專利名稱：異噁唑衍生物的制作方法
專利說明異噁唑衍生物 本發(fā)明涉及具有B型和A型單胺氧化酶抑制活性(特別是具有顯著的B型單胺氧化酶抑制作用)以及對神經(jīng)病包括帕金森病、抑郁癥和早老性癡呆(特別是帕金森病)具有治療或預(yù)防作用的異噁唑衍生物。本發(fā)明還涉及含有異噁唑衍生物活性成分的單胺氧化酶抑制劑。帕金森病是一種慢性進(jìn)行性疾病，可引起運(yùn)動(dòng)不能、肌強(qiáng)直和震顫，結(jié)果會(huì)使黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元退化?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，帕金森病是由于多巴胺大腦濃度降低引起的，多巴胺是一種神經(jīng)遞質(zhì)，特別是在尾狀核和殼核中引起基底神經(jīng)節(jié)退化、脈管和炎癥變化。為了補(bǔ)充大腦特別是紋狀體中所減少的多巴胺，最有效的治療方法并且經(jīng)常使用的方法是施用左旋多巴。但是，由于嚴(yán)重的副反應(yīng)，使得單獨(dú)使用左旋多巴進(jìn)行治療存在許多問題。最近，進(jìn)行了許多通過抑制B型單胺氧化酶(一種多巴胺分解酶)和阻止多巴胺分解來治療帕金森病的試驗(yàn)并且已經(jīng)開發(fā)了一種單胺氧化酶抑制劑-deprenyl。
現(xiàn)在，日本專利昭47-6302中公開了苯并異噁唑衍生物例如化合物A和B，它們通常作用于神經(jīng)系統(tǒng)并且具有心血管作用，可用作局麻藥、抗組胺劑、抗炎藥、強(qiáng)壯藥和鎮(zhèn)痙藥。
(化合物A)(化合物B)另外，F(xiàn)armaco，Ed.Sci.，23,1081(1968).，ibid.，24,440(1069).中指出，化合物B具有抗炎作用并且具有局部(浸潤)麻醉作用。但是，對于所述化合物A和B的單胺氧化酶抑制活性則全然不知。[發(fā)明內(nèi)容]本發(fā)明人長期潛心研究了異噁唑類化合物的合成和藥理學(xué)活性，目的在于尋找帕金森病的顯著治療劑，發(fā)現(xiàn)具有特定結(jié)構(gòu)的異噁唑衍生物對B型和A型單胺氧化酶具有強(qiáng)抑制作用(對B型單胺氧化酶的抑制作用特別強(qiáng))并且對神經(jīng)病包括帕金森病、抑郁癥和早老性癡呆(特別是帕金森病)具有治療或預(yù)防作用，因而完成了本發(fā)明。
本發(fā)明提供了具有顯著的B型單胺氧化酶抑制活性和A型單胺氧化酶抑制活性的異噁唑衍生物，它們的合成方法以及含有異噁唑衍生物活性成分的單胺氧化酶抑制劑。
本發(fā)明所述異噁唑衍生物為下列通式(I)化合物，
其中R1表示氫原子；鹵原子；C1-C6烷基；鹵素-或C1-C4烷氧基-取代的C1-C4烷基；C1-C6烷氧基；鹵代C1-C6烷氧基；羥基；C1-C6烷硫基；氨基；單C1-C6烷基氨基；二C1-C6烷基氨基；C1-C6鏈烷?；?；C1-C6鏈烷酰氨基；C1-C6鏈烷酰氧基；C1-C6烷氧羰基；羧基；(C1-C6烷硫基)硫代羰基；氨基甲?；?；單C1-C6烷基氨基甲?；?；二C1-C6烷基氨基甲?；幌趸蚯杌鶊F(tuán)，R2表示氨基基團(tuán)，m表示1-3的整數(shù)，n表示1-6的整數(shù)，環(huán)A表示與異噁唑環(huán)稠合的苯環(huán)，與異噁唑環(huán)稠合的萘環(huán)或與異噁唑環(huán)稠合的含有1或2個(gè)選自氧、氮和硫雜原子的5或6元芳雜環(huán)，和X表示氧原子或硫原子，條件是，當(dāng)m是2或3的整數(shù)時(shí)，所述各取代基R1相同或不同。
另外，本發(fā)明單胺氧化酶抑制劑活性成分為下列通式(II)的異噁唑衍生物，
其中R1、m、n、環(huán)A和X如上述定義，并且R2a表示氨基；單C1-C4烷基氨基；二C1-C4烷基氨基；或者含有1個(gè)氮原子并且任意地含有另一個(gè)氮原子或氧原子的5或6元雜環(huán)(條件是有關(guān)基團(tuán)經(jīng)所述氮原子連接)。
所述通式(I)和(II)中，上述R1的定義中所述“鹵原子”可以是氟、氯、溴或碘原子，優(yōu)選氟、氯或溴原子，并且更優(yōu)選氟或氯原子。
上述R1的定義中所述“C1-C6烷基基團(tuán)”是1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基基團(tuán)，它們可以是例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基或2-乙基丁基基團(tuán)，優(yōu)選C1-C4烷基，并且更優(yōu)選甲基或乙基。特別優(yōu)選的是甲基。
上述R1的定義中所述“鹵素-或C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基基團(tuán)”是被上述鹵素或下述C1-C4烷氧基取代的上述C1-C4烷基基團(tuán)；所述鹵素-取代的烷基基團(tuán)可以是例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、2，2，2-三氟乙基、3-氟丙基、3-氯丙基、3-溴丙基、4-氟丁基或4-氯丁基基團(tuán)，而所述烷氧基-取代的烷基基團(tuán)可以是甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、丁氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、丙氧基乙基、丁氧基乙基、丙氧基丙基或丁氧基丁基基團(tuán)，優(yōu)選氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、2，2，2-三氟乙基、甲氧基甲基或甲氧基乙基基團(tuán)，并且更優(yōu)選氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2，2，2-三氟乙基、甲氧基甲基和甲氧基乙基基團(tuán)，而進(jìn)一步優(yōu)選的是三氟甲基、2，2，2-三氟乙基或甲氧基甲基。特別優(yōu)選的是三氟甲基。
上述R1的定義中所述“C1-C6烷氧基基團(tuán)”是上述“C1-C6烷基基團(tuán)”與氧原子鍵合的基團(tuán)并且它們可以是甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、2-甲基丁氧基、新戊氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、1-甲基戊氧基、3，3-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、1，1-二甲基丁氧基，1，2-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁氧基或2-乙基丁氧基，優(yōu)選C1-C4烷氧基基團(tuán)，并且更優(yōu)選甲氧基或乙氧基基團(tuán)。特別優(yōu)選的是甲氧基。
上述R1的定義中所述“鹵代-C1-C6-烷氧基基團(tuán)”是上述鹵原子與上述C1-C6烷氧基鍵合的基團(tuán)并且它們可以是氟甲氧基、氯甲氧基、溴甲氧基、碘甲氧基、二氟甲氧基、二氯甲氧基、二溴甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、1-氟乙氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2，2，2-三氯乙氧基、3-氟丙氧基、3-溴丙氧基、4-氟丁氧基、5-氟戊氧基或6-碘己氧基基團(tuán)，優(yōu)選氟甲氧基、氯甲氧基、二氟甲氧基、二氯甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、1-氟乙氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基或2，2，2-三氟乙氧基基團(tuán)，并且更優(yōu)選氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或2，2，2-三氟乙氧基基團(tuán)。特別優(yōu)選的是二氟甲氧基。
上述R1的定義中所述“C1-C6烷硫基基團(tuán)”是上述“C1-C6烷基基團(tuán)”與硫原子鍵合的基團(tuán)并且它們可以是甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、異戊硫基、2-甲基丁硫基、新戊硫基、1-乙基丙硫基、己硫基、4-甲基戊硫基、3-甲基戊硫基、2-甲基戊硫基、1-甲基戊硫基、3，3-二甲基丁硫基、2，2-二甲基丁硫基、1，1-二甲基丁硫基、1，2-二甲基丁硫基、1，3-二甲基丁硫基、2，3-二甲基丁硫基或2-乙基丁硫基基團(tuán)，優(yōu)選C1-C4烷硫基基團(tuán)，并且更優(yōu)選甲硫基或乙硫基基團(tuán)。特別優(yōu)選的是甲硫基。
上述R1的定義中所述“單C1-C6烷基氨基基團(tuán)”是上述“C1-C6烷基基團(tuán)”與氨基鍵合的基團(tuán)，它們可以是甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、丁氨基、異丁氨基、仲丁氨基、叔丁氨基、戊氨基或己氨基基團(tuán)，優(yōu)選單C1-C4烷基氨基基團(tuán)，并且更優(yōu)選甲氨基或乙氨基基團(tuán)。特別優(yōu)選的是甲氨基。
上述R1的定義中所述“二C1-C6烷基氨基基團(tuán)”可以是例如二甲氨基、乙基甲基氨基、甲基丙基氨基、異丙基甲基氨基、丁基甲基氨基、異丁基甲基氨基、仲丁基甲基氨基、叔丁基甲基氨基、二乙氨基、乙基丙基氨基、乙基異丙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基、二戊基氨基或二己基氨基基團(tuán)，優(yōu)選二C1-C4烷基氨基基團(tuán)，并且更優(yōu)選二甲基氨基或二乙基氨基基團(tuán)。特別優(yōu)選的是二甲基氨基。
上述R1的定義中所述“C1-C6鏈烷酰基基團(tuán)”是1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈鏈烷?；⑶铱梢允羌柞；?、乙?；⒈；⒍□；惗□；?、戊?；?pentanoyl)、新戊?；⑽祯；?valeryl)或異戊酰基基團(tuán)，優(yōu)選C1-C4鏈烷酰基基團(tuán)，并且更優(yōu)選甲?；蛞阴；?br> 上述R1的定義中所述“C1-C6鏈烷酰氨基基團(tuán)”是1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈鏈烷酰氨基基團(tuán)并且可以是甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、異丁酰氨基、戊酰氨基(pentanoylamino)、新戊酰氨基、戊酰氨基(valerylamino)或異戊酰氨基基團(tuán)，優(yōu)選C1-C4鏈烷酰氨基基團(tuán)，并且更優(yōu)選甲酰氨基或乙酰氨基基團(tuán)。
上述R1的定義中所述“C1-C6鏈烷酰氧基基團(tuán)”是1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈鏈烷酰氧基基團(tuán)并且可以是甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、異丁酰氧基、戊酰氧基(pentanoyloxy)、新戊酰氧基、戊酰氧基(valeryloxy)或異戊酰氧基基團(tuán)，優(yōu)選C1-C4鏈烷酰氧基基團(tuán)，并且更優(yōu)選甲酰氧基或乙酰氧基。
上述R1的定義中所述“C1-C6烷氧羰基基團(tuán)”可以是甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基或己氧羰基基團(tuán)，優(yōu)選C1-C4鏈烷氧羰基基團(tuán)，并且更優(yōu)選甲氧羰基或乙氧羰基。特別優(yōu)選的是甲氧羰基。
上述R1的定義中所述“(C1-C6烷硫基)硫代羰基基團(tuán)”是與1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷硫基鍵合的硫代羰基基團(tuán)并且可以是(甲硫基)硫代羰基、(乙硫基)硫代羰基、(丙硫基)硫代羰基、(異丙硫基)硫代羰基、(丁硫基)硫代羰基、(異丁硫基)硫代羰基、(仲丁硫基)硫代羰基、(叔丁硫基)硫代羰基、(戊硫基)硫代羰基或(己硫基)硫代羰基基團(tuán)，優(yōu)選(C1-C4烷硫基)硫代羰基基團(tuán)，并且更優(yōu)選(甲硫基)硫代羰基或(乙硫基)硫代羰基，最優(yōu)選的是(甲硫基)硫代羰基。
上述R1的定義中所述“單C1-C6烷基氨基甲酰基”基團(tuán)可以是甲基氨基甲?；⒁一被柞；⒈被柞；惐被柞；?、丁基氨基甲酰基、異丁基氨基甲?；?、仲丁基氨基甲?；⑹宥』被柞；⑽旎被柞；蚣夯被柞；鶊F(tuán)，優(yōu)選單C1-C4烷基氨基甲?；鶊F(tuán)，并且更優(yōu)選甲基氨基甲?；蛞一被柞；?。
上述R1的定義中所述“二C1-C6烷基氨基甲?；鶊F(tuán)”可以是二甲基氨基甲?；⒁一谆被柞；⒍一被柞；⒍被柞；?、二異丙基氨基甲?；?、二丁基氨基甲?；⒍惗』被柞；?、二仲丁基氨基甲?；?、二叔丁基氨基甲?；?、二戊基氨基甲酰基或二己基氨基甲?；鶊F(tuán)，優(yōu)選二C1-C4烷基氨基甲?；?，并且更優(yōu)選二甲基氨基甲酰基或二乙基氨基甲?；?。特別優(yōu)選的是二甲基氨基甲酰基。
上述環(huán)A定義中所述“與異噁唑環(huán)稠合的含有1或2個(gè)選自氧、氮和硫雜原子的5或6元芳雜環(huán)”可以是例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或噠嗪基環(huán)，優(yōu)選呋喃基、噻吩基或吡啶基環(huán)，并且更優(yōu)選吡啶基環(huán)。
而且，上述與呋喃基、噻吩基或吡啶基環(huán)稠合的異噁唑化合物是具有下列式(III)-(XII)所示結(jié)構(gòu)的化合物。優(yōu)選的是具有式(III)、(IV)、(IX)、(X)、(XI)或(XII)結(jié)構(gòu)的化合物，并且更優(yōu)選的是具有式(IX)、(X)、(XI)或(XII)的化合物，選一步優(yōu)選的是具有式(IX)或(XII)的化合物。特別優(yōu)選的是具有式(XII)所示結(jié)構(gòu)的化合物。
上述R2a定義中所述“單C1-C4烷基氨基基團(tuán)”如上述R1中所述并且特別優(yōu)選的是甲氨基。
上述R2a定義中所述“二C1-C4烷基氨基基團(tuán)”如上述R1中所述并且特別優(yōu)選的是二甲氨基。
上述R2a定義中所述“含有1個(gè)氮原子并且任意地含有另一個(gè)氮原子或氧原子的5或6元雜環(huán)(條件是所述基團(tuán)經(jīng)有關(guān)氮原子連接)”可以是例如吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基基團(tuán)，優(yōu)選哌啶基或嗎啉基。
如果本發(fā)明式(I)和(II)化合物中R1是堿性基團(tuán)如氨基或烷基氨基基團(tuán)，則根據(jù)常規(guī)方法通過用酸處理可以將其轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的藥物上可接受的鹽。例如，在室溫下，于溶劑(例如醚類，特別是二噁烷)中，將所述化合物(1)或(II)用相應(yīng)的酸處理5-30分鐘并且經(jīng)過濾沉淀出的結(jié)晶或者減壓下蒸除溶劑可以得到鹽。此類鹽可以是無機(jī)酸鹽例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、高氮酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽，磺酸鹽例如甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽或?qū)妆交撬猁}，羧酸鹽例如富馬酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽和馬來酸鹽，或者氨基酸鹽例如谷氨酸鹽或天冬氨酸鹽。
如果本發(fā)明化合物(I)和(II)中R1是酸性基團(tuán)例如羥基或羧基，則用常規(guī)方法通過用堿處理可以將其轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的藥物上可接受的鹽。例如，在室溫下，于溶劑(例如醚類，特別是乙醚或四氫呋喃)中，將所述化合物(I)或(II)用相應(yīng)的堿處理5-30分鐘并且經(jīng)過濾沉淀出的結(jié)晶或者減壓下蒸除溶劑可以得到所述化合物(I)或(II)的鹽。此類鹽可以是堿金屬鹽例如鈉鹽或鉀鹽，堿土金屬鹽例如鈣鹽或鎂鹽，或者有機(jī)胺鹽例如胍、三乙胺或二環(huán)己基胺鹽。
本發(fā)明化合物(I)或(II)或其鹽在放置在空氣中時(shí)或者在重結(jié)晶時(shí)可以吸濕、吸水或變成水合物，而這些含有水分子的鹽也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
本發(fā)明化合物(I)或(II)或其鹽在其分子中可含有不對稱碳原子，因而，可以存在R-和S-構(gòu)象的立體異構(gòu)體。這些單一化合物以及以它們?nèi)魏伪壤嬖诘幕旌衔镆舶ㄔ诒景l(fā)明范圍內(nèi)。
下列化合物是優(yōu)選的本發(fā)明化合物(I)；(1)R1是氫、鹵素、C1-C4烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、2，2，2-三氟乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、C1-C4烷氧基、氟甲氧基、氯甲氧基、二氟甲氧基、二氯甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、1-氟乙氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、羥基、C1-C4烷硫基、氨基、單C1-C4烷基氨基、二C1-C4烷基氨基、甲?；⒁阴；?、甲酰氨基、乙酰氨基、C1-C4鏈烷酰氧基、C1-C4烷氧羰基、羧基、(甲硫基)硫代羰基、(乙硫基)硫代羰基、氨基甲酰基、甲基氨基甲?；?、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲?；⒍一被柞；⑾趸蚯杌鶊F(tuán)的化合物。(2)R1是氫、鹵素、C1-C4烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2，2，2-三氟乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、C1-C4烷氧基、二氟甲氧基、羥基、C1-C4烷硫基、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、甲?；⒁阴；?、甲酰氨基、乙酰氨基、C1-C4烷氧羰基、羧基、氨基甲?；?、甲基氨基甲?；⒁一被柞；⒍谆被柞；?、二乙基氨基甲?；?、硝基或氰基基團(tuán)的化合物。(3)R1是氫、氟、氯、溴、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、羥基、甲硫基、乙硫基、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、甲酰氧基、乙酰氧基、甲氧羰基、乙氧羰基、羧基、氨基甲?；⑾趸蚯杌鶊F(tuán)的化合物。(4)R1是氫、氟、氯、溴、甲基、甲氧基、甲硫基、二氟甲氧基、甲氧羰基、硝基或氰基基團(tuán)的化合物。(5)m是2的化合物。(6)m是1的化合物。(7)n是2-4的化合物。(8)n是2的化合物。(9)所述環(huán)A是苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或噠嗪基環(huán)的化合物。(10)所述環(huán)A是苯基、萘基或吡啶基環(huán)的化合物。(11)所述環(huán)A是苯基或吡啶基環(huán)的化合物。(12)所述環(huán)A是苯基環(huán)的化合物。(13)X是氧的化合物。(14)3-(2-氨基乙氧基)苯并異噁唑，3-(2-氨基乙硫基)苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-氟苯并異噁唑，3-(2-氨基乙硫基)-氟苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-氟-甲基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙硫基)-氟-甲基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-氟-甲硫基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-氟-甲氧羰基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-氟-氨基甲?；讲悋f唑，3-(2-氨基乙氧基)-氟-氰基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙硫基)-氟-氰基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-氯苯并異噁唑，3-(2-氨基乙硫基)-氯苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-二氯苯并異噁唑，3-(2-氨基乙硫基)-二氯苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-氯-甲基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙硫基)-氯-甲基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-氯-氨基甲酰基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-氯-氰基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙硫基)-氯-氰基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-二氯-甲基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-溴苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-溴-甲基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-甲基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙硫基)-甲基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-二甲基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-甲基-甲氧基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-甲基-甲硫基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-甲基-甲氧羰基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-甲基-氨基甲?；讲悋f唑，3-(2-氨基乙氧基)-甲基-氰基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-三氟甲基苯并異噁唑，
3-(2-氨基乙氧基)-甲氧基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙硫基)-甲氧基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-二氟甲氧基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-羥基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-氨基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙硫基)-氨基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-甲氨基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-二甲氨基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-乙酰氧基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-羧基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-甲氧羰基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-氨基甲?；讲悋f唑，3-(2-氨基乙氧基)-硝基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙硫基)-硝基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-氰基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-萘并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-吡啶并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-氯吡啶并異噁唑，3-(2-氨基乙硫基)-氯吡啶并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-甲基吡啶并異噁唑，或3-(2-氨基乙氧基)-三氟甲基吡啶并異噁唑，選自(1)-(4)、(5)-(6)、(7)-(8)、(9)-(12)和(13)組中的1-5種組合中的任何一種化合物也是優(yōu)選的，例如所給出的下列組合。(15)(1)和(7)，(16)(2)、(7)和(9)，(17)(2)、(8)和(10)，(18)(3)、(8)和(10)，(19)(3)、(5)、(8)和(11)，(20)(4)、(8)和(10)，(21)(4)、(5)、(8)和(11)，(22)(4)、(5)、(8)和(12)。
下列化合物是優(yōu)選的本發(fā)明作為單胺氧化酶抑制劑活性成分的化合物(II)；(1)R1是氫、鹵素、C1-C4烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、2，2，2-三氟乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、C1-C4烷氧基、氟甲氧基、氯甲氧基、二氟甲氧基、二氯甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、1-氟乙氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、羥基、C1-C4烷硫基、氨基、單C1-C4烷基氨基、二C1-C4烷基氨基、甲酰基、乙?；⒓柞０被?、乙酰氨基、C1-C4鏈烷酰氧基、C1-C4烷氧羰基、羧基、(甲硫基)硫代羰基、(乙硫基)硫代羰基、氨基甲酰基、甲基氨基甲?；?、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲?；⒍一被柞；?、硝基或氰基基團(tuán)的化合物。(2)R1是氫、鹵素、C1-C4烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2，2，2-三氟乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、C1-C4烷氧基、二氟甲氧基、羥基、C1-C4烷硫基、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、甲?；⒁阴；⒓柞０被?、乙酰氨基、C1-C4烷氧羰基、羧基、氨基甲?；⒓谆被柞；?、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、硝基或氰基基團(tuán)的化合物。(3)R1是氫、氟、氯、溴、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、羥基、甲硫基、乙硫基、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、甲酰氧基、乙酰氧基、甲氧羰基、乙氧羰基、羧基、氨基甲?；⑾趸蚯杌鶊F(tuán)的化合物。(4)R1是氫、氟、氯、溴、甲基、甲氧基、甲硫基、二氟甲氧基、甲氧羰基、硝基或氰基基團(tuán)的化合物。(5)R2a是氨基、甲氨基、二甲氨基、哌啶基或嗎啉基基團(tuán)的化合物。(6)R2a是氨基、哌啶基或嗎啉基基團(tuán)的化合物。(7)R2a是氨基的化合物。(8)m是2的化合物。(9)m是1的化合物。(10)n是2-4的化合物。(11)n是2的化合物。(12)所述環(huán)A是苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、 噁唑基、異噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或噠嗪基環(huán)的化合物。(13)所述環(huán)A是苯基、萘基或吡啶基環(huán)的化合物。(14)所述環(huán)A是苯基或吡啶基環(huán)的化合物。(15)所述環(huán)A是苯基環(huán)的化合物。(16)X是氧的化合物。(17)3-(2-氨基乙氧基)苯并異噁唑，3-(2-氨基乙硫基)苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-氟苯并異噁唑，3-(2-氨基乙硫基)-氟苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-氟-甲基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙硫基)-氟-甲基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-氟-甲硫基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-氟-甲氧羰基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-氟-氨基甲酰基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-氟-氰基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙硫基)-氟-氰基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-氯苯并異噁唑，3-(2-氨基乙硫基)-氯苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-二氯苯并異噁唑，3-(2-氨基乙硫基)-二氯苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-氯-甲基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙硫基)-氯-甲基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-氯-氨基甲?；讲悋f唑，3-(2-氨基乙氧基)-氯-氰基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙硫基)-氯-氰基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-二氯-甲基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-溴苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-溴-甲基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-甲基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙硫基)-甲基苯并異噁唑，
3-(2-氨基乙氧基)-二甲基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-甲基-甲氧基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-甲基-甲硫基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-甲基-甲氧羰基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-甲基-氨基甲?；讲悋f唑，3-(2-氨基乙氧基)-甲基-氰基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-三氟甲基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-甲氧基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙硫基)-甲氧基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-二氟甲氧基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-羥基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-氨基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙硫基)-氨基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-甲氨基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-二甲氨基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-乙酰氧基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-羧基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-甲氧羰基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-氨基甲?；讲悋f唑，3-(2-氨基乙氧基)-硝基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙硫基)-硝基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-氰基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-萘并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-吡啶并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-氯吡啶并異噁唑，3-(2-氨基乙硫基)-氯吡啶并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-甲基吡啶并異噁唑，或3-(2-氨基乙氧基)-三氟甲基吡啶并異噁唑，選自(1)-(4)、(5)-(7)、(8)-(9)、(10)-(11)、(12)-(15)和(16)組中的1-6種組合中的任何一種化合物也是優(yōu)選的，例如所給出的下列組合。(17)(1)、(5)和(10)，(18)(2)、(7)、(10)和(12)，(19)(2)、(7)、(11)和(13)，(20)(3)、(7)、(11)和(13)，(21)(3)、(7)、(8)、(11)和(14)，(22)(4)、(7)、(11)和(13)，(23)(4)、(7)、(8)、(11)和(14)，(24)(4)、(7)、(8)、(11)和(15)。
本發(fā)明典型的化合物是下列表中所示的化合物，但不僅限于這些化合物。
表中所用縮略語如下。
Ac乙?；鵈t乙基Me甲基Ph苯基Pip 哌啶子基Prj 異丙基Mor 嗎啉代條件是(R1)m表示環(huán)A上所有的1、2或3個(gè)取代基?！脖?〕
化合物號(R1)mn X1-1 H 1 O1-2 H 1 S1-3 H 2 O1-4 H 2 S1-5 H 3 O1-6 H 3 S1-7 H 4 O1-8 H 4 S1-9 H 5 O
1-10 H 5 S1-11 H 6 O1-12 H 6 S1-13 4-F 2 O1-14 4-F 2 S1-15 5-F 2 O1-16 5-F 4-F 2 O1-17 5-F 6-F 2 O1-18 5-F 7-F 2 O1-19 5-F 4-Cl 2 O1-20 5-F 6-Cl 2 O1-21 5-F 7-Cl 2 O1-22 5-F 4-Me 2 O1-23 5-F 6-Me 2 O1-24 5-F 7-Me 2 O1-25 5-F 4-OMe 2 O1-26 5-F 6-OMe 2 O1-27 5-F 7-OMe 2 O1-28 5-F 4-CN 2 O1-29 5-F 6-CN 2 O1-30 5-F 7-CN 2 O1-31 5-F 2 S1-32 5-F 4-F 2 S1-33 5-F 6-F 2 S1-34 5-F 7-F 2 S1-35 5-F 4-Cl 2 S1-36 5-F 6-Cl 2 S1-37 5-F 7-C1 2 S1-38 5-F 4-Me 2 S1-39 5-F 6-Me 2 S
1-40 5-F 7-Me 2 S1-41 5-F 4-OMe 2 S1-42 5-F 6-OMe 2 S1-43 5-F 7-OMe 2 S1-44 5-F 4-CN 2 S1-45 5-F 6-CN 2 S1-46 5-F 7-CN 2 S1-47 6-F 2 O1-48 6-F 2 S1-49 7-F 2 O1-50 7-F 2 S1-51 4-Cl 2 O1-52 4-Cl 2 S1-53 5-Cl 2 O1-54 5-Cl 4-F 2 O1-55 5-Cl 6-F 2 O1-56 5-Cl 7-F 2 O1-57 5-Cl 4-Cl 2 O1-58 5-Cl 6-Cl 2 O1-59 5-Cl 7-Cl 2 O1-60 5-Cl 4-Me 2 O1-61 5-Cl 6-Me 2 O1-62 5-Cl 7-Me 2 O1-63 5-Cl 4-OMe 2 O1-64 5-Cl 6-OMe 2 O1-65 5-Cl 7-OMe 2 O1-66 5-Cl 4-CN 2 O1-67 5-Cl 6-CN 2 O1-68 5-Cl 7-CN 2 O1-69 5-Cl 2 S
1-70 5-Cl 4-F 2 S1-71 5-Cl 6-F 2 S1-72 5-Cl 7-F 2 S1-73 5-Cl 4-Cl 2 S1-74 5-Cl 6-Cl 2 S1-75 5-Cl 7-Cl 2 S1-76 5-Cl 4-Me 2 S1-77 5-Cl 6-Me 2 S1-78 5-Cl 7-Me 2 S1-79 5-Cl 4-OMe 2 S1-80 5-Cl 6-OMe 2 S1-81 5-Cl 7-OMe 2 S1-82 5-Cl 4-CN 2 S1-83 5-Cl 6-CN 2 S1-84 5-Cl 7-CN 2 S1-85 6-Cl 2 O1-86 6-Cl 7-Cl 2 O1-87 6-Cl 4-Me 2 O1-88 6-Cl 5-Me 2 O1-89 6-Cl 7-Me 2 O1-90 6-Cl 4-OMe 2 O1-91 6-Cl 5-OMe 2 O1-92 6-Cl 7-OMe 2 O1-93 6-Cl 4-CN 2 O1-94 6-Cl 5-CN 2 O1-95 6-Cl 7-CN 2 O1-96 6-Cl 2 S1-97 7-Cl 2 O1-98 7-Cl 4-Me 2 O1-99 7-Cl 5-Me 2 O
1-100 7-Cl 6-Me 2 O1-101 7-Cl 4-OMe2 O1-102 7-Cl 5-OMe2 O1-103 7-Cl 6-OMe2 O1-104 7-Cl 4-CN 2 O1-105 7-Cl 5-CN 2 O1-106 7-Cl 6-CN 2 O1-107 7-Cl2 S1-108 7-Cl 4-Me 2 S1-109 7-Cl 5-Me 2 S1-110 7-Cl 6-Me 2 S1-111 7-Cl 4-OMe2 S1-112 7-Cl 5-OMe2 S1-113 7-Cl 6-OMe2 S1-114 7-Cl 4-CN 2 S1-115 7-Cl 5-CN 2 S1-116 7-Cl 6-CN 2 S1-117 4-Br2 O1-118 4-Br2 S1-119 5-Br2 O1-120 5-Br 4-F 2 O1-121 5-Br 6-F 2 O1-122 5-Br 7-F 2 O1-123 5-Br 4-Cl 2 O1-124 5-Br 6-Cl 2 O1-125 5-Br 7-Cl 2 O1-126 5-Br 4-Me 2 O1-127 5-Br 6-Me 2 O1-128 5-Br 7-Me 2 O1-129 5-Br 4-OMe2 O
1-130 5-Br 6-OMe 2 O1-131 5-Br 7-OMe 2 O1-132 5-Br 4-CN 2 O1-133 5-Br 6-CN 2 O1-134 5-Br 7-CN 2 O1-135 5-Br2 S1-136 6-Br2 O1-137 6-Br2 S1-138 7-Br2 O1-139 7-Br2 S1-140 4-Me2 O1-141 4-Me2 S1-142 5-Me2 O1-143 5-Me 6-Me 2 O1-144 5-Me 7-Me 2 O1-145 5-Me 4-OMe 2 O1-146 5-Me 6-OMe 2 O1-147 5-Me 7-OMe 2 O1-148 5-Me 4-CN 2 O1-149 5-Me 6-CN 2 O1-150 5-Me 7-CN 2 O1-151 5-Me2 S1-152 5-Me 6-Me 2 S1-153 5-Me 7-Me 2 S1-154 5-Me 4-OMe 2 S1-155 5-Me 6-OMe 2 S1-156 5-Me 7-OMe 2 S1-157 5-Me 4-CN 2 S1-158 5-Me 6-CN 2 S1-159 5-Me 7-CN 2 S
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化合物號 (R1)mn X2-1 H 1 O2-2 H 1 S
2-3 H 2 O2-4 4-F 2 O2-5 5-F 2 O2-6 6-F 2 O2-7 7-F 2 O2-8 8-F 2 O2-9 9-F 2 O2-104-Cl2 O2-115-Cl2 O2-126-Cl2 O2-137-Cl2 O2-148-Cl2 O2-159-Cl2 O2-165-NHMe 2 O2-176-NHMe 2 O2-187-NHMe 2 O2-194-Me2 O2-205-Me2 O2-216-Me2 O2-227-Me2 O2-238-Me2 O2-249-Me2 O2-255-N(Me)22 O2-266-N(Me)22 O2-277-N(Me)22 O2-288-N(Me)22 O2-294-OMe 2 O2-305-OMe 2 O2-316-OMe 2 O2-327-OMe 2 O
2-338-OMe 2 O2-349-OMe 2 O2-355-OEt 2 O2-366-OEt 2 O2-377-OEt 2 O2-388-OEt 2 O2-395-OCHF22 O2-406-OCHF22 O2-417-OCHF22 O2-428-OCHF22 O2-435-NO22 O2-446-NO22 O2-457-NO22 O2-468-NO22 O2-474-CN 2 O2-485-CN 2 O2-496-CN 2 O2-507-CN 2 O2-518-CN 2 O2-529-CN 2 O2-53H 2 S2-544-F 2 S2-555-F 2 S2-566-F 2 S2-577-F 2 S2-588-F 2 S2-599-F 2 S2-604-Cl 2 S2-615-Cl 2 S2-626-Cl 2 S
2-63 7-Cl 2 S2-64 8-Cl 2 S2-65 9-Cl 2 S2-66 5-NHMe 2 S2-67 6-NHMe 2 S2-68 7-NHMe 2 S2-69 4-Me 2 S2-70 5-Me 2 S2-71 6-Me 2 S2-72 7-Me 2 S2-73 8-Me 2 S2-74 9-Me 2 S2-75 5-N(Me)22 S2-76 6-N(Me)22 S2-77 7-N(Me)22 S2-78 8-N(Me)22 S2-79 4-OMe2 S2-80 5-OMe2 S2-81 6-OMe2 S2-82 7-OMe2 S2-83 8-OMe2 S2-84 9-OMe2 S2-85 5-OEt2 S2-86 6-OEt2 S2-87 7-OEt2 S2-88 8-OEt2 S2-89 5-OCHF22 S2-90 6-OCHF22 S2-91 7-OCHF22 S2-92 8-OCHF22 S
2-93 5-NO22 S2-94 6-NO22 S2-95 7-NO22 S2-96 8-NO22 S2-97 4-CN 2 S2-98 5-CN 2 S2-99 6-CN 2 S2-100 7-CN 2 S2-101 8-CN 2 S2-102 9-CN 2 S2-103 H 3 O2-104 H 3 S2-105 H 4 O2-106 H 4 S2-107 H 5 O2-108 H 5 S2-109 H 6 O2-110 H 6 S〔表3〕
化合物號(R1)mn X3-1 H 1 O3-2 H 2 O
3-3 H 2 S3-4 H 3 O3-5 4-F 2 O3-6 4-F 2 S3-7 4-F 3 O3-8 4-F 4 O3-9 5-F 2 O3-10 5-F 2 S3-11 5-F 3 O3-12 6-F 2 O3-13 6-F 2 S3-14 6-F 3 O3-15 4-Cl2 O3-16 4-Cl2 S3-17 4-Cl3 O3-18 5-Cl2 O3-19 5-Cl2 S3-20 5-Cl3 O3-21 6-Cl2 O3-22 6-Cl2 S3-23 6-Cl3 O3-24 4-Cl 6-Cl 2 O3-25 4-Cl 6-Cl 2 S3-26 4-Br2 O3-27 4-Br2 S3-28 5-Br2 O3-29 5-Br2 S3-30 5-Br3 O3-31 6-Br2 O3-32 6-Br2 S
3-33 6-Br 3 O3-34 4-Br 6-Cl 2 O3-35 4-Br 6-Cl 2 S3-36 4-Me 2 O3-37 4-Me 2 S3-38 5-Me 2 O3-39 5-Me 2 S3-40 5-Me 3 O3-41 6-Me 2 O3-42 6-Me 2 S3-43 6-Me 3 O3-44 6-Me 4-Cl 2 O3-45 6-Me 4-Cl 2 S3-46 4-CN 2 O3-47 4-CN 2 S3-48 5-CN 2 O3-49 5-CN 2 S3-50 5-CN 3 O3-51 6-CN 2 O3-52 6-CN 2 S3-53 6-CN 3 O3-54 6-CN 4-Cl 2 O3-55 6-Et 4-Cl 2 S3-56 4-OMe 2 O3-57 4-OMe 2 S3-58 5-OMe 2 O3-59 5-OMe 2 S3-60 5-OMe 3 O3-61 6-OMe 2 O3-62 6-OMe 2 S
