專利名稱：作為5ht1a配位體的abeo-麥角靈衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的5(10→9)abeo-麥角靈衍生物，其制備方法，其用作藥劑以及含有它們的藥物組合物。該新化合物通過結(jié)合5-HT1A受體而作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，因此可用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。
本發(fā)明新化合物具有通式I結(jié)構(gòu) 其中R1是氫、氯或溴原子，或者是甲基、甲硫基、羥基、氰基、氨基羰基或硝基；R2是C1-C3烷基或烯丙基；R3和R4獨立地為氫原子、直鏈或支鏈C1-C5烷基、直鏈或支鏈C3-C5鏈烯基、C5-C6環(huán)烷基、C1-C3烷基、苯基-C1-C3烷基、苯基-C3-C5鏈烯基或苯基其可任選地被C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、三氟甲基、羥基或氨基取代；或為式 的基團，其中R6是氫原子或C1-C3烷基，并且R7是苯基、如上所述的取代苯基或含有1或2個選自氧、硫和氮雜原子的5-或6-元雜環(huán)；R5，其可在12，13或14位，是氫、溴、氟或碘原子，或者甲氧基、氰基、氨基羰基、硝基、甲硫基或三氟甲基或者式NR8R9基團，其中R8和R9獨立地為氫原子或C1-3烷基、乙?；⑷阴；图谆酋；?。R是氫原子，C1-5直鏈或支鏈烷基、甲磺酰基、乙?；蚴?C(O)-NR8R9基團，其中R8和R9如上定義。虛線代表在9-10位和/或2-3位可任選地存在一個雙鍵。
當(dāng)9-10位是一個單鍵時，本發(fā)明化合物為通式I′結(jié)構(gòu) 其中R，R1，R2，R3，R4和R5具有如上含義。波浪線意指氫原子和CHR3R4基團可在環(huán)平面的α或β位。
當(dāng)2，3位是一個單鍵時，本發(fā)明化合物為通式I″結(jié)構(gòu) 其中R1是氫或甲基，并且R2，R3，R4，R5和R具有前述含義。這些abeo-麥角靈衍生物的藥學(xué)上可接受的鹽包括在本發(fā)明中。
R2、R3、R4和R的定義中，C1-C3和C1-C5烷基意在包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、環(huán)丙基和甲基環(huán)丙基。
R3和R4的定義中，苯基-C1-C3烷基包括芐基和苯乙基；苯基-C3-C5鏈烯基意在包括苯基烯丙基、苯基丁烯基和苯基丙烯基。
R7可代表的雜環(huán)為，例如，呋喃基、咪唑基、吡喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、異噻唑基、異噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、嗎啉基或噻喃基。
優(yōu)選的化合物是通式I′化合物，其中R1代表氫原子，或者氰基或氨基羰基，R2代表甲基，R3代表氫原子，R4代表式-CH(OH)Ph基團，R5代表氫、氟或碘原子或者甲氧基、甲硫基、三氟甲基、氨基羰基，或者硝基，亦或式NR8R9基團，其中R8和R9獨立地為氫原子或者C1-3烷基、乙?；?、甲磺?；蛉阴；?。5位的氫以及8位的殘基都是β位。
本發(fā)明也提供了一種制備通式I化合物及其酸加成鹽的方法，該方法包括a)將通式II化合物 其中R2、R3和R4具有上述含義，與一種還原劑例如乙醇中的鈉汞齊、含水THF(四氫呋喃)中的鋁汞齊、甲醇或乙醇中的鎂在0℃至80℃的溫度范圍內(nèi)反應(yīng)。
根據(jù)本發(fā)明，通式II化合物的制備是通過將通式III化合物的堿鹽 其中R2如上定義，與式R3Y化合物反應(yīng)，其中R3具有上述含義，Y是一個離去基團例如碘或溴原子，或者甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基；或者與式R6-C(O)-R7化合物反應(yīng)，其中R6和R7具有上述含義，如果需要，將所得化合物的堿鹽與式R4Y化合物反應(yīng)，其中R4和Y如上定義，或者與式R6C(O)R7化合物反應(yīng)，其中R6和R7具有上述含義。
堿鹽可通過與強堿例如NaH、KH、ButLi或CH3Li在THF、HMPA(六甲基磷酰胺)或DME(二甲氧基乙烷)溶劑中，于-80℃至0℃的溫度范圍內(nèi)反應(yīng)而得。
制備通式II化合物的反應(yīng)通常在無水溶劑例如THF、HMPA或DME中于-80℃至室溫下進行1到24小時。
通式III化合物可通過將通式IV化合物 其中R2如上定義，與氧化劑例如過氧化氫在甲醇、乙醇或乙酸等溶劑中反應(yīng)；或者與過酸例如間氯過苯甲酸或過乙酸在DMF、乙醇或氯仿等溶劑中反應(yīng)；或者與高碘酸鈉在含水THF中反應(yīng)制備而得。
通式IV化合物可通過將通式V化合物 其中R2如上定義，與(Phs)2和(nBut)3P在例如二噁烷、乙腈溶劑中于回流下反應(yīng)制備而得；或者將通式(VI)化合物 其中R2和Y具有如上含義，與PhSNa在例如DMF、DMSO(二甲基亞砜)或HMPA等溶劑中于80℃至120℃的溫度范圍內(nèi)反應(yīng)制備而得。
通式III化合物可通過將如上定義的通式VI化合物與PhSO2Na在例如HMPA或DMSO溶劑中于80℃至140℃的溫度范圍內(nèi)反應(yīng)制備而得。
本發(fā)明也提供了將通式I化合物轉(zhuǎn)化成另一通式I化合物的方法，其中改變了R，R1和R5的一種或幾種。
例如，可通過將R1和R5為氫的通式I化合物與氯化劑如N-Cl琥珀酰亞胺或磺酰氯，或者溴化劑如N-Br琥珀酰亞胺在惰性溶劑例如乙腈或氯仿中反應(yīng)；或者與甲硫化試劑如新制的甲基次磺酰氯在例如THF或氯仿溶劑中反應(yīng)；或者與氧化劑例如N-Br琥珀酰亞胺在叔丁醇中反應(yīng)進行轉(zhuǎn)化。
