使之冷卻。抽吸濾出沉淀結(jié)晶，用水和乙醇洗滌，并進(jìn)行干燥，得到2.6g(理論的52.4％)無(wú)色結(jié)晶，熔點(diǎn)為227-229℃。
b)492.5g(3摩爾)4-氨基苯并[c]吡咯酮(粗原料，含有催化劑)懸浮于3升冰醋酸中，并加熱至回流(115℃)。在約30分鐘內(nèi)邊攪拌邊滴加497ml(3摩爾)苯乙醛二甲基縮醛。然后混合物在回流下進(jìn)行攪拌約6小時(shí)，得到一種基本上清澈的溶液(不考慮催化劑)。反應(yīng)混合物趁熱(約80℃)過(guò)濾，然后在攪拌下慢慢冷卻至室溫。抽吸濾出所形成的結(jié)晶物質(zhì)，先用約500ml冰醋酸、然后用約100ml水洗滌。再在約70-80℃真空干燥48小時(shí)。
產(chǎn)量383g(理論的65％)實(shí)例33-正己基喹啉-5-羧酰胺 1.64g(5毫摩爾)4-氨基-3-羥基苯并[c]吡啶酮與15ml二甘醇二甲醚和2ml辛醇混合，并在160℃浴溫下攪拌4小時(shí)?；旌衔锢鋮s后倒入冰水中，抽吸過(guò)濾，固體物用水和石油醚洗滌。殘留物與10ml溫DMF一起攪拌，濾去不溶的殘余物。濾液用甲苯/丙酮混合液進(jìn)行閃色譜分離。蒸發(fā)含有所需化合物的級(jí)分。用乙腈結(jié)晶得到130mg(約10％)無(wú)色結(jié)晶，其熔點(diǎn)為206-208℃。
實(shí)例43-苯基喹啉-5-腈 在室溫下先將124g(0.5摩爾)實(shí)例2的化合物(3-苯基喹啉-5-羧酰胺)加入到500ml DMF中。然后在攪拌下滴加90ml亞硫酰氯，同時(shí)在冰中冷卻，內(nèi)部溫度維持在20-25℃之間?；旌衔镌贁嚢?.5小時(shí)，然后再滴加100ml水，隨后在攪拌下將懸浮液加入到1500ml氫氧化鈉稀溶液(2.5N)中。用冰冷卻使溫度維持在約30℃。抽吸過(guò)濾出結(jié)晶產(chǎn)物，水洗后在真空下干燥。
產(chǎn)量98g(即理論的85％)。
IR(KBr)ν＝2220cm-1(ν，CN).
應(yīng)用實(shí)例(3-苯基喹啉-5-甲醛的制備)
變型a200g(0.75摩爾)實(shí)例1c所述的化合物(甲酯)溶解于1500ml叔丁醇中。將75g硼氫化鈉(2摩爾)加入到該溶液中。然后在3小時(shí)內(nèi)于70-75℃滴加400ml甲醇(放出H2)?；旌衔镌诨亓飨略贁嚢?0分鐘。然后滴加50ml丙酮，混合物在回流下再攪拌1小時(shí)。將450ml水和50ml氫氧化鈉濃溶液的混合物加入到上述混合物中。在常壓下蒸出溶劑(約2000ml)，內(nèi)溫達(dá)到98-100℃。加入250ml水后，混合物在50-60℃用300ml(每次)甲苯萃取4次。少量焦?fàn)畛煞謺?huì)留在水相中。合并的甲苯溶液在常壓下蒸發(fā)至剩余體積約700ml，并將其滴加到660g二氧化錳在600ml甲苯中的懸浮液中。然后在45-50℃將混合物攪拌3小時(shí)。氧化反應(yīng)完成后(用HPLC監(jiān)測(cè))，抽吸過(guò)濾出二氧化錳，用甲苯洗滌。在減壓下將甲苯基本上蒸出。加入650ml異丙醇后，在回流下將沉淀出的產(chǎn)物溶解。在常壓下蒸出150ml溶劑?；旌衔锢鋮s至0℃，并在0℃攪拌2小時(shí)。抽吸過(guò)濾出產(chǎn)物，用50ml冷異丙醇洗滌，并在30℃進(jìn)行真空干燥。
產(chǎn)量113g(理論的64.6％)。
變型b23g(0.1摩爾)3-苯基喹啉-5-腈(實(shí)例4的物質(zhì))與150ml甲酸和10g阮內(nèi)鎳混合。在約80℃將混合物攪拌約5小時(shí)。通過(guò)HPLC觀察到緩慢形成3-苯基喹啉-5-甲醛。此外，還生成了過(guò)度還原產(chǎn)物3-苯基-5-羥甲基喹啉。為進(jìn)行后處理，在攪拌下加入300ml H2O，混合物任選地用200ml二氯甲烷萃取。然后在40℃(回流下)將二氯甲烷有機(jī)相與10g二氧化錳一起攪拌2小時(shí)。過(guò)濾后將溶液蒸發(fā)，殘留物用異丙醇重結(jié)晶。