3-63 6-OMe 3 O3-64 4-OEt 2 O3-65 4-OEt 2 S3-66 5-OEt 2 O3-67 5-OEt 2 S3-68 5-OEt 3 O3-69 6-OEt 2 O3-70 6-OEt 2 S3-71 6-OEt 3 O3-72 4-NO22 O3-73 4-NO22 S3-74 4-NO23 O3-75 5-NO22 O3-76 5-NO22 S3-77 5-NO23 O3-78 6-NO22 O3-79 6-NO22 S3-80 6-NO23 O3-81 4-NO26-Cl 2 O3-82 4-NO26-Cl 2 S3-83 4-CF32 O3-84 4-CF32 S3-85 5-CF32 O3-86 5-CF32 S3-87 5-CF33 O3-88 6-CF32 O3-89 6-CF32 S3-90 6-CF33 O〔表4〕
化合物號(R1)mnX4-1 H 1O4-2 H 2O4-3 H 2S4-4 H 3O4-5 5-F 2O4-6 5-F 2S4-7 5-F 3O4-8 6-F 2O4-9 6-F 2S4-1O 6-F 3O4-11 7-Cl2O4-12 7-Cl2S4-13 7-Cl3O4-14 5-Cl2O4-15 5-Cl2S4-16 5-Cl3O4-17 6-Cl2O4-18 6-Cl2S4-19 6-Cl3O4-20 7-Br2O4-21 7-Br2S
4-22 5-Br 2 O4-23 5-Br 2 S4-24 5-Br 3 O4-25 6-Br 2 O4-26 6-Br 2 S4-27 6-Br 3 O4-28 7-Br 6-Cl 2 O4-29 7-Br 6-Cl 2 S4-30 7-Me 2 O4-31 7-Me 2 S4-32 5-Me 2 O4-33 5-Me 2 S4-34 5-Me 3 O4-35 6-Me 2 O4-36 6-Me 2 S4-37 6-Me 3 O4-38 6-Me 7-Cl 2 O4-39 6-Me 7-Cl 2 S4-40 7-CN 2 O4-41 7-CN 2 S4-42 5-CN 2 O4-43 5-CN 2 S4-44 5-CN 3 O4-45 6-CN 2 O4-46 6-CN 2 S4-47 6-CN 3 O4-48 6-CN 7-Cl 2 O4-49 6-Et 7-Cl 2 S4-50 7-OMe 2 O4-51 7-OMe 2 S
4-52 5-OMe 2O4-53 5-OMe 2S4-54 5-OMe 3O4-55 6-OMe 2O4-56 6-OMe 2S4-57 6-OMe 3O4-58 7-OEt 2O4-59 7-OEt 2S4-60 5-OEt 2O4-61 5-OEt 2S4-62 5-OEt 3O4-63 6-OEt 2O4-64 6-OEt 2S4-65 6-OEt 3O4-66 7-NO22O4-67 7-NO22S4-68 7-NO23O4-69 5-NO22O4-70 5-NO22S4-71 5-NO23O4-72 6-NO22O4-73 6-NO22S4-74 6-NO23O4-75 7-NO26-Cl 2O4-76 7-NO26-Cl 2S〔表5〕
Br2 S
5-22 4-Br 2 O5-23 4-Br 2 S5-24 4-Br 3 O5-25 6-Br 2 O5-26 6-Br 2 S5-27 6-Br 3 O5-28 7-Br 6-Cl 2 O5-29 7-Br 6-Cl 2 S5-30 7-Me 2 O5-31 7-Me 2 S5-32 4-Me 2 O5-33 4-Me 2 S5-34 4-Me 3 O5-35 6-Me 2 O5-36 6-Me 2 S5-37 6-Me 3 O5-38 6-Me 7-Cl2 O5-39 6-Me 7-Cl2 S5-40 7-CN 2 O5-41 7-CN 2 S5-42 4-CN 2 O5-43 4-CN 2 S5-44 4-CN 3 O5-45 6-CN 2 O5-46 6-CN 2 S5-47 6-CN 3 O5-48 6-CN 7-Cl2 O5-49 6-Et 7-Cl2 S5-50 7-OMe2 O5-51 7-OMe2 S
5-52 4-OMe 2O5-53 4-OMe 2S5-54 4-OMe 3O5-55 6-OMe 2O5-56 6-OMe 2S5-57 6-OMe 3O5-58 7-OEt 2O5-59 7-OEt 2S5-60 4-OEt 2O5-61 4-OEt 2S5-62 4-OEt 3O5-63 6-OEt 2O5-64 6-OEt 2S5-65 6-OEt 3O5-66 7-NO22O5-67 7-NO22S5-68 7-NO23O5-69 4-NO22O5-70 4-NO22S5-71 4-NO23O5-72 6-NO22O5-73 6-NO22S5-74 6-NO23O5-75 7-NO26-Cl2O5-76 7-NO26-Cl2S〔表6〕
化合物號 (R1)mnX6-1 H 1O6-2 H 2O6-3 H 2S6-4 H 3O6-5 4-F2O6-6 4-F2S6-7 4-F3O6-8 5-F2O6-9 5-F2S6-105-F3O6-117-Cl 2O6-127-Cl 2S6-137-Cl 3O6-144-Cl 2O6-154-Cl 2S6-164-Cl 3O6-175-Cl 2O6-185-Cl 2S6-195-Cl 3O6-207-Br 2O6-217-Br 2S
6-22 4-Br 2O6-23 4-Br 2S6-24 4-Br 3O6-25 5-Br 2O6-26 5-Br 2S6-27 5-Br 3O6-28 7-Br 5-Cl 2O6-29 7-Br 5-Cl 2S6-30 7-Me 2O6-31 7-Me 2S6-32 4-Me 2O6-33 4-Me 2S6-34 4-Me 3O6-35 5-Me 2O6-36 5-Me 2S6-37 5-Me 3O6-38 5-Me 7-Cl 2O6-39 5-Me 7-Cl 2S6-40 7-CN 2O6-41 7-CN 2S6-42 4-CN 2O6-43 4-CN 2S6-44 4-CN 3O6-45 5-CN 2O6-46 5-CN 2S6-47 5-CN 3O6-48 5-CN 7-Cl 2O6-49 5-Et 7-Cl 2S6-50 7-OMe 2O6-51 7-OMe 2S
6-52 4-OMe2O6-53 4-OMe2S6-54 4-OMe3O6-55 5-OMe2O6-56 5-OMe2S6-57 5-OMe3O6-58 7-OEt2O6-59 7-OEt2S6-60 4-OEt2O6-61 4-OEt2S6-62 4-OEt3O6-63 5-OEt2O6-64 5-OEt2S6-65 5-OEt3O6-66 7-NO22O6-67 7-NO22S6-68 7-NO23O6-69 4-NO22O6-70 4-NO22S6-71 4-NO23O6-72 5-NO22O6-73 5-NO22S6-74 5-NO23O6-75 7-NO25-Cl 2O6-76 7-NO25-Cl 2S〔表7〕
化合物號(R1)mnX7-1 H 2O7-2 H 2S7-3 5-F2O7-4 5-F2S7-5 6-F2O7-6 6-F2S7-7 5-Cl 2O7-8 5-Cl 2S7-9 6-Cl 2O7-10 6-Cl 2S7-11 6-Cl 3O7-12 5-Br 2O7-13 5-Br 2S7-14 6-Br 2O7-15 6-Br 2S7-16 5-Me 2O7-17 5-Me 2S7-18 6-Me 2O7-19 6-Me 2S7-20 5-Et 2O7-21 5-Et 2S
8-7 4-Cl 2O8-8 5-Cl 2O8-9 4-Br 2O8-10 4-Br 2S8-11 5-Br 2O8-12 5-Br 2S8-13 4-Me 2O8-14 4-Me 2S8-15 5-Me 2O8-16 5-Me 2S8-17 4-Et 2O8-18 4-Et 2S8-19 5-Et 2O8-20 5-Et 2S8-21 4-OMe2O8-22 4-OMe2S8-23 5-OMe2O8-24 5-OMe2S8-25 4-OEt2O8-26 4-OEt2S8-27 5-OEt2O8-28 5-OEt2S8-29 4-NO22O8-30 4-NO22S8-31 5-NO22O8-32 5-NO22S〔表9〕
化合物號(R1)mn R2bX9-1 H 2 NHMe O9-2 H 2 NMe2O9-3 H 2 Pip O9-4 H 2 Mor O9-5 H 2 NHMe S9-6 H 2 NMe2S9-7 H 2 Pip S9-8 H 2 Mor S9-9 4-F 2 Pip O9-10 4-F 2 Mor O9-11 4-F 2 Pip S9-12 4-F 2 Mor S9-13 5-F 2 NHMe O9-14 5-F 2 NMe2O9-15 5-F 2 Pip O9-16 5-F 2 Mor O9-17 5-F 2 NHMe S9-18 5-F 2 NMe2S9-19 6-F 2 NHMe O9-20 6-F 2 NMe2O9-22 6-F 2 Mor O
9-23 6-F 2 NHMe S9-24 6-F 2 NMe2S9-25 7-F 2 NHMe O9-26 7-F 2 NMe2O9-27 7-F 2 Pip O9-28 7-F 2 Mor O9-29 5-F 7-Cl 2 NHMe O9-30 5-F 7-Cl 2 NMe2O9-31 5-F 7-Cl 2 Pip O9-32 5-F 7-Cl 2 Mor O9-33 5-F 7-Cl 2 NHMe S9-34 5-F 7-Cl 2 NMe2S9-35 7-F 5-Cl 2 Pip O9-36 7-F 5-Cl 2 Mor O9-37 4-Cl 2 NHMe O9-38 4-Cl 2 NMe2O9-39 4-Cl 2 Pip O9-40 4-Cl 2 Mor O9-41 4-Cl 2 NHMe S9-42 4-Cl 2 NMe2S9-43 5-Cl 2 NHMe O9-44 5-Cl 2 NMe2O9-45 5-Cl 2 Pip O9-46 5-Cl 2 Mor O9-47 5-Cl 2 NHMe S9-48 5-Cl 2 NMe2S9-49 6-Cl 2 NHMe O9-50 6-Cl 2 NMe2O9-51 6-Cl 2 Pip O9-52 6-Cl 2 Mor O
9-53 7-Cl 2NHMe O9-54 7-Cl 2NMe2O9-55 7-Cl 2Pip O9-56 7-Cl 2Mor O9-57 4-Cl 6-Cl2NHMe O9-58 4-Cl 6-Cl2NMe2O9-59 4-Cl 6-Cl2Pip O9-60 4-Cl 6-Cl2Mor O9-61 5-Cl 7-Cl2NHMe O9-62 5-Cl 7-Cl2NMe2O9-63 5-Cl 7-Cl2Pip O9-64 5-Cl 7-Cl2Mor O9-65 5-Cl 7-Cl2NHMe S9-66 5-Cl 7-Cl2NMe2S9-67 5-Cl 7-Cl2Pip S9-68 5-Cl 7-Cl2Mor S9-69 4-Br 2Pip O9-70 5-Br 2NHMe O9-71 5-Br 2NMe2O9-72 5-Br 2Pip O9-73 5-Br 2Mor O9-74 6-Br 2NHMe O9-75 6-Br 2NMe2O9-76 6-Br 2Pip O9-77 6-Br 2Mor O9-78 7-Br 2NHMe O9-79 7-Br 2NMe2O9-80 7-Br 2Pip O9-81 7-Br 2Mor O9-82 4-Br 6-Cl2Pip O
9-83 5-Br 7-Cl2Pip O9-84 4-Me 2NHMe O9-85 4-Me 2NMe2O9-86 4-Me 2Pip O9-87 4-Me 2Mor O9-88 5-Me 2NHMe O9-89 5-Me 2NMe2O9-90 5-Me 2Pip O9-91 5-Me 2Mor O9-92 5-Me 2NHMe S9-93 5-Me 2NMe2S9-94 5-Me 2Pip S9-95 5-Me 2Mor S9-96 6-Me 2NHMe O9-97 6-Me 2NMe2O9-98 6-Me 2Pip O9-99 6-Me 2Mor O9-100 7-Me 2NHMe O9-10l 7-Me 2NMe2O9-102 7-Me 2Pip O9-103 7-Me 2Mor O9-104 5-Me 7-Cl 2Pip O9-105 5-Me 7-Cl 2Pip S9-106 6-Me 4-Cl 2Pip O9-107 7-Me 5-Cl 2Pip O9-108 7-Me 5-Cl 2Pip S9-109 4-Et 2Pip O9-110 4-Et 2Mor O9-111 5-Et 2Pip O9-112 5-Et 2Mor O
9-113 6-Et2Pip O9-114 6-Et2Mor O9-115 7-Et2Pip O9-116 7-Et2Mor O9-117 5-Et 7-Cl 2Mor O9-118 6-Et 4-Cl 2Mor O9-119 7-Et 5-Cl 2Mor O9-120 4-OMe 2NHMe O9-121 4-OMe 2NMe2O9-122 4-OMe 2Pip O9-123 4-OMe 2Mor O9-124 4-OMe 2NHMe S9-125 4-OMe 2NMe2S9-126 4-OMe 2Pip S9-127 4-OMe 2Mor S9-128 5-OMe 2NHMe O9-129 5-OMe 2NMe2O9-130 5-OMe 2Pip O9-131 5-OMe 2Mor O9-132 5-OMe 2NHMe S9-133 5-OMe 2NMe2S9-134 5-OMe 2Pip S9-135 5-OMe 2Mor S9-136 6-OMe 2NHMe O9-137 6-OMe 2NMe2O9-138 6-OMe 2Pip O9-139 6-OMe 2Mor O9-140 7-OMe 2NHMe O9-141 7-OMe 2NMe2O9-142 7-OMe 2Pip O
9-143 7-OMe 2Mor O9-144 5-OMe 7-Cl2Pip O9-145 7-OMe 5-Cl2Pip O9-146 4-OEt 2Pip O9-147 4-OEt 2Mor O9-148 5-OEt 2Pip O9-149 5-OEt 2Mor O9-150 6-OEt 2Pip O9-151 6-OEt 2Mor O9-152 7-OEt 2Pip O9-153 7-OEt 2Mor O9-154 5-OEt 7-Cl2Mor O9-155 7-OEt 5-Cl2Mor O9-156 4-NO2 2NHMe O9-157 4-NO2 2NMe2O9-158 4-NO22Pip O9-159 4-NO22Mor O9-160 4-NO22NHMe S9-161 4-NO22NMe2S9-162 4-NO22Pip S9-163 4-NO22Mor S9-164 5-NO22NHMe O9-165 5-NO22NMe2O9-166 5-NO22Pip O9-167 5-NO22Mor O9-168 5-NO22NHMe S9-169 5-NO22NMe2S9-170 5-NO22Pip S9-171 5-NO22Mor S9-172 6-NO22NHMe O
9-173 6-NO22NMKe2O9-174 6-NO22Pip O9-175 6-NO22Mor O9-176 7-NO22NHMe O9-177 7-NO22NMe2O9-178 7-NO22Pip O9-179 7-NO22Mor O9-180 4-NO26-Cl 2Pip O9-181 5-NO27-Cl 2Pip O9-182 5-NO27-Cl 2pip S〔表10〕
化合物號 (R1)mnR2bX10-1 H2NHMe O10-2 H2NMe2O10-3 H2Pip O1-4H2Mor O10-5 H2NHMe S10-6 H2NMe2S10-7 H2Pip S10-8 H2Mor S10-9 4-F 2NHMe O10-10 5-F 2NMe2O
10-11 6-F 2PipO10-12 7-F 2MorO10-13 8-F 2PipO10-14 9-F 2MorO10-15 5-F 2NMe2S10-16 6-F 2PipS10-17 7-F 2MorS10-18 8-F 2PipS10-19 5-Cl 2NMe2O10-20 6-Cl 2PipO10-21 7-Cl 2MorO10-22 8-Cl 2PipO10-23 5-Cl 2NMe2S10-24 6-Cl 2PipS10-25 7-Cl 2MorS10-26 8-C1 2PipS10-27 8-Br 2PipO10-28 5-Br 2NMe2S10-29 5-Me 2NMe2O10-30 6-Me 2PipO10-31 7-Me 2MorO10-32 8-Me 2PipO10-33 5-Me 2NMe2S10-34 6-Me 2PipS10-35 7-Me 2MorS10-36 8-Me 2PipS10-37 8-Et 2PipO10-38 5-Et 2NMe2S10-39 5-OMe2NMe2O10-40 6-OMe2PipO
10-41 7-OMe 2Mor O10-42 8-OMe 2Pip O10-43 5-OMe 2NMe2S10-44 6-OMe 2Pip S10-45 7-OMe 2Mor S10-46 8-OMe 2Pip S10-47 8-OEt 2Pip O10-48 5-OEt 2NMe2S10-49 8-OCHF22Pip O10-50 5-OCHF22NMe2S10-51 5-NO22NMe2O10-52 6-NO22Pip O10-53 7-NO22Mor O10-54 8-NO22Pip O10-55 5-NO22NMe2S10-56 6-NO22Pip S10-57 7-NO22Mor S10-58 8-NO22Pip S10-59 5-CN 2NMe2O10-60 6-CN 2Pip O10-61 7-CN 2Mor O10-62 8-CN 2Pip O10-63 5-CN 2NMe2S10-64 6-CN 2Pip S10-65 7-CN 2Mor S10-66 8-CN 2Pip S〔表11〕
化合物號(R1)mn R2bX11-1 H2 NHMe O11-2 H2 NMe2O11-3 H2 Pip O11-4 H2 Mor O11-5 H2 NHMe S11-6 H2 NMe2S11-7 H2 Pip S11-8 H2 Mor S11-9 4-F 2 Pip O11-10 4-F 2 Mor O11-11 4-F 2 Pip S11-12 4-F 2 Mor S11-13 5-F 2 NHMe O11-14 5-F 2 NMe2O11-15 5-F 2 Pip O11-16 5-F 2 Mor O11-17 5-F 2 NHMe S11-18 5-F 2 NMe2S11-19 6-F 2 NHMe O11-20 6-F 2 NMe2O11-21 6-F 2 Pip O
11-22 6-F 2Mor O11-23 4-Cl2NHMe O11-24 4-Cl2NMe2O11-25 4-Cl2Pip O11-26 4-Cl2Mor O11-27 4-Cl2NHMe S11-28 4-Cl2NMe2S11-29 5-Cl2NHMe O11-30 5-Cl2NMe2O11-31 5-Cl2Pip O11-32 5-Cl2Mor O11-33 5-Cl2NHMe S11-34 5-Cl2NMe2S11-35 5-Cl2pip S11-36 5-Cl2Mor S11-37 6-Cl2NHMe O11-38 6-Cl2NMe2O11-39 6-Cl2Pip O11-40 6-Cl2Mor O11-41 4-Cl 6-Cl 2NHMe O11-42 4-Cl 6-Cl 2NMe2O11-43 4-Cl 6-Cl 2Pip O11-44 4-Br2Mor O11-45 5-Br2NHMe O11-46 5-Br2NMe2O11-47 5-Br2Pip O11-48 5-Br2Mor O11-49 5-Br2NHMe S11-50 5-Br2NMe2S11-51 6-Br2NHMe O
11-52 6-Br 2 NMe2O11-53 6-Br 2 Pip O11-54 6-Br 2 Mor O11-55 4-Br 6-Cl2 Pip O11-56 4-Me 2 NHMe O11-57 4-Me 2 NMe2O11-58 4-Me 2 Pip O11-59 4-Me 2 Mor O11-60 4-Me 2 NHMe S11-61 4-Me 2 NMe2S11-62 4-Me 2 Pip S11-63 4-Me 2 Mor S11-64 5-Me 2 NHMe O11-65 5-Me 2 NMe2O11-66 5-Me 2 Pip O11-67 5-Me 2 Mor O11-68 5-Me 2 NHMe S11-69 5-Me 2 NMe2S11-70 6-Me 2 NHMe O11-71 6-Me 2 NMe2O11-72 6-Me 2 Pip O11-73 6-Me 2 Mor O11-74 6-Me 4-Cl2 Pip O11-75 4-Et 2 Pip O11-76 4-Et 2 Mor O11-77 5-Et 2 Pip O11-78 5-Et 2 Mor O11-79 5-Et 2 Pip S11-80 5-Et 2 Mor S11-81 6-Et 2 Pip O
11-82 6-Et 2Mor O11-83 6-Et 4-Cl 2Mor O11-84 4-OMe2NHMe O11-85 4-OMe2NMe2O11-86 4-OMe2Pip O11-87 4-OMe2Mor O11-88 4-OMe2NHMe S11-89 4-OMe2NMe2S11-90 4-OMe2Pip S11-91 4-OMe2Mor S11-92 5-OMe2NHMe O11-93 5-OMe2NMe2O11-94 5-OMe2Pip O11-95 5-OMe2Mor O11-96 5-OMe2NHMe S11-97 5-OMe2NMe2S11-98 5-OMe2Pip S11-99 5-OMe2Mor S11-100 6-OMe2NHMe O11-101 6-OMe2NMe2O11-102 6-OMe2Pip O11-103 6-OMe2Mor O11-104 4-OEt2Pip O11-105 4-OEt2Mor O11-106 4-OEt2Pip S11-107 4-OEt2Mor S11-108 5-OEt2Pip O11-109 5-OEt2Mor O11-110 5-OEt2Pip S11-111 5-OEt2Mor S
11-112 6-OEt 2Pip O11-113 6-OEt 2Mor O11-114 4-NO22NHMe O11-115 4-NO22NMe2O11-116 4-NO22Pip O11-117 4-NO22Mor O11-118 4-NO22NHMe S11-119 4-NO22NMe2S11-120 4-NO22Pip S11-121 4-NO22Mor S11-122 5-NO22NHMe O11-123 5-NO22NMe2O11-124 5-NO22Pip O11-125 5-NO22Mor O11-126 5-NO22NHMe S11-127 5-NO22NMe2S11-128 5-NO22Pip S11-129 5-NO22Mor S11-130 6-NO22NHMe O11-131 6-NO22NMe2O11-132 6-NO22Pip O11-133 6-NO22Mor O11-134 4-NO26-Cl 2Pip O〔表12〕
<p>12-22 6-F 2Mor O12-23 7-Cl2NHMe O12-24 7-Cl2NMe2O12-25 7-Cl2Pip O12-26 7-Cl2Mor O12-27 7-Cl2NHMe S12-28 7-Cl2NMe2S12-29 5-Cl2NHMe O12-30 5-Cl2NMe2O12-31 5-Cl2Pip O12-32 5-Cl2Mor O12-33 5-Cl2NHMe S12-34 5-Cl2NMe2S12-35 5-Cl2Pip S12-36 5-Cl2Mor S12-37 6-Cl2NHMe O12-38 6-Cl2NMe2O12-39 6-Cl2Pip O12-40 6-Cl2Mor O12-41 7-Cl 6-Cl 2NHMe O12-42 7-Cl 6-Cl 2NMe2O12-43 7-Cl 6-Cl 2Pip O12-44 7-Br2Mor O12-45 5-Br2NHMe O12-46 5-Br2NMe2O12-47 5-Br2Pip O12-48 5-Br2Mor O12-49 5-Br2NHMe S12-50 5-Br2NMe2S12-51 6-Br2NHMe O
12-52 6-Br 2 NMe2O12-53 6-Br 2 Pip O12-54 6-Br 2 Mor O12-55 7-Br 6-Cl 2 Pip O12-56 7-Me 2 NHMe O12-57 7-Me 2 NMe2O12-58 7-Me 2 Pip O12-59 7-Me 2 Mor O12-60 7-Me 2 NHMe S12-61 7-Me 2 NMe2S12-62 7-Me 2 Pip S12-63 7-Me 2 Mor S12-64 5-Me 2 NHMe O12-65 5-Me 2 NMe2O12-66 5-Me 2 Pip O12-67 5-Me 2 Mor O12-68 5-Me 2 NHMe S12-69 5-Me 2 NMe2S12-70 6-Me 2 NHMe O12-71 6-Me 2 NMe2O12-72 6-Me 2 Pip O12-73 6-Me 2 Mor O12-74 6-Me 7-Cl2 Pip O12-75 7-Et 2 Pip O12-76 7-Et 2 Mor O12-77 5-Et 2 Pip O12-78 5-Et 2 Mor O12-79 5-Et 2 Pip S12-80 5-Et 2 Mor S12-81 6-Et 2 Pip O
12-82 6-Et 2 Mor O12-83 6-Et 7-Cl2 Mor O12-84 7-OMe 2 NHMe O12-85 7-OMe 2 NMe2O12-86 7-OMe 2 Pip O12-87 7-OMe 2 Mor O12-88 7-OMe 2 NHMe S12-89 7-OMe 2 NMe2S12-90 7-OMe 2 Pip S12-91 7-OMe 2 Mor S12-92 5-OMe 2 NHMe O12-93 5-OMe 2 NMe2O12-94 5-OMe 2 Pip O12-95 5-OMe 2 Mor O12-96 5-OMe 2 NHMe S12-97 5-OMe 2 NMe2S12-98 5-OMe 2 Pip S12-99 5-OMe 2 Mor S12-100 6-OMe 2 NHMe O12-101 6-OMe 2 NMe2O12-102 6-OMe 2 Pip O12-103 6-OMe 2 Mor O12-104 7-OEt 2 Pip O12-105 7-OEt 2 Mor O12-106 7-OEt 2 Pip S12-107 7-OEt 2 Mor S12-108 5-OEt 2 Pip O12-109 5-OEt 2 Mor O12-110 5-OEt 2 Pip S12-111 5-OEt 2 Mor S
12-112 6-OEt 2Pip O12-113 6-OEt 2Mor O12-114 7-NO22NHMe O12-115 7-NO22NMe2O12-116 7-NO22Pip O12-117 7-NO22Mor O12-118 7-NO22NHMe S12-119 7-NO22NMe2S12-120 7-NO22Pip S12-121 7-NO22Mor S12-122 5-NO22NHMe O12-123 5-NO22NMe2O12-124 5-NO22Pip O12-125 5-NO22Mor O12-126 5-NO22NHMe S12-127 5-NO22NMe2S12-128 5-NO22Pip S12-129 5-NO22Mor S12-130 6-NO22NHMe O12-131 6-NO22NMe2O12-132 6-NO22Pip O12-133 6-NO22Mor O12-134 7-NO26-Cl 2Pip O〔表13〕
化合物號(R1)mnR2bX13-1H 2NHMe O13-2H 2NMe2O13-3H 2Pip O13-4H 2Mor O13-5H 2NHMe S13-6H 2NMe2S13-7H 2Pip S13-8H 2Mor S13-97-F 2Pip O13-10 7-F 2Mor O13-11 7-F 2Pip S13-12 7-F 2Mor S13-13 4-F 2NHMe O13-14 4-F 2NMe2O13-15 4-F 2Pip O13-16 4-F 2Mor O13-17 4-F 2NHMe S13-18 4-F 2NMe2S13-19 6-F 2NHMe O13-20 6-F 2NMe2O13-21 6-F 2Pip O
13-22 6-F 2Mor O13-23 7-C1 2NHMe O13-24 7-Cl 2NMe2O13-25 7-Cl 2Pip O13-26 7-Cl 2Mor O13-27 7-Cl 2NHMe S13-28 7-Cl 2NMe2S13-29 4-Cl 2NHMe O13-30 4-Cl 2NMe2O13-31 4-Cl 2Pip O13-32 4-Cl 2Mor O13-33 4-Cl 2NHMe S13-34 4-Cl 2NMe2S13-35 4-Cl 2Pip S13-36 4-Cl 2Mor S13-37 6-Cl 2NHMe O13-38 6-Cl 2NMe2O13-39 6-Cl 2Pip O13-40 6-Cl 2Mor O13-41 7-Cl 6-Cl 2NHMe O13-42 7-Cl 6-Cl 2NMe2O13-43 7-Cl 6-Cl 2Pip O13-44 7-Br 2Mor O13-45 4-Br 2NHMe O13-46 4-Br 2NMe2O13-47 4-Br 2Pip O13-48 4-Br 2Mor O13-49 4-Br 2NHMe S13-50 4-Br 2NMe2S13-51 6-Br 2NHMe O
13-52 6-Br 2 NMe2O13-53 6-Br 2 Pip O13-54 6-Br 2 Mor O13-55 7-Br 6-Cl 2 Pip O13-56 7-Me 2 NHMe O13-57 7-Me 2 NMe2O13-58 7-Me 2 Pip O13-59 7-Me 2 Mor O13-60 7-Me 2 NHMe S13-61 7-Me 2 NMe2S13-62 7-Me 2 Pip S13-63 7-Me 2 Mor S13-64 4-Me 2 NHMe O13-65 4-Me 2 NMe2O13-66 4-Me 2 Pip O13-67 4-Me 2 Mor O13-68 4-Me 2 NHMe S13-69 4-Me 2 NMe2S13-70 6-Me 2 NHMe O13-71 6-Me 2 NMe2O13-72 6-Me 2 Pip O13-73 6-Me 2 Mor O13-74 6-Me 7-Cl 2 Pip O13-75 7-Et 2 Pip O13-76 7-Et 2 Mor O13-77 4-Et 2 Pip O13-78 4-Et 2 Mor O13-79 4-Et 2 Pip S13-80 4-Et 2 Mor S13-81 6-Et 2 Pip O
13-82 6-Et 2Mor O13-83 6-Et 7-Cl 2Mor O13-84 7-OMe2NHMe O13-85 7-OMe2NMe2O13-86 7-OMe2Pip O13-87 7-OMe2Mor O13-88 7-OMe2NHMe S13-89 7-OMe2NMe2S13-90 7-OMe2Pip S13-91 7-OMe2Mor S13-92 4-OMe2NHMe O13-93 4-OMe2NMe2O13-94 4-OMe2Pip O13-95 4-OMe2Mor O13-96 4-OMe2NHMe S13-97 4-OMe2NMe2S13-98 4-OMe2Pip S13-99 4-OMe2Mor S13-100 6-OMe2NHMe O13-101 6-OMe2NMe2O13-102 6-OMe2Pip O13-103 6-OMe2Mor O13-104 7-OEt2Pip O13-105 7-OEt2Mor O13-106 7-OEt2Pip S13-107 7-OEt2Mor S13-108 4-OEt2Pip O13-109 4-OEt2Mor O13-110 4-OEt2Pip S13-111 4-OEt2Mor S
13-112 6-OEt 2PipO13-113 6-OEt 2MorO13-114 7-NO22NHMe O13-115 7-NO22NMe2O13-116 7-NO22PipO13-117 7-NO22MorO13-118 7-NO22NHMe S13-119 7-NO22NMe2S13-120 7-NO22PipS13-121 7-NO22MorS13-122 4-NO22NHMe O13-123 4-NO22NMe2O13-124 4-NO22PipO13-125 4-NO22MorO13-126 4-NO22NHMe S13-127 4-NO22NMe2S13-128 4-NO22PipS13-129 4-NO22MorS13-130 6-NO22NHMe O13-131 6-NO22NMe2O13-132 6-NO22PipO13-133 6-NO22MorO13-134 7-NO26-Cl2pipO〔表14〕
化合物號(R1)mnR2bX14-1 H 2NHMe O14-2 H 2NMe2O14-3 H 2Pip O14-4 H 2Mor O14-5 H 2NHMe S14-6 H 2NMe2S14-7 H 2Pip S14-8 H 2Mor S14-9 7-F2Pip O14-10 7-F2Mor O14-11 7-F2Pip S14-12 7-F2Mor S14-13 4-F2NHMe O14-14 4-F2NMe2O14-15 4-F2Pip O14-16 4-F2Mor O14-17 4-F2NHMe S14-18 4-F2NMe2S14-19 5-F2NHMe O14-20 5-F2NMe2O14-21 5-F2Pip O
14-22 5-F 2Mor O14-23 7-C12NHMe O14-24 7-Cl2NMe2O14-25 7-Cl2Pip O14-26 7-Cl2Mor O14-27 7-Cl2NHMe S14-28 7-Cl2NMe2S14-29 4-Cl2NHMe O14-30 4-Cl2NMe2O14-31 4-Cl2Pip O14-32 4-Cl2Mor O14-33 4-Cl2NHMe S14-34 4-Cl2NMe2S14-35 4-Cl2Pip S14-36 4-Cl2Mor S14-37 5-Cl2NHMe O14-38 5-Cl2NMe2O14-39 5-Cl2Pip O14-40 5-Cl2Mor O14-41 7-Cl 5-Cl 2NHMe O14-42 7-Cl 5-Cl 2NMe2O14-43 7-Cl 5-Cl 2Pip O14-44 7-Br2Mor O14-45 4-Br2NHMe O14-46 4-Br2NMe2O14-47 4-Br2Pip O14-48 4-Br2Mor O14-49 4-Br2NHMe S14-50 4-Br2NMe2S14-51 5-Br2NHMe O
14-52 5-Br2NMe2O14-53 5-Br2Pip O14-54 5-Br2Mor O14-55 7-Br 5-Cl 2Pip O14-56 7-Me2NHMe O14-57 7-Me2NMe2O14-58 7-Me2Pip O14-59 7-Me2Mor O14-60 7-Me2NHMe S14-61 7-Me2NMe2S14-62 7-Me2Pip S14-63 7-Me2Mor S14-64 4-Me2NHMe O14-65 4-Me2NMe2O14-66 4-Me2Pip O14-67 4-Me2Mor O14-68 4-Me2NHMe S14-69 4-Me2NMe2S14-70 5-Me2NHMe O14-71 5-Me2NMe2O14-72 5-Me2Pip O14-73 5-Me2Mor O14-74 5-Me 7-Cl 2Pip O14-75 7-Et2Pip O14-76 7-Et2Mor O14-77 4-Et2Pip O14-78 4-Et2Mor O14-79 4-Et2Pip S14-80 4-Et2Mor S14-81 5-Et2Pip O
14-82 5-Et 2Mor O14-83 5-Et 7-Cl 2Mor O14-84 7-OMe2NHMe O14-85 7-OMe2NMe2O14-86 7-OMe2Pip O14-87 7-OMe2Mor O14-88 7-OMe2NHMe S14-89 7-OMe2NMe2S14-90 7-OMe2Pip S14-91 7-OMe2Mor S14-92 4-OMe2NHMe O14-93 4-OMe2NMe2O14-94 4-OMe2Pip O14-95 4-OMe2Mor O14-96 4-OMe2NHMe S14-97 4-OMe2NMe2S14-98 4-OMe2Pip S14-99 4-OMe2Mor S14-100 5-OMe2NHMe O14-101 5-OMe2NMe2O14-102 5-OMe2Pip O14-103 5-OMe2Mor O14-104 7-OEt2Pip O14-105 7-OEt2Mor O14-106 7-OEt2Pip S14-107 7-OEt2Mor S14-108 4-OEt2pip O14-109 4-OEt2Mor O14-110 4-OEt2Pip S14-111 4-OEt2Mor S
14-112 5-OEt 2Pip O14-113 5-OEt 2Mor O14-114 7-NO22NHMe O14-115 7-NO22NMe2O14-116 7-NO22Pip O14-117 7-NO22Mor O14-118 7-NO22NHMe S14-119 7-NO22NMe2S14-120 7-NO22Pip S14-121 7-NO22Mor S14-122 4-NO22NHMe O14-123 4-NO22NMe2O14-124 4-NO22Pip O14-125 4-NO22Mor O14-126 4-NO22NHMe S14-127 4-NO22NMe2S14-128 4-NO22Pip S14-129 4-NO22Mor S14-130 5-NO22NHMe O14-131 5-NO22NMe2O14-132 5-NO22Pip O14-133 5-NO22Mor O14-134 7-NO25-Cl 2Pip O〔表15〕
化合物號(R1)mnR2bX15-1 H 2NHMe O15-2 H 2NMe2O15-3 H 2Pip O15-4 H 2Mor O15-5 H 2NHMe S15-6 H 2NMe2S15-7 H 2Pip S15-8 H 2Mor S15-9 5-F 2NHMe O15-10 5-F 2NMe2O15-11 5-F 2Pip O15-12 5-F 2Mor O15-13 6-F 2NHMe O15-14 6-F 2NMe2O15-15 6-F 2Pip O15-16 6-F 2Mor O15-17 6-F 2NHMe S15-18 6-F 2NMe2S15-19 6-F 2Pip S15-20 6-F 2Mor S15-21 5-Cl 2NHMe O
15-22 5-Cl 2 NMe2O15-23 5-Cl 2 Pip O15-24 5-Cl 2 Mor O15-25 6-Cl 2 NHMe O15-26 6-Cl 2 NMe2O15-27 6-Cl 2 Pip O15-28 6-Cl 2 Mor O15-29 6-Cl 2 NHMe S15-30 6-Cl 2 NMe2S15-31 6-Cl 2 Pip S15-32 6-Cl 2 Mor S15-33 5-Br 2 Mor O15-34 6-Br 2 NHMe O15-35 6-Br 2 NMe2O15-36 6-Br 2 Pip O15-37 6-Br 2 Mor O15-38 5-Me 2 NHMe O15-39 5-Me 2 NMe2O15-40 5-Me 2 Pip O15-41 5-Me 2 Mor O15-42 6-Me 2 NHMe O15-43 6-Me 2 NMe2O15-44 6-Me 2 Pip O15-45 6-Me 2 Mor O15-46 6-Me 2 NHMe S15-47 6-Me 2 NMe2S15-48 6-Me 2 Pip S15-49 6-Me 2 Mor S15-50 5-Et 2 Pip O15-51 5-Et 2 Mor O
15-52 6-Et 2PipO15-53 6-Et 2MorO15-54 5-MeO 2NHMe O15-55 5-MeO 2NMe2O15-56 5-MeO 2PipO15-57 5-MeO 2MorO15-58 6-MeO 2NHMe O15-59 6-MeO 2NMe2O15-60 6-MeO 2PipO15-61 6-MeO 2MorO15-62 6-MeO 2NHMe S15-63 6-MeO 2NMe2S15-64 6-MeO 2PipS15-65 6-MeO 2MorS15-66 5-EtO 2PipO15-67 5-EtO 2MorO15-68 6-EtO 2PipO15-69 6-EtO 2MorO15-70 5-NO22NHMe O15-71 5-NO22NMe2O15-72 5-NO22PipO15-73 5-NO22MorO15-74 6-NO22NHMe O15-75 6-NO22NMe2O15-76 6-NO22PipO15-77 6-NO22MorO15-78 6-NO22NHMe S15-79 6-NO22NMe2S15-80 6-NO22PipS15-81 6-NO22MorS〔表16〕
化合物號(R1)mnR2bX16-1 H 2NHMe O16-2 H 2NMe2O16-3 H 2Pip O16-4 H 2Mor O16-5 H 2NHMe S16-6 H 2NMe2S16-7 H 2Pip S16-8 H 2Mor S16-9 4-F2Pip O16-10 4-F2Mor O16-11 4-F2Pip S16-12 4-F2Mpr S16-13 5-F2NHMe O16-14 5-F2NMe2O16-15 5-F2Pip O16-16 5-F2Mor O16-17 4-Cl 2NHMe O16-18 4-Cl 2NMe2O16-19 4-Cl 2Pip O16-20 4-Cl 2Mor O
16-21 4-Cl 2NHMe S16-22 4-Cl 2NMe2S16-23 4-C1 2Pip S16-24 4-Cl 2Mor S16-25 5-Cl 2NHMe O16-26 5-Cl 2NMe2O16-27 5-Cl 2Pip O16-28 5-Cl 2Mor O16-29 4-Br 2NHMe O16-30 4-Br 2NMe2O16-31 4-Br 2Pip O16-32 5-Br 2Mor O16-33 4-Me 2NHMe O16-34 4-Me 2NMe2O16-35 4-Me 2Pip O16-36 4-Me 2Mor O16-37 4-Me 2NHMe S16-38 4-Me 2NMe2S16-39 4-Me 2Pip S16-40 4-Me 2Mor S16-41 5-Me 2NHMe O16-42 5-Me 2NMe2O16-43 5-Me 2Pip O16-44 5-Me 2Mor O16-45 4-Et 2Pip O16-46 4-Et 2Mor O16-47 5-Et 2Pip O16-48 5-Et 2Mor O16-49 4-MeO2NHMe O16-50 4-MeO2NMe2O
16-51 4-MeO 2PipO16-52 4-MeO 2MorO16-53 4-MeO 2NHMe S16-54 4-MeO 2NMe2S16-55 4-MeO 2PipS16-56 4-MeO 2MorS16-57 5-MeO 2NHMe O16-58 5-MeO 2NMe2O16-59 5-MeO 2PipO16-60 5-MeO 2MorO16-61 4-EtO 2PipO16-62 4-EtO 2MorO16-63 5-EtO 2PipO16-64 5-EtO 2MorO16-65 4-NO22NHMe O16-66 4-NO22NMe2O16-67 4-NO22pipO16-68 4-NO22MorO16-69 4-NO22NHMe S16-70 4-NO22NMe2S16-71 4-NO22PipS16-72 4-NO22MorS16-73 5-NO22NHMe O16-74 5-NO22NMe2O16-75 5-NO22PipO16-76 5-NO22MorO可給出下列所述化合物作為 適宜的本發(fā)明通式(I)異噁唑衍生物[式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)和(Ie)]1-3，1-13，1-15，1-19，1-22，1-25，1-28，1-31，1-38，1-41，1-44，1-47，1-
48，1-49，1-50，1-51，1-53，1-56，1-59，1-60，1-62，1-66，1-68，1-69，1-72，1-75，1-76，1-85，1-96，1-97，1-98，1-107，1-119，1-122，1-125，1-126，1-128，1-135，1-142，1-148，1-151，1-160，1-168，1-169，1-170，1-173，1-176，1-185，1-186，1-191，1-193，1-197，1-198，1-199，1-200，1-204，1-207，1-216，1-217，1-218，1-219，1-220，1-221，1-224，1-23 1，1-240，1-241，1-242，1-243，1-244，1-247，1-263，1-264，t-265，1-266，1-267，1-268，1-269，1-272，1-275，1-277，1-278，1-281，1-283，1-284，1-285，1-286，1-287，1-291，1-292，1-293，1-294，1-310，1-311，1-312，1-328，1-346，1-362，1-363，1-364，1-365，1-381，1-384，1-400，1-401，1-402，1-403，1-404，1-405，1-406，1-414，1-421，1-422，1-423，1-429，1-435，1-438，1-439，1-440，1-441，1-442，1-448，1-457，1-460，1-461，1-462，1-463，1-464，1-465，1-471，1-473，1-474，1-480，1-481，1-482，1-490，1-497，1-498，1-499，1-500，1-501，1-502，1-518，1-519，1-520，1-521，1-528，1-534，1-537，1-550，1-553，1-554，1-555，1-556，1-572，1-573，1-574，1-575，1-576，1-577，1-578，1-579，1-580，1-581，1-582，1-583，1-586，1-594，1-596，1-598，1-618，2-3，2-53，3-2，3-3，3-18，3-19，3-41，3-83，4-2，4-3，5-2，5-3，6-2或6-3更優(yōu)選的是下列序號所示的化合物1-3、1-1 3、1-1 5、1-22、1-28，1-31，1-38，1-44，1-51，1-53，1-59，1-60，1-62，1-68，1-69，1-75，1-76，1-85，1-97，1-98，1-107，1-119，1-126，1-128，1-142，1-148，1-151，1-160，1-169，1-170，1-173，1-176，1-191，1-193，1-197，1-200，1-207，1-224，1-247，1-269，1-275，1-277，1-293，1-294，1-312，1-328，1-346，1-365，1-384，1-405，1-406，1-414，1-422，1-441，1-464，1-473，1-480，1-481，1-482，1-490，1-498，1-502，1-521，1-537，1-556，1-572，1-574，1-580，1-581，1-583，1-586，1-594，1-596，1-598，1-618，2-3，3-2，3-18，3-19，3-41，3-83或4-2特別優(yōu)選的是下列化合物化合物1-33-(2-氨基乙氧基)-1，2-苯并異噁唑，化合物1-153-(2-氨基乙氧基)-5-氟-1，2-苯并異噁唑，化合物1-223-(2-氨基乙氧基)-5-氟-4-甲基-1，2-苯并異噁唑，化合物1-313-(2-氨基乙硫基)-5-氟-1，2-苯并異噁唑，化合物1-533-(2-氨基乙氧基)-5-氯-1，2-苯并異噁唑，化合物1-593-(2-氨基乙氧基)-5，7-二氯-1，2-苯并異噁唑，化合物1-623-(2-氨基乙硫基)-5-氯-7-甲基-1，2-苯并異噁唑，化合物1-693-(2-氨基乙硫基)-5-氯-1，2-苯并異噁唑，化合物1-853-(2-氨基乙氧基)-6-氯-1，2-苯并異噁唑，化合物1-973-(2-氨基乙氧基)-7-氯-1，2-苯并異噁唑，化合物1-1193-(2-氨基乙氧基)-5-溴-1，2-苯并異噁唑，化合物1-1423-(2-氨基乙氧基)-5-甲基-1，2-苯并異噁唑，化合物1-1513-(2-氨基乙硫基)-5-甲基-1，2-苯并異噁唑，化合物1-1603-(2-氨基乙氧基)-6-甲基-1，2-苯并異噁唑，化合物1-1693-(2-氨基乙氧基)-7-甲基-1，2-苯并異噁唑，化合物1-1933-(2-氨基乙氧基)-5-甲氧基-1，2-苯并異噁唑，化合物1-1973-(2-氨基乙硫基)-5-甲氧基-1，2-苯并異噁唑，化合物1-2243-(2-氨基乙氧基)-5-二氟甲氧基-1，2-苯并異噁唑，化合物1-2693-(2-氨基乙氧基)-5-氟-4-甲硫基-1，2-苯并異噁唑，化合物1-4223-(2-氨基乙氧基)-5-甲氧羰基-1，2-苯并異噁唑，化合物1-5213-(2-氨基乙氧基)-5-硝基-1，2-苯并異噁唑，化合物1-5373-(2-氨基乙硫基)-5-硝基-1，2-苯并異噁唑，化合物1-5723-(2-氨基乙氧基)-4-氰基-1，2-苯并異噁唑，或化合物3-23-(2-氨基乙氧基)吡啶并[3，2-d]異噁唑。
