專利名稱：：血管生成抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種血管生成抑制劑，它包括一種半胱氨酸蛋白酶抑制化合物。血管生成是一種現(xiàn)象，其中在生物體中，產(chǎn)生新血管以形成一種血管網(wǎng)絡(luò)。血管生成是在正常生理環(huán)境下發(fā)現(xiàn)的，諸如有關(guān)胚胎，胎兒，胎盤，子宮及類似物的生成和繁殖。血管生成還是一種病理現(xiàn)象，它伴隨有創(chuàng)傷愈合，炎癥，腫瘤的生長(zhǎng)以及諸如此類，在眼科學(xué)上也可以觀察到血管生成，如糖尿病的視膜病，早熟性視網(wǎng)膜病，視網(wǎng)膜靜脈閉塞，老年盤狀斑的變性以及諸如此類。血管生成隨著內(nèi)皮細(xì)胞的功能和生長(zhǎng)而變化很大，可將它看做一種鏈鎖反應(yīng)，該反應(yīng)按照以下步驟在最小靜脈內(nèi)進(jìn)行。即，由于下述連續(xù)的基本反應(yīng)而大致形成了新血管；這些反應(yīng)有(1)激活處于休止分化階段的血管內(nèi)皮細(xì)胞，(2)由表達(dá)蛋白酶活性的內(nèi)皮細(xì)胞破壞細(xì)胞基質(zhì)，諸如基底膜，(3)內(nèi)皮細(xì)胞的遷移，(4)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和(5)由內(nèi)皮細(xì)胞分化而形成管狀結(jié)構(gòu)[T.Oikawa，DrugNewsPerspest，Vol.6，pp.157-162(1993)]。已經(jīng)明確通過血管生成啟動(dòng)子來促進(jìn)這些反應(yīng)的每個(gè)步驟。這樣的血管生成長(zhǎng)啟動(dòng)子包括，例如腫瘤組織分泌的血管誘導(dǎo)因子(例如，腫瘤血管發(fā)生因子(TAF)]，以及在各種正常組織內(nèi)出現(xiàn)的生長(zhǎng)因子，諸如成纖維細(xì)胞生成因子(FGF)，來源于血小板的內(nèi)皮細(xì)胞生成因子和血管內(nèi)皮細(xì)胞生成因子。此外，據(jù)報(bào)導(dǎo)，細(xì)胞因子，前列腺素，單苯保泰松(monobutylin)和血管生成素具有相似的直接或間接作用[M.Klagsbrunetal.，AnnuRev.Physiol.，Vol.53，pp.217-239(1991)]。抑制這種血管生成的物質(zhì)包括血管靜態(tài)類固醇[Folkman，J.etal.，Science，Vol.221，p.719(1983)]，諸如可的松，它能抑制內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)；醋酸甲羥孕酮，它能通過內(nèi)皮細(xì)胞抑制血纖維蛋白溶酶原活性劑的產(chǎn)生；煙曲霉素酸衍生物，它能抑制內(nèi)皮細(xì)胞和管狀結(jié)構(gòu)的增殖；多糖硫酸酯SD-4152，它能抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移；以及視黃酸，它可以改變內(nèi)皮細(xì)胞分化[TsutomuOikawa，KekkantoNaihi，Vol.2，pp.470-480(1992)]。然而，上述抑制血管生成的藥物還不是完備的用于臨床抑制血管生成的治療劑，由于它們中的一些可以產(chǎn)生強(qiáng)烈的副作用，因此在安全性方面形成了問題，并且其它的藥物也僅表現(xiàn)出不足的作用。因此，本發(fā)明的目的是提供一種藥劑，它能產(chǎn)生強(qiáng)烈的抑制血管生成的作用。根據(jù)本發(fā)明，已經(jīng)提供了(1)，種血管生成抑制劑，它包括一種半胱氨酸蛋白酶抑制化合物。半胱氨酸蛋白酶是一種在酶分子的活性部位中帶有半胱氨酸殘基的蛋白酶，除了其它許多物質(zhì)之外，它還包括諸如組織蛋白酶B，H和L以及二肽基酶這樣的物質(zhì)(所有這些是溶菌體酶片段)和出現(xiàn)在細(xì)胞質(zhì)中的鈣蛋白酶。盡管有關(guān)這些酶的生理用還有待于測(cè)試，但是近年來已經(jīng)在它們的功用方面提出了大量見解。例如，鈣蛋白酶是一種公知的在生活中普遍存在的蛋白酶，通過鈣離子將它激活，并且它具有最適合的中性pH值。