按照上述方法，可得到R1為氯、溴、甲硫基和羥基的通式I化合物。
當(dāng)R1是羥基時，通式I化合物幾乎完全以互變異構(gòu)的內(nèi)酰胺形式存在。根據(jù)本發(fā)明，通式I化合物，其中R1是氫，R2、R3、R4和R5具有前述含義，并且R是氫或C1-5直鏈或支鏈烷基時，可通過用鋅粉在濃鹽酸中或者用一種還原劑如硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉在三氟乙酸中處理而轉(zhuǎn)化為通式I″化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5和R具有前述含義。
利用普通技術(shù)例如分級結(jié)晶，或柱色譜分離可分離得純的C-3非對映異構(gòu)體形式。
根據(jù)本發(fā)明，R為乙?；⒓谆酋；蚨装濒驶耐ㄊ絀化合物可通過將R為氫的通式I″化合物與乙酰氯、乙酸酐、甲磺酰氯或二甲氨羰基氯在例如吡啶或乙酸乙酯溶劑中反應(yīng)而得，當(dāng)R為氨基羰基時，使用例如 稀鹽酸中的氰酸鉀作為氨基甲酰化試劑。
根據(jù)本發(fā)明，通式I化合物，其中2，3位是雙鍵，R1、R2、R3、R4、R5具有上述含義，并且R是氫時，可轉(zhuǎn)化為R是C1-C5直鏈或支鏈烷基的化合物，這是通過與適當(dāng)?shù)耐榛庠跉溲趸浕驓溲趸c細粉的存在下于例如二甲基亞砜溶劑中反應(yīng)而得。
而且，通式I化合物，其中R1是溴原子或甲硫基，并且R5是氫原子時，可轉(zhuǎn)化為另一通式I化合物，其中R1是氫或溴原子或者甲硫基，R5代表溴原子或甲氧基、氰基或氨基羰基，這是通過在冰醋酸中溴化，如果必要，接著將所得通式IA化合物 其中R2，R3和R4如上定義，并且R1A是氫或溴原子或者甲硫基與適當(dāng)親核試劑反應(yīng)而得。
R1A代表氫原子的通式IA化合物可從R1A是溴原子或甲硫基的通式IA的相應(yīng)化合物通過小心還原而得到。使用氫化鈷或鎳在甲醇或乙醇中進行還原反應(yīng)。例如，通過用新制的甲醇鈉或硫代甲醇鈉的DMF或N-甲基-2-吡咯烷酮溶液在一價銅鹽存在下于120℃的親核取代，將如上定義的通式I′化合物轉(zhuǎn)化為R5是甲氧基或甲硫基的通式I化合物。
另一方面，通式IA化合物與氰化試劑如DMF或N-甲基-2-吡咯烷酮中的KCN/Cu2(CN)2在氰基鎳配合物存在下反應(yīng)得到R5為氰基的通式I化合物。
R5為氨基羰基的通式I化合物可通過將R5是氰基的通式I化合物與過氧化氫的甲醇溶液在碳酸鉀的存在下反應(yīng)制備而得，或者與KOH在回流的叔丁醇溶液中反應(yīng)制備，亦或通過在磷酸中加熱制備而得。R5不是氫或溴原子，R1是氫原子的通式I化合物也可通過還原R1為甲硫基或溴原子的相應(yīng)通式I化合物而制備得到。
本發(fā)明提供了一種將通式IB化合物 其中R2、R3、R4具有上述含義，R5是氫，轉(zhuǎn)化為通式I化合物的方法，式I中2，3位是一個雙鍵，R1是氫，R2、R3、R4具有如上的定義，并且R5是硝基、氨基、二甲基、二乙氨基、乙酰氨基或甲磺酰氨基或者氟或碘原子。轉(zhuǎn)化是通過將通式IB化合物與硝化劑如硝酸乙酰酯或硝基亞硝基硫酸酯(nitroniosulphate)在例如乙酸或硫酸溶劑中反應(yīng)而進行的，由此得到R5是硝基的化合物IB。
與阮內(nèi)鎳(Raney nickel)在氫氧化鈉存在下、乙醇作為溶劑小心反應(yīng)而得通式I化合物，其中2，3位是一個雙鍵，R1是氫，R2、R3、R4具有如上含義，R5是氨基，并且R是氫原子，或者，相反地，這種結(jié)構(gòu)的化合物可通過與叔丁醇鉀在DMSO中反應(yīng)，隨后通過使用還原劑如鋅粉或氯化亞錫在鹽酸中還原硝基而得。
進一步與適當(dāng)試劑例如乙酰氯或甲磺酰氯在溶劑如吡啶中反應(yīng)得到R5為乙?；蚣谆酋；幕衔?，而與甲醛或乙醛在還原劑如氰基硼氫化鈉存在下，于溶劑如甲醇或乙醇中反應(yīng)而制備得R5為二甲氨基或二乙氨基的化合物。
相反地，R5是氟原子或碘原子的化合物可通過與亞硝基化劑例如亞硝酸鈉或鉀于四氟硼酸或硫酸中在高碘化鉀的存在下反應(yīng)而得。
相反地，R5是溴原子或碘原子的化合物可通過與三氟乙酸鈉在六甲基磷酰胺或N-甲基吡咯烷-2-酮溶劑中，在碘化亞銅或溴化亞銅的存在下，于120-150℃反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為R5是三氟甲基的化合物。
通式V和VI的起始化合物為已知化合物(見GB1482871)或者可以通過已知反應(yīng)從已知衍生物制備。
通式I化合物及其酸加成鹽對5-HT1A受體顯示出選擇性和高度親和性，并且對α1，α2，D1，D2受體顯示出可忽略的親和性。
因此，本發(fā)明提供的化合物可用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如焦慮、睡眠和性障礙、精神病、人格錯亂、吸毒成癮、與年齡有關(guān)的記憶力減退、局部缺血損傷、早老性癡呆(Alzheimer disease)。作為藥用，通式I化合物可以其本身或以生理上可接受的酸加成鹽的形式使用?？捎糜谛纬甥}的生理上可接受的酸包括馬來酸、檸檬酸、酒石酸、富馬酸、甲磺酸、乙酸、苯甲酸、琥珀酸、葡糖酸、乳酸、蘋果酸、粘康酸、谷氨酸、抗壞血酸等有機酸或者鹽酸、氫溴酸、硫酸或磷酸等無機酸。利用酸而得到的加成鹽中，最為優(yōu)選的是鹽酸、硫酸、甲磺酸、檸檬酸和琥珀酸的鹽。
本發(fā)明的化合物，或者其藥學(xué)上可接受的鹽，可用于生產(chǎn)治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥劑。這樣，人或動物可通過一種包括給予藥學(xué)上有效量的通式(I)化合物或其鹽的方法而得到治療。從而改善人或動物的狀況。