可給出下列所述化合物作為適宜的作為本發(fā)明單胺氧化酶抑制劑活性成分的本發(fā)明通式(II)所示異噁唑衍生物[式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)或(IIe)]1-3，1-13，1-15，1-19，1-22，1-25，1-28，1-31，1-38，1-41，1-44，1-47，1-48，1-49，1-50，1-51，1-53，1-56，1-59，1-60，1-62，1-66，1-68，1-69，1-72，1-75，1-76，1-85，1-96，1-97，1-98，1-107，1-119，1-122，1-125，1-126，1-128，1-135，1-142，1-148，1-151，1-160，1-168，1-169，1-170，1-173，1-176，1-185，1-186，1-191，1-193，1-197，1-198，1-199，1-200，1-204，1-207，1-216，1-217，1-218，1-219，1-220，1-221，1-224，1-231，1-240，1-241，1-242，1-243，1-244，1-247，1-263，1-264，1-265，1-266，1-267，1-268，1-269，1-272，1-275，1-277，1-278，1-281，1-283，1-284，1-285，1-286，1-287，1-291，1-292，1-293，1-294，1-310，1-311，1-312，1-328，1-346，1-362，1-363，1-364，1-365，1-381，1-384，1-400，1-401，1-402，1-403，1-404，1-405，1-406，1-414，1-421，1-422，1-423，1-429，1-435，1-438，1-439，1-440，1-441，1-442，1-448，1-457，1-460，1-461，1-462，1-463，1-464，1-465，1-471，1-473，1-474，1-480，1-481，1-482，1-490，1-497，1-498，1-499，1-500，1-501，1-502，1-518，1-519，1-520，1-521，1-528，1-534，1-
537，1-550，1-553，1-554，1-555，1-556，1-572，1-573，1-5 74，1-575，1-576，1-577，1-578，1-579，1-580，1-581，1-582，1-583，1-586，1-594，1-596，1-598，1-618，2-3，2-53，3-2，3-3，3-18，3-19，4-2，4-3，5-2，5-3，6-2，6-3，9-1，9-2，9-5，9-6，10-1，10-2，10-5，10-6，11-1，11-2，11-5，11-6，12-1，12-2，12-5，12-6，13-1，13-2，13-5，13-6，14-1，14-2，14-5，14-6，15-1，15-2，15-5，15-6，16-1，16-2，16-5或16-6更優(yōu)選的是下列序號所示化合物1-3，1-1 3，1-1 5，1-22，1-28，1-3 1，1-44，1-51，1-53，1-59，1-60，1-62，1-68，1-69，1-75，1-76，1-85，1-97，1-98，1-107，1-119，1-126，1-128，1-142，1-148，1-151，1-160，1-169，1-170，1-173，1-176，1-191，1-193，1-197，1-200，1-207，1-224，1-247，1-269，1-275，1-277，1-293，1-294，1-312，1-328，1-346，1-365，1-384，1-405，1-406，1-414，1-422，1-441，1-464，1-473，1-480，1-481，1-482，1-490，1-498，1-502，1-521，1-537，1-556，1-572，1-574，1-580，1-581，1-583，1-586，1-594，1-596，1-598，1-618，2-3，3-2，3-18，3-19，3-41，3-83或4-2特別優(yōu)選的是下列化合物化合物1-33-(2-氨基乙氧基)-1，2-苯并異噁唑，化合物1-153-(2-氨基乙氧基)-5-氟-1，2-苯并異噁唑，化合物1-223-(2-氨基乙氧基)-5-氟-4-甲基-1，2-苯并異噁唑，化合物1-313-(2-氨基乙硫基)-5-氟-1，2-苯并異噁唑，化合物1-533-(2-氨基乙氧基)-5-氯-1，2-苯并異噁唑，化合物1-593-(2-氨基乙氧基)-5，7-二氯-1，2-苯并異噁唑，化合物1-623-(2-氨基乙硫基)-5-氯-7-甲基-1，2-苯并異噁唑，化合物1-693-(2-氨基乙硫基)-5-氯-1，2-苯并異噁唑，化合物1-853-(2-氨基乙氧基)-6-氯-1，2-苯并異噁唑，化合物1-973-(2-氨基乙氧基)-7-氯-1，2-苯并異噁唑，化合物1-1193-(2-氨基乙氧基)-5-溴-1，2-苯并異噁唑，化合物1-1423-(2-氨基乙氧基)-5-甲基-1，2-苯并異噁唑，化合物1-1513-(2-氨基乙硫基)-5-甲基-1，2-苯并異噁唑，化合物1-1603-(2-氨基乙氧基)-6-甲基-1，2-苯并異噁唑，化合物1-1693-(2-氨基乙氧基)-7-甲基-1，2-苯并異噁唑，化合物1-1933-(2-氨基乙氧基)-5-甲氧基-1，2-苯并異噁唑，化合物1-1973-(2-氨基乙硫基)-5-甲氧基-1，2-苯并異噁唑，化合物1-2243-(2-氨基乙氧基)-5-二氟甲氧基-1，2-苯并異噁唑，化合物1-2693-(2-氨基乙氧基)-5-氟-4-甲硫基-1，2-苯并異噁唑，化合物1-4223-(2-氨基乙氧基)-5-甲氧羰基-1，2-苯并異噁唑，化合物1-5213-(2-氨基乙氧基)-5-硝基-1，2-苯并異噁唑，化合物1-5373-(2-氨基乙硫基)-5-硝基-1，2-苯并異噁唑，化合物1-5723-(2-氨基乙氧基)-4-氰基-1，2-苯并異噁唑，或化合物3-23-(2-氨基乙氧基)吡啶并[3，2-d]異噁唑。
本發(fā)明化合物的合成方法如下所示?！卜椒ˋ〕
〔方法B〕
〔方法C〕
〔方法D〕
〔方法E〕
〔方法F〕
〔方法G〕
上式中，R1、R2、m、n、環(huán)A和X如上所述，當(dāng)R1a表示C1-C6烷基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氧羰基、羧基、二硫代羧基或(C1-C6烷硫基)硫代羰基基團(tuán)時(shí)，R1b表示C1-C6烷基，R3表示酯殘基，R3a表示C1-C4烷基，R4表示被保護(hù)的氨基，Y表示羥基或離去基團(tuán)，Z表示鹵原子以及m′表示1或2的整數(shù)。
R1a中所述C1-C6烷基或C1-C6烷硫基基團(tuán)中的C1-C6烷基部分如上所述；R1a可以是例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、異戊硫基、2-甲基丁硫基、新戊硫基、1-乙基丙硫基、己硫基、4-甲基戊硫基、3-甲基戊硫基、2-甲基戊硫基、1-甲基戊硫基、3，3-二甲基丁硫基、2，2-二甲基丁硫基、1，1-二甲基丁硫基、1，2-二甲基丁硫基、1，3-二甲基丁硫基、2，3-二甲基丁硫基、2-乙基丁硫基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、己氧羰基、羧基、二硫代羧基或(甲硫基)硫代羰基基團(tuán)，優(yōu)選C1-C4烷基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷氧羰基、羧基或二硫代羧基基團(tuán)，并且更優(yōu)選甲基、乙基、甲硫基、乙硫基或羧基。
R1h中所述C1-C6烷基如上所述并且可以是例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、1，1-二甲基戊基、1，2-二甲基戊基、1，3-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基或2-乙基丁基基團(tuán)，優(yōu)選C1-C4烷基基團(tuán)，并且更優(yōu)選甲基或乙基。
R3中所述酯殘基可以是例如C1-C6烷基基團(tuán)例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基；或者是取代的C1-C4烷基基團(tuán)(所述取代基可以是鹵原子、C1-C4烷氧基、鹵素-或C1-C4烷氧基-取代的C1-C4烷氧基基團(tuán)、C6-C14芳基或被1-3個(gè)選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、硝基、鹵素和氰基的基團(tuán)取代的C6-C14芳基)例如2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2，2-二溴乙基、2，2，2-三氯乙基、3-氟丙基、4-氯丁基、甲氧基甲基、1，1-二甲基-1-甲氧基甲基、乙氧基甲基、正丙氧基甲基、異丙氧基甲基、正丁氧基甲基、叔丁氧基甲基、1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-(異丙氧基)乙基、3-甲氧基丙基-4-甲氧基丁基、氟甲氧基甲基、2，2，2-三氯乙氧基甲基、二(2-氯乙氧基)甲基、3-氟丙氧基甲基、4-氯丁氧基乙基、二溴甲氧基乙基、2-氯乙氧基丙基、氟甲氧基丁氧基、2-甲氧基乙氧基甲基、乙氧基甲氧基乙基、甲氧基乙氧基丙基、甲氧基乙氧基丁基、芐基、苯乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、α-萘基甲基、β-萘基甲基、二苯甲基、三苯甲基、α-萘基二苯基甲基、9-蒽基甲基、4-甲基芐基、2，4，6-三甲基芐基、3，4，5-三甲基芐基、4-甲氧基芐基、4-甲氧基苯基二苯基甲基、2-硝基芐基、4-硝基芐基、4-氯芐基、4-溴芐基、4-氰基芐基、4-氰基芐基二苯基甲基、二(2-硝基苯基)甲基或胡椒基基團(tuán)，優(yōu)選C1-C4烷基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2，2，2-三氯乙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、氟甲氧基甲基、2，2，2-三氯乙氧基甲基、二(2-氯乙氧基)甲基、芐基、苯乙基、4-甲基芐基、2，4，6-三甲基芐基、4-甲氧基芐基、4-硝基芐基、4-氯芐基或4-氰基芐基基團(tuán)，并且更優(yōu)選甲基、乙基、2，2，2-三氯乙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、氟甲氧基甲基、2，2，2-三氯乙氧基甲基、芐基、苯乙基、4-甲基芐基、4-甲氧基芐基、4-硝基芐基、4-氯芐基或4-氰基芐基基團(tuán)。特別優(yōu)選的是甲基或乙基。
R3a中所述C1-C4烷基可以是例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，優(yōu)選甲基或乙基，并且更優(yōu)選甲基。
R4中所述被保護(hù)的氨基基團(tuán)的保護(hù)基并沒有具體限定并且可以是通常用于氨基基團(tuán)保護(hù)的任何基團(tuán)，可以是例如C1-C6鏈烷酰基如甲?；⒁阴；⒈；?、丁酰基、異丁酰基、戊?；⑿挛祯；?、戊?；?、異戊酰基或己?；鶊F(tuán)；鹵素-或C1-C4烷氧基-取代的C1-C4鏈烷酰基例如氯乙?；?、二氯乙酰基、三氯乙?；⑷阴；?、3-氟丙酰基、4，4-二氯丁酰基、甲氧基乙?；?、丁基乙?；?、乙氧基丙?；虮趸□；鶊F(tuán)；不飽和的C1-C4鏈烷?；绫；⒈蝉；?、異丁烯?；?methacrvloyl)、丁烯酰基或異丁烯?；?isocrotonoyl)基團(tuán)；可被鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰基、C6-C10芳基或硝基取代的C6-C10芳基羰基基團(tuán)例如苯甲?；?、α-萘甲?；?、β-萘甲?；?-氟苯甲?；?、2-溴苯甲?；?，4-二氯苯甲?；?、6-氯-α-萘甲酰基、4-甲苯甲?；?、4-丙基苯甲?；?、4-叔丁基苯甲?；?、2，4，6-三甲基苯甲?；?-乙基-α-萘甲?；?、4-甲氧苯甲?；?-丙氧基苯甲?；?、4-叔丁氧基苯甲?；?、6-乙氧基-α-萘甲?；?、2-乙氧羰基苯甲酰基、4-叔丁氧羰基苯甲?；?-甲氧羰基-α-萘甲?；?-苯基苯甲?；?-苯基-α-萘甲?；?、6-α-萘基苯甲?；?-硝基苯甲?；?-硝基苯甲?；?-硝基-α-萘甲?；鶊F(tuán)；可被鹵素或三C1-C4烷基甲硅烷基取代的C1-C4烷氧羰基基團(tuán)例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丁氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、氯甲氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、2-氟丙氧羰基、2-溴-叔丁氧羰基、2，2-二溴-叔丁氧羰基、三乙基甲硅烷基甲氧羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧羰基、4-三丙基甲硅烷基丁氧羰基或叔丁基二甲基甲硅烷基丙氧羰基基團(tuán)；C2-C5鏈烯氧羰基基團(tuán)例如乙烯氧羰基、烯丙氧羰基、1，3-丁二烯氧羰基或2-戊烯氧羰基基團(tuán)；芳基二羰基基團(tuán)例如鄰苯二甲?；环纪榛鶊F(tuán)例如芐基、苯乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、α-萘基甲基、β-萘基甲基、二苯甲基、三苯甲基、α-萘基二苯基甲基或9-蒽基甲基基團(tuán)；或者可被甲氧基或硝基取代的C7-C15芳基烷氧羰基基團(tuán)例如芐氧羰基、(1-苯基)芐氧羰基、α-萘基甲氧羰基、β-萘基甲氧羰基、9-蒽基甲氧羰基、對-甲氧基芐氧羰基或?qū)?硝基芐氧羰基基團(tuán)，優(yōu)選C1-C4鏈烷酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、苯甲?；ⅵ?萘甲?；ⅵ?萘甲?；⒓籽醣郊柞；?、硝基苯甲?；1-C4烷氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、三乙基甲硅烷基甲氧羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧羰基、乙烯氧羰基、烯丙氧羰基、鄰苯二甲?；⑵S基、芐氧羰基或硝基芐氧羰基基團(tuán)，并且更優(yōu)選甲?；⒁阴；⒈郊柞；?、4-甲氧苯甲酰基、4-硝基苯甲?；?、甲氧羰基、乙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基、鄰苯二甲?；?、芐基、芐氧羰基或?qū)?硝基芐氧羰基基團(tuán)。特別優(yōu)選的是叔丁氧羰基。
Y中所述離去基團(tuán)并沒有具體限制，只要其通常能夠以親核性殘基形式脫除并且可以是例如鹵原子如氟、氯、溴或碘原子；C1-C4烷磺酰氧基基團(tuán)例如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、丙磺酰氧基或丁磺酰氧基基團(tuán)；鹵代C1-C4烷磺酰氧基基團(tuán)例如三氟甲磺酰氧基、2，2，2-三氯乙磺酰氧基、3，3，3-三溴丙磺酰氧基或4，4，4-三氟丁磺酰氧基基團(tuán)；或者可含有1-3個(gè)C1-C4烷基的C6-C10芳磺酰氧基基團(tuán)例如苯磺酰氧基、α-萘磺酰氧基、β-萘磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基、4-叔丁基苯磺酰氧基、2，4，6-三甲苯磺酰氧基或6-乙基-α-萘磺酰氧基基團(tuán)。優(yōu)選氯、溴、碘原子；甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、2，2，2-三氯乙磺酰氧基；苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基或2，4，6-三甲苯磺酰氧基基團(tuán)，并且更優(yōu)選氯、溴、碘原子；甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基或2，4，6-三甲苯磺酰氧基。
Z中所述鹵原子可以是例如氟、氯、溴或碘原子，并且優(yōu)選氟或氯原子。
本發(fā)明所述原料化合物(XIII)或(XIX)是公知的化合物或者可按公知方法合成[例如Chem.Abstr.，49，11594(1955).，Tetrahedron，38，1457(1982).，日本專利Kokai Hei3-294267，Synth.Commun.，9，731(1979).，J.Org.Chem.，44，3292(1979)或Chem.Ber.，100，954(1967)]。
所述通式(XVII)化合物可以是公知化合物或者可按公知方法合成[例如Synthesis，366(1990).，或J.Med.Chem.，34，1258(1991).]。
所述其中環(huán)A為吡啶基環(huán)的通式(XV)化合物可以是公知化合物或者可以按公知方法合成[例如J.Med.Chem.，32，2116(1989)或J.Chem.Soc.(C)，172(1968)]。
方法A是所述化合物(I)的合成方法。
步驟A1中，在堿存在下，于惰性溶劑中用羥胺處理通式(XIII)化合物以制得通式(XIV)化合物。
所用溶劑并沒有具體限定，只要其不干擾所述反應(yīng)并能溶解一定量的所述原料，其可以是例如脂肪烴如己烷、庚烷、石油英或石油醚；芳香烴例如苯、甲苯或二甲苯；鹵代烴例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯代苯或二氯代苯；醚例如乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚；醇例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇或異丁醇；酰胺例如甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷酰胺；亞砜例如二甲亞砜或四氫噻吩砜；水或上述有機(jī)溶劑的含水混合物。優(yōu)選醚類、醇類、酰胺類、亞砜類或這些有機(jī)溶劑的含水混合物，并且更優(yōu)選醇(特別是甲醇或乙醇)或含水醇(特別是含水甲醇或含水乙醇)。
所用的堿可以是例如堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸鋰；堿金屬碳酸氫鹽例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或碳酸氫鋰；堿金屬氫化物例如氫化鈉、氫化鉀或氫化鋰；堿金屬氫氧化物例如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰；堿金屬鏈烷醇鹽例如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀或甲醇鋰；堿金屬硫醇鹽例如甲硫醇鈉或乙硫醇鈉；有機(jī)胺例如三乙胺、三丁基胺、二異丙基乙基胺、N-甲基嗎啉、吡啶、4-(N，N-二甲氨基)吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮雜雙環(huán)[4，3，0]壬-5-烯、1，4-二氮雜雙環(huán)[2，2，2]辛烷(DABCO)或1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一-7-烯(DBU)；烷基鋰?yán)缂谆?、乙基鋰或丁基鋰；烷基氨化鋰?yán)缍惐被嚮蚨h(huán)己基氨化鋰。優(yōu)選堿金屬碳酸鹽、堿金屬氫氧化物或堿金屬鏈烷醇鹽，并且更優(yōu)選堿金屬氫氧化物(特別是氫氧化鈉或氫氧化鉀)。
所述反應(yīng)溫度可以根據(jù)所述原料和試劑而變化，但通常在-10～100℃范圍內(nèi)并優(yōu)選在0～50℃范圍內(nèi)。
所述反應(yīng)時(shí)間可以根據(jù)所述原料、試劑或反應(yīng)溫度而變化，但通常在10分鐘至10小時(shí)范圍內(nèi)并優(yōu)選在30分鐘至5小時(shí)范圍內(nèi)。
反應(yīng)完成后，按常規(guī)方法由所述反應(yīng)混合物中分離出此步驟的目的化合物。例如反應(yīng)完成后，蒸發(fā)除去溶劑，向所述殘余物中加入水以使水層酸化，并過濾沉淀出的化合物?；蛘呦蛩龇磻?yīng)混合物中加入水并加入疏水性溶劑(例如苯、乙醚、乙酸乙酯)以萃取所述目的化合物。所述有機(jī)層用水洗滌，無水硫酸鎂干燥并將溶劑蒸發(fā)，得到所述目的化合物。如果需要，可用常規(guī)方法例如重結(jié)晶、再沉淀、色譜法將所得目的化合物進(jìn)行純化或者通過加入酸將其轉(zhuǎn)變成鹽。
步驟A2中，所述通式(XV)化合物可根據(jù)Chem.Ber.，100，954(1967)中所述的反應(yīng)按照下述方法由通式(XIV)制得。(1)在惰性溶劑中，與亞硫酰氯、光氣或它們的等同物(例如雙光氣)進(jìn)行反應(yīng)，然后(2)在惰性溶劑中與堿反應(yīng)。
步驟(1)和(2)中所用溶劑并沒有具體限定，只要它們不干擾反應(yīng)并能溶解一定量的所述原料。它們可以是例如脂肪烴如己烷、庚烷、石油英或石油醚；芳香烴例如苯、甲苯或二甲苯；鹵代烴例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯代苯或二氯代苯；醚例如乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚；或亞砜例如二甲亞砜或四氫噻吩砜。優(yōu)選鹵代烴類(特別是二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或二氯乙烷)或醚類(特別是乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃或二噁烷)，并且更優(yōu)選醚類(特別是乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃或二噁烷)。
步驟(2)中所用的堿可以是例如堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸鋰；堿金屬碳酸氫鹽例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或碳酸氫鋰；堿金屬氫化物例如氫化鋰、氫化鈉或氫化鉀；堿金屬氫氧化物例如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰；堿金屬鏈烷醇鹽例如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀或甲醇鋰；堿金屬硫醇鹽例如甲硫醇鈉或乙硫醇鈉；有機(jī)胺例如三乙胺、三丁基胺、二異丙基乙基胺、N-甲基嗎啉、吡啶、4-(N，N-二甲氨基)吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮雜雙環(huán)[4，3，0]壬-5-烯、1，4-二氮雜雙環(huán)[2，2，2]辛烷(DABCO)或1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一-7-烯(DBU)；烷基鋰?yán)缂谆嚮蚨』嚕换蛲榛被嚴(yán)缍惐被嚮蚨h(huán)己基氨化鋰。優(yōu)選有機(jī)胺，并且更優(yōu)選三乙胺、三丁基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、1，5-二氮雜雙環(huán)[4，3，0]壬-5-烯、1，4-二氮雜雙環(huán)[2，2，2]辛烷(DABCO)或1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一-7-烯(DBU)。特別優(yōu)選的是三乙胺。
所述步驟(1)和(2)的反應(yīng)溫度可以根據(jù)所述原料或試劑而變化，但通常在-10～100℃范圍內(nèi)并優(yōu)選在0～50℃范圍內(nèi)。
所述步驟(1)和(2)的反應(yīng)時(shí)間可以根據(jù)所述原料、試劑或反應(yīng)溫度而變化，但通常在10分鐘至10小時(shí)范圍內(nèi)并優(yōu)選在15分鐘至5小時(shí)范圍內(nèi)。
反應(yīng)完成后，按常規(guī)方法由所述反應(yīng)混合物中分離出此步驟的目的化合物。例如通過蒸除溶劑，向所述反應(yīng)混合物中加入水，使水層酸化，過濾沉淀出的產(chǎn)物；或者通過加入疏水性溶劑(例如苯、乙醚、乙酸乙酯)，用水洗滌萃取液，將其用無水硫酸鎂干燥并蒸除溶劑，分離出所述目的化合物。如果需要，可經(jīng)重結(jié)晶、再沉淀或色譜法將所得目的化合物進(jìn)行純化。
步驟A3中，在有或者沒有堿存在下(優(yōu)選在堿存在下)，于惰性溶劑中或者不用溶劑下，將所述化合物(XV)與鹵化劑進(jìn)行反應(yīng)，合成所述化合物(XVI)。
所述鹵化劑可以是例如磷酰氯、三溴氧化磷、三碘氧化磷或五氯化磷，并且優(yōu)選磷酰氯、五氯化磷或它們的混合物。
所用溶劑并沒有具體限定，只要它們不干擾反應(yīng)并能溶解一定量的所述原料，它們可以是例如脂肪烴如己烷、庚烷、石油英或石油醚；芳香烴例如苯、甲苯或二甲苯；鹵代烴例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯代苯或二氯代苯；醚例如乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚；或亞砜例如二甲亞砜或四氫噻吩砜，優(yōu)選鹵代烴類(特別是二氯甲烷)或醚類(特別是四氫呋喃或二噁烷)，并且更優(yōu)選醚類(特別是乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃或二噁烷)。
所用的堿可以是例如堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸鋰；堿金屬碳酸氫鹽例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或碳酸氫鋰；堿金屬氫化物例如氫化鋰、氫化鈉或氫化鉀；堿金屬氫氧化物例如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰；或有機(jī)胺例如三乙胺、三丁基胺、二異丙基乙基胺、N-甲基嗎啉、吡啶、4-(N，N-二甲氨基)吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮雜雙環(huán)[4，3，0]壬-5-烯、1，4-二氮雜雙環(huán)[2，2，2]辛烷(DABCO)或1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一-7-烯(DBU)，優(yōu)選堿金屬碳酸鹽或有機(jī)胺，并且更優(yōu)選有機(jī)胺(特別是三乙胺或吡啶)。
所述反應(yīng)溫度可以根據(jù)所述原料或試劑而變化，但通常在0～150℃范圍內(nèi)并優(yōu)選在10～100℃范圍內(nèi)。
所述反應(yīng)時(shí)間可以根據(jù)所述原料、試劑或反應(yīng)溫度而變化，但通常在30分鐘至10小時(shí)范圍內(nèi)并優(yōu)選在1至5小時(shí)范圍內(nèi)。
反應(yīng)完成后，按常規(guī)方法由所述反應(yīng)混合物中分離出此步驟的目的化合物。例如通過蒸除溶劑，向所述反應(yīng)混合物中加入水，隨后加入疏水性溶劑(例如苯、乙醚、乙酸乙酯)，以萃取所述化合物，有機(jī)層用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并蒸除溶劑，分離出所述目的化合物。如果需要，可經(jīng)重結(jié)晶、再沉淀或色譜法將所得目的化合物進(jìn)行純化。
步驟4中，在堿存在下，于惰性溶劑中，將所述化合物(XVI)與所述通式(XVII)化合物進(jìn)行反應(yīng)，合成所述化合物(XVIII)。
所用溶劑并沒有具體限定，只要它們不干擾反應(yīng)并能溶解一定量的所述原料，它們可以是例如脂肪烴如己烷、庚烷、石油英或石油醚；芳香烴例如苯、甲苯或二甲苯；鹵代烴例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯代苯或二氯代苯；醚例如乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚；或酰胺例如甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷酰胺；或亞砜例如二甲亞砜或四氫噻吩砜。優(yōu)選醚、酰胺或亞砜，并且更優(yōu)選醚(特別是乙醚、四氫呋喃或二噁烷)或酰胺(特別是二甲基甲酰胺)。
所用的堿可以是例如堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸鋰；堿金屬碳酸氫鹽例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或碳酸氫鋰；堿金屬氫化物例如氫化鋰、氫化鈉或氫化鉀；堿金屬氫氧化物例如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰；或有機(jī)胺例如三乙胺、三丁基胺、二異丙基乙基胺、N-甲基嗎啉、吡啶、4-(N，N-二甲氨基)吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮雜雙環(huán)[4，3，0]壬-5-烯、1，4-二氮雜雙環(huán)[2，2，2]辛烷(DABCO)或1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一-7-烯(DBU)；烷基鋰?yán)缂谆?、乙基鋰或丁基鋰；烷基氨化鋰?yán)缍惐被嚮蚨h(huán)己基氨化鋰，優(yōu)選堿金屬碳酸鹽、堿金屬氫化物或有機(jī)胺，并且更優(yōu)選堿金屬碳酸鹽(特別是碳酸鈉或碳酸鉀)或堿金屬氫化物(特別是氫化鈉)。
為了加速反應(yīng)，可加入冠醚例如二苯并-18-冠-6。
所述反應(yīng)溫度可以根據(jù)所述原料或試劑而變化，但通常在-10～150℃范圍內(nèi)并優(yōu)選在0～80℃范圍內(nèi)。
所述反應(yīng)時(shí)間可以根據(jù)所述原料、試劑或反應(yīng)溫度而變化，但通常在30分鐘至30小時(shí)范圍內(nèi)并優(yōu)選在1至10小時(shí)范圍內(nèi)。
反應(yīng)完成后，按常規(guī)方法由所述反應(yīng)混合物中分離出此步驟的目的化合物。例如通過適當(dāng)?shù)刂泻退龇磻?yīng)混合物，如果存在，濾除不溶物，蒸發(fā)除去溶劑，向所述反應(yīng)混合物中加入水，隨后加入疏水性溶劑(例如苯、乙醚、乙酸乙酯)，以萃取所述化合物，有機(jī)層用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并蒸除溶劑，分離出所述目的化合物。如果需要，可經(jīng)重結(jié)晶、再沉淀或色譜法將所得目的化合物進(jìn)行純化。
步驟A5中，脫除所述氨基保護(hù)基，制得所述化合物(I)。
氨基保護(hù)基的脫除可以根據(jù)所述保護(hù)基的類型而變化，可用如下所述的普通有機(jī)合成化學(xué)中公知的方法進(jìn)行。
當(dāng)所述氨基保護(hù)基是C1-C6鏈烷?；鶊F(tuán)(優(yōu)選甲酰基或乙?；?；C6-C10芳基羰基基團(tuán)(優(yōu)選苯甲酰基)；可被鹵素或三C1-C4烷基甲硅烷基取代的C1-C4烷氧羰基基團(tuán)(優(yōu)選甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧羰基、2-溴-叔丁氧羰基或2，2-二溴-叔丁氧羰基)；可被甲氧基或硝基取代的C2-C5鏈烯氧羰基基團(tuán)(優(yōu)選乙烯氧羰基)或可被甲氧基或硝基取代的C7-C15芳基烷氧羰基基團(tuán)(優(yōu)選芐氧羰基、(1-苯基)芐氧羰基、9-蒽基甲氧羰基、對-甲氧基芐氧羰基或?qū)?硝基芐氧羰基)中的任何一個(gè)基團(tuán)時(shí)，其可以通過在惰性溶劑或含水溶劑中用酸處理脫除。此時(shí)，可以鹽的形式得到所述目的產(chǎn)物。
所用的酸可以是例如鹽酸、硫酸、磷酸、氫溴酸或三氟乙酸并且優(yōu)選鹽酸、硫酸、氫溴酸或三氟乙酸中的任何一種酸。
所用溶劑并沒有具體限定，只要它們不干擾反應(yīng)并能溶解一定量的所述原料，它們可以是例如脂肪烴如己烷、庚烷、石油英或石油醚；芳香烴例如苯、甲苯或二甲苯；鹵代烴例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯代苯或二氯代苯；醚例如乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚；或酯例如乙酸甲酯或乙酸乙酯；醇例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或丁醇；酰胺例如甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷酰胺；亞砜例如二甲亞砜或四氫噻吩砜；脂肪酸例如甲酸或乙酸；或者水或上述溶劑的含水混合物，優(yōu)選鹵代烴、醚、醇、脂肪酸；水或上述溶劑的含水混合物，并且更優(yōu)選鹵代烴(特別是二氯甲烷)、醚(特別是四氫呋喃或二噁烷)、脂肪酸(特別是乙酸)，水或上述溶劑的含水混合物。
所述反應(yīng)溫度可以根據(jù)所述原料、溶劑或所用的酸而變化，但通常在-10～150℃范圍內(nèi)并優(yōu)選在0～60℃范圍內(nèi)。
所述反應(yīng)時(shí)間可以根據(jù)所述原料、溶劑或所用的酸而變化，但通常在5分鐘至20小時(shí)范圍內(nèi)并優(yōu)選在10分鐘至5小時(shí)范圍內(nèi)。
反應(yīng)完成后，按常規(guī)方法由所述反應(yīng)混合物中分離出此步驟的目的化合物。例如通過過濾所述反應(yīng)混合物中沉淀出的所述目的產(chǎn)物，或者通過適當(dāng)?shù)刂泻退龇磻?yīng)混合物，蒸發(fā)除去溶劑，向所述反應(yīng)混合物中加入水，隨后加入疏水性溶劑(例如苯、乙醚、乙酸乙酯)，以萃取所述化合物，有機(jī)層用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并蒸除溶劑，分離出所述目的化合物。如果需要，可經(jīng)重結(jié)晶、再沉淀或色譜法將所得目的化合物進(jìn)行純化。
當(dāng)所述氨基保護(hù)基是鏈烷?；?、芳基羰基、烷氧羰基、鏈烯氧羰基、芳基二羰基、芳烷基或芳基烷氧羰基基團(tuán)時(shí)，其可以通過在惰性溶劑或含水溶劑中用堿處理脫除。
所用的堿可以是例如堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸鋰；堿金屬碳酸氫鹽例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或碳酸氫鋰；堿金屬氫化物例如氫化鋰、氫化鈉或氫化鉀；堿金屬氫氧化物例如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰；堿金屬鏈烷醇鹽例如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀或甲醇鋰；堿金屬硫醇鹽例如甲硫醇鈉或乙硫醇鈉，更優(yōu)選堿金屬碳酸鹽(特別是碳酸鈉或碳酸鉀)、堿金屬氫氧化物(特別是氫氧化鈉或氫氧化鉀)、堿金屬鏈烷醇鹽(特別是甲醇鈉、乙醇鈉或叔丁醇鉀)或有機(jī)胺(特別是肼或甲胺)。
所用溶劑并沒有具體限定，只要它們不干擾反應(yīng)并能溶解一定量的所述原料，它們可以是例如脂肪烴如己烷、庚烷、石油英或石油醚；芳香烴例如苯、甲苯或二甲苯；鹵代烴例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯代苯或二氯代苯；醚例如乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚；醇例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或丁醇；酰胺例如二甲基乙酰胺或六甲基磷酰胺；亞砜例如二甲亞砜或四氫噻吩砜；或上述溶劑的含水混合物，優(yōu)選鹵代烴、醚、醇或上述溶劑的含水混合物，并且更優(yōu)選醚(特別是四氫呋喃或二噁烷)、醇(特別是甲醇或乙醇)或上述溶劑的含水混合物。
所述反應(yīng)溫度可以根據(jù)所述原料、溶劑或所用的堿而變化，但通常在-10～150℃范圍內(nèi)并優(yōu)選在0～50℃范圍內(nèi)。
所述反應(yīng)時(shí)間可以根據(jù)所述原料、溶劑或所用的堿而變化，但通常在30分鐘至20小時(shí)范圍內(nèi)并優(yōu)選在1至5小時(shí)范圍內(nèi)。
反應(yīng)完成后，按常規(guī)方法由所述反應(yīng)混合物中分離出此步驟的目的化合物。例如通過由反應(yīng)混合物中過濾沉淀出的所述產(chǎn)物，或者通過蒸發(fā)除去溶劑，加入水使水層呈堿性以濾出沉淀的產(chǎn)物，或者加入疏水性溶劑(例如苯、乙醚、乙酸乙酯)，以萃取所述化合物，含有目的產(chǎn)物的有機(jī)層用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并蒸除溶劑，得到所述目的化合物。如果需要，可經(jīng)重結(jié)晶、再沉淀或色譜法將所得目的化合物進(jìn)行純化。
當(dāng)所述氨基保護(hù)基是叔丁氧羰基基團(tuán)時(shí)，其也可以通過在惰性溶劑中用甲硅烷基化合物或路易斯酸處理脫除。
所用甲硅烷基化合物可以是例如三甲基甲硅烷基氯化物、三甲基甲硅烷基碘化物或三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯，而所用路易斯酸可以是氯化鋁。
所用溶劑并沒有具體限定，只要它們不干擾反應(yīng)并能溶解一定量的所述原料，它們可以是例如鹵代烴例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳；醚例如乙醚、四氫呋喃或二噁烷；或腈例如乙腈，優(yōu)選鹵代烴(特別是二氯甲烷或氯仿)或腈(特別是乙腈)。
所述反應(yīng)溫度可以根據(jù)所述原料、試劑或溶劑而變化，但通常在-20～100℃范圍內(nèi)并優(yōu)選在0～50℃范圍內(nèi)。
所述反應(yīng)時(shí)間可以根據(jù)所述原料、試劑、溶劑或所述反應(yīng)溫度而變化，但通常在10分鐘至10小時(shí)范圍內(nèi)并優(yōu)選在30分鐘至3小時(shí)范圍內(nèi)。
反應(yīng)完成后，按常規(guī)方法由所述反應(yīng)混合物中分離出此步驟的目的化合物。例如通過蒸發(fā)除去溶劑，向反應(yīng)混合物中加入水使水層呈堿性并濾出沉淀的產(chǎn)物，或者加入疏水性溶劑(例如苯、乙醚、乙酸乙酯)，以萃取所述化合物，含有目的產(chǎn)物的有機(jī)層用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并蒸除溶劑，分離出所述目的化合物。如果需要，可經(jīng)重結(jié)晶、再沉淀或色譜法將所得目的化合物進(jìn)行純化。
在所述氨基保護(hù)基是烯丙氧羰基的情況下，其可以用經(jīng)鈀和三苯基膦或四羰基鎳催化氫化脫除芳烷基基團(tuán)相似的反應(yīng)條件包括溶劑、反應(yīng)溫度和時(shí)間等條件脫除。
在所述氨基保護(hù)基是芳烷基或C7-C11芳基烷氧羰基基團(tuán)的情況下，其可以通過在惰性溶劑中用還原劑處理(優(yōu)選在催化劑存在下進(jìn)行催化氫化)或者用氧化劑容易地脫除。
在所述催化氫化以脫除所述保護(hù)基的反應(yīng)中所用的溶劑不沒有具體限定，只要它們不參加反應(yīng)并且可以是例如脂肪烴如己烷或環(huán)己烷；芳香烴例如甲苯、苯或二甲苯；醚例如乙醚、四氫呋喃或二噁烷；酯例如乙酸乙酯或乙酸丙酯；醇例如甲醇、乙醇或異丙醇；脂肪酸例如甲酸和乙酸；或這些有機(jī)溶劑的含水混合物。優(yōu)選脂肪烴、芳香烴、醚、酯、醇、脂肪酸或這些溶劑的含水混合物，并且更優(yōu)選醇(特別是甲醇或乙醇)、脂肪酸(特別是甲酸或乙酸)或這些溶劑的含水混合物。
所用催化劑并沒有具體限定，只要是催化氫化中通常使用的并且可以是例如鈀-碳、阮內(nèi)鎳、銠-氧化鋁或鈀-硫酸鋇。優(yōu)選鈀-碳或阮內(nèi)鎳。
所述氫氣的壓力并沒有具體限定，但通常在1～10個(gè)大氣壓范圍內(nèi)并優(yōu)選是1個(gè)大氣壓。
所述反應(yīng)溫度可以根據(jù)所述原料、溶劑或所用的催化劑而變化，但通常在0～100℃范圍內(nèi)并優(yōu)選在10～50℃范圍內(nèi)。
所述反應(yīng)時(shí)間可以根據(jù)所述原料、溶劑、所用的催化劑或所述反應(yīng)溫度而變化，但通常在15分鐘至10小時(shí)范圍內(nèi)并優(yōu)選在30分鐘至3小時(shí)范圍內(nèi)。
反應(yīng)完成后，按常規(guī)方法由所述反應(yīng)混合物中分離出此步驟的目的化合物。例如通過濾除催化劑后蒸發(fā)除去溶劑，加入水，使水層呈堿性并濾出沉淀的產(chǎn)物，或者通過加入疏水性溶劑(例如苯、乙醚、乙酸乙酯)，以萃取所述化合物，含有所述目的產(chǎn)物的有機(jī)層用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并蒸除溶劑，分離出所述目的化合物。如果需要，可經(jīng)重結(jié)晶、再沉淀或色譜法將所得目的化合物進(jìn)行純化。
在所述脫除所述保護(hù)基的氧化反應(yīng)中所用的溶劑并沒有具體限定，只要它們不參加反應(yīng)并且可以是例如酮如丙酮；鹵代烴例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳；腈例如乙腈；醚例如乙醚、四氫呋喃或二噁烷；酰胺例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷酰胺；亞砜例如二甲亞砜；或者這些有機(jī)溶劑的含水混合物。優(yōu)選酮類、鹵代烴類、腈類、醚類、酰胺類、亞砜類或這些溶劑的含水混合物中的任何一種，并且更優(yōu)選酮類(特別是丙酮)、鹵代烴類(特別是二氯甲烷)、腈類(特別是乙腈)、酰胺類(特別是六甲基磷酰胺)、亞砜類(特別是二甲亞砜)或這些溶劑的含水混合物。
所用氧化劑可以是例如過硫酸鉀、過硫酸鈉、硝酸鈰銨(CAN)或2，3-二氯-5，6-二氰基對苯醌(DDQ)，并優(yōu)選硝酸鈰銨(CAN)或2，3-二氯-5，6-二氰基對苯醌(DDQ)。
所述反應(yīng)溫度可以根據(jù)所述原料、溶劑或所用的氧化劑而變化，但通常在0～150℃范圍內(nèi)并優(yōu)選在10～50℃范圍內(nèi)。
所述反應(yīng)時(shí)間可以根據(jù)所述化合物、溶劑或所用的氧化劑而變化，但通常在15分鐘至24小時(shí)范圍內(nèi)并優(yōu)選在30分鐘至5小時(shí)范圍內(nèi)。
反應(yīng)完成后，按常規(guī)方法由所述反應(yīng)混合物中分離出此步驟的目的化合物。例如通過濾除氧化劑后蒸發(fā)除去溶劑，加入水使水層呈堿性并濾出沉淀的產(chǎn)物，或者通過加入疏水性溶劑(例如苯、乙醚、乙酸乙酯)，以萃取所述化合物，含有所述目的產(chǎn)物的有機(jī)層用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并蒸除溶劑，分離出所述目的化合物。如果需要，可經(jīng)重結(jié)晶、再沉淀或色譜法將所得目的化合物進(jìn)行純化。
方法B是方法A中中間體化合物(XVIII)中的其中X為氧的所述化合物(XVIIIa)的合成方法。
步驟B1中，通過將所述化合物(XV)與通式(XVIIa)的化合物進(jìn)行反應(yīng)制備所述化合物(XVIIIa)。
當(dāng)Y是羥基時(shí)，所述反應(yīng)根據(jù)Bull.Chem.Soc.Jap.，40，2380(1967)中所述Mitsunobu反應(yīng)進(jìn)行，即在膦-化合物和偶氮-化合物存在下，于惰性溶劑中，將所述化合物(XV)與相應(yīng)的化合物(XVIIa)進(jìn)行脫氫縮合。
所用溶劑并沒有具體限定，只要它們不干擾反應(yīng)并能溶解一定量的所述原料，它們可以是例如脂肪烴如己烷、庚烷、石油英或石油醚；芳香烴例如苯、甲苯或二甲苯；鹵代烴例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯代苯或二氯代苯；醚例如乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚。優(yōu)選脂肪烴、芳香烴或醚，并且更優(yōu)選醚(特別是乙醚或四氫呋喃)。
所用膦-化合物可以是例如三C1-C6烷基膦例如三甲基膦、三乙基膦、三丙基膦、三丁基膦、三戊基膦或三己基膦；三C6-C10芳基膦例如三苯基膦、三茚基膦或三萘基膦；或者具有C1-C4烷基取代基的三C6-C10芳基膦例如甲苯基二苯基膦、三甲苯基膦、三果基膦、三丁苯基膦或三-6-乙基-2-萘基膦。優(yōu)選三C1-C6烷基膦(特別是三甲基膦、三乙基膦、三丙基膦或三丁基膦)或三C6-C10芳基膦(特別是三苯基膦、三茚基膦或三萘基膦)，并且更優(yōu)選三C6-C10芳基膦(特別是三苯基膦)。
所用偶氮-化合物可以是例如偶氮二甲酸二C1-C4烷基酯如偶氮二甲酸二甲酯、偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二丙酯或偶氮二甲酸二丁酯并優(yōu)選偶氮二甲酸二甲酯或偶氮二甲酸二乙酯。
所述反應(yīng)溫度可以根據(jù)所述原料或試劑而變化，但通常在-10～100℃范圍內(nèi)并優(yōu)選在0～50℃范圍內(nèi)。
