專利名稱：3-羥基頭孢烯和3-亞甲基頭孢烷化合物亞砜選擇性還原的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種3-羥基頭孢烯和3-亞甲基頭孢烷化合物亞砜選擇性還原的方法，更具體地說，涉及一種3位有羥基和1位有氧化的硫原子的頭孢烯化合物以及3位有亞甲基和1位有氧化的硫原子的頭孢烷化合物的亞砜選擇性還原方法。
在頭孢烯衍生物化學(xué)特別是頭孢菌素化學(xué)中的亞砜具有重要作用，如在“Chemistry and Biology of β-Lactam Antibiotics”Ed.Morin Academic Press N.Y.1982中證明的那樣。
但是，亞砜的重要性是由于成品β-內(nèi)酰胺抗菌素生產(chǎn)中中間化合物重要性的緣故，其中亞砜轉(zhuǎn)化成硫化物所以很顯然，提供一種在上述類型化合物中僅使亞砜官能性選擇性還原的方法是重要的。
用于亞砜還原成硫化物的幾種通用方法是已知的，它們使用了許多種試劑〔Org.Prep.Proced.Int.9，63-83(1977)；KozukaChem.Ind.，277(1973)；Synthesis，138(1978)；J.Org.Chem.，48，3667(1983)；J.Chem.Soc.C.2424(1969)；Synthesis，385(1975)；Chem.Ind.，277(1973)；Synthesis，141(1981)；J.Org.Chem.，43，4503(1978)〕。
對(duì)于頭孢烯衍生物中亞砜基還原來說，只報(bào)導(dǎo)了很少數(shù)目的試劑，在實(shí)踐中只有DMF中的PCl3〔“Cephalosporins and Penr-cillinsChemistry and Biology”(ed.Flynn)，183-254，AcademicPress，New York；J.Org.chem.35，2430(1970)；Canadian Patent-1099256〕或還原劑中的乙酰氯〔J.Org.Chem.35，2430(1970)〕。
在DMF中的PCl2甚至在工業(yè)領(lǐng)域中也廣泛應(yīng)用，特別是因?yàn)檫@樣的物質(zhì)費(fèi)用低。但是，這一方法的缺點(diǎn)是有副反應(yīng)，即要還原的物質(zhì)被氯化。
在Chemical Abstracts，Vol.85，no.15，11 October 1976；ab-slract no.108653j，page 464，colam R中，描述了一種方法，用這一方法可僅使3位有甲基取代基的頭孢烯化合物1位上的氧化的硫原子還原。
以后，U.S-A-4137407公開了一種類似的方法，用這一方法可還原3位有羥基和甲基的頭孢烷化合物1位上氧化的硫原子(得到相應(yīng)的硫化物)。但是，在這樣的還原的同時(shí)，還有羥基從3位放出從而頭孢烷環(huán)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的頭孢烯環(huán)。
所以，上述方法表明，當(dāng)亞砜還原時(shí)，3位的羥基也被除去(US-A-4137407)，同時(shí)環(huán)結(jié)構(gòu)發(fā)生變化；如果在頭孢烯環(huán)的3位有甲基取代基，可在環(huán)結(jié)構(gòu)不變化的情況下使1位上氧化的硫原子還原(Chemical Abstracts)。
上面所說的得到EP-A-137534中公開的內(nèi)容所證實(shí)，在那里實(shí)際上對(duì)頭孢烯環(huán)1位上氧化的硫原子相同的還原方法被公開，因該法對(duì)大量的頭孢烯化合物能有效地進(jìn)行。但是，在這些化合物中環(huán)的3位上決不能僅有羥基。
根據(jù)本發(fā)明，現(xiàn)已令人吃驚地發(fā)現(xiàn)，有可能選擇性還原3位只有羥基的頭孢烯化合物的1位的氧化的硫原子以及3位只有未取代的亞甲基的頭孢烷化合物的1位的氧化的硫原子，而不使這些的化合物中發(fā)生任何其他的變化。