作為現(xiàn)在的解釋，鈣蛋白酶參與了細(xì)胞骨胳蛋白質(zhì)的降解。諸如蛋白激酶C這樣的惰性細(xì)胞前體的激活和受體蛋白質(zhì)的降解。還表明在許多疾病中部有這種酶的異常。例如，它與頑固性疾病有關(guān)，所述的頑固性疾病諸如腦中風(fēng)(腦卒中)，蛛網(wǎng)膜下出血，阿爾茨海默氏病，局部缺血病，肌肉營(yíng)養(yǎng)障礙，白內(nèi)障，血小板聚集障礙，關(guān)節(jié)炎，以及骨質(zhì)疏松，還包括其它疾病[TrendsinPharmacologicalScience，Vol.15，p.412(1994)]。本發(fā)明的血管生成抑制劑可以有以下形式。(2)上述(1)的血管生成抑制劑，其中半胱氨酸蛋白酶抑制化合物是一種鈣蛋白酶抑制化合物。(3)上述(2)的血管生成抑制劑，其中鈣蛋白酶抑制化合物至少是一種選自鈣蛋白酶抑制蛋白和鈣蛋白酶抑制蛋白肽的化合物。(4)上述(3)的血管生成抑制劑，其中鈣蛋白酶抑制蛋白肽至少是一種選自帶有如下通式氨基酸序列的肽的化合物所述的肽是-Gly-A-Tyr-Arg-其中A是-Lys-Arg-Glu-Val-Thr-Ile-Pro-Pro-Lys-，-Lys-Arg-Glu-Val-Thr-Leu-Pro-Pro-Lys-，-Glu-Asp-Asp-Glu-Thr-Ile-Pro-Ser-Glu-，-Glu-Asp-Asp-Glu-Thr-Val-Pro-Pro-Glu-，-Glu-Asp-Asp-Glu-Thr-Val-Pro-Ala-Glu-，-Glu-Lys-Glu-Glu-Thr-Ile-Pro-Pro-Asp-或-Glu-Arg-Asp-Asp-Thr-Ile-Pro-Pro-Glu。(5)上述(4)的血管生成抑制劑，其中鈣蛋白酶抑制蛋白肽具有如下通式的一種氨基酸序列Asp-Pro-Met-Ser-Ser-Thr-Tyr-Ile-Glu-Glu-Leu-Gly-Lys-Arg-Glu-Val-Thr-Ile-Pro-Pro-Lys-Tyr-Arg-Glu-Leu-Leu-Ala。(6)上述(2)的血管生成抑制劑，其中鈣蛋白酶抑制化合物抑制鈣蛋白酶中的Ca2′結(jié)合部位，所述的Ca2′結(jié)合部位與鈣調(diào)蛋白具有高同源性。(7)上述(6)的血管生成抑制劑，其中抑制與鈣調(diào)蛋白具有高同源性的Ca2+結(jié)合部位的化合物至少是一種選自鈣調(diào)蛋白拮抗化合物的化合物。(8)上述(1)的血管生成抑制劑，其中半胱氨酸蛋白酶抑制化合物至少是一種選自以下物質(zhì)組的化合物，該物質(zhì)組由環(huán)氧琥珀肽化合物，肽醛化合物，肽的鹵代甲烷化合物，肽的重氮甲烷化合物，肽的鹵代酰肼化合物，肽的二硫化物化合物，肽的酮酰胺化合物和異香豆素化合物組成。(9)上述(8)的血管生成抑制劑，其中半胱氨酸蛋白酶抑制化合物是一種環(huán)氧琥珀肽的化合物。(10)上述(9)的血管生成抑制劑，其中半胱氨酸蛋白酶抑制化合物是一種通式(I)的環(huán)氧琥珀肽化合物或一種它們的鹽其中R1是可以酯化的羧基或是可以取代的甲酰胺(Carboxamide)R2是氫或低級(jí)(除非另有說明，在本說明書中“低級(jí)”指的是“帶有1至6個(gè)碳原子”)烷基或與R3或R4一起形成環(huán)；R3和R4相同或不同，且每個(gè)都是氫，可以取代的低級(jí)烷基，可以取代的硫，或R3和R4結(jié)合形成環(huán)。R5是通式(II)的取代苯基其中R6是鹵原子或烷氧基，或通式(III)的取代磺?；鵖O2-R7(III)其中R7是可以被低級(jí)烷基取代的芳基或是可以取代的氨基；和n是0或1(11)上述(10)的血管生成抑制劑，其中R1是可以酯化的羧基，或是可以被羥基或芳烷氧基取代的甲酰胺。(12)上述(10)的血管生成抑制劑，其中R2是氫或甲基。(13)上述(10)的血管生成抑制劑，其中R2和R3或R2和R4結(jié)合形成一種吡咯烷環(huán)。(14)上述(10)的血管生成抑制劑，其中R3和R4相同或不同，且每個(gè)都是氫，可以被芳基或氨基甲?；〈牡图?jí)烷基，或是可以被酰氨基取代的硫化物。(15)上述(10)的血管生成抑制劑，其中R3和R4結(jié)合形成一種環(huán)戊烷環(huán)。(16)上述(10)的血管生成抑制劑，其中通式(II)的R6是氯或氟。