所述反應(yīng)時(shí)間可以根據(jù)所述原料、試劑或反應(yīng)溫度而變化，但通常在15分鐘至48小時(shí)范圍內(nèi)并優(yōu)選在30分鐘至24小時(shí)范圍內(nèi)。
反應(yīng)完成后，按常規(guī)方法由所述反應(yīng)混合物中分離出此步驟的目的化合物。例如通過濾除可能存在的不溶物并蒸發(fā)除去溶劑，或者通過在除去溶劑后向殘余物中加入水，加入疏水性溶劑(例如苯、乙醚、乙酸乙酯)，以萃取所述化合物，用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并蒸除溶劑，得到所述目的化合物。如果需要，可經(jīng)重結(jié)晶、再沉淀或色譜法將所得目的化合物進(jìn)行純化。
當(dāng)Y是離去基團(tuán)時(shí)，通過在堿存在下，于惰性溶劑中，將化合物(XV)與相應(yīng)的化合物(XVIIa)進(jìn)行反應(yīng)制備所述化合物(XVIIIa)。
所用溶劑并沒有具體限定，只要其不干擾所述反應(yīng)并能溶解一定量的所述原料。它們可以是例如脂肪烴如己烷、庚烷、石油英或石油醚；芳香烴例如苯、甲苯或二甲苯；鹵代烴例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯代苯或二氯代苯；醚例如乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚；酰胺例如甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷酰胺；或亞砜例如二甲亞砜或四氫噻吩砜。優(yōu)選酰胺或亞砜，并且更優(yōu)選酰胺(特別是二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷酰胺)。
所用的堿可以是例如堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸鋰；堿金屬碳酸氫鹽例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或碳酸氫鋰；堿金屬氫化物例如氫化鋰、氫化鈉或氫化鉀；堿金屬氫氧化物例如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰；堿金屬鏈烷醇鹽例如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀或甲醇鋰；堿金屬硫醇鹽例如甲硫醇鈉或乙硫醇鈉；有機(jī)胺例如三乙胺、三丁基胺、二異丙基乙基胺、N-甲基嗎啉、吡啶、4-(N，N-二甲氨基)吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮雜雙環(huán)[4，3，0]壬-5-烯、1，4-二氮雜雙環(huán)[2，2，2]辛烷(DABCO)或1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一-7-烯(DBU)；烷基鋰?yán)缂谆?、乙基鋰或丁基鋰；烷基氨化鋰?yán)缍惐被嚮蚨h(huán)己基氨化鋰。優(yōu)選堿金屬碳酸鹽、堿金屬氫化物或堿金屬氫氧化物，并且更優(yōu)選堿金屬氫化物(特別是氫化鈉)。
為了加速反應(yīng)，可以加入冠醚例如二苯并-18-冠-6。
所述反應(yīng)溫度可以根據(jù)所述原料和試劑而變化，但通常在-10～100℃范圍內(nèi)并優(yōu)選在0～50℃范圍內(nèi)。
所述反應(yīng)時(shí)間可以根據(jù)所述原料、試劑或反應(yīng)溫度而變化，但通常在30分鐘至20小時(shí)范圍內(nèi)并優(yōu)選在1至5小時(shí)范圍內(nèi)。
反應(yīng)完成后，按常規(guī)方法由所述反應(yīng)混合物中分離出此步驟的目的化合物。例如適當(dāng)?shù)刂泻退龇磻?yīng)混合物，如果存在，濾除不溶物，蒸發(fā)除去溶劑，向所述殘余物中加入水，加入疏水性溶劑(例如苯、乙醚、乙酸乙酯)以萃取所述化合物，含有所述目的化合物的有機(jī)層用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并蒸除溶劑，分離出所述目的化合物。如果需要，可經(jīng)重結(jié)晶、再沉淀或色譜法將所得目的化合物進(jìn)行純化。
方法C是另一種合成所述化合物(XV)的方法，化合物(XV)是方法A中的中間體或者方法B中的原料。
步驟C1中，通過將通式(XIX)的化合物與重氮C1-C4烷烴反應(yīng)制備通式(XX)的化合物。
重氮C1-C4烷烴可以是重氮甲烷、重氮乙烷、重氮丙烷或重氮丁烷中的任何一種并優(yōu)選重氮甲烷。
所用溶劑并沒有具體限定，只要其不干擾所述反應(yīng)并能溶解一定量的所述原料。它們可以是例如脂肪烴如己烷、庚烷、石油英或石油醚；芳香烴例如苯、甲苯或二甲苯；鹵代烴例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯代苯或二氯代苯；醚例如乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚；酯例如乙酸甲酯或乙酸乙酯；或者上述溶劑的混合物。優(yōu)選鹵代烴、醚、酯或上述溶劑的混合物，并且更優(yōu)選醚(特別是乙醚)、酯(特別是乙酸乙酯)或上述溶劑的混合物。
所述反應(yīng)溫度可以根據(jù)所述原料和試劑而變化，但通常在-10～100℃范圍內(nèi)并優(yōu)選在10～50℃范圍內(nèi)。
所述反應(yīng)時(shí)間可以根據(jù)所述原料、試劑或反應(yīng)溫度而變化，但通常在10分鐘至10小時(shí)范圍內(nèi)并優(yōu)選在15分鐘至3小時(shí)范圍內(nèi)。
反應(yīng)完成后，按常規(guī)方法由所述反應(yīng)混合物中分離出此步驟的目的化合物。例如通過蒸發(fā)除去溶劑分離出所述目的化合物。如果需要，可經(jīng)重結(jié)晶、再沉淀或色譜法將所得目的化合物進(jìn)行純化。
步驟C2中，通過在堿存在下，于惰性溶劑中，將所述化合物(XX)與羥胺反應(yīng)制備通式(XXI)的化合物。
所述溶劑和堿如步驟A1中所述。
所述反應(yīng)溫度可以根據(jù)所述原料和試劑而變化，但通常在-10～100℃范圍內(nèi)并優(yōu)選在10～50℃范圍內(nèi)。
所述反應(yīng)時(shí)間可以根據(jù)所述原料、試劑或反應(yīng)溫度而變化，但通常在10分鐘至10小時(shí)范圍內(nèi)并優(yōu)選在30分鐘至5小時(shí)范圍內(nèi)。
反應(yīng)完成后，按常規(guī)方法由所述反應(yīng)混合物中分離出此步驟的目的化合物。例如通過蒸發(fā)除去溶劑，向殘余物中加入水使水層呈酸性并過濾沉淀的產(chǎn)物，或者通過向所述反應(yīng)混合物中加入水，使水層呈酸性，加入疏水性溶劑(例如苯、乙醚、乙酸乙酯)，以萃取所述目的化合物，用水洗滌萃取的有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥并蒸除溶劑，分離出所述目的化合物。如果需要，可經(jīng)重結(jié)晶、再沉淀或色譜法將所得目的化合物進(jìn)行純化。
步驟C3中，通過將所述化合物(XXI)與堿在惰性溶劑中反應(yīng)制備所述化合物(XV)。
所用溶劑并沒有具體限定，只要其不干擾所述反應(yīng)并能溶解一定量的所述原料。它們可以是例如脂肪烴如己烷、庚烷、石油英或石油醚；芳香烴例如苯、甲苯或二甲苯；鹵代烴例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯代苯或二氯代苯；或醚例如乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚；酰胺例如甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷酰胺；亞砜例如二甲亞砜或四氫噻吩砜；或者水。優(yōu)選酰胺、亞砜或水，并且更優(yōu)選水。
所用的堿可以是例如堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸鋰；堿金屬碳酸氫鹽例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或碳酸氫鋰；堿金屬氫化物例如氫化鋰、氫化鈉或氫化鉀；堿金屬氫氧化物例如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰；有機(jī)胺例如三乙胺、三丁基胺、二異丙基乙基胺、N-甲基嗎啉、吡啶、4-(N，N-二甲氨基)吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮雜雙環(huán)[4，3，0]壬-5-烯、1，4-二氮雜雙環(huán)[2，2，2]辛烷(DABCO)或1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一-7-烯(DBU)；烷基鋰?yán)缂谆?、乙基鋰或丁基鋰；或烷基氨化鋰?yán)缍惐被嚮蚨h(huán)己基氨化鋰。優(yōu)選堿金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽或堿金屬氫氧化物，并且更優(yōu)選堿金屬氫氧化物(特別是氫氧化鈉或氫氧化鉀)。
所述反應(yīng)溫度可以根據(jù)所述原料和試劑而變化，但通常在0～150℃范圍內(nèi)并優(yōu)選在10～100℃范圍內(nèi)。
所述反應(yīng)時(shí)間可以根據(jù)所述原料、試劑或反應(yīng)溫度而變化，但通常在10分鐘至10小時(shí)范圍內(nèi)并優(yōu)選在15分鐘至5小時(shí)范圍內(nèi)。
反應(yīng)完成后，按常規(guī)方法由所述反應(yīng)混合物中分離出此步驟的目的化合物。例如通過使所述反應(yīng)混合物呈酸性并過濾沉淀出的產(chǎn)物或者使所述反應(yīng)混合物呈酸性，加入疏水性溶劑(例如苯、乙醚、乙酸乙酯)以萃取所述化合物，含有所述目的化合物的有機(jī)層用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并蒸除溶劑，分離出所述目的化合物。如果需要，可經(jīng)重結(jié)晶、再沉淀或色譜法將所得目的化合物進(jìn)行純化。
方法D是其中方法A中中間體化合物(XVIII)的環(huán)A上的取代基含有R1a的所述化合物(XXIII)的合成方法。
步驟D1中，通過在堿存在下，于惰性溶劑中，將所述化合物(XXII)與鹵代C1-C6烷烴、二氧化碳、二硫化碳、二C1-C6烷基二硫化物、碳酸二C1-C6烷基酯、S-(三氟甲基)二苯并噻吩翁三氟甲磺酸鹽或S-(三氟甲基)-3，7-二硝基二苯并噻吩翁三氟甲磺酸鹽(優(yōu)選鹵代C1-C6烷烴或二氧化碳)反應(yīng)制備所述化合物(XXIII)。
鹵代C1-C6烷烴可以是例如氯甲烷、溴甲烷、碘甲烷、氯乙烷、碘乙烷、溴丙烷、碘丁烷、碘戊烷或碘己烷。優(yōu)選溴甲烷或碘甲烷，并且更優(yōu)選碘甲烷。
二C1-C6烷基二硫化物可以是例如二甲基二硫化物、二乙基二硫化物、二丙基二硫化物、二丁基二硫化物、二戊基二硫化物或二己基二硫化物，并且優(yōu)選二甲基二硫化物或二乙基二硫化物。
碳酸二C1-C6烷基酯可以是例如碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸二丙酯、碳酸二異丙基酯、碳酸二丁酯、碳酸二仲丁基酯、碳酸二叔丁基酯、碳酸二戊酯或碳酸二己酯，并且優(yōu)選碳酸二甲酯或碳酸二乙酯。
所用溶劑并沒有具體限定，只要其不干擾所述反應(yīng)并能溶解一定量的所述原料。它們可以是例如脂肪烴如己烷、庚烷、石油英或石油醚；芳香烴例如苯、甲苯或二甲苯；鹵代烴例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯代苯或二氯代苯；醚例如乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚；二胺例如N，N，N′，N′-四亞甲基二胺；酰胺例如甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺或六甲基磷酰胺；或亞砜例如二甲亞砜或四氫噻吩砜。優(yōu)選醚、酰胺或亞砜，并且更優(yōu)選醚(特別是四氫呋喃)。
所用的堿可以是例如堿金屬氫化物例如氫化鋰、氫化鈉或氫化鉀；烷基鋰?yán)缂谆?、乙基鋰、丁基鋰或仲丁基鋰；或烷基氨化鋰?yán)缍惐被?、二環(huán)己基氨化鋰、二(三甲基甲硅烷基)氨化鋰、二(三甲基甲硅烷基)氨化鉀或二(三甲基甲硅烷基)氨化鈉。優(yōu)選烷基鋰(特別是丁基鋰)或烷基氨化鋰(特別是二異丙基氨化鋰)。
所述反應(yīng)溫度可以根據(jù)所述原料和試劑而變化，但通常在-100～30℃范圍內(nèi)并優(yōu)選在-70～0℃范圍內(nèi)。
所述反應(yīng)時(shí)間可以根據(jù)所述原料、試劑或反應(yīng)溫度而變化，但通常在5分鐘至10小時(shí)范圍內(nèi)并優(yōu)選在10分鐘至5小時(shí)范圍內(nèi)。
反應(yīng)完成后，按常規(guī)方法由所述反應(yīng)混合物中分離出此步驟的目的化合物。例如通過蒸發(fā)除去溶劑，或者通過蒸發(fā)除去溶劑，向所述殘余物中加入水，加入疏水性溶劑(例如苯、乙醚、乙酸乙酯)以萃取所述化合物，萃取的有機(jī)層用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并蒸除溶劑，分離出所述目的化合物。如果需要，可經(jīng)重結(jié)晶、再沉淀或色譜法將所得目的化合物進(jìn)行純化。
當(dāng)此步驟中所述目的化合物用于下一步驟時(shí)，則所述反應(yīng)完成后無需進(jìn)行分離或純化。
方法E是其中方法A中中間體化合物(XVIII)的環(huán)A上的取代基含有氨基甲?；乃龌衔?XXVII)以及方法F中用作原料的所述化合物((XXVIII)的合成方法。
步驟E1中，通過在堿存在下，于惰性溶劑中，將所述化合物(XXIV)與通式(XXV)化合物反應(yīng)制備所述化合物(XXVI)。當(dāng)化合物(XXVI)中X是硫原子時(shí)，其是方法F中的原料化合物(XXVIII)。
所用溶劑并沒有具體限定，只要其不干擾所述反應(yīng)并能溶解一定量的所述原料。它們可以是例如脂肪烴如己烷、庚烷、石油英或石油醚；芳香烴例如苯、甲苯或二甲苯；鹵代烴例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯代苯或二氯代苯；醚例如乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚；二胺例如N，N，N′，N′-四亞甲基二胺；酰胺例如甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺或六甲基磷酰胺；或亞砜例如二甲亞砜或四氫噻吩砜。優(yōu)選酰胺或亞砜，并且更優(yōu)選酰胺(特別是二甲基甲酰胺)。
所用的堿可以是例如堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸鋰；堿金屬碳酸氫鹽例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或碳酸氫鋰；堿金屬氫化物例如氫化鋰、氫化鈉或氫化鉀；堿金屬氫氧化物例如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰；有機(jī)胺例如三乙胺、三丁基胺、二異丙基乙基胺、N-甲基嗎啉、吡啶、4-(N，N-二甲氨基)吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮雜雙環(huán)[4，3，0]壬-5-烯、1，4-5氮雜雙環(huán)[2，2，2]辛烷(DABCO)或1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一-7-烯(DBU)；烷基鋰?yán)缂谆?、乙基鋰或丁基鋰；或烷基氨化鋰?yán)缍惐被嚮蚨h(huán)己基氨化鋰。優(yōu)選堿金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽或堿金屬氫氧化物，并且更優(yōu)選堿金屬碳酸鹽(特別是碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸鋰)。
所述反應(yīng)溫度可以根據(jù)所述原料和試劑而變化，但通常在-10～100℃范圍內(nèi)并優(yōu)選在0～50℃范圍內(nèi)。
所述反應(yīng)時(shí)間可以根據(jù)所述原料、試劑或反應(yīng)溫度而變化，但通常在30分鐘至30小時(shí)范圍內(nèi)并優(yōu)選在1至20小時(shí)范圍內(nèi)。
反應(yīng)完成后，按常規(guī)方法由所述反應(yīng)混合物中分離出此步驟的目的化合物。例如通過蒸發(fā)除去溶劑，或者通過蒸發(fā)除去溶劑，向所述殘余物中加入水，加入疏水性溶劑(例如苯、乙醚、乙酸乙酯)以萃取所述化合物，萃取的有機(jī)層用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并蒸除溶劑，分離出所述目的化合物。如果需要，可經(jīng)重結(jié)晶、再沉淀或色譜法將所得目的化合物進(jìn)行純化。
步驟E2中，通過在惰性溶劑中，將所述化合物(XXVI)與氨氣或濃氨水溶液反應(yīng)制備所述化合物(XXVII)。當(dāng)化合物(XXVII)中X是硫原子時(shí)，則所述化合物(XVIII)中的環(huán)A上的取代基含有氨基甲?；鶊F(tuán)。
所用溶劑并沒有具體限定，只要其不干擾所述反應(yīng)并能溶解一定量的所述原料。它們可以是例如脂肪烴如己烷、庚烷、石油英或石油醚；芳香烴例如苯、甲苯或二甲苯；鹵代烴例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯代苯或二氯代苯；或醚例如乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚；醇例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇或異丁醇；二胺例如N，N，N′，N′-四亞甲基二胺；酰胺例如甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷酰胺；或亞砜例如二甲亞砜或四氫噻吩砜。優(yōu)選醚或醇，并且更優(yōu)選醇(特別是甲醇或乙醇)。
所述反應(yīng)溫度可以根據(jù)所述原料和試劑而變化，但通常在-10～100℃范圍內(nèi)并優(yōu)選在0～50℃范圍內(nèi)。
所述反應(yīng)時(shí)間可以根據(jù)所述原料、試劑或反應(yīng)溫度而變化，但通常在1至30小時(shí)范圍內(nèi)并優(yōu)選在3至20小時(shí)范圍內(nèi)。
反應(yīng)完成后，按常規(guī)方法由所述反應(yīng)混合物中分離出此步驟的目的化合物。例如通過蒸發(fā)除去溶劑，或者通過蒸發(fā)除去溶劑，向所述殘余物中加入水，加入疏水性溶劑(例如苯、乙醚、乙酸乙酯)以萃取所述化合物，萃取的有機(jī)層用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并蒸除溶劑，分離出所述目的化合物。如果需要，可經(jīng)重結(jié)晶、再沉淀或色譜法將所得目的化合物進(jìn)行純化。
步驟E3中，還可通過將所述化合物(XXIV)與氨在惰性溶劑中縮合制備所述化合物(XXVII)并且可以在例如疊氮化物法、活性酯法、混合酸酐法或縮合法(優(yōu)選混合酸酐法)等的常規(guī)肽合成方法條件下進(jìn)行。
在上述疊氮化物法中，在-10～100℃(優(yōu)選0～50℃)溫度下，于惰性溶劑(例如酰胺如甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷酰胺，優(yōu)選二甲基甲酰胺)中，用肼處理所述化合物(XXIV)。通過與亞硝酸鹽(酯)反應(yīng)，然后用氨處理，將所合成的氨基酸肼轉(zhuǎn)變成疊氮化物。
所用亞硝酸鹽(酯)化合物可以是例如堿金屬亞硝酸鹽如亞硝酸鈉或亞硝酸烷基酯例如亞硝酸異戊酯。
所述反應(yīng)優(yōu)選是在惰性溶劑中進(jìn)行，所述惰性溶劑可以是酰胺例如甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷酰胺；亞砜例如二甲亞砜或四氫噻吩砜；或吡咯烷酮例如N-甲基吡咯烷酮，優(yōu)選酰胺(特別是二甲基甲酰胺)。
另外，此方法中的第2步(形成疊氮化物的反應(yīng)和與氨的反應(yīng))可以按一鍋法進(jìn)行。
所述反應(yīng)溫度可以根據(jù)所述原料或試劑而變化，但形成疊氮化物的反應(yīng)通常是在-70～50℃(優(yōu)選-50～0℃)范圍內(nèi)進(jìn)行，而與氨的反應(yīng)是在-70～50℃(優(yōu)選-10～10℃)范圍內(nèi)進(jìn)行。
所述反應(yīng)時(shí)間可以根據(jù)所述原料、試劑或反應(yīng)時(shí)間而變化，但形成疊氮化物的反應(yīng)通常是在5分鐘至3小時(shí)(優(yōu)選10分鐘至1小時(shí))范圍內(nèi)進(jìn)行，而與氨的反應(yīng)是在5小時(shí)以上并優(yōu)選在10小時(shí)至5天范圍內(nèi)進(jìn)行。
反應(yīng)完成后，按常規(guī)方法由所述反應(yīng)混合物中分離出此步驟的目的化合物。例如通過蒸發(fā)除去溶劑，或者通過蒸發(fā)除去溶劑，向所述殘余物中加入水，加入疏水性溶劑(例如苯、乙醚、乙酸乙酯)以萃取所述化合物，萃取的有機(jī)層用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并蒸除溶劑，分離出所述目的化合物。如果需要，可經(jīng)重結(jié)晶、再沉淀或色譜法將所得目的化合物進(jìn)行純化。
所述活性酯法是通過在惰性溶劑中用酯形成試劑處理所述化合物(XXIV)并在惰性溶劑中用氨處理所合成的活性酯來完成。
兩步反應(yīng)中所用的溶劑并沒有具體限定，只要其不干擾所述反應(yīng)并能溶解一定量的所述原料。它們可以是例如鹵代烴例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯代苯或二氯代苯；醚例如乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚；酰胺例如甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷酰胺；或腈例如乙腈。優(yōu)選醚(特別四氫呋喃)或酰胺(特別是二甲基甲酰胺)。
所用活性酯形成試劑可以是例如N-羥基化合物如N-羥基琥珀酰亞胺、1-羥基苯并三唑或N-羥基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰亞胺(dicarboximide)或二硫化物例如二吡啶基二硫化物。所述活性酯化反應(yīng)優(yōu)選是在縮合劑例如二環(huán)己基碳化二亞胺、羰基二咪唑或三苯基膦的存在下進(jìn)行。
所述反應(yīng)溫度可以根據(jù)所述原料或試劑而變化，但所述活性酯化反應(yīng)通常是在-70～150℃(優(yōu)選-10～100℃)范圍內(nèi)進(jìn)行，而與氨的反應(yīng)是在-20～100℃(優(yōu)選0～50℃)范圍內(nèi)進(jìn)行。
所述反應(yīng)時(shí)間可以根據(jù)所述原料、試劑或反應(yīng)時(shí)間而變化，但所述兩步反應(yīng)通常是在30分鐘至80小時(shí)(優(yōu)選1至48小時(shí))范圍內(nèi)進(jìn)行。
反應(yīng)完成后，按常規(guī)方法由所述反應(yīng)混合物中分離出此步驟的目的化合物。例如通過蒸發(fā)除去溶劑，或者通過蒸發(fā)除去溶劑，向所述殘余物中加入水，加入疏水性溶劑(例如苯、乙醚、乙酸乙酯)以萃取所述化合物，萃取的有機(jī)層用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并蒸除溶劑，分離出所述目的化合物。如果需要，可經(jīng)重結(jié)晶、再沉淀或色譜法將所得目的化合物進(jìn)行純化。
所述混合酸酐法是通過在堿存在下，于惰性溶劑中用混合酸酐處理所述化合物(XXIV)并在惰性溶劑中用氨處理所產(chǎn)生的混合酸酐來完成。
合成混合酸酐的反應(yīng)中所用溶劑并沒有具體限定，只要其不干擾所述反應(yīng)并能溶解一定量的所述原料。它們可以是例如鹵代烴例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯代苯或二氯代苯；醚例如乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚；或酰胺例如甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷酰胺，并且優(yōu)選醚(特別是四氫呋喃)。
所述混合酸酐形成試劑可以是例如C1-C4-烷基鹵代碳酸酯如乙基氯碳酸酯或異丁基氯碳酸酯；C1-C5鏈烷酰鹵例如新戊酰氯；或C1-C4烷基氰基磷酸酯或C6-C14芳基氰基磷酸酯例如二乙基氰基磷酸酯或二苯基氰基磷酸酯。優(yōu)選C1-C4烷基鹵代碳酸酯(特別是異丁基氯碳酸酯)。
所用的堿可以是例如堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸鋰；或有機(jī)胺例如三乙胺、三丁基胺、二異丙基乙基胺、N-甲基嗎啉、吡啶、4-(N，N-二甲氨基)吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮雜雙環(huán)[4，3，0]壬-5-烯、1，4-二氮雜雙環(huán)[2，2，2]辛烷(DABCO)或1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一-7-烯(DBU、)，并且優(yōu)選有機(jī)胺(特別是三乙胺)。
所述制備混合酸酐反應(yīng)的反應(yīng)溫度可以根據(jù)所述原料或試劑而變化，但通常在-50～100℃(優(yōu)選-10～50℃)范圍內(nèi)。
所述制備混合酸酐反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間可以根據(jù)所述原料、試劑或反應(yīng)溫度而變化，但通常在5分鐘至20小時(shí)(優(yōu)選10分鐘至10小時(shí))范圍內(nèi)。
所述混合酸酐與氨反應(yīng)中所用的溶劑并沒有具體限定，只要其不干擾所述反應(yīng)并能溶解一定量的所述原料。它們可以是例如醚例如乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚；或酰胺例如甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷酰胺，并且優(yōu)選醚(特別是四氫呋喃)。
所述混合酸酐與氨反應(yīng)的反應(yīng)溫度可以根據(jù)所述原料或試劑而變化，但通常在-30～100℃(優(yōu)選0～80℃)范圍內(nèi)。
所述混合酸酐與氨反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間可以根據(jù)所述原料、試劑或反應(yīng)時(shí)間而變化，但通常在5分鐘至24小時(shí)(優(yōu)選10分鐘至5小時(shí))范圍內(nèi)。
反應(yīng)完成后，按常規(guī)方法由所述反應(yīng)混合物中分離出此步驟的目的化合物。例如通過蒸發(fā)除去溶劑，或者通過蒸發(fā)除去溶劑，向所述殘余物中加入水，加入疏水性溶劑(例如苯、乙醚、乙酸乙酯)以萃取所述化合物，萃取的有機(jī)層用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并蒸除溶劑，分離出所述目的化合物。如果需要，可經(jīng)重結(jié)晶、再沉淀或色譜法將所得目的化合物進(jìn)行純化。
所述縮合反應(yīng)通過在縮合劑存在下，于惰性溶劑中，用氨直接處理所述化合物(XXIV)來完成。
所用縮合劑可以是例如二環(huán)己基碳化二亞胺、羰基二咪唑或1-甲基-2-氯吡啶翁碘化物-三乙胺，并且優(yōu)選二環(huán)己基碳化二亞胺。
此反應(yīng)可以在上述合成活性酯的相似的反應(yīng)條件下進(jìn)行。
反應(yīng)完成后，按常規(guī)方法由所述反應(yīng)混合物中分離出此步驟的目的化合物。例如通過蒸發(fā)除去溶劑，或者通過蒸發(fā)除去溶劑，向所述殘余物中加入水，加入疏水性溶劑(例如苯、乙醚、乙酸乙酯)以萃取所述化合物，萃取的有機(jī)層用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并蒸除溶劑，分離出所述目的化合物。如果需要，可經(jīng)重結(jié)晶、再沉淀或色譜法將所得目的化合物進(jìn)行純化。
方法F是另一種合成其中在方法A中中間體化合物(XVIII)環(huán)A上含有作為取代基的三氟甲基基團(tuán)的所述化合物(XXIX)的方法。
步驟F1中，根據(jù)Chemistry Letters，827(1992)所述方法，通過在惰性溶劑中將所述化合物(XXVIII)與三氟二氫四丁基銨(TBA+H2F3-)和1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲(DBH)反應(yīng)合成所述化合物(XXIX)。
所用溶劑并沒有具體限定，只要其不干擾所述反應(yīng)并能溶解一定量的所述原料。它們可以是例如鹵代烴例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯代苯或二氯代苯；或醚例如乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚，并且優(yōu)選鹵代烴(特別是二氯甲烷)。
所述反應(yīng)溫度可以根據(jù)所述原料或試劑而變化，但通常在-30～100℃范圍內(nèi)并優(yōu)選在0～50℃范圍內(nèi)。
所述反應(yīng)時(shí)間可以根據(jù)所述原料、試劑或反應(yīng)溫度而變化，但通常在10分鐘至5小時(shí)范圍內(nèi)并優(yōu)選在30分鐘至3小時(shí)范圍內(nèi)。
反應(yīng)完成后，按常規(guī)方法由所述反應(yīng)混合物中分離出此步驟的目的化合物。例如通過蒸發(fā)除去溶劑，向所述反應(yīng)混合物中加入水，加入疏水性溶劑(例如苯、乙醚、乙酸乙酯)以萃取所述化合物，萃取液用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并蒸除溶劑，分離出所述目的化合物。如果需要，可經(jīng)重結(jié)晶、再沉淀或色譜法將所得目的化合物進(jìn)行純化。
方法G是另一種合成其中在方法A中中間體化合物(XVIII)環(huán)A上含有作為取代基的氰基基團(tuán)的所述化合物(XXXI)的方法。
步驟G1中，通過于惰性溶劑中將所述化合物(XXX)與脫水劑反應(yīng)制備所述化合物(XXXI)。
所用溶劑并沒有具體限定，只要其不干擾所述反應(yīng)并能溶解一定量的所述原料。它們可以是例如脂肪烴如己烷、庚烷、石油英或石油醚；芳香烴例如苯、甲苯或二甲苯；鹵代烴例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯代苯或二氯代苯；醚例如乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚；酯例如乙酸甲酯或乙酸乙酯；酮例如丙酮；酰胺例如甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺或六甲基磷三酰胺；或亞砜例如二甲亞砜或四氫噻吩砜。優(yōu)選醚、酰胺或亞砜，并且更優(yōu)選酰胺(特別是二甲基甲酰胺)。
所用脫水劑可以是例如磷酰氯、三氟乙酸酐、甲磺酰氯、對甲苯磺酰氯或五氧化二磷，并且優(yōu)選磷酰氯。
所述反應(yīng)溫度可以根據(jù)所述原料或試劑而變化，但通常在-30～100℃范圍內(nèi)并優(yōu)選在-10～30℃范圍內(nèi)。
所述反應(yīng)時(shí)間可以根據(jù)所述原料、試劑或反應(yīng)溫度而變化，但通常在5分鐘至10小時(shí)范圍內(nèi)并優(yōu)選在10分鐘至3小時(shí)范圍內(nèi)。
反應(yīng)完成后，按常規(guī)方法由所述反應(yīng)混合物中分離出此步驟的目的化合物。例如通過蒸發(fā)除去溶劑，向所述反應(yīng)混合物中加入水，加入疏水性溶劑(例如苯、乙醚、乙酸乙酯)以萃取所述化合物，萃取液用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并蒸除溶劑，分離出所述目的化合物。如果需要，可經(jīng)重結(jié)晶、再沉淀或色譜法將所得目的化合物進(jìn)行純化。
作為單胺氧化酶抑制劑的所述化合物(II)是公知化合物，或者通過如步驟A4中所述，將所述化合物(XVI)與下列通式化合物反應(yīng)，并且，如果需要，如步驟5所述脫除氨基或烷氨基保護(hù)基合成得到，HX-(CH2)n-R4a(XVIIb)其中X如上所述，R4a除了其氨基和單C1-C4烷基氨基基團(tuán)被保護(hù)以外其余與R2a相同，另外，所述化合物(II)中X上帶有氧原子的化合物可通過如步驟B1中所述，將所述化合物(XVI)與下列通式化合物反應(yīng)，并且，如果需要，如步驟A5所述脫除氨基或烷氨基保護(hù)基合成得到，Y-(CH2)n-R4a(XVIIc)其中R4a和Y如上所述。
由于本發(fā)明所述異噁唑衍生物(I)和(II)具有顯著的B型和A型單胺氧化酶抑制作用(對B型單胺氧化酶的抑制作用特別顯著)，因此可用作帕金森病、抑郁癥和早老性癡呆(特別是帕金森病)的治療劑或預(yù)防劑，并且具有較低的毒性。在下列實(shí)施例、制劑和試驗(yàn)方法部分更詳細(xì)地描述了本發(fā)明，但本發(fā)明并不僅限于這些實(shí)施例。實(shí)施例13-(2-氨基乙氧基)-5-氯-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽(a)5-氯水楊酸乙酯室溫?cái)嚢柘?，?-氯水楊酸(500g)的乙醇(2L)懸浮液中加入濃硫酸(40m1)。將反應(yīng)混合物回流12小時(shí)后，減壓蒸除溶劑并將殘余物溶于乙酸乙酯。有機(jī)層用10％NaCl溶液和4％碳酸氫鈉溶液洗滌，然后減壓蒸發(fā)，用無水硫酸鎂干燥。過濾后，減壓蒸除溶劑，得到淺黃色油狀所述標(biāo)題化合物(514g，88％)。
IR譜(KBr)vmaxcm-11680，1475NMR譜(DMSO-d6)δppm1.42(3H，t，J＝7.3Hz)，4.43(2H，q，J＝7.3Hz)，6.93(1H，d，J＝7.3Hz)，7.35(1H，dd，J＝7.3Hz，J＝2.5Hz)，7.82(1H，d，J＝2.5Hz)，11.80(1H，s).(b)5-氯水楊基羧肟酸(salicylcarbohydroxamic acid)將羥胺鹽酸鹽(197g)溶于水(400ml)并冷至5℃。加入氫氧化鉀(545g)的甲醇(1.5L)溶液，在相同溫度攪拌下，滴加5-氯水楊酸乙酯(500g)的甲醇(400ml)溶液。于5-10℃溫度下攪拌30分鐘后，于室溫下繼續(xù)攪拌3小時(shí)。減壓蒸除溶劑并將殘余物溶于冰水(6L)。用濃鹽酸將溶液的pH調(diào)至2，經(jīng)過濾沉淀出的結(jié)晶并用水洗滌，得到無色結(jié)晶狀所述標(biāo)題化合物(438g，93％)。
熔點(diǎn)216-222℃IR譜(KBr)vmaxcm-13127，1618，1577，1523，1492，1413；NMR譜(DMSO-d6)δppm6.96(1H，d，J＝7.3Hz)，7.43(1H，dd，J＝7.3Hz，J＝2.5Hz)，9.31-9.52(1H，brs)，10.88-11.03(1H，brs)，11.66-11.87(1H，brs).(c)5-氯-3-羥基-1，2-苯并異噁唑于10-20℃攪拌下，向5-氯水楊基羧肟酸(216g)的四氫呋喃(600ml)溶液種種滴加亞硫酰氯(100ml)。于相同溫度下攪拌2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)，將殘余物溶于二噁烷(600ml)并冷至0-5℃。向所述反應(yīng)混合物中加入三乙胺(383ml)并于室溫下攪拌1小時(shí)。減壓蒸除溶劑，向殘余物中加入冰水(3L)。用濃鹽酸將混合物的pH調(diào)至2，過濾沉淀出的結(jié)晶并用水洗滌。經(jīng)乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到無色針狀結(jié)晶狀所述標(biāo)題化合物(172g，88％)。
熔點(diǎn)219-222℃IR譜(KBr)vmaxcm-13400-2000，1613，1560，1516；NMR譜(DMSO-d6)δppm7.43-7.72(2H，m)，7.82(1H，d，J＝2.5Hz)，10.78-11.02(1H，brs)。(d)2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙醇于冰冷卻并攪拌下，向2-氨基乙醇(6.1g)的四氫呋喃和水(1∶1，100ml)溶液中加入二碳酸二叔丁基酯(21.8g)。將反應(yīng)混合物于相同溫度下攪拌1小時(shí)，然后于室溫下攪拌5小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯(200ml)，用水洗滌，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥。過濾后，減壓蒸除溶劑，得到無色油狀所述標(biāo)題化合物(15.3g)。
RF(環(huán)己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)0.35；NMR譜(CDCl3)δppm1.45(9H，s)，2.35-2.50(1H，brs)，3.29(2H，q，J＝5.3Hz)，3.71(2H，q，J＝5.3Hz)，4.85-5.05(1H，brs)。(e)3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-5-氯-1，2-苯并異噁唑于冰冷卻并攪拌下，向三苯基膦(0.87g)的四氫呋喃(10ml)溶液中滴加偶氮二甲酸二乙酯(0.57g)。將反應(yīng)混合物于相同溫度下攪拌10分鐘，然后向反應(yīng)混合物中連續(xù)加入2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙醇(0.48g)和5-氯-3-羥基-1，2-苯并異噁唑(0.51g)，于冰冷卻下攪拌10分鐘并于室溫下攪拌24小時(shí)。減壓蒸除溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，用環(huán)己烷/乙酸乙酯(4/1)作洗脫劑，經(jīng)異丙醇中重結(jié)晶得到無色結(jié)晶狀所述標(biāo)題化合物(0.70g)。
熔點(diǎn)106-107℃IR譜(KBr)vmaxcm-13376，1706，1611，1541，1525；NMR譜(CDCl3)δppm1.46(9H，s)，3.64(2H，q，J＝5.1Hz)，4.50(2H，T，J＝5.1Hz)，4.95(1H，brs)，7.37(1H，d，J＝8.8Hz)，7.49(1H，dd，J＝8.8Hz，J＝2.0Hz)，7.63(1H，d，J＝2.0Hz).(f)3-(2-氨基乙氧基)-5-氯-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽向3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-5-氯-1，2-苯并異噁唑(0.50g)中加入4N-鹽酸/1，4-二噁烷溶液(4.0ml)并于室溫下攪拌15分鐘。過濾沉淀出的結(jié)晶后，用1，4-二噁烷洗滌，得到無色結(jié)晶狀所述標(biāo)題化合物(0.38g)。
熔點(diǎn)217-221℃(分解)；IR譜(KBr)vmaxcm-13300-2400，1612，1534，1519；NMR譜(DMSO-d6)δppm3.33(2H，t，J＝5.1Hz)，4.61(2H，t，J＝5.1Hz)，7.73(2H，d，J＝1.4Hz)，7.88(1H，d，J＝1.4Hz)，8.28(3H，brs)。實(shí)施例23-(2-氨基乙氧基)-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽(a)3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-1，2-苯并異噁唑按照實(shí)施例1(e)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-羥基-1，2-苯并異噁唑和2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙醇制得所述標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為68％。
熔點(diǎn)106-107℃IR譜(KBr)vmaxcm-13326，1716，1707，1615，1536；NMR譜(CDCl3)δppm1.46(9H，s)，3.65(2H，q，J＝5.1Hz)，4.51(2H，t，J＝5.1Hz)，4.90-5.05(1H，brs)，7.26-7.66(4H，m)。(b)3-(2-氨基乙氧基)-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽按照實(shí)施例1(f)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基-1，2-苯并異噁唑制得所述標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為98％。
熔點(diǎn)194-197℃(分解)；IR譜(KBr)vmaxcm-13300-2400，1614，1541，1521；NMR譜(D2O)δppm3.60(2H，t，J＝5.1Hz)，4.94(2H，t，J＝5.1Hz)，
7.41-7.80(4H，m)。實(shí)施例33-(3-氨基丙氧基)-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽(a)3-(N-叔丁氧羰基氨基)丙醇按照實(shí)施例1(d)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-氨基丙醇(0.75g)和二碳酸二叔丁基酯(2.18)制得所述標(biāo)題化合物(1.65g)。
Rf(環(huán)己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)0.35；NMR譜(CDCl3)δppm1.49(9H，s)，1.70(2H，q，J＝5.9Hz)，2.85-2.95(1H，brs)，3.33(2H，q，J＝5.9Hz)，3.70(2H，q，J＝5.9Hz)，4.65-4.90(1H，brs).(b)3-(3-(N-叔丁氧羰基氨基)丙氧基)-1，2-苯并異噁唑按照實(shí)施例1(e)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-羥基-1，2-苯并異噁唑和3-(N-叔丁氧羰基氨基)丙醇制得所述標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為75％。
熔點(diǎn)59-60℃IR譜(KBr)vmaxcm-13383，1690，1613，1539，1521；NMR譜(CDCl3)δppm1.44(9H，s)，2.05-2.13(2H，m)，3.36(2H，q，J＝6.3Hz)，4.52(2H，t，J＝5.9Hz)，4.70-4.85(1H，brs)，7.25-7.65(4H，m).(c)3-(3-氨基丙氧基)-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽按照實(shí)施例1(f)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-(3-(N-叔丁氧羰基氨基)丙氧基)-1，2-苯并異噁唑制得所述標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為96％。
熔點(diǎn)146-147℃(分解)；IR譜(KBr)vmaxcm-13300-2400，1615，1541，1536；NMR譜(D2O)δppm2.29-2.36(2H，m)，3.31(2H，t，J＝7.3Hz)，4.59(2H，t，J＝5.9Hz)，7.40-7.78(4H，m)。實(shí)施例43-(4-氨基丁氧基)-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽(a)4-(N-叔丁氧羰基氨基)丁醇按照實(shí)施例1(d)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由4-氨基丁醇(0.89g)和二碳酸二叔丁基酯(2.18)制得所述標(biāo)題化合物(1.80g)。
Rf(環(huán)己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)0.35；NMR譜(CDCl3)δppm1.44(9H，s)，1.55-1.65(4H，m)，
3.16(2H，q，J＝5.9Hz)，3.67(2H，q，J＝5.9Hz)，4.55-4.75(1H，brs)。(b)3-(4-(N-叔丁氧羰基氨基)丁氧基)-1，2-苯并異噁唑按照實(shí)施例1(e)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-羥基-1，2-苯并異噁唑和4-(N-叔丁氧羰基氨基)丁醇制得所述標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為71％。
IR譜(KBr)vmaxcm-13321，1701，1615，1539，1509；NMR譜(CDCl3)δppm1.14(9H，s)，1.62-1.74(2H，m)，1.91-1.97(2H，m)，3.15-3.27(2H，brs)，4.46(2H，t，J＝6.5Hz)，4.55-4.70(1H，brs)，7.24-7.66(4H，m).(c)3-(4-氨基丁氧基)-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽按照實(shí)施例1(f)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-(4-(N-叔丁氧羰基氨基)丁氧基)-1，2-苯并異噁唑制得所述標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為97％。