通過這樣一種方法來實(shí)現(xiàn)這一目的和其他一些目的，其特征在于，在質(zhì)子受體和基本上無水的溶劑存在下，在-65～+50℃之間用氯化劑處理3位有羥基和1位有氧化的硫原子的頭孢烯化合物和相應(yīng)的3位有亞甲基和1位有氧化的硫原子的頭孢烷化合物，質(zhì)子受體和溶劑對(duì)氯化劑基本上是惰性的，它們的化學(xué)計(jì)量在1-5當(dāng)量范圍內(nèi)，頭孢烯和頭孢烷亞砜在溶劑中的濃度在5-20％(重/體)范圍內(nèi)，得到相應(yīng)的頭孢烯硫化物和頭孢烷硫化物。
令人吃驚地發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于頭孢菌素底物中存在的其他官能基(如酰胺基、酯基、共軛或不共軛雙鍵、芳族或脂族硝基、甚至烯醇形式的酮基)來說，這一亞砜基還原可很有選擇性的進(jìn)行，還發(fā)現(xiàn)在亞砜還原成硫化物的過程中，酮或烯醇官能性不相互作用。
作為氯化劑，可適合使用PCl3、PCl5、COCl2、SO2Cl2和SOCl2。
作為對(duì)氯化劑惰性的質(zhì)子受體，可使用有機(jī)堿如叔胺，芳族和脂族有機(jī)堿如三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、甲基吡啶(特別是α-甲基吡啶)、二甲吡啶(特別是α-二甲基吡啶)、N-甲基嗎啉、喹啉、quinolidine、N-甲基吡咯烷；烯烴如戊烯、己烯、環(huán)辛烯、十一碳烯以及環(huán)氧化合物如環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷。
鹵化溶劑如二氯甲烷、二氯甲烷、四氯化碳、氯仿、氟利昂、二氯乙烷；醚類如乙醚、異丙醚、四氫呋喃；酯類如乙酸乙酯、乙酸丁酯、碳酸二甲酯；芳烴如苯、甲苯、硝基苯以及直鏈的或支鏈的、飽和的或部分不飽和的C5-C10脂族烴適合用作對(duì)氯化劑惰性的溶劑。
優(yōu)選的還原溫度在-10～+30℃之間，而氯化劑和質(zhì)子受體優(yōu)選的化學(xué)計(jì)量在2-3當(dāng)量之間。
以下實(shí)施例不是限制性實(shí)施例，而僅是某些頭孢烯亞砜還原法的說明，包括一些方法變型。
在這些實(shí)施例中，用Bruker AC 300 MHz得到NMR譜，用FT8101 M Shimazu得到IR譜，用Buchi535得到熔點(diǎn)。用HPLC在270納米監(jiān)測(cè)反應(yīng)，RPC185m Eudcapped柱。流動(dòng)相為40％四氫呋喃、60％ 0.01M磷酸鹽緩沖劑。
按文獻(xiàn)〔“Chemistry and Biology of b-Lactam Autibiotics”Vol1，Ed.Morin e Gorman，1982)Academic Press NYHelv.Chim Ac-ta，57，1919-1935(1974)〕制備原料和產(chǎn)物作為參考標(biāo)準(zhǔn)。
實(shí)施例1將10克(20毫摩爾)3-羥基-7-苯基乙酰氨基-頭孢菌素酸亞砜、對(duì)硝基芐酯完全溶于150毫升無水二氯甲烷(KF＝0.05％)中，冷卻到-10℃，然后加入3.5毫升(40毫摩爾)PCl3和4.0克(40毫摩爾)α甲基吡啶。將混合物在冰浴中攪拌3小時(shí)。用300毫升冷水洗滌有機(jī)相兩次，在硫酸鎂上干燥，并在真空下濃縮至殘?jiān)?。將殘?jiān)芙庠?00毫升乙酸乙酯中，并加熱到40℃，得到結(jié)晶產(chǎn)物沉淀。兩小時(shí)后，將懸浮液冷卻到室溫，然后過濾。得到7.2克3-羥基-7-苯基乙酰氨基頭孢菌素酸的對(duì)硝基芐酯，總產(chǎn)率為73％。HPLC含量為94％，熔點(diǎn)為+203℃。
IR，KBr片(cm-1)3400(酰胺，OH)；3085，1775(β-內(nèi)酰胺)，1655，1605，1522。
NMR CDCl3(ppm，TMS)11.57(1H，s.，烯醇OH)；8.3/7.39(9H，m芳族)；6.21(1H，d，NH，酰胺)；5.74/5.71(1H，d.d.，7-氫)；5.56/5.08(2H，q.；PNB亞甲基)；5.08/5.07(1H，d.，6-氫)；3.73/3.72(2H，q.，苯基乙酰胺基亞甲基)；3.58/3.30(2H，q.，2-亞甲基)。