(17)上述(10)的血管生成抑制劑，其中通式(III)的R7是苯基或可以被低級(jí)烷基取代的二甲氨基。(18)上述(8)的血管生成抑制劑，其中半胱氨酸蛋白酶抑制化合物是一種肽醛化合物。(19)上述(18)的血管生成抑制劑，其中肽醛化合物是高抑蛋白酶肽。(20)上述(18)的血管生抑制劑，其中肽醛化合物是一種通式(VI)的化合物或一種它們的鹽其中R11是可以取代的芳基，所述的芳基帶有6-10個(gè)碳原子；R12和R13相同或不同，且每個(gè)都是氫，C1-C4的烷基，或R12和R13結(jié)合形成一種帶有3至7個(gè)碳原子的環(huán)；和R14是可以被芳基，環(huán)烷基或芳香族雜環(huán)取代的低級(jí)烷基。(21)上述(20)的血管生成抑制劑，其中R11是苯基或可以被氟，氯或甲基取代的萘基。(22)上述(21)的血管生成抑制劑，其中R11是選自4-氟苯基，4-氯苯基，對(duì)甲苯基和2-萘基中的一個(gè)基團(tuán)。(23)上述(20)的血管生成抑制劑，其中R12是丙基，異丙基或叔丁基，且R13是氫。(24)上述(23)的血管生成抑制劑，其中R12是異丙基且R13是氫。(25)上述(20)的血管生成抑制劑，其中R12和R13結(jié)合形成亞環(huán)己基。(26)上述(20)的血管生成抑制劑，其中R14是異丁基，芐基，環(huán)己基甲基或吲哚-3-基甲基。附圖的簡(jiǎn)要說明圖1(A)為植入含bFGF(FGF為成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子，下同)的藥丸，圖1(A)為植入含27聚體的鈣蛋白酶抑制蛋白肽(0.03毫微摩爾)的藥丸+含bFGF的藥丸和1(C)為植入含27聚體的鈣蛋白酶抑制蛋白肽(0.1毫微摩爾)的藥丸+含bFGF的藥丸9天后，用一種狹縫燈觀察的豚鼠角膜。圖2(A)的植入含bFGF的藥丸和圖2(B)為植入含亮抑蛋白酶肽(0.1毫微摩爾)的藥丸+bFGF藥丸9天后，用一種狹縫燈觀測(cè)到的豚鼠角膜。圖3是一種柱狀圖，它表示在分別植入含下述物質(zhì)的藥丸9天后，所得到的豚鼠角膜的濕重a.來治療的b.賦形劑c.bFGFd.含27聚體的鈣蛋白酶抑制蛋白肽(0.03毫微摩爾)+bFGFe.含27聚體的鈣蛋白酶抑制蛋白肽(0.01毫微摩爾)+bFGFf.含亮抑蛋白酶肽(0.1毫微摩爾)+bFGF。圖4是一種柱狀圖，它表示在分別植入含下述物質(zhì)的藥丸9天后，所得到的豚鼠角膜中白蛋白的量，圖中各種柱所代表的物質(zhì)如圖3中所述。用于本發(fā)明血管生成抑制劑的半胱氨酸蛋白酶抑制劑可以是任意的化合物，只要它能夠抑制半胱氨酸蛋白酶。這樣的化合物實(shí)例包括環(huán)氧琥珀肽化合物，諸如(+)-(2S，3S)-3-[[[1-[[[4-[(氨基亞氨基甲基)氨基]丁基]氨基]羰基]-3-甲基丁基]氨基]-羰基]-2-環(huán)氧乙烷羧酸(E-64)(+)-(2S，3S)-3-[(S)-3-甲基-1-(3-甲基丁基氨基甲?；?丁基氨基甲酰基]-2-環(huán)氧乙烷羧基(E-64c)和乙基(+)-(2S，3S)-3-[(S)-3-甲基-1-(3-甲基丁基氨基甲?；?-丁基氨基甲?；鵠-2-環(huán)氧乙烷羧酸酯(E-64d)；肽醛化合物，諸如亮抑蛋白酶肽，Calpeptin，Ac-Leu-Leu-nLeu-H(鈣蛋白酶抑制劑肽I)，Ac-Leu-Leu-nMet-H(鈣蛋白酶抑制劑肽II)，Z-Val-Phe-H(MDL28170)和Boc-Leu-Nle-H；肽的鹵代甲烷化合物，諸如Z-Leu-Leu-Tyr-CH2F；肽的重氮甲烷化合物，諸如Z-Leu-Leu-Tyr-CHN2；肽的鹵代酰肼化合物，諸如Z-3-I-Tyr-NHNHCOCH2I；肽的二硫化物化合物，諸如Leu-Leu-(3-硝基-2-吡啶亞硫酰基)Cys-NH2；肽的酮酰胺化合物，諸如Z-leu-Abu-CONHEt(AK275)；以及異香豆素化合物，諸如7-氨基-4-氯-3-(3-異硫脲基丙氧基)異香豆素。用于本發(fā)明血管生成抑制劑的半胱氨酸蛋白酶抑制化合物可以是一種半胱氨酸蛋白酶中的特別抑制鈣蛋白酶或組織蛋白酶B，H和L的物質(zhì)。特別抑制蛋白酶的該物質(zhì)實(shí)例包括鈣蛋白酶抑制蛋白，鈣蛋白酶抑制蛋白肽以及諸如此類。