給藥劑量可以為每日給予0.1至100mg，優(yōu)選1至25mg的活性化合物。正如前所述，本發(fā)明的通式I化合物由于其對中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-羥色胺受體亞型5-HT1A的活性而表現(xiàn)出令人感興趣的藥理學(xué)特性。
作為本發(fā)明目的的該化合物的生化和藥理性質(zhì)通過評價其對5-HT1A受體的親和力而進行估價。
受體親和研究進行受體親和的研究以確定通式I實驗化合物的親和性。實驗1對5-羥色胺1A(5HT1A)受體的親和力〔3H-8-羥基-2-二丙氨基四氫化萘(3H-8-OH-DPTA)親和實驗〕粗突觸體的制備及親和測定依照Hall等在Journal ofNeurochemistry，vol.44，第1685頁，1985中所記載的方法進行。從大鼠中分離出的冷凍海馬在40體積的冰冷50mMTris-HCl緩沖液(pH7.4)中均化，將懸浮液在500xg于0℃離心10分鐘。
上清液在40,000xg于0℃離心20分鐘，所得沉淀在40體積的上述緩沖液中均化，并在37℃孵育10分鐘。
反應(yīng)完成后，懸浮液在40,000xg于0℃離心20分鐘。沉淀通過在40體積的上述緩沖液中再懸浮和離心而洗滌兩次，最后在含有1mM氯化鎂的60體積的冰冷50mM的Tris-HCl緩沖液(pH7.4)中懸浮以用于下步檢測。
在突觸體膜溶液的等分試樣(900μl)中加入終濃度為0.2nM的50μl氚化8-OH-DPAT溶液和50μl實驗化合物溶液或50μl其培養(yǎng)基，并且在37℃孵育10分鐘。然后在混合液中加入5ml冰冷50mM的Tris-HCl緩沖液(pH7.4)，通過WhatmanRGF/B濾器進行快速真空過濾，并且用5ml同樣的緩沖液洗滌兩次。遺留在濾器上的殘余物的放射性用液體閃爍計數(shù)儀測定。在10-5M 5-羥色胺(5-HT)存在下確定非特異性結(jié)合。實驗化合物的50％抑制濃度(IC50)由圖解確定。結(jié)果總結(jié)于表中。實驗2對5-羥色胺2(5HT2)受體的親和力(3H-Ketanserin親和實驗)粗突觸體的制備及親和測定依照Leysens等在Molecular Pharmacology，vol.21，第301頁，1985中所記載的方法進行。從大鼠中分離出的冷凍大腦皮層在30體積的冰冷0.32M的蔗糖溶液中均化，將懸浮液在1000xg于0℃離心10分鐘。上清液在40,000xg于0℃離心20分鐘，所得沉淀在30體積的冰冷50mMTris-HCl緩沖液(pH 7.7)中均化，并在37℃孵育10分鐘。懸浮液在40,000xg于0℃再離心20分鐘。所得沉淀通過在100體積的上述緩沖液中均化而得突觸體膜溶液以用于下步檢測。
在突觸體膜溶液的等分試樣(900μl)中加入終濃度為0.2nM的50μl3H-Ketanserin溶液和50μl實驗化合物溶液或50μl其培養(yǎng)基，并且在37℃孵育20分鐘。反應(yīng)完成后，混合液通過WhatmanRGF/B濾器進行快速真空過濾。用5ml上述緩沖液將濾器洗滌三次，遺留在濾器上的殘余物的放射性用液體閃爍計數(shù)儀測定。在10μM mianserin存在下確定非特異性結(jié)合。實驗化合物的50％抑制濃度(IC50)由圖解確定。結(jié)果總結(jié)于表中。實驗3對多巴胺2(D2)受體的親和力(3H-螺環(huán)哌啶酮親和實驗)粗突觸體的制備及親和測定依照I.Creese等在EuropeanJournal of Pharmacology，vol.46，第377頁，1977中所記載的方法進行。從大鼠中分離出的冷凍紋狀體在100體積的冰50mMTris-HCl緩沖液(pH 7.7)中均化，將懸浮液在500xg于0℃離心10分鐘。上層清液在50,000xg于0℃離心15分鐘，所得沉淀在100體積的上述緩沖液中均化，然后懸浮液在50,000xg于0℃再離心15分鐘。所得沉淀在150體積含有120mM氯化鉀、2mM氯化鈣、1mM氯化鎂、0.1％抗壞血酸和10μM優(yōu)降寧的50mM的Tris-HCl緩沖液(pH7.1)中均化。懸浮液在37℃孵育10分鐘而得突觸體膜溶液以用于下步檢測。
在突觸體膜溶液的等分試樣(900μl)中加入終濃度為0.2nM的50μl3H-螺環(huán)哌啶酮溶液和50μl實驗化合物溶液或50μl其培養(yǎng)基，并且在37℃孵育20分鐘。反應(yīng)完成后，混合液通過WhatmanRGF/B濾器進行快速真空過濾。用5ml上述緩沖液將濾器洗滌三次，遺留在濾器上的殘余物的放射性用液體閃爍計數(shù)儀測定。在10μM mianserin存在下確定非特異性親合。實驗化合物的50％抑制濃度(IC50)由圖解確定。結(jié)果總結(jié)于表中。
表結(jié)合數(shù)據(jù)IC50nM
可將活性化合物通過口服、直腸、非腸道或局部給藥而用于治療，優(yōu)選口服給藥。
這樣，本發(fā)明的治療用組合物可采用任何口服、直腸、非腸道或局部給藥的已知藥物組合物的形式。
口服給藥的組合物是本發(fā)明的優(yōu)選組合物，這種給藥方式的已知藥物制劑有，例如，片劑、膠囊、糖漿和水溶液或油狀懸浮液。用于制備這些組合物的賦形劑是在藥劑領(lǐng)域中已知的賦形劑。片劑可通過將活性化合物與惰性稀釋劑如磷酸鈣，在崩解劑如硬脂酸鎂的存在下混合，利用已知的方法將混合物制片而制得。這種片劑，如果需要，可利用已知方法包被腸溶衣，例如使用纖維素鄰苯二甲酸酯乙酸酯。類似地，膠囊，例如使用或不使用附加賦形劑的含有活性化合物的硬或軟明膠膠囊可通過常規(guī)方法制備，并且如果需要，可利用已知方法包被腸溶衣。片劑和膠囊可視需要每個含有2到10mg的活性化合物?？诜o藥的其它組合物包括，例如，活性化合物在無毒懸浮劑如羧甲基纖維素鈉存在下在水介質(zhì)中的水懸液，和在適當(dāng)植物油如花生油中的含本發(fā)明化合物的油懸液。
適用于直腸給藥的本發(fā)明組合物為這種給藥方式的已知藥物制劑，例如含有可可脂或聚乙二醇基質(zhì)的栓劑。
適用于非腸道給藥的本發(fā)明組合物為這種給藥方式的已知藥物制劑，例如在適當(dāng)溶劑中的無菌懸浮液或無菌溶液。