實(shí)施例2重復(fù)實(shí)施例1的步驟，但用150毫升甲苯代替二氯甲烷。
反應(yīng)在室溫下進(jìn)行。在溶液中產(chǎn)率為63％。
實(shí)施例3重復(fù)實(shí)施例1的步驟，使用9.3克(20毫摩爾)3-亞甲基-7-苯基乙酰氨基-頭孢烷-4-羧酸亞砜、對(duì)甲氧基芐酯。粗產(chǎn)物(7克)從甲醇中結(jié)晶，從而得到5克相應(yīng)的硫化物，產(chǎn)率56％，HPLC含量為98％，熔點(diǎn)135℃。
IR，KBr片(cm-1)3308(酰胺)；3030/2836；1770(β-內(nèi)酰胺)；1724；1659；1612；1516。
NMR CDCl3(ppm，TMS)7.35/6.87(9H，m.，芳族)；6.19(2H，d.，NH，酰胺)；5.66/5.62(1H，d.d.，7-氫)；5.33/5.32(1H，d.；6-氫)；5.18(1H，S.，4-氫)；5.16/5.05(4H，m.，環(huán)氧亞甲基+PMB亞甲基)；3.81(3H，s.，甲氧基)；3.61(2H，s.，苯基乙酰胺基亞甲基)；3.60/3.08(2H，q.，2-亞甲基)。
權(quán)利要求
1.一種3-羥基頭孢烯和相應(yīng)的3-亞甲基頭孢烷化合物的亞砜選擇性還原的方法，其特征在于，3位有羥基和1位有氧化的硫原子的頭孢烯化合物以及3位有亞甲基和1位有氧化的硫原子的頭孢烷化合物在質(zhì)子受體和基本上無水的溶劑存在下在-65～+50℃下用氯化劑處理，質(zhì)子受體和溶劑對(duì)氯化劑基本上是惰性的，氯化劑和質(zhì)子受體的化學(xué)計(jì)量在1-5當(dāng)量范圍內(nèi)，頭孢烯亞砜和相應(yīng)的頭孢烷亞砜在溶劑中的濃度在5-20％(重/體)范圍內(nèi)，得到頭孢烯硫化物和相應(yīng)的頭孢烷硫化物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于所述的對(duì)氯化劑惰性的質(zhì)子受體選自有機(jī)堿、叔胺、烯烴、環(huán)氧化合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其特征在于所述的質(zhì)子受體選自三乙胺、二異丙基乙基銨、吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、N-甲基-嗎啉、喹啉、guinolidine、N-甲基吡咯烷、戊烯、己烯、環(huán)辛烯、十一碳烯、環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3的方法，其特征在于，所述的溶劑選自鹵代醚、酯和芳烴溶劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其特征在于，所述的溶劑選自二氯甲烷、二氯甲烷、四氯化碳、氟利昂、二氯乙烷、乙醚、異丙醚、四氟呋喃、乙酸乙酯、乙酸丁酯、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、苯、甲苯、硝基苯、飽和的或部分不飽和C5-C10烴。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5的方法，其特征在于，所述的氯化劑選自PCl3、PCl5、COCl2、SO2Cl2、SOCl2。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6的方法，其特征在于，還原作用在-10～+30℃范圍內(nèi)進(jìn)行。
8.根據(jù)權(quán)利要求l-7的方法，其特征在于，氯化劑和質(zhì)子受體的化學(xué)計(jì)量在2-3當(dāng)量范圍內(nèi)。
全文摘要
通過在溶劑和堿存在下用氯化劑處理的方法使3-羥基頭孢烯和3-亞甲基頭孢烷化合物的頭孢菌素亞砜選擇性還原的方法，溶劑和堿對(duì)氯化劑都是惰性的。
文檔編號(hào)C07D501/59GK1141923SQ9610452
公開日1997年2月5日 申請(qǐng)日期1996年4月10日 優(yōu)先權(quán)日1995年4月21日
發(fā)明者M·澤諾尼, M·萊昂, G·A·多納得里 申請(qǐng)人:艾斯·多伯法股份公司