熔點(diǎn)138-139℃(分解)；IR譜(KBr)vmaxcm-13300-2400，1613，1541；NMR譜(D2O)δppm1.88-1.97(2H，m)，1.99-2.06(2H，m)，3.14(2H，t，J＝7.6Hz)，4.50(2H，t，J＝6.1Hz)，7.39-7.78(4H，m)。實(shí)施例53-(2-氨基乙氧基)-5-氟-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽(a)3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-5-氟-1，2-苯并異噁唑按照實(shí)施例1(e)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由5-氟-3-羥基-1，2-苯并異噁唑和2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙醇制得所述標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為60％。
IR譜(KBr)vmaxcm-13338，1707，1623，1543，1534，1504；NMR譜(CDCl3)δppm1.46(9H，s)，3.64(2H，q，J＝5.1Hz)，4.50(2H，t，J＝5.1Hz)，4.88-5.03(1H，brs)，7.22-7.42(3H，m)。(b)3-(2-氨基乙氧基)-5-氟-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽按照實(shí)施例1(f)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-5-氟-1，2-苯并異噁唑制得所述標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為98％。
熔點(diǎn)209-211℃(分解)；IR譜(KBr)vmaxcm-13300-2400，1621，1606，1538，1505；NMR譜(D2O)δppm3.59(2H，t，J＝5.1Hz)，4.73(2H，t，J＝5.1Hz)，7.42-7.58(3H，m)。實(shí)施例63-(2-氨基乙氧基)-5-甲氧基-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽(a)3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-5-甲氧基-1，2-苯并異噁唑按照實(shí)施例1(e)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-羥基-5-甲氧基-1，2-苯并異噁唑和2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙醇制得所述標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為74％。
IR譜(KBr)vmaxcm-13255，1698，1615，1540，1508；NMR譜(CDCl3)δppm1.46(9H，s)，3.65(2H，q，J＝5.1Hz)，3.86(3H，s)，4.50(2H，t，J＝5.1Hz)，4.90-5.05(1H，brs)，6.98(1H，d，J＝2.6Hz)，7.15(1H，dd，J＝9.2Hz，J＝2.6Hz)，7.33(1H，d，J＝9.2Hz).(b)3-(2-氨基乙氧基)-5-甲氧基-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽按照實(shí)施例1(f)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-5-甲氧基-1，2-苯并異噁唑制得所述標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為96％。
熔點(diǎn)210-212℃(分解)；IR譜(KBr)vmaxcm-13300-2400，1606，1538，1521，1505；NMR譜(D2O)δppm3.59(2H，t，J＝5.1 Hz)，3.90(3H，s)，4.71(2H，t，J＝5.1Hz)，7.22(1H，d，J＝2.6Hz)，7.32(1H，dd，J＝9.2Hz，J＝2.6Hz)，7.48(1H，d，J＝9.2Hz).實(shí)施例73-(2-氨基乙氧基)-5-甲基-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽(a)5-甲基水楊酸乙酯按照實(shí)施例1(a)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由5-甲基水楊酸制得所述標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為84％。(b)5-甲基水楊基羧肟酸按照實(shí)施例1(b)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由5-甲基水楊酸乙酯制得所述標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為94％。
熔點(diǎn)172-175℃(分解)；NMR譜(DMSO-d6)δppm2.22(3H，s)，6.78(1H，d，J＝8.6Hz)，7.17(1H，d，J＝8.6Hz)，7.50(1H，s)，9.25(1H，s)，11.33(1H，s)，11.95(1H，s)。(c)3-羥基-5-甲基-1，2-苯并異噁唑按照實(shí)施例1(c)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由5-甲基水楊基羧肟酸制得所述標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為94％。
熔點(diǎn)95-97℃；
NMR譜(CDCl3)δppm2.45(3H，s)，7.13-7.43(3H，m)，9.02-9.15(1H，brs)。(d)3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-5-甲基-1，2-苯并異噁唑按照實(shí)施例1(e)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-羥基-5-甲基-1，2-苯并異噁唑和2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙醇制得所述標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為69％。
IR譜(KBr)vmaxcm-13367，1717，1614，1538-1522；NMR譜(CDCl3)δppm1.46(9H，s)，2.45(3H，s)，3.64(2H，q，J＝5.1Hz)，4.50(2H，t，J＝5.1Hz)，4.90-5.05(1H，brs)，7.31-7.52(3H，m).(e)3-(2-氨基乙氧基)-5-甲基-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽按照實(shí)施例1(f)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-5-甲基-1，2-苯并異噁唑制得所述標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為97％。
熔點(diǎn)218-220℃(分解)；IR譜(KBr)vmaxcm-13300-2400，1625，1612，1536，1502；NMR譜(DMSO-d6)δppm2.43(3H，s)，3.26-3.41(3H，m)，4.60(2H，t，J＝5.1Hz)，7.48-7.55(3H，m)，8.32(3H，brs)實(shí)施例83-(2-氨基乙氧基)-5-硝基-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽(a)3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-5-硝基-1，2-苯并異噁唑按照實(shí)施例1(e)所述相似的方法反應(yīng)(再繼續(xù)反應(yīng)3小時(shí))和處理，由3-羥基-5-硝基-1，2-苯并異噁唑和2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙醇制得所述標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為74％。
熔點(diǎn)136-137℃；IR譜(KBr)vmaxcm-13346，1688，1624，1555，1531；NMR譜(CDCl3)δppm1.46(9H，s)，3.67(2H，q，J＝5.1Hz)，4.55(2H，t，J＝5.1Hz)，4.87-5.05(1H，brs)，7.56(1H，d.J＝9.2Hz)，8.46(1H，dd，J＝9.2Hz，J＝2.2Hz)，8.62(1H，d，J＝2.2Hz).(b)3-(2-氨基乙氧基)-5-硝基-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽按照實(shí)施例1(f)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-5-硝基-1，2-苯并異噁唑制得所述標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為99％。
熔點(diǎn)228-231℃(分解)；IR譜(KBr)vmaxcm-13300-2400，1620，1543，1519；
NMR譜(DMSO-d6)6ppm3.36(2H，t，J＝5.1Hz)，4.66(2H，t，J＝5.1Hz)，7.93(2H，d，J＝9.2Hz)，8.34(3 H，brs)，8.54(1H，dd，J＝9.2Hz，J＝2.2Hz)，8.74(1H，d，J＝2.2Hz).實(shí)施例93-(2-氨基乙氧基)-7-氯-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽(a)3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-7-氯-1，2-苯并異噁唑按照實(shí)施例1(e)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-羥基-7-氯-1，2-苯并異噁唑和2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙醇制得所述標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為62％。
熔點(diǎn)64-65℃；IR譜(KBr)vmaxcm-13355，1714，1690，1615，1556，1538；NMR譜(CDCl3)δppm1.46(9H，s)，3.65(2H，q，J＝5.1Hz)，4.53(2H，t，J＝5.1Hz)，4.87-5.03(1H，brs)，7.23(1H，dd，J＝8.0Hz，J＝8.0Hz)，7.52-7.58(2H，m).(b)3-(2-氨基乙氧基)-7-氯-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽按照實(shí)施例1(f)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-7-氯-1，2-苯并異噁唑制得所述標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為98％。
熔點(diǎn)198-200℃(分解)；IR譜(KBr)vmaxcm-13300-2400，1616，1599，1541，1516；NMR譜(DMSO-d6)δppm3.35(2H，t，J＝5.1Hz)，4.65(2H，t，J＝5.1Hz)，7.44(1H，dd，J＝8.0Hz，J＝8.0Hz)，7.79(1H，d，J＝8.0Hz)，7.83(1H，d，J＝8.0Hz)，8.34(3H，brs)。實(shí)施例103-(2-氨基乙氧基)吡啶并[3，2-d]異噁唑鹽酸鹽和3-(2-氨基乙氧基)吡啶并[3，2-d]異噁唑二鹽酸鹽(a)2-氯煙酸甲酯于室溫?cái)嚢柘?，?-氯煙酸(15.75g)的乙酸乙酯(200ml)懸浮液中加入過量重氮甲烷(乙醚溶液)。將反應(yīng)混合物于相同溫度下攪拌30分鐘，減壓蒸除溶劑并將殘余物溶于乙酸乙酯，加入活性碳。將所述混合物過濾，然后減壓蒸發(fā)，得到所述標(biāo)題化合物(15.5g)。(b)2-氯吡啶-3-羧肟酸(carbohydroxamic acid)于冰冷卻并攪拌下，向羥胺鹽酸鹽(6.75g)的水(25ml)溶液中加入氫氧化鈉溶液(7.65g氫氧化鈉的50ml溶液)，向此攪拌下的溶液中加入2-氯煙酸甲酯(15.5g)的甲醇溶液。于室溫下攪拌2.5小時(shí)后，于冰冷卻下用6N-鹽酸將pH調(diào)至3.5。1小時(shí)后，經(jīng)過濾沉淀出的結(jié)晶并用水，然后用甲醇-乙醚混合物(1∶1)洗滌，得到所述標(biāo)題化合物(11.0g)。
熔點(diǎn)179℃；IR譜(液體石蠟)vmaxcm-13154，1645，1580；NMR譜(DMSO-d6)δppm7.34(1H，dd，J＝7.5Hz，J＝5.0Hz)，7.80(1H，dd，J＝7.5Hz，2.0Hz)，8.42(1H，dd，J＝5.0Hz，J＝2.0Hz)，9.30(1H，s)，11.00Hz(1H，s).(c)3-羥基吡啶并[3，2-d]異噁唑向10％氫氧化鈉水溶液(26ml)中加入2-氯吡啶-3-羧肟酸(2.60g)并回流30分鐘。于冰冷卻下用6N-鹽酸將pH調(diào)至2.0后，令反應(yīng)混合物于室溫下靜置30分鐘。經(jīng)過濾沉淀出的結(jié)晶并用水，然后用甲醇-乙醚混合物(1∶1)洗滌，得到所述標(biāo)題化合物(1.68g)。
熔點(diǎn)258℃；IR譜(液體石蠟)vmaxcm-12750-2050，1620，1600；NMR譜(DMSO-d6)δppm7.40(1H，dd，J＝8.0Hz，J＝5.0Hz)，8.40-8.70(2H，m)。(d)3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)吡啶并[3，2-d]異噁唑按照實(shí)施例1(e)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-羥基吡啶并[3，2-d]異噁唑和2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙醇制得所述標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為61％。
熔點(diǎn)127-128℃；IR譜(KBr)vmaxcm-13335，1716，1707，1615，1605，1537；NMR譜(CDCl3)δppm1.46(9H，s)，3.65(2H，q，J＝5.1Hz)，4.54(2H，t，J5.1Hz)，4.85-5.05(1H，brs)，7.31(1H，dd，J＝7.9Hz，J＝4.6Hz)，8.06(1H，dd，J＝7.9Hz，J＝1.5Hz)，8.61(1H，dd，J＝4.6Hz，J＝1.5Hz).(e)3-(2-氨基乙氧基)吡啶并[3，2-d]異噁唑二鹽酸鹽按照實(shí)施例1(f)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)吡啶并[3，2-d]異噁唑制得所述標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為99％。
熔點(diǎn)204-210℃(分解)；IR譜(KBr)vmaxcm-13300-2400，1606，1538，1508；NMR譜(DMSO-d6)δppm3.35(2H，td，J＝5.1Hz，J＝5.1Hz)，4.65(2H，t，J＝5.1Hz)，7.54(1H，dd，J＝7.9Hz，J＝4.6Hz)，8.34(1H，dd，J＝7.9Hz，J＝1.5Hz)，8.34(3H，brs)，
8.70(1H，dd，J＝4.6Hz，J＝1.5Hz)。(f)3-(2-氨基乙氧基)吡啶并[3，2-d]異噁唑鹽酸鹽于冰冷卻并攪拌下，向3-(2-氨基乙氧基)吡啶并[3，2-d]異噁唑二鹽酸鹽的水(10ml)溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液(16ml)，然后將混合物于相同溫度下攪拌5分鐘。將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)，經(jīng)甲醇-水混合物(1∶1)中重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶狀所述標(biāo)題化合物(3.2g，94％)。
熔點(diǎn)210-213℃(分解)；IR譜(KBr)vmaxcm-13012，3003，2968，2899，2845，2803，2752，1636，1615，1606，1538，1509；NMR譜(DMSO-d6)δppm3.35(2H，t，J＝5.1Hz)，4.65(2H，t，J＝5.1Hz)，7.54(1H，dd，J＝7.9Hz，J＝4.6Hz)，8.34(1H，dd，J＝7.9Hz，J＝1.5Hz)，8.36(3H，brs)，8.70(1H，dd，J＝4.6Hz，J＝1.5Hz).實(shí)施例113-(2-氨基乙氧基)-6-氯-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽(a)3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-6-氯-1，2-苯并異噁唑按照實(shí)施例1(e)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-羥基-6-氯-1，2-苯并異噁唑和2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙醇制得所述標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為60％。
熔點(diǎn)95-96℃；IR譜(KBr)vmaxcm-13398，1698，1614，1541，1519；NMR譜(CDCl3)δppm1.46(9H，s)，3.64(2H，q，J＝5.1Hz)，4.50(2H，t，J＝5.Hz)，4 88-5.02(1H，brs)，7.27(1H，dd，J＝8.4Hz，J＝1.5Hz)，7.47(1H，d，J＝1.5Hz)，7.55(1H，d，J＝8.4Hz).(b)3-(2-氨基乙氧基)-6-氯-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽按照實(shí)施例1(f)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-6-氯-1，2-苯并異噁唑制得所述標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為97％。
熔點(diǎn)198-202℃(分解)；IR譜(KBr)vmaxcm-13300-2400，1612，1537；NMR譜(DMSO-d6)δppm3.34(2H，t，J＝5.1Hz)，4.62(2H，t，J＝5.1Hz)，7.48(1H，dd，J＝8.4Hz，J＝1.5Hz)，7.81(1H，d，J＝8.4Hz)，7.92(1H，d，J＝1.5Hz)，8.36(3H，brs).實(shí)施例123-(2-氨基乙氧基)-5，7-二氯-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽(a)3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-5，7-二氯-1，2-苯并異噁唑按照實(shí)施例1(e)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-羥基-5，7-二氯-1，2-苯并異噁唑和2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙醇制得所述標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為68％。
熔點(diǎn)94-95℃；IR譜(KBr)vmaxcm-13359，1678，1542，1524；NMR譜(CDCl3)δppm1.46(9H，s)，3.64(2H，q，J＝5.1Hz)，4.51(2H，t，J＝5.1Hz)，4.85-5.00(1H，brs)，7.54(2H，d，J＝1.0Hz).(b)3-(2-氨基乙氧基)-5，7-二氯-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽按照實(shí)施例1(f)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-5，7-二氯-1，2-苯并異噁唑制得所述標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為92％。
熔點(diǎn)198-203℃(分解)；IR譜(KBr)vmaxcm-13300-2400，1600，1541，1514；NMR譜(DMSO-d6)δppm3.34(2H，t，J＝5.1Hz)，4.63(2H，t，J＝5.1Hz)，7.91(1H，d，J＝2.0Hz)，8.03(1H，d-J＝2.0Hz)，8.31(3H，brs).實(shí)施例133-(2-氨基乙氧基)-7-甲基-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽(a)3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-7-甲基-1，2-苯并異噁唑按照實(shí)施例1(e)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-羥基-7-甲基-1，2-苯并異噁唑和2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙醇制得所述標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為66％。
熔點(diǎn)54-55℃；IR譜(KBr)vmaxcm-13332，1713，1699，1615，1539，1506；NMR譜(CDCl3)δppm1.46(9H，s)，2.51(3H，s).3.65(2H，q，J＝5.1Hz)，4.51(2H，t，J＝5.1Hz)，4.90-5.06(1H，brs)，7.15-7.47(3H，m).(b)3-(2-氨基乙氧基)-7-甲基-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽按照實(shí)施例1(f)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-7-甲基-1，2-苯并異噁唑制得所述標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為96％。
熔點(diǎn)195-197℃(分解)；IR譜(KBr)vmaxcm-13300-2400，1614，1545，1520，1505；NMR譜(DMSO-d6)δppm2.47(3H，s)，3.34(2H，t，J＝5.1Hz)，
4.62(2H，t，J＝5.1Hz)，7.28-7.61(3H，m)。實(shí)施例143-(2-氨基乙氧基)-6-甲基-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽(a)3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-6-甲基-1，2-苯并異噁唑按照實(shí)施例1(e)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-羥基-6-甲基-1，2-苯并異噁唑和2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙醇制得所述標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為64％。
熔點(diǎn)128-129℃；IR譜(KBr)vmaxcm-13331，1718，1708，1629，1613，1534；NMR譜(CDCl3)δppm1.46(9H，s)，2.50(3H，s)，3.65(2H，q，J＝5.1Hz)，4.49(2H，t，J＝5.1Hz)，4.90-5.05(1H，brs)，7.10(1H，d，J＝8.0Hz)，7.23(1H，s)，7.50(1H，d，J＝8.0Hz).(b)3-(2-氨基乙氧基)-6-甲基-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽按照實(shí)施例1(f)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-6-甲基-1，2-苯并異噁唑制得所述標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為92％。
熔點(diǎn)207-212℃(分解)；IR譜(KBr)vmaxcm-13300-2400，1618，1600，1533；NMR譜(DMSO-d6)δppm2.48(3H，s)，3.33(2H，t，J＝5.1Hz)，4.59(2H，t，J＝5.1Hz)，7.23(1H，d，J＝8.0Hz)，7.46(1H，s)，7.65(1H，d，J＝8.0Hz)，8.33(3H，brs).實(shí)施例153-(2-氨基乙氧基)-5-溴-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽(a)3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-5-溴-1，2-苯并異噁唑按照實(shí)施例1(e)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-羥基-5-溴-1，2-苯并異噁唑和2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙醇制得所述標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為67％。
熔點(diǎn)123-124℃；IR譜(KBr)vmaxcm-13313，1699，1683，1611，1545；NMR譜(CDCl3)δppm1.46(9H，s)，3.64(2H，q，J＝5.1Hz)，4.50(2H，t，J＝5.1Hz)，4.85-5.00(1H，brs)，7.33(1H，d，J＝8.9Hz)，7.62(1H，dd，J＝8.9Hz，J＝1.9Hz)，7.80(1H，d，J＝1.9Hz).(b)3-(2-氨基乙氧基)-5-溴-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽按照實(shí)施例1(f)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-5-溴-1，2-苯并異噁唑制得所述標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為95％。
熔點(diǎn)220-224℃(分解)；IR譜(KBr)vmaxcm-13300-2400，1611，1535，1516；NMR譜(DMSO-d6)δppm3.38(2H，t，J＝5.1Hz)，4.61(2H，t，J＝5.1Hz)，7.67(1H，d，J＝8.9Hz)，7.83(1H，dd，J＝8.9Hz，J＝1.9Hz)，8.02(1H，d，J＝1.9Hz)，8.25(3H，brs).實(shí)施例163，5-二氯-1，2-苯并異噁唑與室溫?cái)嚢柘?小時(shí)內(nèi)，向5-氯-3-羥基-1，2-苯并異噁唑(100g)的磷酰氯(80ml)懸浮液中滴加吡啶(48ml)，然后將混合物回流5小時(shí)。將反應(yīng)混合物加入冰水(500ml)中并用乙酸乙酯萃取，合并的萃取液用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸除溶劑，殘余物于石油醚中重結(jié)晶，得到無色針狀所述標(biāo)題化合物(102g，92％)。
熔點(diǎn)43-44℃；IR譜(KBr)vmaxcm-11648，1419，1285；NMR譜(CDCl3)δppm7.59(2H，d，J＝1.5Hz)，7.70(1H，brs)。實(shí)施例173-(2-氨基乙氧基)-5-氟-4-甲基-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽(a)3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-5-氟-1，2-苯并異噁唑于5℃下向三苯基膦(0.87g)的四氫呋喃(20ml)溶液中加入偶氮二甲酸二乙酯(0.57g)并將混合物于相同溫度下攪拌15分鐘。然后加入5-氟-3-羥基-1，2-苯并異噁唑(0.46g)并將混合物于相同溫度下攪拌15分鐘，隨后加入N-叔丁氧羰基乙醇胺(0.48g)并于室溫下攪拌24小時(shí)。減壓蒸除溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，用環(huán)己烷/乙酸乙酯(9/1)作洗脫劑，得到無色粉末狀所述標(biāo)題化合物(0.53g，60％)。
熔點(diǎn)104-105℃；IR譜(KBr)vmaxcm-13338，1707，1623，1543，1534，1504；NMR譜(CDCl3)δppm1.46(9H，s)，3.64(2H，q，J＝5.1Hz)，4.50(2H，t，J＝5.1Hz)，4.95(1H，brs)，7.22-7.42(3H，m).b)3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-5-氟-4-甲基-1，2-苯并異噁唑于-70℃氮?dú)夥詹嚢柘?，?-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-5-氟-1，2-苯并異噁唑(0.27g)的四氫呋喃(10ml)溶液中滴加二異丙基氨化鋰(1.1ml，1.5M環(huán)己烷溶液)，再加入碘甲烷(0.13g)之前，將混合物于相同溫度下攪拌15分鐘。于-70℃下攪拌15分鐘后，令溫度升至0℃。將反應(yīng)混合物傾入冰水(40ml)中，用乙酸乙酯萃取兩次(每次40ml)，將合并的萃取液用無水硫酸鎂干燥并過濾。減壓蒸除溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，用環(huán)己烷/乙酸乙酯(9/1)作洗脫劑，得到無色粉末狀所述標(biāo)題化合物(0.22g，產(chǎn)率94％)。
熔點(diǎn)124-127℃；IR譜(KBr)vmaxcm-13353，1688，1539，1505；NMR譜(CDCl3)δppm1.45(9H，s)，2.50(3H，d，J＝2.0Hz)，3.65(2H，q，J＝5.1Hz)，4.49(2H，t，J＝5.1Hz)，4.88(1H，brs)，7.15-7.30(2H，m).(c)3-(2-氨基乙氧基)-5-氟-4-甲基-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽將3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-5-氟-4-甲基-1，2-苯并異噁唑(0.15g)溶于4N鹽酸/二噁烷溶液(1.4ml)中并攪拌1 5分鐘。將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)并過濾沉淀出的結(jié)晶。用乙酸乙酯(3ml)洗滌結(jié)晶，得到無色粉末狀所述標(biāo)題化合物(0.13g，產(chǎn)率98％)。
熔點(diǎn)213-215℃(分解)；IR譜(KBr)vmaxcm-13300-2400，1630，1583，1537，1505；NMR譜(DMSO-d6)δppm2.51(3H，d，J＝2.0Hz)，3.34(2H，q，J＝5.1Hz)，4.62(2H，t，J＝5.1Hz)，7.45-7.55(2H，m)，8.33(3H，brs).實(shí)施例183-(2-氨基乙氧基)-4-氨基甲?；?5-氟-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽(a)3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-4-羧基-5-氟-1，2-苯并異噁唑于-70℃氮?dú)夥障拢?-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-5-氟-1，2-苯并異噁唑(0.30g)的四氫呋喃(20ml)溶液中滴加二異丙基氨化鋰(1.4ml，1.5M環(huán)己烷溶液)并將反應(yīng)混合物于相同溫度下攪拌15分鐘。通入二氧化碳?xì)?0分鐘并令溫度升至0℃。將反應(yīng)混合物傾入冰水(40ml)中并用乙醚洗滌兩次(每次40ml)。分出水層，用磷酸二氫鉀將pH調(diào)至4后，用乙酸乙酯萃取兩次(每次40ml)。合并的萃取液用無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓蒸除溶劑，得到無色油狀所述標(biāo)題化合物(0.31g，產(chǎn)率90％)。
IR譜(KBr)vmaxcm-13474，3358，3326，3194，1683，1673，1611，1538，1503；NMR譜(CDCl3)δppm1.38(9H，s)，3.62(2H，q，J＝5.1Hz)，4.52(2H，t，J＝5.1Hz)，5.27(1H，brs)，6.04(1H，brs)，6.40(1H，brs)，7.34(1H，t，J＝9.1Hz)，7.48(1H，dd，J＝9.1Hz，J＝3.6Hz).(b)3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-4-氨基甲?；?5-氟-1，2-苯并異噁唑于5℃攪拌下，向3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-4-羧基-5-氟-1，2-苯并異噁唑(0.31g)的四氫呋喃(20ml)溶液中加入氯甲酸叔丁基酯(0.14g)和三乙胺(0.11g)，然后將混合物攪拌15分鐘。向反應(yīng)混合物中加入氨飽和的四氫呋喃溶液(于室溫下飽和，5ml)并攪拌15分鐘。將反應(yīng)混合物傾入冰水(40ml)中，用乙醚萃取(兩次，每次40ml)，將合并的萃取液用無水硫酸鎂干燥并過濾。減壓蒸除溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，用環(huán)己烷/乙酸乙酯(4/1)作洗脫劑，得到無色粉末狀所述標(biāo)題化合物(0.24g，產(chǎn)率78％)。
熔點(diǎn)63-65℃；IR譜(KBr)vmaxcm-13473，3359，3327，3195，1683，1673，1612，1538，1503；NMR譜(CDCl3)δppm1.38(9H，s)，3.62(2H，q，J＝5.1Hz)，4.52(2H，t，J＝5.1Hz)，5.27(1H，brs)，6.04(1H-brs)，6.40(1H，brs)，7.34(1H，t，J＝9.5Hz)，7.48(1H，dd，J＝9.5Hz，J＝3.6Hz).(c)3-(2-氨基乙氧基)-4-氨基甲酰基-5-氟-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽按照實(shí)施例17(c)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-4-氨基甲?；?5-氟-1，2-苯并異噁唑(25mg)和4N鹽酸/二噁烷溶液(0.2ml)制得無色粉末狀所述標(biāo)題化合物(20mg，99％)。
熔點(diǎn)201-205℃(分解)；IR譜(KBr)vmaxcm-13382，3400-2400，1656，1605，1590，1543；NMR譜(DMSO-d6)δppm3.30(2H，t，J＝5.1Hz)，4.62(2H，t，J＝5.1Hz)，7.63(1H，t，J＝9.5Hz)，7.77(1H，dd，J＝9.5Hz，J＝3.6Hz)，7.86(1H，brs)，8.19(4H，brs).實(shí)施例193-(2-氨基乙氧基)-4-氰基-5-氟-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽(a)3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-4-氰基-5-氟-1，2-苯并異噁唑于5℃攪拌下，向3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-4-氨基甲酰基-5-氟-1，2-苯并異噁唑(0.25g)的二甲基甲酰胺(2.0ml)溶液中加入磷酰氯(0.12g)，然后將混合物于相同溫度下攪拌15分鐘。將反應(yīng)混合物傾入冰水(20ml)中，用乙酸乙酯萃取(兩次，每次20ml)，合并的萃取液用無水硫酸鎂干燥并過濾。減壓蒸除溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，用環(huán)己烷/乙酸乙酯(4/1)作洗脫劑，得到無色粉末狀所述標(biāo)題化合物(0.20g，產(chǎn)率87％)。
熔點(diǎn)116-117℃；IR譜(KBr)vmaxcm-13368，2240，1702，1532，1507；NMR譜(CDCl3)δppm1.45(9H，s)，3.67(2H，q，J＝5.1Hz)，4.54(2H，t，J＝5.1Hz)，5.05(1H，brs)，7.43(1H，t，J＝9.5Hz)，7.68(1H，dd，J＝9.5Hz，J＝3.6Hz).(b)3-(2-氨基乙氧基)-4-氰基-5-氟-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽按照實(shí)施例17(c)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-4-氰基-5-氟-1，2-苯并異噁唑(0.17g)和4N鹽酸/二噁烷溶液(1.3ml)制得無色粉末狀所述標(biāo)題化合物(0.12g，產(chǎn)率96％)。
熔點(diǎn)190-193℃(分解)；IR譜(KBr)vmaxcm-13300-2400，2240，1607，1541，1505；NMR譜(DMSO-d6)δppm3.34(2H，t，J＝5.2Hz)，4.72(2H，t，J＝5.2Hz)，7.91(1H，t，J＝9.5Hz)，8.19(1H，dd，J＝9.5Hz，J＝3.7Hz)，8.30(3H，brs).實(shí)施例203-(2-氨基乙氧基)-5-氟-4-甲氧羰基-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽(a)3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-5-氟-4-甲氧羰基-1，2-苯并異噁唑于5℃下向3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-4-羧基-5-氟-1，2-苯并異噁唑(0.31g)的乙醚(20ml)溶液中加入重氮甲烷/乙醚溶液直至反應(yīng)混合物變成黃色，然后將混合物攪拌15分鐘。將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)，得到油狀所述標(biāo)題化合物(0.32g，產(chǎn)率100％)。
IR譜(KBr)vmaxcm-13457，1733，1713，1541，1504；NMR譜(CDCl3)δppm1.46(9H，s)，3.62(2H，q，J＝5.1Hz)，4.01(3H，s)，4.49(2H，t，J＝5.1Hz)，5.08(1H，brs)，7.35(1H，t，J＝9.5Hz)，7.52(1H，dd，J＝9.5Hz，J＝3.6H.z).(b)3-(2-氨基乙氧基)-5-氟-4-甲氧羰基-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽按照實(shí)施例17(c)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-5-氟-4-甲氧羰基-1，2-苯并異噁唑(0.18g)和4N-鹽酸/二噁烷溶液(1.3ml)制得無色粉末狀所述標(biāo)題化合物(0.15g，產(chǎn)率97％)。
熔點(diǎn)168-170℃(分解)；IR譜(KBr)vmaxcm-13300-2400，1729，1584，1539，1501；NMR譜(DMSO-d6)δppm3.31(2H，t，J＝5.1 Hz)，3.96(3H，s)，4.62(2H，t，J＝5.1Hz)，7.73(2H，t，J＝9.5Hz)，7.96(2H，dd，J＝9.5Hz，J＝3.6Hz)，8.23(3H，brs).實(shí)施例213-(2-氨基乙氧基)-5-氟-4-甲硫基-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽(a)3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-5-氟-4-甲硫基-1，2-苯并異噁唑于-70℃氮?dú)夥詹嚢柘拢?-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-5-氟-1，2-苯并異噁唑(0.30g)的四氫呋喃(20ml)溶液中滴加二異丙基氨化鋰(1.50ml，1.5M環(huán)己烷溶液)，于相同溫度下攪拌15分鐘后，加入二甲基二硫化物(0.21g)。將反應(yīng)混合物于-70℃下攪拌15分鐘，然后令溫度升至0℃。將反應(yīng)混合物傾入冰水(40ml)中，用乙酸乙酯萃取(兩次，每次40ml)，合并的萃取液用無水硫酸鎂干燥。過濾后，減壓蒸除溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，用環(huán)己烷/乙酸乙酯(9/1)作洗脫劑，得到無色粉末狀所述標(biāo)題化合物(0.32g，產(chǎn)率94％)。
熔點(diǎn)91-92℃；IR譜(KBr)vmaxcm-13335，1694，1618，1540；NMR譜(CDCl3)δppm1.45(9H，s)，2.60(3H，d，J＝2.1Hz)，3.67(2H，q，J＝5.1Hz)，4.50(2H，t，J＝5.1Hz)，5.04(1H，brs)，7.20-7.30(2H，m).(b)3-(2-氨基乙氧基)-5-氟-4-甲硫基-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽按照實(shí)施例17(c)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-5-氟-4-甲硫基-1，2-苯并異噁唑(0.18g)和4N鹽酸/二噁烷溶液(1.3ml)制得無色粉末狀所述標(biāo)題化合物(0.15g，產(chǎn)率99％)。
熔點(diǎn)183-185℃(分解)；IR譜(KBr)vmaxcm-13400-2400，1617，1592，1535；NMR譜(DMSO-d6)δppm2.57(3H，d，J＝1.4Hz)，3.35(3H，t，J＝5.1Hz)，4.64(2H，t，＝5.1Hz)，7.59(1H，t，J＝9.5Hz)，7.63(1H，dd，J＝9.5Hz，J＝3.6Hz)，8.24(3H，brs).實(shí)施例223-(2-氨基乙氧基)-4-甲氧羰基-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽和3-(2-氨基乙氧基)-7-甲氧羰基-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽(a)3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-1，2-苯并異噁唑于5℃攪拌下，向三苯基膦(0.95g)的四氫呋喃(20ml)溶液中加入偶氮二甲酸二乙酯(0.63g)，然后于相同溫度下攪拌15分鐘。向反應(yīng)混合物中加入3-羥基-1，2-苯并異噁唑(0.45g)并攪拌15分鐘，然后加入N-叔丁氧羰基乙醇胺(0.53g)并將混合物于室溫下攪拌24小時(shí)。減壓蒸除溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，用環(huán)己烷/乙酸乙酯(9/1)作洗脫劑，得到所述標(biāo)題化合物(0.63g，68％)。
熔點(diǎn)106-107℃；IR譜(KBr)vmaxcm-13326，1716，1707，1615，1536；NMR譜(CDCl3)δppm1.46(9H，s)，3.65(2H，q，J＝5.1Hz)，4.51(2H，t，J＝5.1Hz)，4.90-5.05(1H，brs)，7.26-7.66(4H，m).(b)3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-4-甲氧羰基-1，2-苯并異噁唑和3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-7-甲氧羰基-1，2-苯并異噁唑于-70℃氮?dú)夥詹嚢柘?，?-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-1，2-苯并異噁唑(0.28g)的四氫呋喃(30ml)溶液中滴加丁基鋰(1.40ml，1.6M己烷溶液)，并將混合物于相同溫度下攪拌15分鐘。向反應(yīng)混合物中通入二氧化碳?xì)?0分鐘并令溫度升至0℃。將反應(yīng)混合物傾入冰水(40ml)中并用乙醚萃取(兩次，每次40ml)。分出水層，用磷酸二氫鉀將pH調(diào)至4后，用乙酸乙酯萃取(兩次，每次40ml)。合并的萃取液用無水硫酸鎂干燥并過濾。減壓蒸除溶劑，得到3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-4-甲氧羰基-1，2-苯并異噁唑和3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-7-甲氧羰基-1，2-苯并異噁唑無色油狀混合物(0.31g，92％)。
將所得混合物溶于乙醚(15ml)，然后冷至5℃，滴加重氮甲烷/乙醚溶液直至反應(yīng)混合物變成黃色，然后將混合物于相同溫度下攪拌15分鐘。減壓蒸除溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，用環(huán)己烷/乙酸乙酯(4/1)作洗脫劑，分別得到無色粉末狀所述標(biāo)題化合物3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-4-甲氧羰基-1，2-苯并異噁唑(0.15g，45％)和3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-7-甲氧羰基-1，2-苯并異噁唑(0.08g，24％)。
3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-4-甲氧羰基-1，2-苯并異噁唑的有關(guān)數(shù)據(jù)。
熔點(diǎn)95-96℃；IR譜(KBr)vmaxcm-13397，1705，1601，1533，1524，1503；NMR譜(CDCl3)δppm1.46(9H，s)，3.66(2H，q，J＝5.1Hz)，3.99(3H，s)，4.51(2H，t，J＝5.1Hz)，529(1H，brs)，7.55-7.65(2H，m)，7.85(1H，d，J＝7.5Hz).