一些制劑中，以極小粒度，例如通過流化能粉碎而得的顆粒形式使用本發(fā)明化合物可能更有利。
下述實施例闡明了本發(fā)明。
下述反應(yīng)方案闡明了本發(fā)明。 片劑藥物組合物的制備實施例含有10mg通式I化合物的片劑可通過下述組合物制備。
實施例33的化合物 10.0mg乳糖 60mg玉米淀粉 25mg結(jié)晶纖維素20mg聚乙烯吡咯烷酮K302mg滑石 4mg硬脂酸鎂 0.5mg活性化合物用噴霧粉碎機粉碎形成具有平均粒度低于10μ的細粉。將活性化合物的細粉、乳糖、玉米淀粉和結(jié)晶纖維素在捏合機中充分混合，并與由聚乙烯吡咯烷酮K30制得的粘合劑漿料捏合。將濕料通過200目篩，然后在烘箱中于50℃干燥。將含有3到4％水分的干粒用力通過24目篩?；旌匣陀仓徭V，并將其用一個具有直徑為8mm平?jīng)_的旋轉(zhuǎn)壓片機壓成片。
本發(fā)明一些優(yōu)選的化合物如下所列5β(10→9)abeo-9，10-二脫氫-6-甲基-8β-甲基-麥角靈5α(10→9)abeo-9，10-二脫氫-6-甲基-8β-甲基-麥角靈5β(10→9)abeo-9，10-二脫氫-6-甲基-8α-甲基-麥角靈
5β(10→9)abeo-6-甲基-8α-甲基-10α-麥角靈5β(10→9)abeo-9，10-二脫氫-2-氰基-6-甲基-8β-甲基-麥角靈5β(10→9)abeo-9，10-二脫氫-2-氨基羰基-6-甲基-8β-甲基-麥角靈5β(10→9)abeo-9，10-二脫氫-6-甲基-8β-(3-苯基)丙基麥角靈5β(10→9)abeo-9，10-二脫氫-2-溴-6-甲基-8β-甲基-麥角靈5β(10→9)abeo-2，3β-二氫-9，10-二脫氫-1-氨基羰基-6-甲基-8β-甲基-麥角靈5β(10→9)abeo-2，3β-二氫-9，10-二脫氫-1-甲磺酰基-6-甲基-8β-甲基-麥角靈5β(10→9)abeo-9，10-二脫氫-6-甲基-8β-甲基-12-溴麥角靈5β(10→9)abeo-9，10-二脫氫-6-甲基-8α-甲基-12-溴麥角靈5β(10→9)abeo-9，10-二脫氫-6-甲基-8β-甲基-13-溴麥角靈5β(10→9)abeo-9，10-二脫氫-6-甲基-8β-甲基-12-氰基麥角靈5β(10→9)abeo-9，10-二脫氫-6-甲基-8β-甲基-12-氨基羰基-麥角靈5β(10→9)abeo-9，10-二脫氫-6-甲基-8β-甲基-13-甲硫基-麥角靈5β(10→9)abeo-9，10-二脫氫-6-甲基-8β-甲基-12-甲氧基-麥角靈5β(10→9)abeo-9，10-二脫氫-6-甲基-8β-甲基-13-甲氧基-麥角靈5β(10→9)abeo-6-甲基-8β-甲基-12-甲氧基-10β-麥角靈5β(10→9)abeo-9，10-二脫氫-6-甲基-8β-甲基-12-硝基-麥角靈5β(10→9)abeo-9，10-二脫氫-6-甲基-8β-甲基-12-氨基-麥角靈5β(10→9)abeo-9，10-二脫氫-6-甲基-8β-甲基-12-甲磺酰氨基-麥角靈5β(10→9)abeo-9，10-二脫氫-6-甲基-8β-甲基-13-甲磺酰氨基-麥角靈5β(10→9)abeo-9，10-二脫氫-6-甲基-8β-甲基-12-氟-麥角靈5β(10→9)abeo-9，10-二脫氫-6-甲基-8β-甲基-13-氟-麥角靈5β(10→9)abeo-6-甲基-8β-甲基-12-氟-10β-麥角靈5β(10→9)abeo-2，3β-二氫-9，10-二脫氫-6-甲基-8β-甲基-12-氟-麥角靈5β(10→9)abeo-2，3β-二氫-9，10-二脫氫-6-甲基-8β-甲基-12-三氟甲基-麥角靈
5β(10→9)abeo-6-甲基-8β-甲基-12-氟-10α-麥角靈5β(10→9)abeo-6-甲基-8β-甲基-12-氨基羰基-10α-麥角靈5β(10→9)abeo-9，10-二脫氫-6-甲基-8β-甲基-12-碘-麥角靈5β(10→9)abeo-9，10-二脫氫-6-甲基-8β-甲基-12-三氟甲基-麥角靈5β(10→9)abeo-6-甲基-8β-甲基-12-三氟甲基-10α-麥角靈5β(10→9)abeo-6-甲基-8β-甲基-12-三氟甲基-10β-麥角靈實施例15β(10→9)abeo-9，10-二脫氫-6-甲基-8β-苯硫基甲基-麥角靈將22.6g 5(1→9)abeo-9，10-二脫氫-6-甲基-8β-羥甲基-麥角靈和21g二苯基化二硫及20g三正丁基膦的200ml乙腈溶液回流2小時。蒸發(fā)掉溶劑，油狀殘余物在硅膠上進行色譜分離，用環(huán)己烷/乙酸乙酯1/1洗脫，從乙醚中結(jié)晶得29g的標題化合物，熔點147-151℃。實施例25β(10→9)abeo-9，10-二脫氫-6-甲基-8β-(苯磺酰)甲基-麥角靈在3.6g 5β(10-9)abeo-9，10-二脫氫-6-甲基-8β-苯硫基甲基-麥角靈的50ml甲醇及5ml甲磺酸的溶液中于室溫下分批加入3.5g間氯過苯甲酸(50％)。攪拌2小時后，除去溶劑，殘余物用乙酸乙酯溶解，并用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。用鹽水洗滌并干燥后，除去溶劑，原反應(yīng)混合液在一小段硅膠上過濾，用環(huán)己烷/乙酸乙酯2/1洗脫，從乙醚中結(jié)晶得2.1g的標題化合物，熔點163-165℃。實施例35β(10→9)abeo-9，10-二脫氫-6-甲基-8β-甲基-麥角靈將11.8g 5β(10→9)abeo-9，10-二脫氫-6-甲基-8β-(苯磺酰)甲基-麥角靈和2.2g金屬鎂及少許氯化汞晶體在200ml無水乙醇中的混合液在室溫下攪拌2小時。蒸發(fā)溶劑后，殘余物分配在乙酸乙酯和稀氫氧化銨之間。用鹽水洗滌并干燥后，濃縮得到5.8g標題化合物，具有光澤的晶體，熔點218-220℃。實施例45β(10→9)abeo-9，10-二脫氫-2-溴-6-甲基-8β-甲基-麥角靈向2.1g 5β(10-9)abeo-9，10-二脫氫-6-甲基-8β-甲基-麥角靈的75ml二噁烷溶液中分批加入1.9g N-溴代琥珀酰亞胺。