上述鈣蛋白酶抑制蛋白肽優(yōu)選一種帶有如下通式氨基酸序列的肽-Gly-A-Tyr-Arg-其中A是-Lys-Arg-Glu-Val-Thr-Ile-Pro-Pro-Lys-，-Lys-Arg-Glu-Val-Thr-Leu-Pro-Pro-Lys-，-Glu-Asp-Asp-Glu-Thr-Ile-Pro-Ser-Glu-，-Glu-Asp-Asp-Glu-Thr-Val-Pro-Pro-Glu-，-Glus-Asp-Asp-Glu-Thr-Val-Pro-Ala-Glu-，-Glu-Lys-Glu-Glu-Thr-Ile-Pro-Pro-Asp-或-Glu-Arg-Asp-Asp-Thr-Ile-Pro-Pro-Glu-，特別是一種肽(27聚體的鈣蛋白酶抑制蛋白肽)，它帶有如下通式的一種氨基酸序列Asp-Pro-Met-Ser-Ser-Thr-Tyr-Ile-Glu-Glu-Leu-Gly-Lys-Arg-Glu-Val-Thr-Ile-Pro-Pro-Lys-Tyr-Arg-Glu-Leu-Leu-Ala。用于本發(fā)明血管生成抑制劑的半胱氨酸蛋白酶抑制化合物可以含有一種抑制Ca2+結(jié)合部位的物質(zhì)，所述的Ca2+結(jié)合部位具有與鈣調(diào)蛋白的高同源性。這樣物質(zhì)的實(shí)例包括鈣調(diào)蛋白拮抗化合物，諸如波狀熱菌素，Calmidazolium，三氟甲哌丙嗪和N-(6-氨基己基)-5-氯-1-萘磺酰氨氫氯化物(W7)，以及乙二胺四乙酸(EDTA)。這些半胱氨酸蛋白酶抑制化合物可以單獨(dú)或以組合物的形式使用。作為一種具有強(qiáng)半胱氨酸蛋白酶抑制作用的環(huán)氧琥珀肽化合物，可以使用一種如下通式的新化合物。其中每個(gè)符號(hào)都如上所定義。對(duì)于上述通式(I)，R1代表可以酯化的羧基，它包括(但不限于)羧基和烷氧基羧基。所述的烷氧基羧基的烷氧基部分可以是C1-C6的烷氧基，且優(yōu)選C1-C4的烷氧基，諸如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基。特別優(yōu)選乙氧基。R1代表的所述可以取代的甲酰胺的取代基包括羥基，烷氧基(甲氧基，乙氧基，丙氧基等)，以及芳烷氧基(芐氧基等)。優(yōu)選羥基和芐氧基。用于R2的低級(jí)烷基包括C1-C6的直鏈或支鏈烷基或優(yōu)選C1-C4的烷基，諸如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，異戊基，新戊基，叔戊基，正己基，異己基，4-甲基戊基，1，1-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基和2-乙基丁基。優(yōu)選氫和甲基?？捎蒖2與R3或R4結(jié)合形成的環(huán)包括(但不限于)氮丙啶，氮雜環(huán)丁烷，吡咯烷和哌啶。特別優(yōu)選吡咯烷。所述用于R3和R4可取代低級(jí)烷基的烷基包括C1-C6的直鏈或支鏈烷基，諸如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，異戊基，新戊基，叔戊基，正己基，4-甲基戊基，1，1-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基和2-乙基丁基。優(yōu)選甲基，乙基，異丁基和仲丁基。可以出現(xiàn)在所述烷基上的取代基包括一種芳環(huán)和氨基甲?；７辑h(huán)包括芳香碳環(huán)，諸如苯環(huán)，和芳香雜環(huán)，諸如吲哚環(huán)。特別優(yōu)選苯環(huán)。所述用于R3和R4的可以取代的硫化物的硫化物基包括烷基硫代烷基且優(yōu)選C1-C4的烷基-硫-C1-C4烷基，諸如二甲硫，二乙硫，二丙硫，二丁硫，二戊硫，二己硫，甲基乙基硫，甲基丙基硫和乙基丁基硫。優(yōu)選二甲硫和甲基乙基硫?？梢猿霈F(xiàn)在所述硫化物上的取代基包括酰氨基。酰氨基包括(但不限于)甲酰氨基，乙酰氨基，丙酰氨基，丁酰氨基，異丁酰氨基，戊酰氨基，異戊酰氨基，新戊酰氨基和正己酰氨基。優(yōu)選乙酰氨基?？梢杂蒖3和R4結(jié)合形成的環(huán)包括環(huán)丙烷，環(huán)丁烷，環(huán)戊烷，環(huán)己烷，環(huán)庚烷等。特別優(yōu)選環(huán)戊烷。