3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-7-甲氧羰基-1，2-苯并異噁唑的有關(guān)數(shù)據(jù)。
熔點(diǎn)90-91℃；IR譜(KBr)vmaxcm-13387，1718，1693，1620，1610，1552，1525；NMR譜(CDCl3)δppm1.46(9H，s)，3.66(2H，q，J＝5.1Hz)，4.03(3H，s)，4.54(2H，t，J＝5.1Hz)，4.96(1H，brs)，7.37(1H，t，J＝8.1Hz)，7.85(1H，d，J＝8.1Hz)，8.23(3H，d，J＝8.0Hz).(c)3-(2-氨基乙氧基)-4-甲氧羰基-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽按照實(shí)施例17(c)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-4-甲氧羰基-1，2-苯并異噁唑(0.10g)和4N鹽酸/二噁烷溶液(1.0m1)制得無色粉末狀所述標(biāo)題化合物(0.08g，產(chǎn)率100％)。
熔點(diǎn)169-172℃(分解)；IR譜(KBr)vmaxcm-13300-2400，1718，1601，1525，1499；NMR譜(DMSO-d6)δppm3.34(2H，t，J＝5.1Hz)，3.93(3H，s)，4.62(2H，t，J＝5.1Hz)，7.75-7.85(2H，m)，7.95(1H，d，J＝8.1Hz)，8.23(3H，brs).(d)3-(2-氨基乙氧基)-7-甲氧羰基-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽按照實(shí)施例17(c)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-7-甲氧羰基-1，2-苯并異噁唑(0.08g)和4N-鹽酸/二噁烷溶液(1.0ml)制得無色粉末狀所述標(biāo)題化合物(0.06g，產(chǎn)率100％)。
熔點(diǎn)211-213℃(分解)；IR譜(KBr)vmaxcm-13300-2400，1730，1719，1618，1608，1550，1502；NMR譜(DMSO-d6)δppm3.36(2H，t，J＝5.1Hz)，3.95(3H，s)，4.65(2H，t，J＝5.1Hz)，7.56(1H，t，J＝8.0Hz)，8.10(1H，d，J＝8.1Hz)，8.23(1H，d，J＝8.1Hz)，8.30(3H，brs).實(shí)施例233-(2-氨基乙氧基)-4-氨基甲?；?1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽和3-(2-氨基乙氧基)-7-氨基甲?；?1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽(a)3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-4-氨基甲?；?1，2-苯并異噁唑和3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-7-氨基甲?；?1，2-苯并異噁唑于-70℃氮?dú)夥詹嚢柘?，?-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-1，2-苯并異噁唑(0.55g)的四氫呋喃(30ml)溶液中滴加丁基鋰(3.0ml，1.6M己烷溶液)，并將混合物于相同溫度下攪拌15分鐘。向反應(yīng)混合物中通入二氧化碳?xì)?0分鐘并令溫度升至0℃。將反應(yīng)混合物傾入冰水(40ml)中并用乙醚萃取(兩次，每次40ml)。分出水層，用磷酸二氫鉀將pH調(diào)至4后，用乙酸乙酯萃取(兩次，每次40ml)。合并的萃取液用無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓蒸除溶劑，得到3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-4-羧基-1，2-苯并異噁唑和3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-7-羧基-1，2-苯并異噁唑無色油狀混合物(0.48g)。
然后，將所得混合物溶于四氫呋喃(30ml)，于5℃攪拌下，向此溶液中加入氯甲酸異丁基酯(0.23g)和三乙胺(0.18g)，然后將混合物攪拌15分鐘，隨后加入氨-飽和的四氫呋喃溶液(室溫下飽和，5ml)并攪拌15分鐘。將反應(yīng)混合物傾入冰水(40ml)中，用乙酸乙酯萃取(兩次，每次40ml)，合并的萃取液用無水硫酸鎂干燥并過濾。減壓蒸除溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，用環(huán)己烷/乙酸乙酯(4/1)作洗脫劑，分別得到無色粉末狀3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-4-氨基甲酰基-1，2-苯并異噁唑(0.30g，47％)和3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-7-氨基甲?；?1，2-苯并異噁唑(0.17g，26％)。
3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-4-氨基甲?；?1，2-苯并異噁唑的有關(guān)數(shù)據(jù)。
熔點(diǎn)119-120℃；IR譜(KBr)vmaxcm-13488，3443，3358，3196，1688，1663，1610，1592，1533；NMR譜(CDCl3)δppm1.42(9H，s)，3.70(2H，q，J＝5.1Hz)，4.62(2H，t，J＝5.1Hz)，4.93(1H，brs)，5.91(1H，brs)，7.60-7.70(2H，m)，7.79(1H，brs)，8.14(1H，d，J＝7.0Hz)3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-7-氨基甲?；?1，2-苯并異噁唑的有關(guān)數(shù)據(jù)。
熔點(diǎn)151-153℃；
IR譜(KBr)vmaxcm-13463，3396，3353，3304，3232，3182，1716，1680，1618，1544；NMR譜(CDCl3)δppm1.46(9H，s)，3.67(2H，q，J＝5.1Hz)，4.54(2H，t，J＝5.1Hz)，4.97(1H，brs)，5.95(1H，brs)，7.14(1H，brs)，7.44(1H，t，J＝7.0Hz)，7.83(1H，d，J＝7.0Hz)，8.35(1H，d，J＝7.0Hz).(b)3-(2-氨基乙氧基)-4-氨基甲?；?1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽按照實(shí)施例17(c)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-4-氨基甲?；?1，2-苯并異噁唑(0.10g)和4N-鹽酸/二噁烷溶液(1.0ml)制得無色粉末狀所述標(biāo)題化合物(0.08g，產(chǎn)率100％)。
熔點(diǎn)210-213℃(分解)；IR譜(KBr)vmaxcm-13383，3300-2400，1656，1605，1590，1543；NMR譜(DMSO-d6)δppm3.57(2H，t，J＝5.1Hz)，4.64(2H，t，J＝5.1Hz)，7.58(1H，d，J＝7.0Hz)，7.71(1H，brs)，7.73(1H，dd，J＝9.0Hz，J＝7.0Hz)，7.79(1H.d，J＝9.0Hz)，7.99(1H，brs)，8.21(3H，brs).(c)3-(2-氨基乙氧基)-7-氨基甲?；?1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽按照實(shí)施例17(c)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-7-氨基甲酰基-1，2-苯并異噁唑(0.05g)和4N-鹽酸/二噁烷溶液(1.0ml)制得無色粉末狀所述標(biāo)題化合物(0.04g，產(chǎn)率100％)。
熔點(diǎn)227-230℃(分解)；IR譜(KBr)vmaxcm-13461，3180，3300-2400，1675，1618，1596，1547；NMR譜(DMSO-d6)δppm3.34(2H，t，J＝5.1Hz)，4.65(2H，t，J＝5.1Hz)，7.50(1H，t，J＝7.0Hz)，7.77(1H，brs)，7.83(1H，brs)，7.95(1H，d，J＝7.0Hz)，8.05(1H，d，J＝7.0Hz)，8.31(3H，brs)實(shí)施例243-(2-氨基乙氧基)-4-氰基-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽(a)3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-4-氰基-1，2-苯并異噁唑于5℃攪拌下，向3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-4-氨基甲?；?1，2-苯并異噁唑(0.15g)的二乙基甲酰胺(1.5ml)溶液中加入磷酰氯(0.9g)，然后將混合物于相同溫度下攪拌15分鐘。將反應(yīng)混合物傾入冰水(20ml)中，用乙酸乙酯萃取(兩次，每次20ml)，合并的萃取液用無水硫酸鎂干燥。過濾后，減壓蒸除溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，用環(huán)己烷/乙酸乙酯(4/1)作洗脫劑，得到無色粉末狀所述標(biāo)題化合物(0.13g，93％)。
熔點(diǎn)116-117℃；IR譜(KBr)vmaxcm-13370，2232，1701，1601，1530；NMR譜(CDCl3)δppm1.45(9H，s)，3.69(2H，q，J＝5.1Hz)，4.55(2H，t，J＝5.1Hz)，5.08(1H，brs)，7.60-7.75(3H，m)(b)3-(2-氨基乙氧基)-4-氰基-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽按照實(shí)施例17(c)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-4-氰基-1，2-苯并異噁唑(0.10g)和4N＝鹽酸/二噁烷溶液(1.0ml)制得無色粉末狀所述標(biāo)題化合物(0.08g，產(chǎn)率100％)。
熔點(diǎn)210-213℃(分解)；IR譜(KBr)vmaxcm-13400-2400，2234，1601，1538；NMR譜(DMSO-d6)δppm3.35(2H，t，J＝5.1Hz)，4.72(2H，t，J＝5.1Hz)，7.87(1H，t，J＝8.1Hz)，7.98(1H，d，J＝8.1Hz)，8.09(1H，d，J＝8.1Hz)，8.26(3H，brs).實(shí)施例253-(2-氨基乙氧基)-7-氰基-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽(a)3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-7-氰基-1，2-苯并異噁唑于5℃攪拌下，向3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-7-氨基甲?；?1，2-苯并異噁唑(0.10g)的二甲基甲酰胺(1.0ml)溶液中加入磷酰氯(0.06g)，然后將混合物于相同溫度下攪拌15分鐘。將反應(yīng)混合物傾入冰水(20ml)中，用乙酸乙酯萃取(兩次，每次20ml)，合并的萃取液用無水硫酸鎂干燥。過濾后，減壓蒸除溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，用環(huán)己烷/乙酸乙酯(4/1)作洗脫劑，得到無色粉末狀所述標(biāo)題化合物(0.09g，90％)。
熔點(diǎn)91-92℃；IR譜(KBr)vmaxcm-13437，3349，3316，2238，1719，1701，1688，1621，1607，1546，1528；NMR譜(CDCl3)δppm1.45(9H，s)，3.66(2H，q，J＝5.1Hz)，4.54(2H，t，J＝5.1Hz)，4.92(1H，brs)，7.40(1H，t，J＝8.0Hz)，7.86(1H，d，J＝8.0Hz)，7.90(1H，d，J＝8.0Hz).(b)3-(2-氨基乙氧基)-7-氰基-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽按照實(shí)施例17(c)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-7-氰基-1，2-苯并異噁唑(0.07g)和4N-鹽酸/二噁烷溶(1.0ml)制得無色粉末狀所述標(biāo)題化合物(0.05g，產(chǎn)率100％)。
熔點(diǎn)205-208℃(分解)；IR譜(KBr)vmaxcm-13241，3400-2400，2239，1623，1607，1547；NMR譜(DMSO-d6)δppm3.36(2H，t，J＝5.1Hz)，4.67(2H，t，J＝5.1Hz)，7.61(1H，t，J＝8.1Hz)，8.18(1H，d，J＝8.1Hz)，8.26(1H，d，J＝8.1Hz)，8.34(3H，brs).實(shí)施例263-(2-氨基乙硫基)-5-氟-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽(a)3-氯-5-氟-1，2-苯并異噁唑向5-氟-3-羥基異噁唑(1.0g)的吡啶(0.53ml)溶液中加入磷酰氯(0.89g)并將混合物回流8小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，將合并的萃取液用飽和鹽水洗滌并用無水硫酸鎂干燥。過濾后，減壓蒸除溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，得到無色油狀所述標(biāo)題化合物(0.85g，77％)。(b)3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙硫基)-5-氟-1，2-苯并異噁唑氮?dú)夥諗嚢柘拢?-氯-5-氟-1，2-苯并異噁唑(0.83g)的二甲基甲酰胺(8ml)溶液中加入2-叔丁氧羰基氨基乙硫醇(0.86g)和碳酸鉀(0.67g)，然后將混合物于80℃下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，將合并的萃取液用鹽水洗滌并用無水硫酸鎂干燥。過濾后，減壓蒸除溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，得到無色粉末狀所述標(biāo)題化合物(1.21g，80％)。
NMR譜(CDCl3)δppm1.44(9H，s)，3.41(2H，t，J＝6.2Hz)，3.58(2H，td，J＝6.2Hz，J＝6.2Hz)，4.98(1H，brs)，7.21-7.51(3H，m)。(c)3-(2-氨基乙硫基)-5-氟-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽于5℃攪拌下，向3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙硫基)-5-氟-1，2-苯并異噁唑(0.20g)的二噁烷(2ml)溶液中加入4N-鹽酸/二噁烷溶液(0.8ml)，然后將混合物于室溫下攪拌30分鐘。反應(yīng)完成后，減壓蒸除溶劑，殘余物于乙醇和乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到無色針狀所述標(biāo)題化合物(0.14g)。
熔點(diǎn)202-206℃(分解)；IR譜(KBr)vmaxcm-12992，2955，2915，1594，1511，1493；NMR譜(DMSO-d6)δppm3.25(2H，t，J＝7.1Hz)，3.53(2H，t，J＝7.1Hz)，7.60-7.86(3H，m)，8.22(3H，brs)。實(shí)施例273-(2-氨基乙硫基)-7-氯-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽(a)3，7-二氯-1，2-苯并異噁唑按照實(shí)施例26(a)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由7-氯-3-羥基-1，2-苯并異噁唑(0.85g)制得所述標(biāo)題化合物(0.73g，78％)。(b)3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙硫基)-7-氯-1，2-苯并異噁唑按照實(shí)施例26(b)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3，7-二氯-1，2-苯并異噁唑(0.20g)制得所述標(biāo)題化合物(0.22g，63％)。
NMR譜(CDCl3)δppm1.43(9Hs，)，3.42(2H，t，J＝6.2Hz)，3.60(2H，td，J＝6.2HzJ＝6.2Hz)，5.01(1H，brs)，7.24(1H，t，J＝9.1Hz)，7.48(1H，d，J＝9.1Hz)，7.56(1H，d，J＝9.1Hz).(c)3-(2-氨基乙硫基)-7-氯-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽按照實(shí)施例26(c)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙硫基)-7-氯-1，2-苯并異噁唑(0.15g)制得所述標(biāo)題化合物(0.12g，定量)。
熔點(diǎn)196-201℃(分解)；IR譜(KBr)vmaxcm-12971，2909，1592，1502，1492；NMR譜(DMSO-d6)δppm3.26(2H，t，J＝7.1Hz)，3.56(2H，t，J＝7.1Hz)，7 45(1H，t，J＝7.9Hz)，7.79(1H，d，J＝7.9Hz)，7.86(1H，d，J＝7.9Hz)，8.20(3H，brs).實(shí)施例283-(2-氨基乙硫基)-7-甲基-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽(a)3-氯-7-甲基-1，2-苯并異噁唑按照實(shí)施例26(a)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-羥基-7-甲基-1，2-苯并異噁唑(0.35g)制得所述標(biāo)題化合物(0.30g，77％)。(b)3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙硫基)-7-甲基-1，2-苯并異噁唑按照實(shí)施例26(b)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-氯-7-甲基-1，2-苯并異噁唑(0.24g)制得所述標(biāo)題化合物(0.24g，55％)。
NMR譜(CDCl3)δppm1.43(9H，s)，2.52(3H，s)，3.42(2H，t，J＝6.2Hz)，3.58(2H，rd，J＝6.2Hz，J＝6.2Hz)，5.12(1H，brs)，7.18(1H，t，J＝9.1Hz)，7.33(1H，d，J＝9.1Hz)，7.40(1H，d，J＝9.1Hz).(c)3-(2-氨基乙硫基)-7-甲基-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽按照實(shí)施例26(c)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙硫基)-7-甲基-1，2-苯并異噁唑(0.10g)制得所述標(biāo)題化合物(0.08g，定量)。
熔點(diǎn)198-203℃(分解)；IR譜(KBr)vmaxcm-12985，2913，1598，1501；NMR譜(DMSO-d6)δppm2.51(3H，s)，3.24(2H，t，J＝7.1Hz)，3.54(2H，t，J＝7.1Hz)，7.33(1H，t，J＝7.4Hz)，7.52(1H，d，J＝7.4Hz)，7.58(1H，d，J＝7.4Hz)，8.22(3H，brs).實(shí)施例293-(2-氨基乙硫基)-5，7-二氯-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽(a)3，5，7-三氯-1，2-苯并異噁唑按照實(shí)施例26(a)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由5，7-二氯-3-羥基-1，2-苯并異噁唑(2.00g)制得所述標(biāo)題化合物(1.81g，83％)。(b)3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙硫基)-5，7-二氯-1，2-苯并異噁唑按照實(shí)施例26(b)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3，5，7-三氯-1，2-苯并異噁唑(0.23g)制得所述標(biāo)題化合物(0.25g，68％)。
NMR譜(CDCl3)δppm1.43(9H，s)，3.42(2H，t，J＝6.2Hz)，3.58(2H，td，J＝6.2Hz，J＝6.2Hz)，5.03(1H，brs)，7.48(1H，s)，7.56(1H，s).(c)3-(2-氨基乙硫基)-5，7-二氯-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽按照實(shí)施例26(c)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙硫基)-5，7-二氯-1，2-苯并異噁唑(0.22g)制得所述標(biāo)題化合物(0.18g，定量)。
熔點(diǎn)199-202℃(分解)；IR譜(KBr)vmaxcm-13003，2970，2915，1590，1480；NMR譜(DMSO-d6)δppm3.25(1H，t，J＝6.9Hz)，3.54(2H，t，J＝6.9Hz)，8.00(1H，s)，8.06(1H，s)，8.18(3H，brs)。實(shí)施例303-(2-氨基乙硫基)-7-硝基-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽(a)3-氯-7-硝基-1，2-苯并異噁唑按照實(shí)施例26(a)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-羥基-7-硝基-1，2-苯并異噁唑(1.05g)制得所述標(biāo)題化合物(0.93g，80％)。(b)3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙硫基)-7-硝基-1，2-苯并異噁唑按照實(shí)施例26(b)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-氯-7-硝基-1，2-苯并異噁唑(0.23g)制得所述標(biāo)題化合物(0.20g，51％)。
NMR譜(CDCl3)δppm1.43(9H，s)，3.48(2H，t，J＝6.2Hz)，3.62(2H，td，J＝6.2Hz，J＝6.2Hz)，4.98(1H，brs)，7.50(1H，t，J＝9.1Hz)，7.94(1H，d，J＝9.1Hz)，8.44(1H，d，J＝9.1Hz).(c)3-(2-氨基乙硫基)-7-硝基-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽按照實(shí)施例26(c)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙硫基)-7-硝基-1，2-苯并異噁唑(0.18g)制得所述標(biāo)題化合物(0.14g，定量)。
熔點(diǎn)193-196℃(分解)；IR譜(KBr)vmaxcm-12990，2924，2882，1620，1589，1532，1512；NMR譜(DMSO-d6)δppm3.28(2H，t，J＝7.1Hz)，3.61(2H，t，J＝7.1Hz)，7.69(1H，t，J＝7.9Hz)，8.24(3H，brs)，8.29(1H，d，J＝7.9Hz)，8.57(1H，d，J＝7.9Hz).實(shí)施例313-(2-氨基乙硫基)-7-甲氧基-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽(a)3-氯-7-甲氧基-1，2-苯并異噁唑按照實(shí)施例26(a)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-羥基-7-甲氧基-1，2-苯并異噁唑(0.80g)制得所述標(biāo)題化合物(0.61g，69％)。(b)3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙硫基)-7-甲氧基-1，2-苯并異噁唑按照實(shí)施例26(b)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-氯-7-甲氧基-1，2-苯并異噁唑(0.26g)制得所述標(biāo)題化合物(0.25g，54％)。
NMR譜(CDCl3)δppm1.44(9H，s)，3.42(2H，t，J＝6.2Hz)，3.58(2H，td，J＝6.2Hz，J＝6.2Hz)，4.04(3H，s)，5.02(1H，brs)，6.98(1H，d，J＝9.1Hz)，7.15(1H，d，J＝9.1Hz)，7.23(1H，t，J＝9.1Hz).(c)3-(2-氨基乙硫基)-7-甲氧基-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽按照實(shí)施例26(c)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙硫基)-7-甲氧基-1，2-苯并異噁唑(120mg)制得所述標(biāo)題化合物(90mg，定量)。
熔點(diǎn)232-237℃(分解)；IR譜(KBr)vmaxcm-13019，2969，2907，1619，1600，1512；NMR譜(DMSO-d6)δppm3.25(2H，t，J＝7.1Hz)，3.54(2H，t，J＝7.1Hz)，3.98(3H，s)，7.27-7.40(3H，m)，8.21(3H，brs)。實(shí)施例323-(2-氨基乙硫基)-7-氨基-1，2-苯并異噁唑二鹽酸鹽(a)3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙硫基)-7-氨基-1，2-苯并異噁唑于冰冷卻并攪拌下，向3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙硫基)-7-硝基-1，2-苯并異噁唑(250mg)的90％乙酸水溶液(2ml)中加入鋅粉(250mg)，然后將混合物于室溫下攪拌30分鐘。反應(yīng)完成后，反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾，將濾液減壓濃縮。向殘余物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用鹽水洗滌并用無水硫酸鎂干燥。過濾后，減壓蒸除溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯作洗脫劑，得到所述標(biāo)題化合物(230mg，定量)。
NMR譜(CDCl3)δppm1.43(9H，s)，3.4 1(2H，t，J＝6.2Hz)，3.59(2H，td，J＝6.2Hz，J＝6.2Hz)，4.08(2H，brs)，5.02(1H，brs)，6.82(1H，d，J＝8.7Hz)，6.96(1H，d，J＝8.7Hz)，7.12(1H，t，J＝8.7Hz).(b)3-(2-氨基乙硫基)-7-氨基-1，2-苯并異噁唑二鹽酸鹽按照實(shí)施例26(c)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙硫基)-7-氨基-1，2-苯并異噁唑(140mg)制得所述標(biāo)題化合物(120mg，定量)。
熔點(diǎn)157-160℃(分解)；IR譜(KBr)vmaxcm-1，3035，2969，2884，2807，2581，1631，1614，1570，1521，1504；NMR譜(DMSO-d6)δppm3.24(2H，t，J＝7.0Hz)，3.52(2H，t，J＝7.0Hz)，4.05-5.35(2H，brs)，6.88(2H，d，J＝7.9Hz)，7.12(1H，t，J＝7.9Hz)，8.23(3H，brs).實(shí)施例333-(2-氨基乙硫基)-5-甲氧基-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽(a)3-氯-5-甲氧基-1，2-苯并異噁唑按照實(shí)施例26(a)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-羥基-5-甲氧基-1，2-苯并異噁唑(920mg)制得所述標(biāo)題化合物(730mg，71％)。(b)3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙硫基)-5-甲氧基-1，2-苯并異噁唑按照實(shí)施例26(b)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-氯-5-甲氧基-1，2-苯并異噁唑(260mg)制得所述標(biāo)題化合物(280mg，61％)。
MR譜(CDCl3)δppm1.43(9H，s)，3.40(2H，t，J＝6.2Hz)，3.58(2H，td，J＝6.2Hz，J＝6.2Hz)，3.86(3H，s)，5.02(1H，brs)，6.91(1H，s)，
7.18(1H，d，J＝91Hz)，7.43(1H，d，J＝9.1Hz)。(c)3-(2-氨基乙硫基-5-甲氧基-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽按照實(shí)施例26(c)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙硫基)-5-甲氧基-1，2-苯并異噁唑(240mg)制得所述標(biāo)題化合物(190mg，定量)。
熔點(diǎn)213-217℃(分解)；IR譜(KBr)vmaxcm-12997，2947，2883，1592，1514，1495；NMR譜(DMSO-d6)δppm3.23(2H，t，J＝7.1Hz)，3.52(2H，t，J＝7.1Hz)，3.84(3H，s)，7.16(1H，s)，7.32(1H.d，J＝9.1Hz)，7.69(1H，d，J＝9.1Hz)，8.17(3H，brs).實(shí)施例343-(2-氨基乙硫基)-5-甲基-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽(a)3-氯-5-甲基-1，2-苯并異噁唑按照實(shí)施例26(a)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-羥基-5-甲基-1，2-苯并異噁唑(1.02g)制得所述標(biāo)題化合物(0.81g，71％)。(b)3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙硫基)-5-甲基-1，2-苯并異噁唑按照實(shí)施例26(b)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-氯-5-甲基-1，2-苯并異噁唑(90mg)制得所述標(biāo)題化合物(90mg，56％)。
NMR譜(CDCl3)δppm1.44(9H，s)，2.46(3H，s)，3.40(2H，t，J＝6.2Hz)，3.58(2H，td，J＝6.2Hz，J＝6.2Hz)，5.02(1H，brs)，7.38(2H，d，J＝9.1Hz)，7.42(1H，s).(c)3-(2-氨基乙硫基)-5-甲基-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽按照實(shí)施例26(c)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙硫基)-5-甲基-1，2-苯并異噁唑(80mg)制得所述標(biāo)題化合物(60mg，定量)。
熔點(diǎn)132-135℃(分解)；IR譜(KBr)vmaxcm-12996，2919，1600，1592，1497；NMR譜(DMSO-d6)δppm2.44(3H，s)，3.24(2H，t，J＝7.1Hz)，3.53(2H，t，J＝7.1Hz)，7.54(1H.d.J＝8.5Hz)，7.55(1H，s)，7.65(1H，d，J＝8.5Hz)，8.21(3H，brs)實(shí)施例353-(2-氨基乙硫基)-5-硝基-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽(a)3-氯-5-硝基-1，2-苯并異噁唑按照實(shí)施例26(a)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-羥基-5-硝基-1，2-苯并異噁唑(1.02g)制得所述標(biāo)題化合物(0.63g，56％)。(b)3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙硫基)-5-硝基-1，2-苯并異噁唑按照實(shí)施例26(b)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-氯-5-硝基-1，2-苯并異噁唑(560mg)制得所述標(biāo)題化合物(560mg，58％)。
NMR譜(CDCl3)δppm1.44(9H，s)，3.47(2H，t，J＝6.2Hz)，3.62(2H，td，J＝6.2Hz，J＝6.2Hz)，4.96(1H，brs)，7.64(1H，d，J＝9.1Hz)，8.48(1H，d，J＝9.1Hz)，8.56(1H，s).(c)3-(2-氨基乙硫基)-5-硝基-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽按照實(shí)施例26(c)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙硫基)-5-硝基-1，2-苯并異噁唑(250mg)制得所述標(biāo)題化合物(200mg，定量)。
熔點(diǎn)183-186℃(分解)；IR譜(KBr)vmaxcm-13031，2971，2892，1619，1594，1530；NMR譜(DMSO-d6)δppm3.26(2H，t，J＝7.1Hz)，3.59(2H，t，J＝7.1Hz)，8.03(1H，d，J＝9.1Hz)，8.24(3H，brs)，8.56(1H，d，J＝9.1Hz)，8.72(1H，s).實(shí)施例363-(2-氨基乙硫基)-5-氨基-1，2-苯并異噁唑二鹽酸鹽(a)3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙硫基)-5-氨基-1，2-苯并異噁唑按照實(shí)施例32(a)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙硫基)-5-硝基-1，2-苯并異噁唑(150mg)制得所述標(biāo)題化合物(140mg，定量)。
NMR譜(CDCl3)δppm1.43(3H，s)，3.37(2H，t，J＝6.1Hz)，3.57(2H，td，J＝6.2Hz，J＝6.2Hz)，3.91(2H，brs)，5.03(1H，brs)，6.77(1H，s)，6.94(1H，d，J＝8.7Hz)，7.33(1H，d，J＝8.7Hz).(b)3-(2-氨基乙硫基)-5-氨基-1，2-苯并異噁唑二鹽酸鹽按照實(shí)施例26(c)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙硫基)-5-氨基-1，2-苯并異噁唑(200mg)制得所述標(biāo)題化合物(200mg，定量)。
熔點(diǎn)201-205℃(分解)；IR譜(KBr)vmaxcm-13045，3021，2946，2885，1628，1582，1494；NMR譜(DMSO-d6)δppm3.26(2H，t，J＝7.0Hz)，3.35-4.85(2H，brs)，
3.55(2H，t，J＝7.0Hz)，7.54(1H，d，J＝6.5Hz)，7.56(1H，s)，7.80(1H，d，J＝6.5Hz)，8.24(3H，brs).實(shí)施例373-(2-氨基乙氧基)-1，2-萘并[2，3-e]異噁唑鹽酸鹽(a)3-羥基-1，2-萘并[2，3-e]異噁唑按照實(shí)施例1(a)、1(b)和1(c)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-羥基-2-萘甲酸(10.0g)制得所述標(biāo)題化合物(3.1g，31％)。
IR譜(KBr)vmaxcm-13044，3001，2940，2869，2824，2746，2696，2661，2623，1770，1645，1618，1598，1573，1521；NMR譜(DMSO-d6)δppm7.45-7.65(2H，m)，8.01(1H，s)，8.04(1H，d，J＝8.4Hz)，8.15(1H，d，J＝8.4Hz)，8.43(1H，s)，12.67(1H，brs).(b)3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-1，2-萘并[2，3-e]異噁唑按照實(shí)施例1(e)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-羥基-1，2-萘并[2，3-e]異噁唑(0.46g)和2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙醇制得所述標(biāo)題化合物(0.59g，72％)。
熔點(diǎn)148-149℃；IR譜(KBr)vmaxcm-13314，1707，1643，1545，1535；NMR譜(CDCl3)δppm1.47(9H，s)，3.70(2H，q，J＝5.1Hz)，4.59(2H，t，J＝5.1Hz)，5.01(1H，brs)，7.33-7.60(2H，m)，7.81(1H，s)，7.94(1H，d，J＝8.4Hz)，8.00(1H，d，J＝8.4Hz)，8.22(1H，s).(c)3-(2-氨基乙氧基)-1，2-萘并[2，3-e]異噁唑鹽酸鹽按照實(shí)施例1(f)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-1，2-萘并[2，3-e]異噁唑(0.50g)制得所述標(biāo)題化合物(0.40g99％)。
熔點(diǎn)207-213℃(分解)；IR譜(KBr)vmaxcm-13300-2400，1641，1615，1545，1516，1505；NMR譜(DMSO-d6)δppm3.39(2H，q，J＝5.1Hz)，4.71(2H，t，J＝5.1Hz)，7.50-7.70(2H，m)，8.09(1H，d，J＝8.4Hz)，8.13(1H，s)，8.18(1H，d，J＝8.4Hz)，8.36(3H，brs)，8.47(1H，s).實(shí)施例383-(2-氨基乙硫基)-5-氯-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽(a)3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙硫基)-5-氯-1，2-苯并異噁唑按照實(shí)施例26(b)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3，5-二氯-1，2-苯并異噁唑(0.53g)制得所述標(biāo)題化合物(0.63g，62％)。
熔點(diǎn)95-96℃；IR譜(KBr)vmaxcm-13283，1687，1523；NMR譜(CDCl3)δppm1.44(9H，s)，3.42(2H，t，J＝6.3Hz)，3.58(2H，q，J＝6.3Hz)，4.98(1H，brs)，7.47(1H，d，J＝8.8Hz)，7.52(1H，dd，J＝8.8Hz，J＝1.5Hz)，7.57(1H，d，J＝1.5Hz).(b)3-(2-氨基乙硫基)-5-氯-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽按照實(shí)施例22(c)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙硫基)-5-氯-1，2-苯并異噁唑(0.52g)制得所述標(biāo)題化合物(0.41g，97％)。
熔點(diǎn)201-206℃(分解)；IR譜(KBr)vmaxcm-13300-2400，1588，1524；NMR譜(DMSO-d6)δppm3.24(2H，q，J＝7.0Hz)，3.55(2H，t，J＝7.0Hz)，7.75(1H，dd，J＝8.9Hz，J＝2.0Hz)，7.83(1H，d，J＝8.9Hz)，7.95(1H，d，J＝2.0Hz)，8.23(3H，brs).實(shí)施例393-(2-氨基乙硫基)-5-氟-4-甲基-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽(a)3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙硫基)-5-氟-4-甲基-1，2-苯并異噁唑按照實(shí)施例17(b)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙硫基)-5-氟-1，2-苯并異噁唑(0.11g)制得所述標(biāo)題化合物(0.10g，91％)。
NMR譜(CDCl3)δppm1.44(9H，s)，2.55(3H，s)，3.42(2H，t，J＝6.1Hz)，3.58(2H，td，J＝6.1Hz，J＝6.1Hz)，5.02(1H，brs)，7.19-7.34(2H，m).(b)3-(2-氨基乙硫基)-5-氟-4-甲基-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽按照實(shí)施例1(f)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙硫基)-5-氟-4-甲基-1，2-苯并異噁唑(0.09g)制得所述標(biāo)題化合物(0.07g，定量)。
熔點(diǎn)209-212℃(分解)；IR譜(KBr)vmaxcm-13103，2963，2901，1499；NMR譜(DMSO-d6)δppm2.53(3H，s)，3.26(2H，t，J＝6.9Hz)，3.55(2H，t，J＝6.9Hz)，7.53-7.65(2H，m)，8.20(3H，brs)。實(shí)施例403-(2-氨基乙硫基)-5-氟-4-氰基-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽(a)3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙硫基-5-氟-4-氨基甲?；?1，2-苯并異噁唑按照實(shí)施例18(a)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙硫基)-5-氟-1，2-苯并異噁唑(0.30g)制得3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙硫基-5-氟-4-羧基-1，2-苯并異噁唑(0.25g，74％)。然后，按照實(shí)施例18(b)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙硫基-5-氟-4-羧基-1，2-苯并異噁唑(0.23g)制得所述標(biāo)題化合物(0.16g，70％)。
NMR譜(CDCl3)δppm1.43(9H，s)，3.35(2H，t，J＝6.1Hz)，3.58(2H，td，J＝6.1Hz，J＝6.1Hz)，5.03(1H，brs)，6.02(1H，brs)，6.29(1H，brs)，7.37(1H，t，J＝8.9Hz)，7.62(1H，dd，J＝3.8Hz，J＝8.9Hz).(b)3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙硫基-5-氟-4-氰基-1，2-苯并異噁唑按照實(shí)施例19(a)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙硫基-5-氟-4-氨基甲?；?1，2-苯并異噁唑(0.14g)制得所述標(biāo)題化合物(0.12g，92％)。
NMR譜(CDCl3)δppm1.45(9H，s)，3.46(2H，t，J＝6.0Hz)，3.60(2H，td，J＝6.0Hz，J＝6.0Hz)，4.97(1H，brs)，7.45(1H，t，J＝8.9Hz)，7.77(1H，dd，J＝3.9Hz，J＝8.9Hz).(c)3-(2-氨基乙硫基)-5-氟-4-氰基-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽按照實(shí)施例1(f)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙硫基)-5-氟-4-氰基-1，2-苯并異噁唑(0.11g)制得所述標(biāo)題化合物(0.09g，定量)。
熔點(diǎn)215-219℃(分解)；IR譜(KBr)vmaxcm-13436，3090，3005，1494；NMR譜(DMSO-d6)δppm3.27(2H，t，J＝6.9Hz)，3.59(2H，t，J＝6.9Hz)，7.94(1H，t，J＝9 4Hz)，8.19(3H，brs)，8.30(1H，dd，J＝3.9Hz，J＝9.4Hz).實(shí)施例413-(2-氨基乙氧基)-7-甲氧基-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽(a)3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-7-甲氧基-1，2-苯并異噁唑按照實(shí)施例1(e)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-羥基-7-甲氧基-1，2-苯并異噁唑(0.33g)制得所述標(biāo)題化合物(0.39g，63％)。
熔點(diǎn)98-99℃；
IR譜(KBr)vmaxcm-13348，1708，1683，1624，1615，1542，1533，1509；NMR譜(CDCl3)δppm1.46(9H，s)，3.64(2H，q，J＝5.1Hz)，4.03(3H，s)，4.51(2H，t，J＝5.1Hz)，4.97(1H，brs)，6.95-7.00(1H，m)，7.15-7.20(2H，m).(b)3-(2-氨基乙氧基)-7-甲氧基-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽按照實(shí)施例1(f)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-7-甲氧基-1，2-苯并異噁唑(0.30g)制得所述標(biāo)題化合物(0.23g，96％)。
熔點(diǎn)208-213℃(分解)；IR譜(KBr)vmaxcm-13022，2983，2909，2840，1627，1614，1546，1509；NMR譜(DMSO-d6)δppm3.30(2H，t，J＝5.1Hz)，3.97(3H，s)，4.61(2H，t，J＝5.1Hz)，7.20-7.25(1H，m)，7.30-7.35(2H，m)，8.29(3H，brs).實(shí)施例423-(2-氨基乙氧基)-5-甲氧羰基-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽(a)5-溴-3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-1，2-苯并異噁唑按照實(shí)施例1(e)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由5-溴-3-羥基-1，2-苯并異噁唑(4.30g)和2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙醇制得所述標(biāo)題化合物(4.80g，67％)。
熔點(diǎn)123-124℃；IR譜(KBr)vmaxcm-13313，1699，1683，1611，1545；NMR譜(CDCl3)δppm1.46(3H，s)，3.64(2H，q，J＝5.1Hz)，4.50(2H，t，J＝5.1Hz)，4.92(1H，brs)，7.33(1H，d，J＝8.9Hz)，7.62(1H，dd.J＝8.9Hz，J＝1.9Hz)，7.80(1H，d，J＝1.9Hz).(b)3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-5-甲氧羰基-1，2-苯并異噁唑按照實(shí)施例22(b)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由5-溴-3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-1，2-苯并異噁唑(1.00g)制得所述標(biāo)題化合物(0.27g，29％)。
熔點(diǎn)154-155℃；IR譜(KBr)vmaxcm-13326，1720，1702，1687，1629，1611，15477；NMR譜(CDCl3)δppm1.46(9H，s)，3.66(2H，q，J＝5.1Hz)，3.96(3H，s)，4.53(2H，t，J＝5.1Hz)，4.97(1H，brs)，7.47(1H，d，J＝8.8Hz)，
8.24(1H，dd，J＝8.8Hz，J＝1.6Hz)，8.41(1H，d，J＝1.6Hz)。(c)3-(2-氨基乙氧基)-5-甲氧羰基-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽按照實(shí)施例22(c)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-5-甲氧羰基-1，2-苯并異噁唑(0.20g)制得所述標(biāo)題化合物(0.16g，98％)。
熔點(diǎn)211-213℃；IR譜(KBr)vmaxcm-13300-2400，1718，1625，1610，1544；NMR譜(DMSO-d6)δppm3.37(2H，q，J＝5.1Hz)，3.91(3H，s)，4.63(2H，t，J＝5.1Hz)，7.80(1H，d，J＝8.8Hz)，8.26(1H，dd，J＝8.8Hz，J＝1.6Hz)，8.44(1H，d，J＝1.6Hz).實(shí)施例433-(2-氨基乙氧基)-5-甲氨基-1，2-苯并異噁唑二鹽酸鹽和3-(2-氨基乙氧基)-5-二甲氨基-1，2-苯并異噁唑二鹽酸鹽(a)3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-5-甲氨基-1，2-苯并異噁唑和3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-5-二甲氨基-1，2-苯并異噁唑于5℃攪拌下，向5-氨基-3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-1，2-苯并異噁唑(0.88g)的四氫呋喃(10ml)溶液中加入硼氫化鈉(0.66g)，滴加37％甲醛水溶液(0.99g)和3M硫酸(1.0ml)的四氫呋喃(10ml)溶液，并于5℃作為攪拌15分鐘。于室溫下攪拌1.5小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷至5℃，加入37％甲醛水溶液(3.0g)和硼氫化鈉(0.66g)并于相同溫度下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物傾入冰水(100ml)中并用乙酸乙酯萃取(兩次，每次50ml)。有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥并過濾。減壓蒸除溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，用環(huán)己烷/乙酸乙酯(4/1)作洗脫劑，得到3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-5-甲氨基-1，2-苯并異噁唑(0.49g，53％)和3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-5-二甲氨基-1，2-苯并異噁唑(0.14g，15％)。
3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-5-甲氨基-1，2-苯并異噁唑的有關(guān)數(shù)據(jù)。
熔點(diǎn)122-123℃；IR譜(KBr)vmaxcm-13392，3317，1695，1673，1636，1611，1548，1538，1523；NMR譜(CDCl3)δppm1.46(9H，s)，2.88(3H，s)，3.64(2H，q，J＝5.1Hz)，3.79(1H，brs)，4.49(2H，t，J＝5.1Hz)，4.99(1H，brs)，6.64(1H，d，J＝2.3Hz)，
6.87(1H，dd，J＝8.9Hz，J＝2.3Hz)，7.23(1H，d，J＝8.9Hz)。
3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-5-二甲氨基-1，2-苯并異噁唑的有關(guān)數(shù)據(jù)。
IR譜(KBr)vmaxcm-13387，2979，2934，1703，1547，1526，1507；NMR譜(CDCl3)δppm1.46(9H，s)，2.97(6H，s)，3.65(2H，m)，4.49(2H，t，J＝5.1Hz)，4.99(1H，brs)，6.78(1H，d，J＝2.4Hz)，7.10(1H，dd，J＝9.2Hz，J＝2.4Hz)，7.30(1H，d，J＝9.2Hz).(b)3-(2-(氨基乙氧基)-5-甲氨基-1，2-苯并異噁唑二鹽酸鹽按照實(shí)施例1(f)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-5-甲氨基-1，2-苯并異噁唑(0.30g)制得所述標(biāo)題化合物(0.27g，99％)。
熔點(diǎn)240-250℃(分解)；IR譜(KBr)vmaxcm-13030，2961，2889，2841，2756，2720，2683，2646，2609，2579，2535，2506，2479，2421，2379，1623，1604，1567，1544，1528；NMR譜(DMSO-d6)δppm2.84(3H，s)，3.34(2H，q，J＝5.1Hz)，4.61(2H，t，J＝5.1Hz)，7.43(1H，brs)，7.49(1H，d.J＝8.9Hz)，7.64(1H，d，J＝8.9Hz)，8.34(3H，brs).(c)3-(2-(氨基乙氧基)-5-二甲氨基-1，2-苯并異噁唑二鹽酸鹽按照實(shí)施例1(f)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-5-二甲氨基-1，2-苯并異噁唑制得所述標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)150-160℃(分解)；IR譜(KBr)vmaxcm-13500-3200，3100-2800，2700-2400，1626，1551，1467，1434；NMR譜(DMSO-d6)δppm3.06(6H，s)，3.34(2H，dd，J＝10.6Hz，J＝5.5Hz)，4.62(2H，t，J＝5.5Hz)，7.8-7.5(3H，m)，8.37(2H，brs).實(shí)施例443-(2-氨基乙氧基)-5-二氟甲氧基-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽(a)5-羥基-3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-1，2-苯并異噁唑按照實(shí)施例1(e)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3，5-二羥基-1，2-苯并異噁唑(0.50g)制得所述標(biāo)題化合物(0.60g，62％)。
熔點(diǎn)152-153℃；IR譜(KBr)vmaxcm-13286，1672，1543，1529；NMR譜(CDCl3)δppm1.38(9H，s)，3.40(2H，q，J＝5.1Hz)，434(2H，t，J＝5.1Hz)，6.88(1H，d，J＝2.5Hz)，7.08(1H，dd，J＝8.9Hz，J＝2.5Hz)，7.42(1H，d，J＝8.9Hz)，9.68(1H，s).(b)3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-5-二氟甲氧基-1，2-苯并異噁唑向5-羥基-3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-1，2-苯并異噁唑(100mg)的二甲基甲酰胺(4ml)溶液中加入甲醇鈉(90mg)并將混合物于室溫下攪拌1 0分鐘，然后通入氯二氟甲烷氣20分鐘。將反應(yīng)混合物傾入冰水(30ml)中，用乙酸乙酯萃取(兩次，每次30ml)，將合并的萃取液用無水硫酸鎂干燥并過濾。減壓蒸除溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，用環(huán)己烷/乙酸乙酯(9/1)作洗脫劑，制得無色粉末狀所述標(biāo)題化合物(19mg，16％)。
熔點(diǎn)155-156℃；IR譜(KBr)vmaxcm-13322，1699，1683，1541；NMR譜(CDCl3)δppm1.46(9H，s)，3.65(2H，q，J＝5.1Hz)，4.51(2H，t，J＝5.1Hz)，4.94(1H.brs)，6.52(1H，t，J＝73.4Hz)，7.30-7.50(3H，m).(c)3-(2-氨基乙氧基)-5-二氟甲氧基-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽按照實(shí)施例1(f)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-5-二氟甲氧基-1，2-苯并異噁唑(25mg)制得所述標(biāo)題化合物(20mg，95％)。
熔點(diǎn)162-164℃(分解)；IR譜(KBr)vmaxcm-13300-2400，1618，1599，1544，1497；NMR譜(DMSO-d6)δppm3.34(2H，q，J＝5.1Hz)，4.63(2H，t，J＝5.1Hz)，4.62(1H，brs)，7.27(1H，d，J＝73.6Hz)，7.54(1H，dd，J＝9.0Hz，J＝2.3Hz)，7.58(1H，d，J＝2.3Hz)，7.75(1H，d，J＝9.0Hz)，8.29(3H，brs).實(shí)施例453-(2-氨基乙氧基)-7-氨基-1，2-苯并異噁唑二鹽酸鹽(a)3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-7-硝基-1，2-苯并異噁唑按照實(shí)施例1(e)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-羥基-7-硝基-1，2-苯并異噁唑(1.80g)制得所述標(biāo)題化合物(2.20g，68％)。
熔點(diǎn)116-117℃；IR譜(KBr)vmaxcm-13359，3307，1718，1700，1691，1628，1604，
1553；NMR譜(CDCl3)δppm1.46(9H，s)，3.67(2H，q，J＝5.1Hz)，4.57(2H，t，J＝5.1Hz)，4.93(1H，brs)，7.46(1H，t，J＝8.1Hz)，7.99(1H，d，J＝8.1Hz)，8.41(1H，d，J＝8.1Hz).(b)3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-7-氨基-1，2-苯并異噁唑按照實(shí)施例32(a)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-7-硝基-1，2-苯并異噁唑(1.50g)制得所述標(biāo)題化合物(1.26g，93％)。
熔點(diǎn)107-108℃；IR譜(KBr)vmaxcm-13438，3349，1700，1640，1604；NMR譜(CDCl3)δppm1.46(9H，s)，3.64(2H，q，J＝5.1Hz)，4.03(2H，s)，4.50(2H，t，J＝5.1Hz)，4.98(1H，brs)，6.79(1H，d，J＝7.9Hz)，7.00(1H，d，J＝7.9Hz)，7.07(1H，t，J＝7.9Hz).(c)3-(2-氨基乙氧基)-7-氨基-1，2-苯并異噁唑二鹽酸鹽按照實(shí)施例1(f)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-7-氨基-1，2-苯并異噁唑(0.26g)制得所述標(biāo)題化合物(0.23g，98％)。
熔點(diǎn)185-195℃(分解)；IR譜(KBr)vmaxcm-13300-2400，3026，2870，2583，1640，1611，1582，1553，1525，1509；NMR譜(DMSO-d6)δppm3.33(2H，q，J＝5.1Hz)，4.59(2H，t，J＝5.1Hz)，6.88(1H，d，J＝7.9Hz)，6.97(1H，d，J＝7.9Hz)，7.10(1H，t，J＝7.9Hz)，8.33(3H，brs).實(shí)施例463-(2-氨基乙氧基)-7-羧基-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽按照實(shí)施例18(a)所述相似的方法反應(yīng)和處理，然后按照實(shí)施例1(e)的方法反應(yīng)和處理，由3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-1，2-苯并異噁唑(0.28g)制得所述標(biāo)題化合物(0.036g，14％)。