于40℃攪拌2小時后，除去溶劑，殘余物在硅膠上進行色譜分離，用環(huán)己烷/乙酸乙酯2/1洗脫。從乙酸乙酯中結(jié)晶后得1.3g的標題化合物，熔點78-80℃。實施例55β(10→9)abeo-9，10-二脫氫-2-甲硫基-6-甲基-8β-甲基-麥角靈將5g新制甲基次磺酰氯的100ml二氯甲烷溶液于-20℃緩緩逐滴加至攪拌下的11.9g 5β(10→9)abeo-9，10-二脫氫-6-甲基-8β-甲基-麥角靈的300ml二氯甲烷溶液中。在-20℃攪拌1小時后，將黃色溶液于室溫下放置1小時。當(dāng)在稀氫氧化銨溶液中分配后，干燥并蒸發(fā)有機相。殘余物從環(huán)己烷/丙酮2/1混合液中結(jié)晶得11.7g的標題化合物，熔點77-79℃。實施例65β(10→9)abeo-9，10-二脫氫-6-甲基-8β-(2-苯基)乙基-麥角靈向3g 5β(10-9)abeo-6-甲基-8β-(苯磺酰)甲基-麥角靈的75ml四氫呋喃中于-78℃加入9.17ml正丁基鋰的2.5M己烷溶液。在-78℃1小時后，緩緩加入1.8g芐基溴的10ml四氫呋喃溶液，于-78℃連續(xù)攪拌1小時，然后在室溫下放置2小時。反應(yīng)混合液用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，并用乙酸乙酯萃取。有機相用硫酸鈉干燥，經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，并在硅膠色譜上用環(huán)己烷/乙酸乙酯3/1洗脫，得到2.7g非對映異構(gòu)體的砜混合物，將其用50ml無水乙醇中的0.38g金屬鎂和少許氯化汞晶體在室溫下處理3小時。蒸發(fā)掉溶劑，粗反應(yīng)混合液用乙酸乙酯溶解，用鹽水洗滌并干燥。在一小段硅膠上進行色譜分離，用環(huán)己烷/乙酸乙酯4/1洗脫，并且從二異丙醚再結(jié)晶后，得到1.8g標題化合物，產(chǎn)率為76％，熔點112-115℃。實施例75β(10→9)abeo-9，10-二脫氫-6-甲基-8β-(4-丁烯)-1-基-麥角靈如實施例6方法操作，但是使用烯丙基溴代替芐基溴，得到產(chǎn)率為45％的標題化合物，熔點87-90℃。實施例85β(10→9)abeo-9，10-二脫氫-6-甲基-8β-(3-苯基)丙基-麥角靈如實施例6方法操作，但是使用苯乙基溴代替芐基溴，得到產(chǎn)率為55％的標題化合物，熔點107-109℃。實施例95β(10→9)abeo-9，10-二脫氫-6-甲基-8β-己基-1-基-麥角靈如實施例6方法操作，但是使用正戊基溴代替芐基溴，得到產(chǎn)率為35％的標題化合物，熔點。實施例105β(10→9)abeo-9， 10-二脫氫-6-甲基-8β-2(3，4-二甲氧基苯基)乙基-麥角靈如實施例6方法操作，但是使用3，4-二甲氧基芐基溴，得到產(chǎn)率為40％的標題化合物，熔點121-122℃。實施例115β(10→9)abeo-9，10-二脫氫-6-甲基-8β-(2-環(huán)己基)乙基-麥角靈如實施例6方法操作，但是使用環(huán)己基甲基溴代替芐基溴，得到產(chǎn)率為20％的標題化合物，熔點88-90℃。實施例125β(10→9)abeo-9，10-二脫氫-2-溴-6-甲基-8β-(2-苯基)乙基-麥角靈如實施例4方法操作，但是使用5β(10→9)abeo-9，10-二脫氫-6-甲基-8β-(2-苯基)乙基-麥角靈代替5β(10→9)abeo-9，10-二脫氫-6-甲基-8β-甲基-麥角靈，得到產(chǎn)率為65％的標題化合物，熔點106-108℃。實施例135β(10→9)abeo-9，10-二脫氫-6-甲基-8β-(2-甲基)丙基-麥角靈如實施例6方法操作，但是使用異丙基碘代替芐基溴，得到產(chǎn)率為22％的標題化合物，熔點118-120℃。實施例145β(10→9)abeo-9，10-二脫氫-2-氰基-6-甲基-8β-甲基-麥角靈向攪拌下的4g 5β(10-9)abeo-9，10-二脫氫-6-甲基-8β-甲基麥角靈的200ml乙腈溶液中于室溫緩緩加入2.6g異氰酸氯磺酰酯的20ml乙腈溶液。攪拌80小時后，在0℃加入8ml三乙胺。將溶液在0℃放置3小時，然后用飽和碳酸鈉溶液處理，并用乙酸乙酯萃取。有機相用鹽水洗滌，干燥并濃縮至小體積，得2.8g標題化合物，熔點253-255℃。實施例155β(1→9)abeo-9，10-二脫氫-2-氨基羰基-6-甲基-8β-甲基-麥角靈向1g 5β(10→9)abeo-9，10-二脫氫-2-氰基-6-甲基-8β-麥角靈及1.5g碳酸鉀的50ml乙醇溶液和10ml水中于室溫下加入1.5ml過氧化氫(120體積)。3小時后，將溶液濃縮，并在乙酸乙酯和鹽水中分配。干燥并蒸發(fā)溶劑后，殘余物從丙酮中結(jié)晶得0.6g標題化合物，熔點270-273℃。實施例165β(10→9)abeo-9，10-二脫氫-6-甲基-8β-2(2-呋喃基)乙基-麥角靈如實施例6方法操作，但是使用2-呋喃甲基氯代替芐基溴，得到產(chǎn)率為30％的標題化合物，熔點100-103℃。實施例175β(10→9)abeo-9，10-二脫氫-6-正丙基-8β-甲基-麥角靈如實施例3方法操作，但是使用5β(10→9)abeo-9，10-二脫氫-6-正丙基-8β-(苯磺酰基)甲基麥角靈代替5β(10→9)abeo-9，10-二脫氫-6-甲基-8β-(苯磺酰基)甲基麥角靈，得到產(chǎn)率為35％的標題化合物，熔點176-178℃。實施例185β(10→9)abeo-9，10-二脫氫-6-甲基-8β-(2-羥基-2-苯基)乙基-麥角靈如實施例6方法操作，但是苯甲醛代替芐基溴，得到產(chǎn)率為15％的標題化合物的非對映異構(gòu)體混合物。實施例195β(10→9)abeo-9，10-二脫氫-6-甲基-8β-2(2-甲基-2-羥基)丙基-麥角靈如實施例6方法操作，但是使用丙酮代替芐基溴，得到產(chǎn)率為20％的標題化合物，熔點92-94℃。