產(chǎn)量13.5g(＝理論的58％)。
權(quán)利要求
1.通式(I)的3-取代喹啉-5-羧酸衍生物 式中R1代表至多含12個(gè)碳原子的直鏈或支化烷基，或通式-X-R3表示的基團(tuán)，其中X代表一個(gè)單鍵、氧原子或硫原子，或含有至多6個(gè)碳原子的偏亞烷基鏈，R3代表含有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基或任選地可被至多3個(gè)相同或不同的下列基團(tuán)取代的苯基硝基、鹵素、三氟甲基或含至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷氧羰基、羥基或羧基，R2代表選自-COOCH3、-CN或-CONH2的基團(tuán)。
2.按照權(quán)利要求1的通式(I)的化合物，其中R1代表含有至多10個(gè)碳原子的直鏈或支化烷基，或通式X-R3表示的基團(tuán)，其中X代表一個(gè)單鍵、氧原子或硫原子，或含有至多4個(gè)碳原子的偏亞烷基，R3代表環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基或任選地可被至多2個(gè)相同或不同的下列基團(tuán)取代的苯基硝基、氟、氯、溴、三氟甲基，或含有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支化的烷基、烷氧基或烷氧羰基，R2代表選自-COOCH3、-CN或-CONH2的基團(tuán)。
3.按照權(quán)利要求1的通式(I)的化合物，其中R1代表含有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或環(huán)己基、環(huán)己甲基、環(huán)戊基、或代表可任選地被至多2個(gè)相同或不同的下列基團(tuán)取代的苯基硝基、氟、氯、三氟甲基，或含有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷氧羰基，R2代表選自-COOCH3、-CN或-CONH2的基團(tuán)。
4.按照權(quán)利要求1的通式(I)的化合物的制備方法，其特征在于[A].當(dāng)R2＝COOCH3時(shí)，可使通式(II)的3-取代喹啉-5-羧酸 (式中R1的定義同上)與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸的酰氯反應(yīng)，然后用甲醇，選擇性地在分離之后，將相應(yīng)的羧酸酰氯酯化，或者[B].先使通式(III)的酰胺 (式中R1的定義同上)在甲醇中與基本上無(wú)水酸反應(yīng)，然后加堿使酯沉淀出來(lái)，或者[C].當(dāng)R2＝-CO-NH2時(shí)，可使式(IV)的4-氨基-3-羥基苯并[c]吡咯酮 與通式(Va)或(Vb)的醛類或其縮醛衍生物在惰性溶劑中反應(yīng)R1-CH2-CHO(Va) 式中R1的定義同上，R4和R5可以相同或不同，可代表含3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、含6-10個(gè)碳原子的芳基，或代表含最多6個(gè)碳原子的直鏈或支化烷基，或者連在一起代表亞乙基或亞丙基，和[D].當(dāng)R2＝-CN時(shí)，可用脫水劑處理(可任選地在惰性溶劑存在下進(jìn)行)使式(III)的酰胺轉(zhuǎn)化成腈。
5.按照權(quán)利要求1的通式(I)的化合物作為制備喹啉-5-甲醛的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及3-取代喹啉-5-羧酸衍生物及其制備方法。
文檔編號(hào)C07D215/48GK1116622SQ9510861
公開日1996年2月14日 申請(qǐng)日期1995年7月25日 優(yōu)先權(quán)日1994年7月26日
發(fā)明者J·斯托爾特福斯, M·納格樂(lè), K-H·瓦哈爾, J-B·蘭弗斯, S·薩馬安 申請(qǐng)人:拜爾公司