熔點(diǎn)123-126℃(分解)；IR譜(KBr)vmaxcm-13140，3081，3024，2960，2896，1714，1620，1615，1553，1548，1495；NMR譜(DMSO-d6)δppm3.36(2H，t，J＝5.1Hz)，4.65(2H，t，J＝5.1Hz)，7.53(1H，t，J＝7.1Hz)，8.05(1H，d，J＝7.1Hz)，8.18(1H，d，J＝7.1Hz)，
8.32(3H，brs)。實(shí)施例473-(2-氨基乙氧基)-5-羥基-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽按照實(shí)施例1(f)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-5-羥基-1，2-苯并異噁唑(0.20g)制得所述標(biāo)題化合物(0.16g，97％)。
熔點(diǎn)205-209℃(分解)；IR譜(KBr)vmaxcm-13467，3388，3112，3024，2932，1617，1541，1528，1503；NMR譜(DMSO-d6)δppm3.32(2H，t，J＝5.1Hz)，4.57(2H，t，J＝5.1Hz)，7.01(1H，d，J＝2.5Hz)，7.13(1H，dd，J＝9.0Hz，J＝2.5Hz)，7.45(1H，d，J＝9.0Hz)，8.26(3H，brs)，9.84(1H，s).實(shí)施例483-(2-氨基乙氧基)-5-乙酰氧基-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽(a)5-乙酰氧基-3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-1，2-苯并異噁唑于5℃攪拌下，向3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-5-羥基-1，2-苯并異噁唑(100mg)的四氫呋喃(5ml)溶液中加入三乙胺(44mg)和乙酰氯(34mg)，然后將混合物于相同溫度下攪拌15分鐘。甲方反應(yīng)混合物傾入冰水(40ml)中，用乙酸乙酯萃取(兩次，每次40ml)，合并的萃取液用無水硫酸鎂干燥并過濾。減壓蒸除溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，用環(huán)己烷/乙酸乙酯(9/1)作洗脫劑，得到無色粉末狀所述標(biāo)題化合物(101mg，88％)。
熔點(diǎn)108-110℃(分解)；IR譜(KBr)vmaxcm-13346，1767，1705，1626，1618，1541，1529；NMR譜(CDCl3)δppm1.46(9H，s)，2.34(3H，s)，3.63(2H，q，J＝5.1Hz)，4.50(2H，t，J＝5.1Hz)，4.94(1H，brs)，7.25(1H，dd.J＝9.0Hz，J＝2.2Hz)，7.39(1H，d，J＝2.2Hz)，7.43(1H，d，J＝9.0H，z).(b)3-(2-氨基乙氧基)-5-乙酰氧基-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽按照實(shí)施例1(f)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由5-乙酰氧基-3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-1，2-苯并異噁唑(80mg)制得所述標(biāo)題化合物(59mg，98％)。
熔點(diǎn)168-170℃(分解)；
IR譜(KBr)vmaxcm-13064，3002，2962，2891，2741，1748，1726，1618，1592，1545，1510；NMR譜(DMSO-d6)δppm2.31(3H，s)，3.31(2H，q，J＝5.1Hz)，4.62(2H，t，J＝5.1Hz)，7.46(1H，dd，J＝9.0Hz，J＝2.2Hz)，7.55(1H，d，J＝2.2Hz)，7.71(1H，d，J＝9.0Hz)，8.27(3H，brs).實(shí)施例493-(2-氨基乙氧基)-7-甲氨基-1，2-苯并異噁唑二鹽酸鹽(a)3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-7-甲氨基-1，2-苯并異噁唑按照實(shí)施例43(a)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由7-氨基-3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-1，2-苯并異噁唑(0.88g)制得所述標(biāo)題化合物(0.12g，13％)。
熔點(diǎn)162-164℃；IR譜(KBr)vmaxcm-13346，3312，1709，1639，1626，1550，1514；NMR譜(CDCl3)δppm1.46(9H，s)，2.99(3H，d，J＝5.0Hz)，3.63(2H，q，J＝5.1Hz)，3.63(1H，q，J＝5.0Hz)，4.49(2H，t，J＝5.1Hz)，4.98(1H，brs)，6.64(1H，d，J＝7.8Hz)，6.92(1H，d，J＝7.8Hz)，7.15(1H，t，J＝7.8Hz).(b)3-(2-氨基乙氧基)-7-甲氨基-1，2-苯并異噁唑二鹽酸鹽按照實(shí)施例1(f)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-7-甲氨基-1，2-苯并異噁唑(80mg)制得所述標(biāo)題化合物(72mg，99％)。
熔點(diǎn)171-181℃(分解)；IR譜(KBr)vmaxcm-13026，2965，2912，2866，2786，2730，2638，2600，1573，1546，1504；NMR譜(DMSO-d6)δppm2.82(3H，s)，3.33(2H，q，J＝5.1Hz)，4.59(2H，t，J＝5.1Hz)，6.65(1H，d，J＝7.9Hz)，6.89(1H，d，J＝7.9Hz)，7.16(1H，t，J＝7.9Hz)，8.34(3H，brs).實(shí)施例505-氨基-3-(2-氨基乙氧基)-1，2-苯并異噁唑二鹽酸鹽(a)3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-5-硝基-1，2-苯并異噁唑按照實(shí)施例1(e)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-羥基-5-硝基-1，2-苯并異噁唑(2.70g)制得所述標(biāo)題化合物(3.60g，74％)。
熔點(diǎn)136-137℃；
IR譜(KBr)vmaxcm-13346，1688，1624，1555，1531；NMR譜(CDCl3)δppm1.46(9H，s)，3.67(2H，q，J＝5.1Hz)，4.55(2H，t，J＝5.1Hz)，4.95(1H，brs)，7.56(1H，d，J＝9.2Hz)，8.46(1H，dd，J＝9.2Hz，J＝2.2Hz)，8.62(1H，d，J＝2.2Hz).(b)5-氨基-3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-1，2-苯并異噁唑按照實(shí)施例32(a)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-5-硝基-1，2-苯并異噁唑(2.00g)制得所述標(biāo)題化合物(1.65g，91％)。
熔點(diǎn)134-135℃；IR譜(KBr)vmaxcm-13470，3442，3384，3360，3325，3276，1699，1639；NMR譜(CDCl3)δppm1.46(9H，s)，3.63(2H，q，J＝5.1Hz)，3.70(2H，s)，4 47(2H，t，J＝5.1Hz)，4.95(1H，brs)，6.83(1H，d，J＝2.7Hz)，6.92(1H，dd，J＝8.9Hz，J＝2.7Hz)，7.23(1H，d，J＝g.9Hz).(c)5-氨基-3-(2-氨基乙氧基)-1，2-苯并異噁唑二鹽酸鹽按照實(shí)施例1(f)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由5-氨基-3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-1，2-苯并異噁唑(0.24g)制得所述標(biāo)題化合物(0.21g，99％)。
熔點(diǎn)182-202℃(分解)；IR譜(KBr)vmaxcm-13428，3379，2963，2859，2726，2665，2581，1656，1637，1628，1609，1549，1507；NMR譜(DMSO-d6)δppm3.46(2H，q，J＝5.1Hz)，4.63(2H，t，J＝5.1Hz)，7.57(1H，dd，J＝8.9Hz，J＝2.0Hz)，7.67(1H，d，J＝2.0Hz)，7.93(1H，d，J＝8.9Hz)，8.35(3H，brs).實(shí)施例513-(2-氨基乙氧基)-4，7-二甲基-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽(a)3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-4，7-二甲基-1，2-苯并異噁唑于-70℃氮?dú)夥詹嚢柘?，?-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-7-甲基-1，2-苯并異噁唑(0.15g)的四氫呋喃(5m1)溶液中滴加丁基鋰(0.7ml，1.6M己烷溶液)，將混合物于相同溫度下攪拌10分鐘，然后將溫度升至0℃。將反應(yīng)混合物冷至-70℃后，加入碘甲烷并令溫度升至0℃。將反應(yīng)混合物請如冰水(40ml)中，用乙酸乙酯萃取(兩次，每次40ml)，合并的萃取液用無水硫酸鎂干燥并過濾。減壓蒸除溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，用環(huán)己烷/乙酸乙酯(9/1)作洗脫劑，得到無色粉末狀所述標(biāo)題化合物(0.12g，80％)。
熔點(diǎn)78-79℃；IR譜(KBr)vmaxcm-13352，1694，1604，1543，1517；NMR譜(CDCl3)δppm1.45(9H，s)，2.44(3H，s)，2.56(3H，s)，4.26(2H，q，J＝5.1Hz)，4.49(2H，t，J＝5.1Hz)，4.90(1H，brs)，6.89(1H，d，J＝7.3Hz)，7.15(1H，d，J＝7.3Hz).(b)3-(2-氨基乙氧基)-4，7-二甲基-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽按照實(shí)施例1(f)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-4，7-二甲基-1，2-苯并異噁唑(0.10g)制得所述標(biāo)題化合物(0.08g，定量)。
熔點(diǎn)222-225℃(分解)；IR譜(KBr)vmaxcm-13300-2400，1601，1561，1542，1511；NMR譜(DMSO-d6)δppm2.40(3H，s)，2.57(3H，s)，3.35(2H，t，J＝5.1Hz)，4 60(2H，t，J＝5.1Hz)，7.01(1H，d，J＝7.3Hz)，7.31(1H，d，J＝7.3Hz)，8.31(3H，brs)實(shí)施例523-(2-氨基乙氧基)-4-甲氧基-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽(a)2-氟-6-甲氧基苯甲酸甲酯于室溫?cái)嚢柘?，?-氟水楊酸(5.00g)的二甲基甲酰胺(50ml)溶液中加入無水碳酸鉀(6.00g)和碘甲烷(6.0ml)，然后于室溫下劇烈攪拌12小時(shí)。反應(yīng)完成后，反應(yīng)混合物用乙醚稀釋，用水洗滌并用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸除溶劑，得到油狀所述標(biāo)題化合物(5.80g，98％)。
NMR譜(CDCl3)δppm3.86(3H，s)，3.93(3H，s)，6.70-6.80(2H，m)，7.28-7.37(1H，m)。(b)2-氟-6-甲氧基苯氧肟酸按照實(shí)施例1(b)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由2-氟-6-甲氧基苯甲酸甲酯和羥胺鹽酸鹽制得所述標(biāo)題化合物(44％)。
NMR譜(CDCl3+MeOH-d4)δppm3.92(3H，s)，6.75-6.86(2H，m)，7.35-7.45(1H，m)。(c)3-羥基-4-甲氧基-1，2-苯并異噁唑?qū)?-氟-6-甲氧基苯氧肟酸(2.55g)和氫氧化鉀(4.50g)溶于丁醇(25ml)中并回流4小時(shí)。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物調(diào)至酸性，用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗滌并用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸除溶劑，殘余物于異丙基醚中重結(jié)晶，得到所述標(biāo)題化合物(2.05g，90％)。
熔點(diǎn)183-185℃；NMR譜(CDCl3)δppm4.02(3H，s)，6.65(1H，d，J＝8.2Hz)，6.99(1H，d，J＝8.2Hz)，7.50(1H，t，J＝8.2Hz)。(d)3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-4-甲氧基-1，2-苯并異噁唑按照實(shí)施例1(e)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-羥基-4-甲氧基-1，2-苯并異噁唑制得所述標(biāo)題化合物(81％)。
NMR譜(CDCl3)δppm1.46(9H，s)，3.65(2H，s)，3.96(3H，s)，4.50(2H，t，J＝5.1Hz)，5.06(1H，brs)，6.61(1H，d，J＝8.2Hz)，7.02(1H，d，J＝8.2Hz)，7.43(1H，t，J＝8.2Hz).(e)3-(2-氨基乙氧基)-4-甲氧基-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽按照實(shí)施例1(f)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-4-甲氧基-1，2-苯并異噁唑制得所述標(biāo)題化合物(82％)。
熔點(diǎn)193-197℃；IR譜(KBr)vmaxcm-13435，3220，2960，1630，1615，1535，1505；NMR(DMSO-d6)δppm3.34(2H，t，J＝5.2Hz)，3.92(3H，s)，4.60(2H，t，J＝5.2Hz)，6.86(1H，d，J＝8.4Hz)，7.17(1H，d，J＝8.4Hz)，7.58(1H，t，J＝8.4Hz).實(shí)施例533-(2-氨基乙氧基)-4-甲氧基-7-甲基-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽按照實(shí)施例1(f)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-4-甲氧基-1，2-苯并異噁唑制得所述標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)208-211℃；IR譜(KBr)vmaxcm-13160，2840，1640，1620，1540，1520，1510；NMR譜(DMSO-d6)δppm2.35(3H，s)，3.33(2H，t，J＝5.4Hz)，3.89(3H，s)，4.59(2H，t，J＝5.4Hz)，6.75(1H，d，J＝8.1Hz)，7.37(1H，d，J＝8.1Hz)，8.30(3H，brs).實(shí)施例543-(2-氨基乙氧基)-4-氟-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽(a)2，6-二氟苯氧肟酸按照實(shí)施例1(b)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由2，6-二氟苯甲酸甲酯和羥胺鹽酸鹽制得所述標(biāo)題化合物(65％)。
NMR譜(DMSO-d6)δppm7.14-7.25(2H，m)，7.50-7.60(1H，m)，9.40(1H，brs)，11.15(1H，brs)。(b)3-羥基-4-氟-1，2-苯并異噁唑按照實(shí)施例52(c)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由2，6-二氟苯氧肟酸制得所述標(biāo)題化合物(36％)。
熔點(diǎn)175-178℃；NMR譜(DMSO-d6)δppm7.09(1H，t，J＝8.5Hz)，7.40(1H，d，J＝8.5Hz)，7.57-7.65(1H，m)。(c)3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-4-氟-1，2-苯并異噁唑按照實(shí)施例1(e)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-羥基-4-氟-1，2-苯并異噁唑制得所述標(biāo)題化合物(67％)。
NMR譜(CDCl3)δppm1.47(9H，s)，3.65(2H，m)，4.51(2H，t，J＝5.1Hz)，4.90-5.06(1H，brs)，6.91(1H，t，J＝8.5Hz)，7.23(1H，t，J＝8.5Hz)，7.44-7.52(1H，m).(d)3-(2-氨基乙氧基)-4-氟-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽按照實(shí)施例1(f)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-4-氟-1，2-苯并異噁唑制得所述標(biāo)題化合物(75％)。
熔點(diǎn)230-233℃(分解)；IR譜(KBr)vmaxcm-13435，2970，1635，1620，1545，1520，1510；NMR譜(DMSO-d6)δppm3.34(2H，t，J＝5.2Hz)，4.66(2H，t，J＝5.2Hz)，7.21(1H，t，J＝8.3Hz)，7.53(1H，d，J＝8.3Hz)，7.68-7.74(1H，m)，8.35(3H，brs).實(shí)施例553-(2-氨基乙氧基)-4-氟-5-甲基-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽和3-(2-氨基乙氧基)-4-氟-7-甲基-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽按照實(shí)施例51(a)，然后按照實(shí)施例1(f)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-(2-氨基乙氧基)-4-氟-1，2-苯并異噁唑制得3-(2-氨基乙氧基)-4-氟-5-甲基-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽和3-(2-氨基乙氧基)-4-氟-7-甲基-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽。(a)3-(2-氨基乙氧基)-4-氟-5-甲基-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽的有關(guān)數(shù)據(jù)。
熔點(diǎn)201-208℃；
IR譜(KBr)vmaxcm-13430，3305，2840，1645，1615，1540，1515；NMR譜(DMSO-d6)δppm2.32(3H，s)，3.34(2H，q，J＝5.0Hz)，4.64(2H，t，J＝5.0Hz)，7.42(2H，d，J＝8.4Hz)，7.60(1H，t，J＝8.4Hz)，8.27(3H，brs).(b)3-(2-氨基乙氧基)-4-氟-7-甲基-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽的有關(guān)數(shù)據(jù)。
熔點(diǎn)196-202℃；IR譜(KBr)vMaxcm-12975，1635，1550，1520；NMR譜(DMSO-d6)δppm2.42(3H，s)，3.35(2H，t，J＝5.2Hz)，4.65(2H，t，J＝5.2Hz)，7.10(1H，t，J＝8.9Hz)，7.47-7.51(1H，m)，8.32(3H，brs).實(shí)施例563-(2-氨基乙硫基)-5-氯-7-甲基-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽(a)3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙硫基)-5-氯-7-甲基-1，2-苯并異噁唑按照實(shí)施例17(b)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙硫基)-5-氯-1，2-苯并異噁唑(0.20g)制得所述標(biāo)題化合物(0.13g，62％)。
NMR譜(CDCl3)δppm1.44(9H，s)，2.51(3H，s)，3.40(2H，t，J＝6.3Hz)，3.58(2H，q，J＝6.3Hz)，5.07(1H，brs)，7.29(1H.，s)，7.36(1H，s)。(b)3-(2-氨基乙硫基)-5-氯-7-甲基-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽按照實(shí)施例1(f)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙硫基)-5-氯-7-甲基-1，2-苯并異噁唑(0.12g)制得所述標(biāo)題化合物(0.10g，定量)。
熔點(diǎn)205-208℃(分解)；IR譜(KBr)vmaxcm-12966，2927，2848，2802，1481；NMR譜(DMS0-d6)δppm2.50(3H，s)，3.23(2H，t，J＝6.9Hz)，3.53(2H，t，J＝6.9Hz)，7.62(1H，s)，7.74(1H，s)，8.19(3H，brs).實(shí)施例573-(2-氨基乙硫基)-5-氯-7-氰基-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽(a)3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙硫基)-5-氯-7-羧基-1，2-苯并異噁唑按照實(shí)施例18(a)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙硫基)-5-氯-1，2-苯并異噁唑(0.51g)制得所述標(biāo)題化合物(0.42g，72％)。(b)3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙硫基)-5-氯-7-氨基甲酰基-1，2-苯并異噁唑按照實(shí)施例18(b)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙硫基)-5-氯-7-羧基-1，2-苯并異噁唑(0.20g)制得所述標(biāo)題化合物(0.17g，85％)。
IR譜(KBr)vmaxcm-13471，3354，3143，1693，1678；NMR譜(CDCl3)δppm1.45(9H，s)，3.45(2H，t，J＝6.1Hz)，3.59(2H，q，J＝6.1Hz)，4.96(1H，brs)，5.97(1H，brs)，7.12(1H，brs)，7.73(1H，s)，8.34(1H，s).(c)3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙硫基)-5-氯-7-氰基-1，2-苯并異噁唑按照實(shí)施例19(a)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙硫基)-5-氯-7-氨基甲酰基-1，2-苯并異噁唑(0.15g)制得所述標(biāo)題化合物(0.13g，90％)。
IR譜(KBr)vmaxcm-13366，2240，1685；NMR譜(CDCl3)δppm1.45(9H，s)，3.46(2H，t，J＝6.2Hz)，3.60(2H，q，J＝6.2Hz)，4.96(1H，brs)，7.81(1H，s)，7.84(1H，s).(d)3-(2-氨基乙硫基)-5-氯-7-氰基-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽按照實(shí)施例1(f)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙硫基)-5-氯-7-氰基-1，2-苯并異噁唑(0.12g)制得所述標(biāo)題化合物(0.10g，定量)。
熔點(diǎn)178-181℃(分解)；IR譜(KBr)vmaxcm-13432，3038，2990，2235，1607，1598，1588；NMR譜(DMSO-d6)δppm3.25(2H，t，J＝7.0Hz)，3.57(2H，t，J＝7.0Hz)，8.23(3H，brs)，8.42(1H，s)，8.49(1H，s)。實(shí)施例583-(2-氨基乙氧基)-5-氯吡啶并[3，2-d]異噁唑鹽酸鹽(a)2，5-二氯煙酸甲酯于冰冷卻攪拌下，向2，5-二氯煙酰氯(5.0g)溶于甲醇(30ml)中，然后于室溫下攪拌30分鐘。減壓蒸除溶劑，殘余物溶于乙醚并用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。萃取液用無水硫酸鎂干燥并過濾。減壓蒸除溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，用環(huán)己烷/乙酸乙酯(30/1)作洗脫劑，得到所述標(biāo)題化合物(4.2g，86％)。
NMR譜(CDCl3)δppm3.98(3H，s)，8.16(1H，s)，8.48(1H，s)。(b)2，5-二氯吡啶-3-羧肟酸按照實(shí)施例10(b)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由2，5-二氯煙酸甲酯(4.2g)制得所述標(biāo)題化合物(3.3g，79％)。
IR譜(KBr)vmaxcm-13187，3073，3058，2985，2906，2851，1661，1575，1553；NMR譜(DMSO-d6)δppm8.11(1H，s)，8.58(1H，s)，9.50(1H，s)，11.40(1H，s)。(c)3-羥基-5-氯吡啶并[3，2-d]異噁唑按照實(shí)施例10(c)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由2，5-二氯吡啶-3-羧肟酸(1.5g)制得所述標(biāo)題化合物(0.82g，66％)。
IR譜(KBr)vmaxcm-13193，3166，3069，3055，3003，2919，2821，2783，2734，2689，2633，2587，2550，1697，1615，1602，1554，1508；NMR譜(DMSO-d6)δppm8.40(1H，s)，8.63(1H，s)，12.90(1H，brs)。(d)3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-5-氯吡啶并[3，2-d]異噁唑按照實(shí)施例1(e)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-羥基-5-氯吡啶并[3，2-d]異噁唑制得所述標(biāo)題化合物(0.27g，73％)。
IR譜(KBr)vmaxcm-13360，1709，1701，1599，1537，1525；NMR譜(CDCl3)δppm1.46(9H，s)，3.64(2H，q，J＝5.2Hz)，4.52(2H，t，J＝5.2Hz)，4.90(1H，brs)，8.03(1H，s)，8.54(1H，s)。(e)3-(2-氨基乙氧基)-5-氯吡啶并[3，2-d]異噁唑鹽酸鹽按照實(shí)施例1(f)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-5-氯吡啶并[3，2-d]異噁唑(0.21g)制得所述標(biāo)題化合物(0.19g，定量)。
熔點(diǎn)225-230℃(分解)；IR譜(KBr)vmaxcm-13065，3036，2978，2900，1604，1598，1535；NMR譜(DMSO-d6)δppm3.34(2H，t，J＝5.0Hz)，4.64(2H，t，J＝5.0Hz)，8.25(3H，brs)，8.50(1H，s)，8.76(1H，s)。實(shí)施例593-(2-氨基乙硫基)-5-氯吡啶并[3，2-d]異噁唑鹽酸鹽(a)3，5-二氯吡啶并[3，2-d]異噁唑按照實(shí)施例16所述相似的方法反應(yīng)和處理，由5-氯-3-羥基吡并[3，2-d]異噁唑(0.27g)制得所述標(biāo)題化合物(0.21g，73％)。
NMR譜(CDCl3)δppm8.08(1H，s)，8.64(1H，s)。(b)3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙硫基)-5-氯吡啶并[3，2-d]異噁唑按照實(shí)施例26(b)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3，5-二氯吡啶并[3，2-d]異噁唑(0.10g)制得所述標(biāo)題化合物(0.12g，71％)。
IR譜(KBr)vmaxcm-13369，1688，1530；NMR譜(CDCl3)δppm1.46(9H，s)，3.44(2H，t，J＝6.3Hz)，3.59(2H，q，J＝6.3Hz)，4.97(1H，brs)，7.95(1H，s)，8.57(1H，s)。(c)3-(2-氨基乙硫基)-5-氯吡啶并[3，2-d]異噁唑鹽酸鹽按照實(shí)施例1(f)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙硫基)-5-氯吡啶并[3，2-d]異噁唑(0.10g)制得所述標(biāo)題化合物(0.08g，定量)。
熔點(diǎn)194-198℃(分解)；IR譜(KBr)vmaxcm-13040，3001，2909，1586，1515；NMR譜(DMSO-d6)δppm3.24(2H，t，J＝7.1Hz)，3.55(2H，t，J＝7.1Hz)，8.17(3H，brs)，8.69(1H，s)，8.79(1H，s)。實(shí)施例603-(2-氨基乙氧基)-4-甲氧羰基-7-甲基-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽(a)3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-4-甲氧羰基-7-甲基-1，2-苯并異噁唑按照實(shí)施例22(b)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-7-甲基-1，2-苯并異噁唑制得所述標(biāo)題化合物(91％)。
熔點(diǎn)62-64℃；IR譜(KBr)vmaxcm-13380，1715，1703，1621，1591，1534，1513；NMR譜(CDCl3)δppm1.46(9H，s)，2.56(3H，s)，3.66(2H，q)，3.97(3H，s)，4.51(2H，t，J＝5.1Hz)，5.33(1H，brs)，7.35(1H，d，J＝7.6Hz)，7.78(1H，d，J＝7.6Hz).(b)3-(2-氨基乙氧基)-4-甲氧羰基-7-甲基-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽按照實(shí)施例17(c)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-4-甲氧羰基-7-甲基-1，2-苯并異噁唑制得所述標(biāo)題化合物(97％)。
熔點(diǎn)200-202℃(分解)；IR譜(KBr)vmaxcm-13184，3003，2953，1699，1608，1591，1534，1511；NMR譜(DMSO-d6)δppm2.53(3H，s)，3.34(2H，t，J＝5.1Hz)，
3.91(3H，s)，4.61(2H，t，J＝5.1Hz)，7.59(1H，d，J＝7.5Hz)，7.76(1H，d，J＝7.5Hz)，8.19(3H，brs).實(shí)施例613-(2-氨基乙氧基)-4-氨基甲?；?7-甲基-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽(a)3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-4-氨基甲?；?7-甲基-1，2-苯并異噁唑按照實(shí)施例23(a)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-7-甲基-1，2-苯并異噁唑制得所述標(biāo)題化合物(83％)。
熔點(diǎn)140-141℃；IR譜(KBr)vmaxcm-13451，3351，3199，1705，1675，1618，1585，1539，1525，1509；NMR譜(CDCl3)δppm1.43(9H，s)，2.56(3H，s)，3.70(2H，q，J＝5.1Hz)，4.61(2H，t，J＝5.1Hz)，4.94(1H，brs)，5.89(1H，brs)，7.41(1H，d，J＝7.6Hz)，7.80(1H，brs)，8.06(1H，d，J＝7.6Hz).(b)3-(2-氨基乙氧基)-4-氨基甲酰基-7-甲基-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽按照實(shí)施例17(c)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-4-氨基甲?；?7-甲基-1，2-苯并異噁唑制得所述標(biāo)題化合物(99％)。
熔點(diǎn)202-205℃(分解)；IR譜(KBr)vmaxcm-13435，3347，3293，3203，2950，1901，1687，1659，1608，1581，1544，1512；NMR譜(DMSO-d6)δppm2.50(3H，s)，3.34(2H，t，J＝5.1Hz)，4.64(2H，t，J＝5.1Hz)，7.53(2H，s)，7.64(1H，brs)，7.92(1H，brs)，8.22(3H，brs).實(shí)施例623-(2-氨基乙氧基)-4-氰基-7-甲基-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽(a)3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-4-氰基-7-甲基-1，2-苯并異噁唑按照實(shí)施例24(a)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-4-氨基甲?；?7-甲基-1，2-苯并異噁唑制得所述標(biāo)題化合物(95％)。
熔點(diǎn)84-85℃；IR譜(KBr)vmaxcm-13452，3397，2231，1716，1597，1552，1541，1509；
NMR譜(CDCl3)δppm1.45(9H，s)，2.59(3H，s)，3.68(2H，q，J＝5.1Hz)，4.54(2H，t，J＝5.1Hz)，5.10(1H，brs)，7.40(1H，d，J＝7.4Hz)，7.54(1H，d，J＝7.4Hz).(b)3-(2-氨基乙氧基)-4-氰基-7-甲基-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽按照實(shí)施例17(c)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-4-氰基-7-甲基-1，2-苯并異噁唑制得所述標(biāo)題化合物(96％)。
熔點(diǎn)208-211℃；IR譜(KBr)vmaxcm-13099，3036，2966，2908，2873，2850，2754，2733，2232，1598，1542，1514；NMR譜(DMSO-d6)δppm2.56(3H，s)，3.39(2H，t，J＝5.1Hz)，4.71(2H，t，J＝5.1Hz)，7.68(1H，d.J＝7.5Hz)，7.87(1H，d，J＝7.5Hz)，8.26(3H，brs).實(shí)施例633-(2-氨基乙氧基)-7-甲基-4-甲硫基-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽(a)3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-7-甲基-4-甲硫基-1，2-苯并異噁唑-70℃氮?dú)夥詹嚢柘拢?-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-7-甲基-1，2-苯并異噁唑(0.15g)的四氫呋喃(20ml)溶液中滴加丁基鋰(0.75ml，1.6M己烷溶液)，將混合物于相同溫度下攪拌15分鐘，隨后加入二甲基二硫化物(0.11g)。將反應(yīng)混合物傾入冰水(40ml)中，用乙酸乙酯萃取(兩次，每次40ml)，合并的萃取液用無水硫酸鎂干燥并過濾。減壓蒸除溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，用環(huán)己烷/乙酸乙酯(9/1)作洗脫劑，得到無色粉末狀所述標(biāo)題化合物(0.15g，88％)。
熔點(diǎn)85-86℃；IR譜(KBr)vmaxcm-13376，1699，1627，1589，1549，1533；NMR譜(CDCl3)δppm1.46(9H，s)，2.44(3H，s)，2.53(3H，s)，3.66(2H，q，J＝5.1Hz)，4.49(2H，t，J＝5.1Hz)，5.07(1H.brs)，6.86(1H，d，J＝7.5Hz)，7.22(1H，d，J＝7.5Hz).(b)3-(2-氨基乙氧基)-7-甲基-4-甲硫基-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽按照實(shí)施例17(c)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-7-甲基-4-甲硫基-1，2-苯并異噁唑制得所述標(biāo)題化合物(94％)。
熔點(diǎn)216-218℃(分解)；
IR譜(KBr)vmaxcm-12940，2917，2883，1629，1593，1541，1508；NMR譜(DMSO-d6)δppm2.39(3H，s)，2.53(2H，s)，3.34(2H，t，J＝5.1Hz)，4.61(2H，t，J＝5.1Hz)，7.03(1H，d，J＝7.5Hz)，7.41(1H，d，J＝7.5Hz)，8.26(3H，brs).實(shí)施例643-(2-氨基乙氧基)-7-氯-4-甲基-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽(a)3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-7-氯-4-甲基-1，2-苯并異噁唑按照實(shí)施例51(a)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-7-氯-1，2-苯并異噁唑制得所述標(biāo)題化合物，產(chǎn)率93％。
IR譜(KBr)vmaxcm-13355，1691，1605，1551，1536；NMR譜(CDCl3)δppm1.45(9H，s)，2.57(3H，s)，3.65(2H，q，J＝5.1Hz)，4.50(2H，t，J＝5.1Hz)，4.87(1H，brs)，6.94(1H，d，J＝7.8Hz)，7.37(1H，d，J＝7.8Hz).(b)3-(2-氨基乙氧基)-7-氯-4-甲基-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽按照實(shí)施例17(c)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-7-氯-4-甲基-1，2-苯并異噁唑制得所述標(biāo)題化合物，產(chǎn)率98％。
熔點(diǎn)215-218℃(分解)；IR譜(KBr)vmaxcm-13194，2967，2892，1606，1540；NMR譜(DMSO-d6)δppm2.60(3H，s)，3.35(2H，t，J＝5.1Hz)，4.63(2H，t，J＝5.1Hz)，7.17(1H，d，J＝7.7Hz)，7.66(1H，d，J＝7.7Hz)，8.24(3H，brs).實(shí)施例653-(2-氨基乙氧基)-5，7-二氯-4-甲基-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽(a)3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-5，7-二氯-4-甲基-1，2-苯并異噁唑按照實(shí)施例5 1(a)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-5，7-二氯-1，2-苯并異噁唑制得所述標(biāo)題化合物，產(chǎn)率95％。
熔點(diǎn)109-111℃；IR譜(KBr)vmaxcm-13354，1697，1616，1552，1528；NMR譜(CDCl3)δppm1.46(9H，s)，2.59(3H，s)，3.63(2H，q，J＝5.1Hz)，4.50(2H，t，J＝5.1Hz)，4.93(1H，brs)，7.58(1H，s).(b)3-(2-氨基乙氧基)-5，7-二氯-4-甲基-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽按照實(shí)施例17(c)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-5，7-二氯-4-甲基-1，2-苯并異噁唑制得所述標(biāo)題化合物，產(chǎn)率99％。
熔點(diǎn)222-225℃(分解)；IR譜(KBr)vmaxcm-13062，2970，2897，2770，1618，1596，1542，1521；NMR譜(DMSO-d6)δppm2.56(3H，s)，3.38(2H，t，J＝5.1Hz)，4.62(2H，t，J＝5.1Hz)，7.90(1H，s)，8.28(3H，brs)。實(shí)施例663-(2-氨基乙氧基)-7-氨基甲?；?5-氯-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽(a)3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-7-氨基甲?；?5-氯-1，2-苯并異噁唑按照實(shí)施例18(a)，隨后按照實(shí)施例18(b)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-5-氯-1，2-苯并異噁唑制得所述標(biāo)題化合物，產(chǎn)率88％。
IR譜(KBr)vmaxcm-13428，3375，3297，3187，1691，1658，1620，1560，1531；NMR譜(CDCl3)δppm1.46(9H，s)，3.66(2H，q，J＝5.1 Hz)，4.53(2H，t，J＝5.1Hz)，4.94(1H，brs)，5.99(1H，brs)，7.08(1H，brs)，7.80(1H，d，J＝2.1Hz)，8.31(1H，d，J＝2.1Hz).(b)3-(2-氨基乙氧基)-7-氨基甲?；?5-氯-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽按照實(shí)施例17(c)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-7-氨基甲酰基-5-氯-1，2-苯并異噁唑制得所述標(biāo)題化合物，產(chǎn)率98％。
熔點(diǎn)232-237℃(分解)；IR譜(KBr)vmaxcm-13450，3339，3290，3238，3164，3082，3047，3011，2952，2878，2847，2818，2766，2688，1672，1626，1608，1594，1547，1520；NMR譜(DMSO-d6)δppm3.47(2H，t，J＝5.1Hz)，4.63(2H，t，J＝5.1Hz)，7.94(1H，brs)，7.97(1H，brs)，8.03(1H，d，J＝2.2Hz)，8.05(1H，d，J＝2.2Hz)，8.33(3H，brs).實(shí)施例673-(2-氨基乙氧基)-5-氯-7-氰基-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽(a)3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-5-氯-7-氰基-1，2-苯并異噁唑按照實(shí)施例24(a)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-5-氯-7-氨基甲?；?1，2-苯并異噁唑制得所述標(biāo)題化合物，產(chǎn)率92％。
熔點(diǎn)141-143℃；IR譜(KBr)vmaxcm-13364，2244，1684，1609，1547，1527；NMR譜(CDCl3)δppm1.45(9H，s)，3.62(2H，q，J＝5.1Hz)，4.53(2H，t，J＝5.1Hz)，4.90(1H，brs)，7.81(1H，d，J＝2.2Hz)，7.88(1H，d，J＝2.2Hz).(b)3-(2-氨基乙氧基)-5-氯-7-氰基-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽按照實(shí)施例17(c)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-5-氯-7-氰基-1，2-苯并異噁唑制得所述標(biāo)題化合物，產(chǎn)率94％。
熔點(diǎn)211-214℃(分解)；IR譜(KBr)vmaxcm-13070，3047，2943，2878，2810，2769，2739，2685，2637，2243，1611，1586，1548，1507；NMR譜(DMSO-d6)δppm3.34(2H，t，J＝5.1Hz)，4.65(2H，t，J＝5.1Hz)，8.32(1H，d，J＝2.2Hz)，8.39(3H，brs)，8.48(1H，d，J＝2.2Hz)。實(shí)施例683-(2-氨基乙氧基)吡啶并[2，3-d]異噁唑鹽酸鹽(a)3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)吡啶并[2，3-d]異噁唑按照實(shí)施例1(e)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-羥基吡啶并[2，3-d]異噁唑制得所述標(biāo)題化合物，產(chǎn)率63％。
熔點(diǎn)94-95℃；IR譜(KBr)vmaxcm-13374，3247，1754，1698，1678，1587，1529；NMR譜(CDCl3)δppm1.44(9H，s)，3.68(2H，q，J＝5.1Hz)，4.59(2H，t，J＝5.1Hz)，5.12(1H，brs)，7.50(1H，dd，J＝8.6Hz，J＝4.4Hz)，7.81(1H，dd，J＝8.6Hz，J＝1.4Hz)，8.68(1H，dd，J＝4.4Hz，J＝1.4Hz).(b)3-(2-氨基乙氧基)吡啶并[2，3-d]異噁唑鹽酸鹽按照實(shí)施例1(f)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)吡啶并[2，3-d]異噁唑制得所述標(biāo)題化合物，產(chǎn)率89％。
熔點(diǎn)217-222℃(分解)；IR譜(KBr)vmaxcm-13070，3020，2980，2911，2870，2783，2700，2658，2601，1631，1586，1541；
NMR譜(DMSO-d6)δppm3.35(2H，t，J＝5.1Hz)，4.72(2H，t，J＝5.1Hz)，7.73(1H，dd，J＝8.6Hz，J＝4.4Hz)，8.21(1H，d，J＝8.6Hz)，8.32(3H，brs)，8.73(1H，d，J＝4.4Hz).實(shí)施例693-(2-氨基乙氧基)-4-三氟甲基吡啶并[3，2-d]異噁唑鹽酸鹽(a)4-三氟甲基煙酸N-氧化物將4-三氟甲基煙酸(5.00g)溶于乙酸(20ml)和31％過氧化氫(5ml)溶液中并于100℃下攪拌10小時(shí)。減壓蒸除溶劑，得到固體狀所述標(biāo)題化合物(5.40g，定量)。
熔點(diǎn)210-215℃(分解)；NMR譜(CDCl3)δppm7.61(1H，d，J＝6.9Hz)，8.32(1H，d，J＝6.9Hz)，8.56(1H，s)。(b)2-氯-4-三氟甲基煙酸甲酯將磷酰氯(4.0ml)和五氯化磷(4.0g)加入到4-三氟甲基煙酸N-氧化物(2.00g)中并將混合物于100℃下攪拌4小時(shí)。減壓蒸除磷酰氯。在冰冷卻下，向殘余物中加入甲醇(30ml)，然后于室溫下攪拌30分鐘。向反應(yīng)混合物中加入碳酸氫鈉水溶液后，將pH調(diào)至堿性，混合物用乙醚萃取并用水洗滌，將萃取液用無水硫酸鎂干燥。過濾后，減壓蒸除溶劑，然后殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，用己烷/乙酸乙酯(9/1)作洗脫劑，得到油狀所述標(biāo)題化合物(310mg，14％)。
NMR譜(CDCl3)δppm4.01(3H，s)，7.54(1H，d，J＝5.3Hz)，8.65(1H，d，J＝5.3Hz)。(c)3-羥基-4-三氟甲基吡啶并[3，2-d]異噁唑于室溫下，將羥胺鹽酸鹽(450mg)和氫氧化鈉(520mg)的水溶液(5ml)加入到2-氯-4-三氟甲基煙酸甲酯(300mg)中，然后將混合物于室溫下攪拌5天。向反應(yīng)混合物中加入了稀釋的鹽酸水溶液后，pH調(diào)至酸性，混合物用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸除溶劑，殘余物于乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到固體狀所述標(biāo)題化合物(180mg，67％)。
熔點(diǎn)196-202℃；NMR譜(DMSO-d6)δppm7.81(1H，d，J＝4.9Hz)，8.88(1H，d，J＝4.9Hz)，13.30(1H，brs)。(d)3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-4-三氟甲基吡啶并[3，2-d]異噁唑按照實(shí)施例1(e)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-羥基-4-三氟甲基吡啶并[3，2-d]異噁唑和2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙醇制得所述標(biāo)題化合物，產(chǎn)率75％。
NMR譜(CDCl3)δppm1.45(9H，s)，3.65(2H，q，J＝5.2Hz)，4.55(2H，t，J＝5.2Hz)，4.90(1H，brs)，7.56(1H，d，J＝4.9Hz)，8.77(1H，d，J＝4.9Hz).(e)3-(2-氨基乙氧基)-4-三氟甲基吡啶并[3，2-d]異噁唑鹽酸鹽按照實(shí)施例1(f)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-4-三氟甲基吡啶并[3，2-d]異噁唑制得所述標(biāo)題化合物，產(chǎn)率96％。
熔點(diǎn)203-207℃；IR譜(KBr)vmaxcm-13100，2970，1600，1540；NMR譜(DMSO-d6)δppm3.34(2H，t，J＝5.5Hz)，4.71(2H，t，J＝5.5Hz)，7.94(1H，d，J＝4.8Hz)，8.26(3H，brs)，8.97(1H，d，J＝4.8Hz).實(shí)施例703-(2-氨基乙氧基)-7-三氟甲基-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽(a)2-氟-3-三氟甲基苯甲酸甲酯按照實(shí)施例52(a)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由2-氟-3-三氟甲基苯甲酸制得油狀所述標(biāo)題化合物。
NMR譜(CDCl3)δppm3.96(3H，s)，7.31(1H，t，J＝5.0Hz)，7.79(1H，t，J＝5.0Hz)，8.18(1H，t，J＝5.0Hz)。(b)2-氟-3-三氟甲基苯氧肟酸按照實(shí)施例52(b)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由2-氟-3-三氟甲基苯甲酸甲酯制得所述標(biāo)題化合物。
NMR譜(DMSO-d6)δppm7.46(1H，t，J＝5.0Hz)，7.82(2H，)。(c)3-羥基-7-三氟甲基-1，2-苯并異噁唑按照實(shí)施例52(c)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由2-氟-3-三氟甲基苯氧肟酸制得固體狀所述標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)204-207℃；NMR譜(DMSO-d6)δppm7.54(1H，t，J＝7.6Hz)，7.98(1H，d，J＝7.6Hz)，8.09(1H，d，J＝7.7Hz)，12.80(1H，brs)。(d)3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-7-三氟甲基-1，2-苯并異噁唑按照實(shí)施例1(e)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-羥基-7-三氟甲基-1，2-苯并異噁唑和2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙醇制得固體狀所述標(biāo)題化合物，產(chǎn)率65％。
NMR譜(CDCl3)δppm1.45(9H，s)，3.65(2H，q，J＝5.2Hz)，4.54(2H，t，J＝5.2Hz)，4.52(1H，brs)，7.39(1H，t，J＝7.6Hz)，7.79(1H，d，J＝7.6Hz)，7.85(1H，d，J＝7.6Hz).(e)3-(2-氨基乙氧基)-7-三氟甲基-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽按照實(shí)施例1(f)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-7-三氟甲基-1，2-苯并異噁唑制得所述標(biāo)題化合物，產(chǎn)率77％。
熔點(diǎn)190-194℃；IR譜(KBr)vmaxcm-12970，2905，1615，1555，1510；NMR譜(DMSO-d6)δppm3.37(2H，t，J＝5.1Hz)，4.68(2H，t，J＝5.1Hz)，7.62(1H，t，J＝7.6Hz)，8.09(1H，d，J＝7.6Hz)，8.16(1H，d，J＝7.6Hz)，8.44(3H，brs)實(shí)施例713-(2-氨基乙氧基)-4-氯-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽(a)3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-4-氯-1，2-苯并異噁唑按照實(shí)施例1(e)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-羥基-4-氯-1，2-苯并異噁唑和2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙醇制得所述標(biāo)題化合物，產(chǎn)率63％。
熔點(diǎn)110-111℃；IR譜(KBr)vmaxcm-13357，1691，1607，1537；NMR譜(DMSO-d6)δppm1.46(9H，s)，3.66(2H，q，J＝5.1Hz)，4.51(2H，t，J＝5.1Hz)，4.99(1H，brs)，7.23(1H，d，J＝7.6Hz)，7.34(1H，d，J＝8.4Hz)，7.44(1H，dd，J＝8.4Hz，J＝7.6Hz).(b)3-(2-氨基乙氧基)-4-氯-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽按照實(shí)施例17(c)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-4-氯-1，2-苯并異噁唑制得所述標(biāo)題化合物，產(chǎn)率99％。
熔點(diǎn)221-226℃(分解)；IR譜(KBr)vmaxcm-13440，3070，3006，2969，2898，1610，1538，1515；NMR譜(DMS0-d6)δppm3.35(2H，t，J＝5.1Hz)，4.65(2H，t，J＝5.4Hz)，
7.42-7.49(1H，m)，7.62-7.71(2H，m)，8.23(3H，brs)。實(shí)施例723-(2-氨基乙氧基)-6-甲基吡啶并[3，2-d]異噁唑鹽酸鹽(a)2-氯-6-甲基煙酸乙酯按照實(shí)施例1(a)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由2-氯-6-甲基煙酸制得所述標(biāo)題化合物。
NMR譜(CDCl3)δppm1.41(3H，t，J＝7.2Hz)，2.59(3H，s)，4.41(2H，q，J＝7.2Hz)，7.16(1H，d，J＝7.2Hz)，8.08(1H，d，J＝7.2HZ)。(b)2-氯-6-甲基吡啶-3-羧肟酸按照實(shí)施例10(b)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由2-氯-6-甲基煙酸乙酯制得所述標(biāo)題化合物。
NMR譜(DMSO-d6)δppm2.51(3H，s)，7.33(1H，d，J＝7.8Hz)，7.75(1H，d，J＝7.8Hz)。(c)3-羥基-6-甲基吡啶并[3，2-d]異噁唑按照實(shí)施例10(c)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由2-氯-6-甲基吡啶-3-羧肟酸制得所述標(biāo)題化合物。
IR譜(KBr)vmaxcm-12985，2907，2739，2559，1663，1610，1595，1561，1541；NMR譜(DMSO-d6)δppm2.60(3H，s)，7.30(1H，d，J＝8.0Hz)，8.14(1H，d，J＝8.0Hz)。(d)3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-6-甲基吡啶并[3，2-d]異噁唑按照實(shí)施例1(e)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-羥基-6-甲基吡啶并[3，2-d]異噁唑和2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙醇制得所述標(biāo)題化合物，產(chǎn)率71％。
熔點(diǎn)151-152℃；IR譜(KBr)vmaxcm-13332，1718，1708，1614，1609，1534；NMR譜(CDCl3)δppm1.45(9H，s)，2.69(3H，s)，3.64(2H，q，J＝5.1Hz)，4.51(2H，t，J＝5.1Hz)，4.94(1H，brs)，7.15(1H，d，J＝8.0Hz)，7.90(1H，d，J＝8.0Hz).(e)3-(2-氨基乙氧基)-6-甲基吡啶并[3，2-d]異噁唑鹽酸鹽按照實(shí)施例1(f)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-6-甲基吡啶并[3，2-d]異噁唑制得所述標(biāo)題化合物，產(chǎn)率97％。
熔點(diǎn)209-213℃(分解)；IR譜(KBr)vmaxcm-13426，3063，3000，2938，1669，1609，1565，1536，1506；NMR譜(DMSO-d6)δppm2.63(3H，s)，3.30-3.40(2H，m)，4.62(2H，t，J＝5.1Hz)，7.40(1Hd，J＝8.0Hz)，8.18(1H，d，J＝8.0Hz)，8.29(3H，brs).實(shí)施例733-(2-氨基乙氧基)-5-氯-4-甲基-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽和3-(2-氨基乙氧基)-5-氯-7-甲基-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽(a)3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-5-氯-4-甲基-1，2-苯并異噁唑和3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-5-氯-7-甲基-1，2-苯并異噁唑按照實(shí)施例17(b)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-5-氯-1，2-苯并異噁唑制得3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-5-氯-4-甲基-1，2-苯并異噁唑，產(chǎn)率為40％，和3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-5-氯-7-甲基-1，2-苯并異噁唑，產(chǎn)率為37％。
3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-5-氯-4-甲基-1，2-苯并異噁唑的有關(guān)數(shù)據(jù)。
熔點(diǎn)140-141℃；IR譜(KBr)vmaxcm-13351，1688，1615，1601，1537；NMR譜(CDCl3)δppm1.46(9H，s)，2.62(3H，s)，3.66(2H，q，J＝5.1Hz)，4.50(2H，t，J＝5.1Hz)，4.88(1H，brs)，7.19(1H，d，J＝8.8Hz)，8.83(1H，d，J＝8.8Hz).