對(duì)于用于通式(II)的所述取代苯基的取代基R6，鹵原子包括(但不限于)氟，氯，溴和碘。優(yōu)選氟和氯?？梢栽陂g位，對(duì)位和鄰位的任意位置上結(jié)合鹵原子。進(jìn)一步對(duì)于用于通式(II)的所述取代苯基的取代基R6，烷氧基包括C1-C6的烷氧基且優(yōu)選C1-C4的烷氧基，諸如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基。特別優(yōu)選甲氧基。對(duì)于用于通式(III)的取代磺酰基的取代基R7，所述的芳基可以被低級(jí)烷基取代，這種芳基包括(但不限于)苯基和萘基?？梢匀〈龇蓟牡图?jí)烷基包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基等，且可以在芳基的任意位置結(jié)合所述的低級(jí)烷基。進(jìn)一步對(duì)于用于通式(III)的所述取代磺?；娜〈鵕7，氨基包括氨基和被一或兩個(gè)C1-C6的直鏈，支鏈或環(huán)狀烷基取代的氨基，諸如甲氨基，二甲氨基，乙氨基，二乙氨基，丙氨基，二丙氨基，異丙氨基，二異丙氨基，丁氨基，二丁氨基和環(huán)己氨基。特別優(yōu)選二甲氨基。在本發(fā)明的上下文中，通式(I)化合物的鹽優(yōu)選一種生理上可接受的鹽，包括與無機(jī)堿形成的鹽，與有機(jī)堿形成的鹽，與無機(jī)酸形成的鹽，與有機(jī)酸形成的鹽和與堿性或酸性氨基酸形成的鹽。優(yōu)選的無機(jī)堿鹽包括堿金屬鹽，諸如鈉鹽和鉀鹽；堿土金屬鹽，諸如鈣鹽和鎂鹽；鋁鹽，和銨鹽。優(yōu)選的有機(jī)堿鹽包括與以下物質(zhì)形成的鹽三甲胺，吡啶，甲基吡啶，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，二環(huán)己基胺，和N，N-二芐基乙二胺。優(yōu)選的無機(jī)酸鹽包括與以下物質(zhì)形成的鹽鹽酸，氫溴酸，硝酸，硫酸和磷酸。優(yōu)選的有機(jī)酸鹽包括與以下物質(zhì)形成的鹽甲酸，乙酸，三氟乙酸，富馬酸，草酸，酒石酸，馬來酸，檸檬酸，琥珀酸，蘋果酸，甲磺酸，苯磺酸和對(duì)甲苯磺酸。優(yōu)選的與一種堿性氨基酸形成的鹽包括與以下物質(zhì)形成的鹽精氨酸，賴氨酸，鳥氨酸等，而優(yōu)選與一種酸性氨基酸形成的鹽包括與以下物質(zhì)形成的鹽天冬氨酸和谷氨酸。根據(jù)本發(fā)明通式(I)的化合物能夠根據(jù)以下反應(yīng)圖解生產(chǎn)。其中每個(gè)符號(hào)如上定義。在這一過程中，將通式(IV)的的化合物下文有時(shí)稱作化合物(IV)或在其羧基上的反應(yīng)衍生物，或它的鹽與通式(V)的化合物下文有時(shí)稱作化合物(V)或它的反應(yīng)衍生物，或它的鹽反應(yīng)，從而生成化合物(I)。通過對(duì)肽合成領(lǐng)域中的普通技術(shù)人員來說是公知的常規(guī)的液相或固相(固定的)技術(shù)能夠進(jìn)行上述反應(yīng)。作為這樣的常規(guī)過程和類似過程，本文結(jié)合下述參考文獻(xiàn)進(jìn)行了說明Izumiya，Nobuoetal.PepuchidoGoseinoKisotoJikken(FundamentalsandExperimentsinPeptideSynthesis)，Maruzen，1985；Yajima，Haruaki&amp;Sakakibara，ShumpeiSeikagakuJikkenKoza1(BiochemicalExperimentSeries1)，JapaneseBiochemicalSociety(ed.)，TokyoKagakuDojin，1977；Kimura，ToshiyaZokuSeikagakuJikkenKoza1(NewBiochemicalExperimentSeries1，JapaneseBiochemicalSociety(ed.)，TokyoKgakuDojin，1987；Suzuki，NobuoJikkenKogakuKoza(4thEdition)22，YukiGoseiIV(ExperimentalChemistrySeries(EditionIV)，OrganicSynthesisIV)，TheChemicalSocietyofJapan(ed.)