實施例205β(10→9)abeo-9，10-二脫氫-2，13-二溴-6-甲基-8β-甲基-麥角靈向10g 5β(10→9)abeo-9，10-二脫氫-6-甲基-8β-甲基麥角靈的100ml冰醋酸溶液中于室溫下緩緩加入15g溶于50ml冰醋酸中的溴。室溫下攪拌2小時后，將所得反應(yīng)混合液濃縮，并用氯仿稀釋，隨后用氫氧化銨溶液分配。干燥有機相，然后除去溶劑。殘余物從乙醇中結(jié)晶而得14.3g標題化合物，熔點132-135℃。實施例215β(10→9)abeo-9，10-二脫氫-6-甲基-8β-甲基-13-溴-麥角靈向5g 5β(10→9)abeo-9，10-二脫氫-2，13-二溴-6-甲基-8β-甲基麥角靈及12g六水合二氯化鈷的100ml甲醇溶液中于0℃緩緩分批加入7g硼氫化鈉。將黑色混合液攪拌15分鐘。然后將沉淀通過硅藻土過濾，并用甲醇洗滌。將反應(yīng)混合液濃縮，并分配在氯仿和濃氫氧化銨溶液之間。干燥后，除去溶劑，將殘余物在硅膠上色譜分離，用環(huán)己烷/乙酸乙酯3/1洗脫。合并含有產(chǎn)物的部分，并除去溶劑。從異丙醇中結(jié)晶后，得到2.7g標題化合物，熔點121-124℃。實施例225β(10→9)abeo-9，10-二脫氫-2-甲硫基-6-甲基-8β-甲基-12-溴-麥角靈和5β(10→9)abeo-9，10-二脫氫-2-甲硫基-6-甲基-8β-甲基-13-溴麥角靈如實施例20方法操作，但是使用5β(10→9)abeo-9，10-二脫氫-2-甲硫基-6-甲基-8β-甲基-麥角靈代替5β(10-9)abeo-9，10-二脫氫-6-甲基-8β-甲基-麥角靈，小心進行柱色譜分離后，分離得產(chǎn)率為45％的5β(10→9)abeo-9，10-二脫氫-2-甲硫基-6-甲基-8β-甲基-1 3-溴-麥角靈，熔點106-108℃，此外還分離得產(chǎn)率為12％的5β(10→9)abeo-9，10-二脫氫-2-甲硫基-6-甲基-8β-甲基-12-溴-麥角靈，熔點121-123℃。實施例235β(10→9)abeo-9，10-二脫氫-6-甲基-8β-甲基-12-溴麥角靈如實施例21方法操作，但是使用5β(10-9)abeo-9，10-二脫氫-2-甲硫基-6-甲基-8β-甲基-12-溴麥角靈代替5β(10→9)abeo-9，10-二脫氫-2，13-二溴-6-甲基-8β-甲基-麥角靈，并且用六水合氯化鎳代替六水合氯化鈷，得到產(chǎn)率為25％的標題化合物，熔點136-137℃。實施例245β(10→9)abeo-9，10-二脫氫-6-甲基-8β-甲基-12-甲氧基-麥角靈氮氣下，向3g 5β(10-9)abeo-9，1 0-二脫氫-6-甲基-8β-12-溴-麥角靈的70ml二甲基甲酰胺溶液中加入3g碘化亞銅和2g無水新制甲醇鈉。所得混合液在120℃攪拌4小時，然后用濃氫氧化銨溶液稀釋，并用乙酸乙酯萃取。有機相用鹽水洗滌，干燥和蒸發(fā)。殘余物在硅膠上進行色譜分離，用環(huán)己烷/乙酸乙酯5/2洗脫，得到1.2g標題化合物，熔點115-116℃。實施例255β(10→9)abeo-9，10-二脫氫-6-甲基-8β-甲基-12-氰基-麥角靈如實施例24方法操作，但是使用氰化鉀代替甲醇鈉，并用氰化亞銅代替碘化亞銅，得到產(chǎn)率為30％的標題化合物，熔點102-105℃。實施例265β(10→9)abeo-9，10-二脫氫-2-甲硫基-6-甲基-8β-甲基-13-甲氧基麥角靈如實施例24方法操作，但是使用5β(10→9)abeo-9，10-二脫氫-2-甲硫基-6-甲基-8β-13-溴-麥角靈代替5β(10-9)abeo-9，10-二脫氫-6-甲基-8β-甲基-12-溴-麥角靈，得到產(chǎn)率為35％的標題化合物，熔點124-127℃。實施例275β(10→9)abeo-9，10-二脫氫-2-甲硫基-6-甲基-8β-甲基-13-氰基-麥角靈如實施例24方法操作，但是使用5β(10→9)abeo-9，10-二脫氫-2-甲硫基-6-甲基-8β-甲基-13-溴-麥角靈代替5β(10→9)abeo-9，10-二脫氫-6-甲基-8β-甲基-12-溴-麥角靈，用氰化鉀代替甲醇鈉，并且用氰化亞銅代替碘化亞銅，得到產(chǎn)率為45％的標題化合物，熔點141-143℃。實施例285β(10→9)abeo-9，10-二脫氫-6-甲基-8β-甲基-12-氨基羰基-麥角靈如實施例15方法操作，但是使用5β(10→9)abeo-9，10-二脫氫-6-甲基-8β-甲基-12-氰基-麥角靈代替5β(10→9)abeo-9，10-二脫氫-2-氰基-6-甲基-8β-甲基-麥角靈，得到產(chǎn)率為65％的標題化合物，熔點151-155℃。實施例295β(10→9)abeo-9，10-二脫氫-2-甲硫基-6-甲基-8β-甲基-13-氨基羰基-麥角靈將1.5g 5β(10→9)abeo-9，10-二脫氫-2-甲硫基-6-甲基-8β-甲基-13-氰基-麥角靈和1.5g氫氧化鉀細粉的30ml叔丁醇溶液回流2小時。過濾掉沉淀，用水洗滌，從丙酮中重結(jié)晶而得0.7g標題化合物，熔點155-158℃。實施例305β(10→9)abeo-9，10-二脫氫-6-甲基-8β-甲基-13-氨基羰基-麥角靈如實施例23方法操作，但是使用5β(10→9)abeo-9，10-二脫氫-2-甲硫基-6-甲基-8β-甲基-13-氨基羰基-麥角靈代替5β(10→9)abeo-9，10-二脫氫-2-甲硫基-6-甲基-8β-甲基-12-溴-麥角靈，得到產(chǎn)率為30％的標題化合物，熔點138-141℃。實施例315β(10→9)abeo-9，10-二脫氫-6-甲基-8α-甲基-麥角靈如實施例3方法操作，但是使用5β(10→9)abeo-9，10-二脫氫-6-甲基-8α-(苯磺?；?甲基-麥角靈代替5β(10→9)abeo-9，10-二脫氫-6-甲基-8β-(苯磺酰基)甲基-麥角靈，得到產(chǎn)率為40％的標題化合物，熔點185-190℃。