3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-5-氯-7-甲基-1，2-苯并異噁唑的有關(guān)數(shù)據(jù)。
熔點(diǎn)94-95℃；IR譜(KBr)vmaxcm-13333，1686，1611，1539；NMR譜(CDCl3)δppm1.46(9H，s)，2.48(3H，s)，3.63(2H，q，J＝5.1Hz)，4.49(2H，t，J＝5.1Hz)，4.94(1H，brs)，7.29(1H，d，J＝1.8Hz)，7.44(1H，d，J＝1.8Hz).(b)3-(2-氨基乙氧基)-5-氯-4-甲基-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽按照實(shí)施例17(c)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-5-氯-4-甲基-1，2-苯并異噁唑制得所述標(biāo)題化合物，產(chǎn)率99％。
熔點(diǎn)223-226℃(分解)；IR譜(KBr)vmaxcm-13451，3009，2970，1645，1618，1605，1536；NMR譜(DMSO-d6)δppm2.62(3H，s)，3.34(2H，t，J＝5.1Hz)，4.63(2H，t，J＝5.1Hz)，7.52(1H，d，J＝8.9Hz)，7.68(1H，d，J＝8.9Hz)，8.28(3H，brs).(c)3-(2-氨基乙氧基)-5-氯-7-甲基-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽按照實(shí)施例17(c)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-5-氯-7-甲基-1，2-苯并異噁唑制得所述標(biāo)題化合物，產(chǎn)率98％。
熔點(diǎn)208-211℃(分解)；IR譜(KBr)vmaxcm-13428，3056，2966，2894，2770，1608，1541，1517；NMR譜(DMSO-d6)δppm2.46(3H，s)，3.34(2H，t，J＝5.1Hz)，4 60(2H，t，J＝5 1Hz)，7.59(1H，d，J＝1 8Hz)，7.69(1H，d，J＝1.8Hz)，8.32(3H，brs).實(shí)施例743-(2-氨基乙氧基)-5-溴-4-甲基-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽和3-(2-氨基乙氧基)-5-溴-7-甲基-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽(a)3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-5-溴-4-甲基-1，2-苯并異噁唑和3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-5-溴-7-甲基-1，2-苯并異噁唑按照實(shí)施例17(b)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-5-溴-1，2-苯并異噁唑制得3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-5-溴-4-甲基-1，2-苯并異噁唑，產(chǎn)率為7％，和3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-5-溴-7-甲基-1，2-苯并異噁唑，產(chǎn)率為68％。
3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-5-溴-4-甲基-1，2-苯并異噁唑的有關(guān)數(shù)據(jù)。
熔點(diǎn)140-141℃；IR譜(KBr)vmaxcm-13350，1688，1618，1595，1538；NMR譜(CDCl3)δppm1.46(9H，s)，2.64(3H，s)，3.66(2H，q，J＝5.1Hz)，4.50(2H，t，J＝5.1Hz)，4.88(1H，brs)，7.14(1H，d，J＝8.8Hz)，7.63(1H，d，J＝8.8Hz).
3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-5-溴-7-甲基-1，2-苯并異噁唑的有關(guān)數(shù)據(jù)。
熔點(diǎn)79-80℃；IR譜(KBr)vmaxcm-13350，1692，1612，1535；NMR譜(CDCl3)δppm1.46(9H，s)，2.48(3H，s)，3.65(2H，q，J＝5.1Hz)，4.49(2H，t，J＝5.1Hz)，4.95(1H，brs)，7.29(1H，d，J＝1.8Hz)，7.44(1H，d，J＝1.8Hz).(b)3-(2-氨基乙氧基)-5-溴-4-甲基-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽按照實(shí)施例17(c)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-5-溴-4-甲基-1，2-苯并異噁唑制得所述標(biāo)題化合物，產(chǎn)率96％。
熔點(diǎn)208-212℃(分解)；IR譜(KBr)vmaxcm-13436，3000，1615，1599，1535；NMR譜(DMSO-d6)δppm2.64(3H，s)，3.34(2H，t，J＝5.1Hz)，4.63(2H，t，J＝5.1Hz)，7.46(1H，d，J＝8.9Hz)，7.82(1H，d，J＝8.9Hz)，8.24(3H，brs).(c)3-(2-氨基乙氧基)-5-溴-7-甲基-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽按照實(shí)施例17(c)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-5-溴-7-甲基-1，2-苯并異噁唑制得所述標(biāo)題化合物，產(chǎn)率98％。
熔點(diǎn)212-215℃(分解)；IR譜(KBr)vmaxcm-13339，3054，2968，2925，2892，1606，1546，1516；NMR譜(DMSO-d6)δppm2.46(3H，s)，3.33(2H，t，J＝5.1Hz)，4.60(2H，t，J＝5.1Hz)，7.70(1H，d，J＝1.8Hz)，7.82(1H，d，J＝1.8Hz)，8.28(3H，brs).實(shí)施例753-(2-氨基乙氧基)-4，5-二甲基-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽(a)3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-4，5-二甲基-1，2-苯并異噁唑按照實(shí)施例51(a)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-5-甲基-1，2-苯并異噁唑制得所述標(biāo)題化合物，產(chǎn)率73％。
熔點(diǎn)125-126℃；IR譜(KBr)vmaxcm-13352，1694，1678，1620，1609，1539；NMR譜(CDCl3)δppm1-46(9H，s)，2.33(3H，s)，2.51(3H，s)，
3.65(2H，q，J＝5.1Hz)， 4.49(2H，t，J＝5.1Hz)，4.90(1H，brs)，7.13(1H，d，J＝8.5Hz)，7.29(1H，d.J＝8.5Hz).(b)3-(2-氨基乙氧基)-4，5-二甲基-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽按照實(shí)施例17(c)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-4，5-二甲基-1，2-苯并異噁唑制得所述標(biāo)題化合物，產(chǎn)率96％。
熔點(diǎn)180-183℃(分解)；IR譜(KBr)vmaxcm-13434，2971，2924，2751，1643，1612，1538；NMR譜(DMSO-d6)δppm2.32(3H，s)，2.51(3H，s)，3.34(2H，t，J＝5.1Hz)，4.61(2H，t，J＝5.1Hz)，7.31(1H，d，J＝8.5Hz)，7 43(1H，d，J＝8.5Hz)，8.28(3H，brs).實(shí)施例763-(2-氨基乙氧基)-4-甲基-5-甲氧基-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽(a)3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-4-甲基-5-甲氧基-1，2-苯并異噁唑按照實(shí)施例51(a)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-5-甲氧基-1，2-苯并異噁唑制得所述標(biāo)題化合物，產(chǎn)率88％。
熔點(diǎn)137-138℃；IR譜(KBr)vmaxcm-13361，1689，1618，1538；NMR譜(CDCl3)δppm1.45(9H，s)，2.46(3H，s)，3.65(2H，q，J＝5.1Hz)，3.87(3H，s)，4.48(2H，t，J＝5.1Hz)，4.90(1H，brs)，7.12(1H，d，J＝8.9Hz)，7.18(1H，d，J＝8.9Hz)。(b)3-(2-氨基乙氧基)-4-甲基-5-甲氧基-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽按照實(shí)施例17(c)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-4-甲基-5-甲氧基-1，2-苯并異噁唑制得所述標(biāo)題化合物，產(chǎn)率99％。
熔點(diǎn)173-176℃(分解)；IR譜(KBr)vmaxcm-13423，3008，2971，2920，2842，1617，1601，1536，1500；NMR譜(DMSO-d6)δppm244(3H，s)，3.35(2H，t，J＝5.1Hz)，3.84(3H，s)，4.60(2H，t，J＝5.1Hz)，7.35(1H，d，J＝9.0Hz)，7.40(1H，d，J＝9.0Hz)，8.32(3H，brs).實(shí)施例773-(2-氨基乙氧基)-5-氨基甲?；?1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽(a)3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-5-氨基甲?；?1，2-苯并異噁唑按照實(shí)施例23(a)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-5-溴-1，2-苯并異噁唑制得所述標(biāo)題化合物，產(chǎn)率12％。
熔點(diǎn)178-180℃；IR譜(KBr)vmaxcm-13348，3197，1717，1672，1624，1599，1543；NMR譜(CDCl3)δppm1.46(9H，s)，3.65(2H，q，J＝5.1Hz)，4.53(2H，t，J＝5.1Hz)，5.00(1H，brs)，5.50-6.50(2H，brs)，7.49(1H，d，J＝8.8Hz)，8.04(1H，d，J＝8.8Hz)，8.16(1H，s).(b)3-(2-氨基乙氧基)-5-氨基甲?；?1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽按照實(shí)施例17(c)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-5-氨基甲?；?1，2-苯并異噁唑制得所述標(biāo)題化合物，產(chǎn)率96％。
熔點(diǎn)218-222℃(分解)；IR譜(KBr)vmaxcm-13429，3353，3317，3195，2977，2901，1671，1622，1596，1546，1501；NMR譜(DMSO-d6)δppm3.33(2H，t，J＝5.1Hz)，4.64(2H，t，J＝5.1Hz)，7.51(1H，s)，7.72(1H，d，J＝8.8Hz)，8.18(1H，s)，8.21(1H，d，J＝8.8Hz)，8.3 1(3H，brs)，8.40(1H，s).實(shí)施例783-(2-氨基乙氧基)-5-氰基-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽(a)3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-5-氰基-1，2-苯并異噁唑按照實(shí)施例24(a)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-5-氨基甲?；?1，2-苯并異噁唑制得所述標(biāo)題化合物，產(chǎn)率92％。
熔點(diǎn)138-140℃；IR譜(KBr)vmaxcm-13349，2233，1717，1708，1623，1605，1540，1527；NMR譜(CDCl3)δppm1.46(9H，s)，3.65(2H，q，J＝5.1Hz)，4.53(2H，t，J＝5.1Hz)，4.93(1H，brs)，7.56(1H，d，J＝8.8Hz)，7.79(1H，d，J＝8.8Hz)，8.04(1H，s).(b)3-(2-氨基乙氧基)-5-氰基-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽按照實(shí)施例17(c)所述相似的方法反應(yīng)和處理，由3-(2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-5-氰基-1，2-苯并異噁唑制得所述標(biāo)題化合物，產(chǎn)率96％。
熔點(diǎn)212-216℃(分解)；IR譜(KBr)vmaxcm-13171，3096，3058，3029，2953，2239，1624，1601，1544，1518；NMR譜(DMSO-d6)δppm3.34(2H，t，J＝5.1Hz)，4.65(2H，t，J＝5.1 Hz)，7.91(1H，d，J＝8.8Hz)，8.12(1H，d，J＝8.8Hz)，8.35(3H，brs)，8.43(1H，s)。試驗(yàn)方法1單胺氧化酶抑制活性按照Biochem.Pharmacol.，12，1439(1963)和J.Neurochem.，35，109(1980)所述方法進(jìn)行測定。將210μl磷酸鹽緩沖液(pH7.4)和30μl試驗(yàn)化合物(溶于10％DMSO-水溶液中)加入到30μl鼠腦(30μg蛋白質(zhì))的粗品線粒體樣品中，將混合物于38℃下預(yù)孵育20分鐘。此后，加入14C-2-苯乙胺(PEA，最終濃度20μM)，以測定B-型單胺氧化酶抑制活性；并加入14C-5-羥色胺(5-HT，最終濃度100μM)，以測定A-型單胺氧化酶抑制活性，將混合物分別于38℃下反應(yīng)20分鐘。反應(yīng)完成后，通過加入2N-HCl(200μl)使反應(yīng)物懸浮，用溶劑(乙酸乙酯∶甲苯＝1∶1)萃取經(jīng)所述反應(yīng)產(chǎn)生的14C-標(biāo)記的代謝產(chǎn)物，并用液體閃爍計(jì)數(shù)器測定14C的放射活性，以確定能引起對照組所述14C放射活性降低50％時(shí)的化合物濃度(IC50)。結(jié)果如表17所示。
表17.單胺氧化酶抑制活性實(shí)施例號 B-型單胺氧化酶抑制活性(IC50)1*)0.37nM2 1.85nM5*)1.35nM6*)5.60nM7*)0.56nM
8*)0.56nM9 20.0nM10(e) 10.2nM10(f) 13.5nM11 2.8nM12 26.5nM13 27.5nM14 21.5nM15*)0.32nM17 4.2nM21 4.7nM24 6.8nM26 2.7nM33 4.5nM34 2.2nM35 9.0nM38 2.95nM42 18.0nM44 6.0nM56 6.6nM化合物A**)2.35μM化合物B***)4.70μM注*)表明B-型單胺氧化酶抑制活性是A-型單胺氧化酶抑制活性的4500-55000倍。**)3-(2-N-甲氨基)乙氧基-1，2-苯并異噁唑。***)3-(2-N，N′-二甲氨基)乙氧基-1，2-苯并異噁唑。制劑實(shí)施例1硬膠囊劑通過向每一標(biāo)準(zhǔn)硬明膠膠囊中裝入100mg實(shí)施例1所述粉末狀化合物、150mg乳糖、50mg纖維素和6mg硬脂酸鎂制得單劑量的膠囊劑，將所制備的單劑量膠囊劑洗滌并干燥，得到硬膠囊劑。本發(fā)明所述異噁唑衍生物(I)和(II)具有顯著的B-型單胺氧化酶抑制活性和A-型單胺氧化酶抑制活性(特別是對B-型單胺氧化酶具有強(qiáng)抑制作用)并且具有較底的毒性，因此它們可用作神經(jīng)病例如帕金森病、抑郁癥、早老性癡呆等(特別是帕金森病)的治療劑或預(yù)防劑。
當(dāng)本發(fā)明所述化合物(I)和(II)或其藥物上可接受的鹽用作上述神經(jīng)病的治療劑或預(yù)防劑時(shí)，所述化合物可以以其本身或與適宜的藥物上可接受的賦形劑、稀釋劑等混合以片劑、膠囊劑、顆粒劑、粉劑、糖漿等形式口服用藥，或者經(jīng)注射或栓劑非口服用藥。
這些制劑可用添加劑經(jīng)常規(guī)方法制得，所述添加劑例如賦形劑(如糖衍生物例如乳糖、蔗糖、果糖、甘露糖醇和山梨糖醇；淀粉衍生物例如玉米淀粉、馬鈴署淀粉、α-淀粉、糊精和羧甲基淀粉；纖維素衍生物例如微晶纖維素、低取代的羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、羧甲醚纖維素、羧甲酸纖維素鈣和內(nèi)交聯(lián)的羧甲醚纖維素鈉；阿拉伯膠；葡聚糖；支鏈淀粉(pullulan)；硅酸鹽衍生物例如輕無水硅酸、合成硅酸鋁和硅酸鋁鎂；磷酸鹽例如磷酸鈣；碳酸鹽例如碳酸鈣；硫酸鹽例如硫酸鈣等)、粘合劑(如上述賦形劑；明膠；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙二醇等)、衰變劑(如上述賦形劑；交聯(lián)的羧甲醚纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、經(jīng)化學(xué)修飾的淀粉例如交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮、纖維素衍生物等)、潤滑劑(如滑石；硬脂酸；硬脂酸金屬鹽例如硬脂酸鈣和硬脂酸鎂；硅膠；蟲膠例如蜂膠和鯨蠟；硼酸；乙二醇；羧酸例如富馬酸和己二酸；羧酸鈉例如苯甲酸鈉；硫酸鹽例如硫酸鈉；亮氨酸；十二烷基硫酸鹽例如十二烷基硫酸鈉、十二烷基硫酸鎂；硅酸例如硅酸酐和硅酸水合物；上述賦形劑中所述淀粉衍生物)、殺蟲劑(如對羥基苯甲酸酯例如羥苯甲酸甲酯和對羥苯甲酸丙酯；醇例如氯丁醇、苯甲醇和苯乙二醇；氯化苯甲烴銨；酚類例如苯酚和甲苯酚；乙基汞硫代水楊酸鈉；乙酸酐；山梨酸等)、調(diào)味劑或增味劑(如通常使用的甜味劑、酸味劑、香味劑等)、稀釋劑和注射用溶劑(例如水、乙醇和甘油等)。所用劑量可根據(jù)癥狀、年齡等而有所不同，但優(yōu)選的是，在口服情況下，成人每天每次施用的最低量為1mg(優(yōu)選10mg)而最高量為2000mg(優(yōu)選400mg)，在靜脈內(nèi)給藥的情況下，每天每次的最低量為0.1mg(優(yōu)選1mg)而最高量為500mg(優(yōu)選300mg)，并且根據(jù)癥狀的不同，每天可用藥1-6次。
權(quán)利要求
1.下列式(I)化合物或其藥物上可接受的鹽
其中R1表示氫原子；鹵原子；C1-C6烷基；被鹵素-或C1-C4烷氧基-取代的C1-C4烷基；C1-C6烷氧基；鹵代C1-C6烷氧基；羥基；C1-C6烷硫基；氨基；單C1-C6烷基氨基；二C1-C6烷基氨基；C1-C6鏈烷酰基；C1-C6鏈烷酰氨基；C1-C6鏈烷酰氧基；C1-C6烷氧羰基；羧基；(C1-C6烷硫基)硫代羰基；氨基甲?；?；單C1-C6烷基氨基甲?；?；二C1-C6烷基氨基甲?；幌趸蚯杌鶊F(tuán)，R2表示氨基基團(tuán)，m表示1-3的整數(shù)，n表示1-6的整數(shù)，環(huán)A表示與異噁唑環(huán)稠合的苯環(huán)，與異噁唑環(huán)稠合的萘環(huán)或與異噁唑環(huán)稠合的含有1或2個(gè)選自氧原子、氮原子和硫原子雜原子的5-或6-元芳雜環(huán)，和X表示氧原子或硫原子，條件是，當(dāng)m是2或3的整數(shù)時(shí)，所述各取代基R1相同或不同。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥物上可接受的鹽，其中R1表示氫原子、鹵原子、C1-C4烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、2，2，2-三氟乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、C1-C4烷氧基、氟甲氧基、氯甲氧基、二氟甲氧基、二氯甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、1-氟乙氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、羥基、C1-C4烷硫基、氨基、單C1-C4烷基氨基、二C1-C4烷基氨基、甲酰基、乙?；?、甲酰氨基、乙酰氨基、C1-C4鏈烷酰氧基、C1-C4烷氧羰基、羧基、(甲硫基)硫代羰基、(乙硫基)硫代羰基、氨基甲?；?、甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲?；?、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、硝基或氰基基團(tuán)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥物上可接受的鹽，其中R1表示氫原子、鹵原子、C1-C4烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2，2，2-三氟乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、C1-C4烷氧基、二氟甲氧基、羥基、C1-C4烷硫基、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、甲?；?、乙?；?、甲酰氨基、乙酰氨基、C1-C4烷氧羰基、羧基、氨基甲?；⒓谆被柞；?、乙基氨基甲?；⒍谆被柞；?、二乙基氨基甲酰基、硝基或氰基基團(tuán)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥物上可接受的鹽，其中R1表示氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、羥基、甲硫基、乙硫基、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、甲酰氧基、乙酰氧基、甲氧羰基、乙氧羰基、羧基、氨基甲?；?、硝基或氰基基團(tuán)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥物上可接受的鹽，其中R1表示氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、甲基、甲氧基、甲硫基、二氟甲氧基、甲氧羰基、硝基或氰基基團(tuán)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一權(quán)利要求的化合物或其藥物上可接受的鹽，其中m是2。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一權(quán)利要求的化合物或其藥物上可接受的鹽，其中m是1。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一權(quán)利要求的化合物或其藥物上可接受的鹽，其中n是2-4。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一權(quán)利要求的化合物或其藥物上可接受的鹽，其中n是2。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一權(quán)利要求的化合物或其藥物上可接受的鹽，其中環(huán)A是苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或噠嗪基環(huán)。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一權(quán)利要求的化合物或其藥物上可接受的鹽，其中環(huán)A是苯基、萘基或吡啶基環(huán)。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一權(quán)利要求的化合物或其藥物上可接受的鹽，其中環(huán)A是苯基或吡啶基環(huán)。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一權(quán)利要求的化合物或其藥物上可接受的鹽，其中環(huán)A是苯基環(huán)。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一權(quán)利要求的化合物或其藥物上可接受的鹽，其中X是氧原子。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥物上可接受的鹽，所述化合物選自3-(2-氨基乙氧基)苯并異噁唑，3-(2-氨基乙硫基)苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-氟苯并異噁唑，3-(2-氨基乙硫基)-氟苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-氟-甲基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙硫基)-氟-甲基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-氟-甲硫基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-氟-甲氧羰基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-氟-氨基甲?；讲悋f唑，3-(2-氨基乙氧基)-氟-氰基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙硫基)-氟-氰基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-氯苯并異噁唑，3-(2-氨基乙硫基)-氯苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-二氯苯并異噁唑，3-(2-氨基乙硫基)-二氯苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-氯-甲基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙硫基)-氯-甲基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-氯-氨基甲?；讲悋f唑，3-(2-氨基乙氧基)-氯-氰基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙硫基)-氯-氰基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-二氯-甲基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-溴苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-溴-甲基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-甲基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙硫基)-甲基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-二甲基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-甲基-甲氧基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-甲基-甲硫基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-甲基-甲氧羰基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-甲基-氨基甲酰基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-甲基-氰基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-三氟甲基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-甲氧基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙硫基)-甲氧基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-二氟甲氧基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-羥基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-氨基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙硫基)-氨基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-甲氨基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-二甲氨基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-乙酰氧基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-羧基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-甲氧羰基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-氨基甲?；讲悋f唑，3-(2-氨基乙氧基)-硝基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙硫基)-硝基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-氰基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-萘并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-吡啶并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-氯吡啶并異噁唑，3-(2-氨基乙硫基)-氯吡啶并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-甲基吡啶并異噁唑，或3-(2-氨基乙氧基)-三氟甲基吡啶并異噁唑。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其藥物上可接受的鹽，所述化合物選自3-(2-氨基乙氧基)-1，2-苯并異噁唑。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其藥物上可接受的鹽，所述化合物選自3-(2-氨基乙氧基)-5-氟-1，2-苯并異噁唑。
18.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其藥物上可接受的鹽，所述化合物選自3-(2-氨基乙氧基)-5-氟-4-甲基-1，2-苯并異噁唑。
19.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其藥物上可接受的鹽，所述化合物選自3-(2-氨基乙硫基)-5-氟-1，2-苯并異噁唑。
20.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其藥物上可接受的鹽，所述化合物選自3-(2-氨基乙氧基)-5-氯-1，2-苯并異噁唑。
21.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其藥物上可接受的鹽，所述化合物選自3-(2-氨基乙氧基)-5，7-二氯-1，2-苯并異噁唑。
22.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其藥物上可接受的鹽，所述化合物選自3-(2-氨基乙硫基)-5-氯-7-甲基-1，2-苯并異噁唑。
23.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其藥物上可接受的鹽，所述化合物選自3-(2-氨基乙硫基)-5-氯-1，2-苯并異噁唑。
24.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其藥物上可接受的鹽，所述化合物選自3-(2-氨基乙氧基)-6-氯-1，2-苯并異噁唑。
25.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其藥物上可接受的鹽，所述化合物選自3-(2-氨基乙氧基)-7-氯-1，2-苯并異噁唑。
26.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其藥物上可接受的鹽，所述化合物選自3-(2-氨基乙氧基)-5-溴-1，2-苯并異噁唑。
27.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其藥物上可接受的鹽，所述化合物選自3-(2-氨基乙氧基)-5-甲基-1，2-苯并異噁唑。
28.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其藥物上可接受的鹽，所述化合物選自3-(2-氨基乙硫基)-5-甲基-1，2-苯并異噁唑。
29.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其藥物上可接受的鹽，所述化合物選自3-(2-氨基乙氧基)-6-甲基-1，2-苯并異噁唑。
30.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其藥物上可接受的鹽，所述化合物選自3-(2-氨基乙氧基)-7-甲基-1，2-苯并異噁唑。
31.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其藥物上可接受的鹽，所述化合物選自3-(2-氨基乙氧基)-5-甲氧基-1，2-苯并異噁唑。
32.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其藥物上可接受的鹽，所述化合物選自3-(2-氨基乙硫基)-5-甲氧基-1，2-苯并異噁唑。
33.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其藥物上可接受的鹽，所述化合物選自3-(2-氨基乙氧基)-5-二氟甲氧基-1，2-苯并異噁唑。
34.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其藥物上可接受的鹽，所述化合物選自3-(2-氨基乙氧基)-5-氟-4-甲硫基-1，2-苯并異噁唑。
35.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其藥物上可接受的鹽，所述化合物選自3-(2-氨基乙氧基)-5-甲氧羰基-1，2-苯并異噁唑。
36.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其藥物上可接受的鹽，所述化合物選自3-(2-氨基乙氧基)-5-硝基-1，2-苯并異噁唑。
37.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其藥物上可接受的鹽，所述化合物選自3-(2-氨基乙硫基)-5-硝基-1，2-苯并異噁唑。
38.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其藥物上可接受的鹽，所述化合物選自3-(2-氨基乙氧基)-4-氰基-1，2-苯并異噁唑。
39.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其藥物上可接受的鹽，所述化合物選自3-(2-氨基乙氧基)吡啶并[3，2-d]異噁唑。
40.一種單胺氧化酶抑制劑，其含有作為活性成分的下列通式異噁唑衍生物或其藥物上可接受的鹽
其中R1表示氫原子；鹵原子；C1-C6烷基；被鹵素或C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基；C1-C6烷氧基；鹵代C1-C6烷氧基；羥基；C1-C6烷硫基；氨基；單C1-C6烷基氨基；二C1-C6烷基氨基；C1-C6鏈烷酰基；C1-C6鏈烷酰氨基；C1-C6鏈烷酰氧基；C1-C6烷氧羰基；羧基；(C1-C6烷硫基)硫代羰基；氨基甲酰基；單C1-C6烷基氨基甲?；欢﨏1-C6烷基氨基甲?；幌趸蚯杌鶊F(tuán)，R2a表示氨基；單C1-C4烷基氨基；二C1-C4烷基氨基；或者含有1個(gè)氮原子并且任意地含有另一個(gè)氮原子或氧原子的5-或6-元雜環(huán)基，條件是所述基團(tuán)經(jīng)所述氮原子連接；m表示1-3的整數(shù)，n表示1-6的整數(shù)，環(huán)A表示與異噁唑環(huán)稠合的苯環(huán)，與異噁唑環(huán)稠合的萘環(huán)或與異噁唑環(huán)稠合的含有1或2個(gè)選自氧原子、氮原子和硫原子雜原子的5-或6-元芳雜環(huán)，和X表示氧原子或硫原子，條件是，當(dāng)m是2或3的整數(shù)時(shí)，所述各取代基R1相同或不同。
41.根據(jù)權(quán)利要求40的單胺氧化酶抑制劑，其含有作為活性成分的異噁唑衍生物或其藥物上可接受的鹽，其中R1表示氫原子、鹵原子、C1-C4烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、2，2，2-三氟乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、C1-C4烷氧基、氟甲氧基、氯甲氧基、三氟甲氧基、二氯甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、1-氟乙氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、羥基、C1-C4烷硫基、氨基、單C1-C4烷基氨基、二C1-C4烷基氨基、甲酰基、乙?；?、甲酰氨基、乙酰氨基、C1-C4鏈烷酰氧基、C1-C4烷氧羰基、羧基、(甲硫基)硫代羰基、(乙硫基)硫代羰基、氨基甲?；?、甲基氨基甲?；?、乙基氨基甲?；?、二甲基氨基甲?；?、二乙基氨基甲?；⑾趸蚯杌鶊F(tuán)。
42.根據(jù)權(quán)利要求40的單胺氧化酶抑制劑，其含有作為活性成分的異噁唑衍生物或其藥物上可接受的鹽，其中R1表示氫原子、鹵原子、C1-C4烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2，2，2-三氟乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、C1-C4烷氧基、二氟甲氧基、羥基、C1-C4烷硫基、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、甲?；?、乙酰基、甲酰氨基、乙酰氨基、C1-C4烷氧羰基、羧基、氨基甲?；?、甲基氨基甲?；?、乙基氨基甲?；?、二甲基氨基甲?；?、二乙基氨基甲酰基、硝基或氰基基團(tuán)。
43.根據(jù)權(quán)利要求40的單胺氧化酶抑制劑，其含有作為活性成分的異噁唑衍生物或其藥物上可接受的鹽，其中R1表示氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、羥基、甲硫基、乙硫基、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、甲酰氧基、乙酰氧基、甲氧羰基、乙氧羰基、羧基、氨基甲?；⑾趸蚯杌鶊F(tuán)。
44.根據(jù)權(quán)利要求40的單胺氧化酶抑制劑，其含有作為活性成分的異噁唑衍生物或其藥物上可接受的鹽，其中R1表示氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、甲基、甲氧基、甲硫基、二氟甲氧基、甲氧羰基、硝基或氰基基團(tuán)。
45.根據(jù)權(quán)利要求40-44中任一權(quán)利要求的單胺氧化酶抑制劑，其含有作為活性成分的異噁唑衍生物或其藥物上可接受的鹽，其中R2a表示氨基、甲氨基、二甲氨基、哌啶基或嗎啉基基團(tuán)。
46.根據(jù)權(quán)利要求40-44中任一權(quán)利要求的單胺氧化酶抑制劑，其含有作為活性成分的異噁唑衍生物或其藥物上可接受的鹽，其中R2a表示氨基、哌啶基或嗎啉基基團(tuán)。
47.根據(jù)權(quán)利要求40-44中任一權(quán)利要求的單胺氧化酶抑制劑，其含有作為活性成分的異噁唑衍生物或其藥物上可接受的鹽，其中R2a表示氨基。
48.根據(jù)權(quán)利要求40-47中任一權(quán)利要求的單胺氧化酶抑制劑，其含有作為活性成分的異噁唑衍生物或其藥物上可接受的鹽，其中m是2。
49.根據(jù)權(quán)利要求40-47中任一權(quán)利要求的單胺氧化酶抑制劑，其含有作為活性成分的異噁唑衍生物或其藥物上可接受的鹽，其中m是1。
50.根據(jù)權(quán)利要求40-49中任一權(quán)利要求的單胺氧化酶抑制劑，其含有作為活性成分的異噁唑衍生物或其藥物上可接受的鹽，其中n是2-4。
51.根據(jù)權(quán)利要求40-49中任一權(quán)利要求的單胺氧化酶抑制劑，其含有作為活性成分的異噁唑衍生物或其藥物上可接受的鹽，其中n是2。
52.根據(jù)權(quán)利要求40-51中任一權(quán)利要求的單胺氧化酶抑制劑，其含有作為活性成分的異噁唑衍生物或其藥物上可接受的鹽，其中環(huán)A是苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或噠嗪基環(huán)。
53.根據(jù)權(quán)利要求40-51中任一權(quán)利要求的單胺氧化酶抑制劑，其含有作為活性成分的異噁唑衍生物或其藥物上可接受的鹽，其中環(huán)A是苯基、萘基或吡啶基環(huán)。
54.根據(jù)權(quán)利要求40-51中任一權(quán)利要求的單胺氧化酶抑制劑，其含有作為活性成分的異噁唑衍生物或其藥物上可接受的鹽，其中環(huán)A是苯基或吡啶基環(huán)。
55.根據(jù)權(quán)利要求40-51中任一權(quán)利要求的單胺氧化酶抑制劑，其含有作為活性成分的異噁唑衍生物或其藥物上可接受的鹽，其中環(huán)A是苯基環(huán)。
56.根據(jù)權(quán)利要求40-55中任一權(quán)利要求的單胺氧化酶抑制劑，其含有作為活性成分的異噁唑衍生物或其藥物上可接受的鹽，其中X是氧原子。
57.根據(jù)權(quán)利要求40的單胺氧化酶抑制劑，其選自3-(2-氨基乙氧基)苯并異噁唑，3-(2-氨基乙硫基)苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-氟苯并異噁唑，3-(2-氨基乙硫基)-氟苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-氟-甲基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙硫基)-氟-甲基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-氟-甲硫基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-氟-甲氧羰基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-氟-氨基甲酰基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-氟-氰基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙硫基)-氟-氰基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-氯苯并異噁唑，3-(2-氨基乙硫基)-氯苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-二氯苯并異噁唑，3-(2-氨基乙硫基)-二氯苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-氯-甲基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙硫基)-氯-甲基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-氯-氨基甲酰基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-氯-氰基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙硫基)-氯-氰基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-二氯-甲基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-溴苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-溴-甲基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-甲基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙硫基)-甲基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-二甲基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-甲基-甲氧基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-甲基-甲硫基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-甲基-甲氧羰基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-甲基-氨基甲?；讲悋f唑，3-(2-氨基乙氧基)-甲基-氰基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-三氟甲基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-甲氧基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙硫基)-甲氧基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-二氟甲氧基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-羥基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-氨基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙硫基)-氨基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-甲氨基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-二甲氨基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-乙酰氧基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-羧基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-甲氧羰基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-氨基甲?；讲悋f唑，3-(2-氨基乙氧基)-硝基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙硫基)-硝基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-氰基苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-萘并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-吡啶并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-氯吡啶并異噁唑，3-(2-氨基乙硫基)-氯吡啶并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-甲基吡啶并異噁唑，或3-(2-氨基乙氧基)-三氟甲基吡啶并異噁唑及其藥物上可接受的鹽。
58.根據(jù)權(quán)利要求40的單胺氧化酶抑制劑，其選自3-(2-氨基乙氧基)-1，2-苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-5-氟-1，2-苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-5-氟-4-甲基-1二-苯并異噁唑，3-(2-氨基乙硫基)-5-氟-1，2-苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-5-氯-1，2-苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-5，7-二氯-1，2-苯并異噁唑，3-(2-氨基乙硫基)-5-氯-7-甲基-1，2-苯并異噁唑，3-(2-氨基乙硫基)-5-氯-1，2-苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-6-氯-1，2-苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-7-氯-1，2-苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-5-溴-1，2-苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-5-甲基-1，2-苯并異噁唑，3-(2-氨基乙硫基)-5-甲基-1，2-苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-6-甲基-1，2-苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-7-甲基-1，2-苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-5-甲氧基-1，2-苯并異噁唑，3-(2-氨基乙硫基)-5-甲氧基-1，2-苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-5-二氟甲氧基-1，2-苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-5-氟-4-甲硫基-1，2-苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-5-甲氧羰基-1，2-苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-5-硝基-1，2-苯并異噁唑，3-(2-氨基乙硫基)-5-硝基-1，2-苯并異噁唑，3-(2-氨基乙氧基)-4-氰基-1，2-苯并異噁唑，或3-(2-氨基乙氧基)吡啶并[3，2-d]異噁唑及其藥物上可接受的鹽。
59.權(quán)利要求1所述式(I)化合物或其藥物上可接受的鹽的制備方法，所述方法包括(1)將下列通式(XV)化合物與鹵化劑反應(yīng)，得到下列通式(XVI)的鹵代-異噁唑衍生物，
其中R1表示氫原子；鹵原子；C1-C6烷基；被鹵素或C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基；C1-C6烷氧基；鹵代C1-C6烷氧基；羥基；C1-C6烷硫基；氨基；單C1-C6烷基氨基；二C1-C6烷基氨基；C1-C6鏈烷酰基；C1-C6鏈烷酰氨基；C1-C6鏈烷酰氧基；C1-C6烷氧羰基；羧基；(C1-C6烷硫基)硫代羰基；氨基甲?；粏蜟1-C6烷基氨基甲?；欢﨏1-C6烷基氨基甲?；?；硝基或氰基基團(tuán)，m表示1-3的整數(shù)，A表示與異噁唑環(huán)稠合的苯環(huán)，與異噁唑環(huán)稠合的萘環(huán)或與異噁唑環(huán)稠合的含有1或2個(gè)選自氧原子、氮原子和硫原子雜原子的5-或6-元芳雜環(huán)，
其中R1、m和A如上所述，Z表示鹵原子，并將所述化合物(XVI)與下列通式(XVII)化合物反應(yīng)，HX-(CH2)n-R4(XVII)其中R4表示被保護(hù)的氨基，n表示1-6的整數(shù)，并且X表示氧原子或硫原子；或者(2)在膦衍生物和偶氮-化合物存在下，將化合物(XV)與下列通式(XVIIa′)化合物反應(yīng)，HO-(CH2)n-R4(XVIIa′)其中R4如上所述；或者(3)將化合物(XV)與下列通式(XVIIa″)化合物反應(yīng)，得到下列通式(XVIII)的異噁唑衍生物，Ya-(CH2)n-R4(XVIIa″)其中R4和n如上所述
其中R1、R4、m、n、A和X如上所述并通過脫除所述化合物(XVIII)的氨基保護(hù)基，制得下列通式(I)的異噁唑衍生物，
其中R1、m、n、A和X如上所述，R2表示氨基。
60.根據(jù)權(quán)利要求59的方法，其中R1表示氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、羥基、甲硫基、乙硫基、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、甲酰氧基、乙酰氧基、甲氧羰基、乙氧羰基、羧基、氨基甲?；⑾趸蚯杌鶊F(tuán)，n是2，和環(huán)A表示苯基、萘基和吡啶基環(huán)。
61.根據(jù)權(quán)利要求59的方法，其中R1表示氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、甲基、甲氧基、甲硫基、二氟-甲氧基、甲氧羰基、硝基或氰基基團(tuán)，R4表示叔丁氧羰基氨基，m是2，n是2，環(huán)A表示苯基或吡啶基環(huán)，X表示氧原子，和Z表示氟原子或氯原子。
全文摘要
具有顯著的單胺氧化酶抑制劑活性并且可用作神經(jīng)病(帕金森病)等病癥的治療劑或預(yù)防劑的右通式的異噁唑衍生物，其中R
文檔編號C07D261/20GK1162957SQ95195758
公開日1997年10月22日 申請日期1995年8月29日 優(yōu)先權(quán)日1994年8月30日
發(fā)明者小島孝一, 酒井純一, 相澤有一, 佐復(fù)直純, 狐政雄, 吉見建二, 金子勛, 小山和男 申請人:三共株式會(huì)社