，Maruzen，1992。優(yōu)選的化合物(IV)羧基上的反應(yīng)衍生物包括?；u，酸酐，活化的酰胺，和活化的酯。?；u包括(但不限于)?；?。酸酐包括與各種酸混合的酸酐，諸如取代的磷酸(二烴基磷酸，苯磷酸，二苯磷酸，二芐基磷酸，鹵代磷酸等)，二烴基亞磷酸，亞硫酸，硫代硫酸，硫酸，磺酸(甲磺酸等)，脂族羧酸(乙酸，丙酸，丁酸，異丁酸，新戊酸，戊酸，異戊酸，三氯乙酸等)，和芳香羧酸(苯甲酸等)以及對(duì)稱的酸酐。優(yōu)選的活化酰胺包括(但不限于)咪唑，4-取代咪唑，二甲基吡唑，三唑和四唑。優(yōu)選的活化酯包括(但不限于)氰甲基酯，甲氧基甲基酯，二甲基亞氨基甲基酯，乙烯基酯，炔丙基酯，對(duì)硝基苯基酯，三氯苯基酯，五氯苯基酯，甲基苯基酯，苯偶氮基苯基酯，硫代苯基酯，對(duì)硝基硫代苯基酯，對(duì)硫代羥甲苯基酯，硫代羧甲基酯，吡喃基酯，吡啶基酯，8-硫代喹啉基酯等和與以下N-羥基化合物形成的酯諸如N，N-二甲基羥基胺，1-羥基-2-(1H)-吡啶酮，N-羥基琥珀酰亞胺，N-羥基苯鄰二甲酰亞胺，1-羥基-1H-苯并三唑等。優(yōu)選化合物(IV)的鹽或一種它的反應(yīng)衍生物包括堿金屬鹽，例如鈉鹽，鉀鹽等；堿土金屬鹽，諸如鈣鹽，鎂鹽等；鋁鹽和銨鹽，以及與有機(jī)堿形成的鹽，諸如三甲胺鹽，三乙胺鹽，吡啶鹽，甲基吡啶鹽，乙醇胺鹽，二乙醇胺鹽，三乙醇胺鹽，二環(huán)己胺鹽，N，N-二芐基乙二胺鹽等。根據(jù)所使用的化合物(IV)類型能夠選擇反應(yīng)衍生物的種類。優(yōu)選的化合物(V)氨基上的反應(yīng)衍生物包括席夫堿型亞氨基和烯胺的互變異構(gòu)體，它們是在化合物(V)與諸如醛和酮這樣的羰基化合物的反應(yīng)中獲得的；甲硅烷基衍生物，它們是在化合物(V)與甲硅烷基化合物的反應(yīng)中獲得的，所述的甲硅烷基化合物諸如雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺，單(三甲基甲硅烷基)乙酰胺，雙(三甲基甲硅烷基)脲等；和化合物(V)與三氯化磷或光氣反應(yīng)中獲得的衍生物。優(yōu)選化合物(V)的鹽及其反應(yīng)衍生物包括與無機(jī)酸形成的鹽，諸如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硝酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽；與有機(jī)酸形成的鹽，諸如甲酸鹽，乙酸鹽，三氟乙酸鹽，富馬酸鹽，草酸鹽，酒石酸鹽，馬來酸鹽，檸檬酸鹽，琥珀酸鹽，蘋果酸鹽，甲磺酸鹽，苯磺酸鹽，對(duì)甲苯磺酸鹽等。根據(jù)化合物(V)的類型，能夠選擇地使用這些反應(yīng)衍生物。盡管能夠?qū)⒎磻?yīng)在任何其它不干擾反應(yīng)的有機(jī)溶劑中進(jìn)行，但是化合物(IV)和(V)間的反應(yīng)一般在水，一種常用的溶劑中進(jìn)行，所述的溶劑有，例如醇(例如甲醇，乙醇等)，丙酮，二噁烷，乙腈，氯仿；二氯甲烷，二氯乙烷，四氫呋喃，乙酸乙酯，N，N-二甲基甲酰胺和吡啶。可將上述常用的有機(jī)溶劑以與水的混合物形式使用。當(dāng)將化合物(IV)以游離形式或以上述反應(yīng)中鹽的形式使用時(shí)，反應(yīng)優(yōu)選在有常用縮合劑存在的情況下進(jìn)行，所述的縮合劑諸如N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺，N-環(huán)己基-N’-嗎啉代乙基碳二亞胺，N-環(huán)己基-N’-(4-二乙氨基環(huán)己基)碳二亞胺，N，N’-二乙基碳二亞胺，N，N’-二異丙基碳二亞胺，N-乙基-N’-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺，N，N’-羰基-雙(2-甲基咪唑)，亞戊基乙烯酮-N-環(huán)己基亞胺，二苯乙烯酮-N-環(huán)己基亞胺，乙氧基乙炔，1-烷氧基-1-氯乙烯，亞磷酸三甲酯，多磷酸乙酯，多磷酸異丙酯，磷酰氯，二苯基磷?；B氮化物，亞硫酰氯，草酰氯，鹵代甲酸低級(jí)烷基酯(例如氯甲酸乙酯，氯甲酸異丙酯等)，三苯膦，N-羥基苯并三唑，1-(對(duì)氯苯磺酰氧基)-6-氯-1H-苯并三唑，將N，N-二甲基甲酰胺與以下物質(zhì)反應(yīng)而制備的Vilsmeier試劑，所述的物質(zhì)有亞硫酰氯、光氣、氯甲酸三氯甲酯，膦酰氯或諸如此類?？