實施例325β(10→9)abeo-9，10-二脫氫-1，6-二甲基-8β-甲基-麥角靈向3g 5β(10-9)abeo-9，10-二脫氫-6-甲基-8β-甲基-麥角靈的30ml二甲亞砜的溶液中，加入0.6g新制的氫氧化鉀細粉。攪拌15′后，加入1.2g碘甲烷，繼續(xù)攪拌20′。將綠色溶液用水稀釋，并用乙酸乙酯分配。用鹽水洗滌并干燥后，除去溶劑，殘余物在一小段硅膠上過濾，用乙酸乙酯洗脫。從乙醚中結(jié)晶后，得到1.9g標題化合物，熔點126-128℃。實施例335β(10→9)abeo-2，3β-二氫-9，10-二脫氫-6-甲基-8β-甲基-麥角靈和5β(10→9)abeo-2，3-二氫-9，10-二脫氫-6-甲基-8β-甲基-麥角靈充氮下，向攪拌下的5g 5β(10→9)abeo-9，10-二脫氫-6-甲基-8β-甲基-麥角靈的50ml三氟乙酸溶液中分批加入1.7g硼氫化鈉。攪拌10′后，將所得反應(yīng)混合液用水稀釋，用氫氧化銨堿化，并用乙酸乙酯萃取。干燥并除去溶劑后，將殘余物在硅膠上小心層析分離，用乙酸乙酯洗脫。合并含有低極性化合物的部分，并除去溶劑。從乙醚中結(jié)晶而得3.1g 5β(10→9)abeo-2，3β-二氫-9，10-二脫氫-6-甲基-8β-甲基-麥角靈，熔點179-182℃。
繼續(xù)用洗脫液乙酸乙酯/丙酮95/5洗脫，收集高極性化合物，從二異丙醚中結(jié)晶得0.35g 5β(10→9)abeo-2，3α-二氫-9，10-二脫氫-6-甲基-8β-甲基麥角靈，熔點143-148℃。實施例345β(10→9)abeo-2，3β-二氫-9，10-二脫氫-1-乙?；?6-甲基-8β-甲基-麥角靈向2g 5β(10→9)abeo-2，3β-二氫-9，10-二脫氫-6-甲基-8β-甲基-麥角靈的50ml乙酸乙酯和5ml三乙胺的溶液中，加入1g乙酸酐。2小時后，溶液用氫氧化銨洗滌，干燥并蒸發(fā)。殘余物從異丙醇中結(jié)晶得1.8g標題化合物，熔點142-144℃。實施例355β(10→9)abeo-2，3α-二氫-9，10-二脫氫-1-乙酰基-6-甲基-8β-甲基-麥角靈如實施例34方法操作，但是使用5β(10→9)abeo-2，3α-二氫-9，10-二脫氫-6-甲基-8β-甲基-麥角靈代替5β(10→9)abeo-2，3β-二氫-9，10-二脫氫-6-甲基-8β-甲基-麥角靈，得到產(chǎn)率為70％的標題化合物，熔點174-176℃。實施例365β(10→9)abeo-2，3β-二氫-9，10-二脫氫-1-氨基羰基-6-甲基-8β-甲基-麥角靈向2g 5β(10→9)abeo-2，3β-二氫-9，10-二脫氫-6-甲基-8β-甲基-麥角靈的20ml 0.1N鹽酸溶液中于0℃分批加入0.4g氰化鉀。攪拌1小時后，將溶液用氫氧化銨堿化，并用二氯甲烷萃取。干燥并除去溶劑后，殘余物從丙酮中結(jié)晶而得1.3g標題化合物，熔點220-222℃。實施例375α(10→9)abeo-9，10-二脫氫-6-甲基-8β-甲基-麥角靈如實施例3方法操作，但是使用5α(10→9)abeo-9，10-二脫氫-6-甲基-8β-(苯磺?；?甲基-麥角靈代替5β(10-9)abeo-9，10-二脫氫-6-甲基-8β-(苯磺?；?甲基麥角靈，得到產(chǎn)率為20％的標題化合物，熔點146-148℃。實施例385β(10→9)abeo-6-甲基-8β-甲基-10α-麥角靈和5β(10→9)abeo-6-甲基-8β-甲基-10β-麥角靈將5g 5β(10→9)abeo-9，10-二脫氫-6-甲基-8β-甲基-麥角靈的70ml乙醇溶液和2g 10％的Pd/C，在20 psi氫氣下于室溫下進行氫化。過濾掉催化劑，并除去溶劑。殘余物小心在硅膠上進行色譜分離，用環(huán)己烷/丙酮1/1洗脫，得到0.6g 5β(10→9)abeo-6-甲基-8β-甲基-10α-麥角靈，熔點265-268℃。
繼續(xù)用環(huán)己烷/丙酮2/3洗脫，進一步得到1.2g 5β(10→9)abeo-6-甲基-8β-甲基-10β-麥角靈，熔點208-212℃。實施例395β(10→9)abeo-2，3β-二氫-9，10-二脫氫-6-甲基-8β-甲基-12-溴-麥角靈向攪拌下的2g 5β(10→9)abeo-1-乙?；?2，3β-二氫-9，10-二脫氫-6-甲基-8β-甲基麥角靈的30ml乙酸溶液中，逐滴加入1.2g溴。攪拌1小時后，所得溶液用乙酸乙酯稀釋，并用0.1M的氫氧化鈉溶液分配。干燥后，在真空中除去溶劑，將所得反應(yīng)產(chǎn)物溶于100ml 0.1M的鹽酸中，回流2小時。所得溶液用氫氧化銨濃溶液堿化，進一步用乙酸乙酯萃取。干燥并除去溶劑后，粗產(chǎn)物從丙酮中結(jié)晶而得1.3g標題化合物，熔點175-178℃。實施例405β(10→9)abeo-2，3β-二氫-9，10-二脫氫-6-甲基-8β-甲基-12-硝基-麥角靈向攪拌下的5g 5β(10-9)abeo-2，3β-二氫-9，10-二脫氫-1-乙?；?6-甲基-8β-甲基-麥角靈的50ml濃硫酸溶液中，于室溫下逐滴加入3ml濃硝酸。攪拌1/2小時后，將黃色反應(yīng)混合液倒入碎冰中，并用氫氧化銨濃溶液堿化。用乙酸乙酯萃取，干燥并除去溶劑后得粗反應(yīng)混合液，將其小心地在硅膠上進行色譜分離，用乙酸乙酯/環(huán)己烷5/3洗脫。合并流份得到3.8g 5β(10-9)abeo-2，3β-二氫-9，10-二脫氫-1-乙?；?6-甲基-8β-甲基-12-硝基-麥角靈與其異構(gòu)體5β(10→9)abeo-2，3β-二氫-9，10-二脫氫-1-乙酰基-6-甲基-8β-甲基-14-硝基-麥角靈的混合物。將該混合物溶于100ml 0.1M的鹽酸溶液中，回流1/2小時。堿化并用乙酸乙酯萃取后，反應(yīng)混合液從沸乙醇中結(jié)晶得1.7g標題化合物，熔點189-193℃。實施例415β(10→9)abeo-2，3β-二氫-9，10-二脫氫-6-甲基-8β-甲基-14-硝基-麥角靈將5β(10→9)abeo-2，3β-二氫-9，10-二脫氫-6-甲基-8β-甲基-1 2-硝基-麥角靈的結(jié)晶母液小心地在硅膠上進行柱色譜分離，用乙酸乙酯/環(huán)己烷2/1洗脫。蒸發(fā)溶劑后，將殘余物從丙酮中結(jié)晶兩次，得到0.6g標題化合物，熔點156-159℃。實施例425β(10→9)abeo-9，10-二脫氫-6-甲基-8β-甲基-14-硝基-麥角靈向1.5g 5β(10→9)abeo-2，3β-二氫-9，10-二脫氫-6-甲基-8β-甲基-12-硝基-麥角靈的75ml二氯甲烷溶液中，加入5g新制二氧化錳。攪拌8小時后，將懸浮液通過硅藻土過濾。除去溶劑，將殘余物溶于丙酮中，活性碳脫色。經(jīng)濃縮，得到0.84g標題化合物，熔點197-203℃。