梢栽谝环N無機(jī)或有機(jī)堿存在的情況下進(jìn)行該反應(yīng)，例如堿金屬碳酸氫鹽，三(C1-C6)烷基胺，吡啶，N-(C1-C6)烷基嗎啉，N，N-二-(C1-C6)烷基芐胺等。反應(yīng)一般能夠在冷卻，室溫條件下或在適度加熱的條件下進(jìn)行。在下文出現(xiàn)的實(shí)施例中所合成的化合物結(jié)構(gòu)通式表示如下。表1</tables>表2作為一種具有強(qiáng)半胱氨酸蛋白酶抑制作用的肽醛化合物，可以使用如下通式(V1)的一種新化合物。其中每個(gè)符號(hào)如上定義。注意當(dāng)本發(fā)明中所使用的氨基酸帶有一種旋光異構(gòu)體時(shí)，除非有特別說明，否則它是一種L化合物。在R11處的C6-C10的芳基可以是例如，苯基，萘基，戊苯基，茚基和薁基，優(yōu)選苯基和萘基。可以被芳基配的取代基可以是例如，鹵原子(例如，氟和氯)，帶有1至5個(gè)碳原子的烷基，三氟甲基，帶有1至5個(gè)碳原子的烷氧基，羥基，帶有2至5個(gè)碳原子的酰氧基，羧基和帶有2至5個(gè)碳原子的?；?，優(yōu)選鹵原子和帶有1至5個(gè)碳原子的烷基，且更優(yōu)選氟，氯和甲基。優(yōu)選R11的實(shí)例包括4-氟苯基，4-氯苯基，對(duì)甲苯基和2-萘基。在R12和R13處的C1-C4的烷基分別可以是例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基或叔丁基，優(yōu)選丙基，異丙基和叔丁基，且更優(yōu)選異丙基。優(yōu)選的是R12和R13之一是氫，且另一個(gè)是丙基，異丙基，異丁基或叔丁基，更優(yōu)選R12是丙基，異丙基，異丁基或叔丁基，且R13是氫，更進(jìn)一步優(yōu)選R12是異丙基且R13是氫?？梢杂蒖12和R13形成的帶有3至7個(gè)碳原子的環(huán)可以是例如，亞環(huán)丙基，亞環(huán)丁基，亞環(huán)戊基，亞環(huán)己基或亞環(huán)庚基，優(yōu)選亞環(huán)己基。在R14處的低級(jí)烷基是直鏈，支鏈或環(huán)狀烷基，它們帶有1至6個(gè)碳原子，諸如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，新戊基，叔戊基，己基，4-甲基戊基，1，1-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，2-乙基丁基以及諸如此類，優(yōu)選甲基和異丁基?？梢匀〈龅图?jí)烷基的芳基可以是例如，苯基，1-萘基或2-萘基，優(yōu)選苯基。可以取代所述低級(jí)烷基的環(huán)烷基可以是例如，環(huán)丙烷，環(huán)丁烷，環(huán)戊烷或環(huán)己烷，優(yōu)選環(huán)己烷?？梢匀〈龅图?jí)烷基的芳香雜環(huán)可以是例如，被氧、氮或硫原子取代的雜單環(huán)殘基和稠合雜環(huán)殘基。雜單環(huán)殘基的實(shí)例包括吡咯基(Pyrolyl)、呋喃基、苯硫基、噁唑基、噻唑基、咪唑基，吡唑基，吡啶基以及諸如此類；且稠合雜環(huán)殘基的實(shí)例包括吲哚基，喹啉基，苯并苯硫基，苯并呋喃基，吲唑基，喹唑啉基，2，3-二氮雜萘基(phthaladinyl)，喹喔啉基以及諸如此類，優(yōu)選吲哚基。R14的實(shí)例包括異丁基，芐基，環(huán)己基甲基，吲哚-3-基甲基以及諸如此類。通式(VI)化合物的鹽優(yōu)選生理上可接受的鹽，諸如與無機(jī)堿形成的鹽，與有機(jī)堿形成的鹽，與無機(jī)酸形成的鹽，與有機(jī)酸形成的鹽，與堿性或酸性氨基酸形成的鹽以及諸如此類。優(yōu)選與無機(jī)堿形成鹽的實(shí)例包括堿金屬鹽，諸如鈉鹽和鉀鹽；堿土金屬鹽，諸如鈣鹽和鎂鹽；以及鋁鹽和銨鹽。優(yōu)選與有機(jī)堿形成鹽的實(shí)例包括與以下物質(zhì)形成的鹽，這些物質(zhì)有三甲胺，吡啶，甲基吡啶，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，二環(huán)己基胺，N，N-二芐基乙二胺以及諸如此類。