權(quán)利要求
1.通式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1是氫、氯或溴原子，或者是甲基、甲硫基、羥基、氰基、硝基或氨基羰基；R2是C1-C3烷基或烯丙基；R3和R4獨立地為氫原子、直鏈和支鏈C1-C5烷基、直鏈或支鏈C3-C5鏈烯基、C5-C6環(huán)烷基、C1-C3烷基、苯基-C1-C3烷基、苯基-C3-C5鏈烯基或苯基其可任選地被C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、三氟甲基、羥基或氨基取代；或為式 的基團，其中R6是氫原子或C1-C3烷基，并且R7是苯基或如上所述的取代苯基或含有1或2個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子的5-或6-元雜環(huán)；在2-3及9-10位的虛線獨立地代表一個單鍵或雙鍵；R5是氫、溴、氟或碘原子，或者甲氧基、氰基、氨基羰基、硝基、甲硫基或三氟甲基或者式NR8R9基團，其中R8和R9獨立地為氫原子或C1-3烷基、乙?；⒓谆酋；蛉阴；?；且R代表氫原子或C1-5直鏈或支鏈烷基、甲磺酰基或乙?；蛘邽槭紺(O)NR8R9基團，其中R8和R9如上定義。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其為通式I′化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R，R1，R2，R3，R4和R5如權(quán)利要求1所定義，波浪線意指氫原子和CHR3R4基團可在環(huán)平面的α或β位。
3.如權(quán)利要求2定義的通式I′化合物，其中R1代表氫原子，者氰基或氨基羰基，R2代表甲基，R3代表氫原子，R4代表式-CH(OH)Ph基團，R5代表氫、氟和碘原子，或者甲氧基、甲硫基、三氟甲基、硝基或氨基羰基或者式NR8R9基團，其中R8和R9獨立地是氫原子或C1-3烷基、乙酰基、甲磺?；蛉阴；徊⑶?位的氫原子和8位的殘基都是β位。
4.一種制備如權(quán)利要求1所定義的通式I化合物及其酸加成鹽的方法，其包括a)將通式II化合物 其中R2、R3和R4如權(quán)利要求1所定義，與一種還原劑反應(yīng)，及b)任意選擇性地將所得通式I化合物轉(zhuǎn)化為另一通式I化合物，其中已將R、R1、R5中的一個或多個通過一個或多個適當(dāng)?shù)幕瘜W(xué)反應(yīng)改變。
5.一種制備如權(quán)利要求4所定義的通式II化合物的方法，將通式III化合物的堿鹽 其中R2如權(quán)利要求4定義，與式R3Y化合物反應(yīng)，其中R3具有如權(quán)利要求4中的含義，Y是一個離去基團；或者與式R6C(O)R7化合物反應(yīng)，其中R6和R7具有如權(quán)利要求1中的含義，并且如果需要，將所得化合物的堿鹽與式R4Y化合物反應(yīng)，其中Y如上定義，R4如權(quán)利要求4所定義，或者與式R6C(O)R7化合物反應(yīng)，其中R6和R7具有上述含義。
6.一種制備如權(quán)利要求5所定義的通式III化合物的方法，包括將通式IV化合物 其中R2如權(quán)利要求5所定義，與一種氧化劑反應(yīng)。
7.一種制備如權(quán)利要求6所定義的通式IV化合物的方法，其特征在于將通式V化合物 其中R2如權(quán)利要求6所定義，與(Phs)2和(nBut)3P在溶劑中反應(yīng)；或者將通式(VI)化合物 其中R2如上定義，Y如權(quán)利要求5所定義，與PhSNa在溶劑中于80℃至120℃的溫度范圍內(nèi)反應(yīng)。
8.一種制備如權(quán)利要求5所定義的通式III化合物的方法，包括將如權(quán)利要求7所定義的通式VI化合物與PhSO2Na在溶劑中于80℃至140℃的溫度范圍內(nèi)反應(yīng)。
9.一種藥物組合物，其包括如權(quán)利要求1，2或3所定義的通式I化合物，或者其藥學(xué)上可接受的鹽，其與可接受的稀釋劑或載體混合。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的通式I化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽在人或動物體治療方法中的應(yīng)用。
11.如權(quán)利要求10所定義的化合物或鹽用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。
12.如權(quán)利要求1所定義的通式I化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽用于生產(chǎn)治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了通式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R
文檔編號C07D487/06GK1126996SQ95190309
公開日1996年7月17日 申請日期1995年4月13日 優(yōu)先權(quán)日1994年4月18日
發(fā)明者S·曼特蓋尼, T·班迪拉, E·布拉姆比拉, C·卡恰, N·卡法戈納 申請人:藥制品公司