優(yōu)選與無機(jī)酸形成鹽的實(shí)例包括與以下物質(zhì)形成的鹽，這些物質(zhì)有鹽酸，氫溴酸，硝酸，硫酸，磷酸以及諸如此類。優(yōu)選與有機(jī)酸形成鹽的實(shí)例包括與以下物質(zhì)形成的鹽，這些物質(zhì)有甲酸，乙酸，三氟乙酸，富馬酸，草酸，酒石酸，馬來酸，檸檬酸，琥珀酸，蘋果酸，甲磺酸，苯磺酸，對(duì)甲苯磺酸以及諸如此類。優(yōu)選與堿性氨基酸形成鹽的實(shí)例包括與精氨酸，賴氨酸，鳥氨酸以及諸如此類形成的鹽，且優(yōu)選與酸性氨基酸形成鹽的實(shí)例包括與天冬氨酸，谷氨酸以及諸如此類形成的鹽。例如，通過下面的反應(yīng)，能夠生產(chǎn)化合物(VI)。其中每符號(hào)如下定義。通式(VII)下文有時(shí)稱作化合物(VII)的磺酰氯可以是例如，萘磺酰氯，甲苯磺酰氯，氟苯磺酰氯，氯苯磺酰氯，溴苯磺酰氯和苯磺酰氯。通式(VIII)的化合物下文有時(shí)稱作化合物(VIII)可以是例如，甘氨酸，丙氨酸，纈氨酸，D-纈氨酸，正纈氨酸，亮氨酸，異亮氨酸，正亮氨酸，叔亮氨酸，1-氨基環(huán)丙烷甲酸，1-氨基環(huán)丁烷羧酸，1-氨基環(huán)戊烷甲酸，1-氨基環(huán)己烷羧酸以及諸如此類。通過一種一般公知的方法進(jìn)行化合物(VII)與化合物(VIII)的反應(yīng)，諸如Shotten-Baumann反應(yīng)。將通式(IX)的化合物與N-羥基琥珀酰亞胺溶于一種常用的有機(jī)溶劑中，并使用一種縮合劑進(jìn)行稠合，所述的有機(jī)溶劑諸如四氫呋喃，二氯甲烷，氯仿和乙酸乙酯。縮合劑的實(shí)例包括N，N-二環(huán)己基碳二亞胺，1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺氫氯化物以及諸如此類。通式(XI)下文有時(shí)稱作化合物(XI)的氨基醇可以是例如，纈氨醇，亮氨醇，D-亮氨醇，苯丙氨醇，色氨醇或(S)-2-氨基-3-環(huán)己基-1-丙醇。例如，將通式(X)的化合物和化合物(XI)溶于一種有機(jī)溶劑中，并在一種堿(例如，三乙胺和吡啶)存在的情況下進(jìn)行反應(yīng)，所述的有機(jī)溶劑諸如四氫呋喃，二氯甲烷，氯仿和乙酸乙酯。將通式(XII)的化合物用一種氧化劑(例如，三氧化硫—吡啶配合物，草酰氯和鉻酸—吡啶)進(jìn)行氧化，從而得到一種新化合物(VI)。當(dāng)反應(yīng)溫度不受特殊限制時(shí)，該反應(yīng)一般在冷卻，室溫條件下或在加熱條件下進(jìn)行。將在下述實(shí)施例中獲得化合物的結(jié)構(gòu)通式表示如下。表3表4化合物序號(hào)R11R14*394-氟苯基異丁基S554-氟苯基異丁基R</table></tables>表5半胱氨酸蛋白酶抑制化合物能夠通過系統(tǒng)或局部進(jìn)行給藥。對(duì)于系統(tǒng)給藥，是將它們通過以下方式進(jìn)行口服或非腸道給藥，所述的方法有例如靜脈注射，皮下注射，肌內(nèi)注射以諸如此類。對(duì)于局部給藥，是將它們經(jīng)皮膚，粘膜，鼻內(nèi)，眼內(nèi)或其它途徑進(jìn)行給藥。能夠?qū)腚装彼岬鞍酌敢种苹衔镉脕砼渲扑幬锝M合物。對(duì)人體進(jìn)行口服給藥的組合物實(shí)例包括粉劑，顆粒劑，片劑，膠囊劑，糖漿劑，液體劑以及諸如此類。當(dāng)將組合物制備成粉劑，顆粒劑，片劑以及諸如此類時(shí)，可以選擇適用于制備固化組合物的藥物載體，諸如賦形劑(例如，淀粉，葡萄糖，果糖，蔗糖諸如此類)，潤(rùn)滑劑(例如，硬脂酸鎂)，崩解劑(例如淀粉和結(jié)晶纖維素)，粘合劑(例如，淀粉和阿拉伯樹膠)。將明膠，蔗糖及諸如此類適當(dāng)混合，并用它們對(duì)組合物進(jìn)行包衣。當(dāng)組合物是糖漿劑或液劑時(shí)，可以適當(dāng)使用如下物質(zhì)例如，穩(wěn)定劑(例如，乙二胺四乙酸鈉)，懸浮劑(例如，阿拉伯樹膠和羧甲醚纖維素)，矯正劑(例如，單糖漿和葡萄糖)，芳香劑以及諸如此類。胃腸外給藥的組合物可以是注射劑或栓劑。當(dāng)組合物可以是注射劑時(shí)，可以使用如下物質(zhì)例如，溶劑(例如，注射用蒸餾水)，穩(wěn)定劑(例如，乙二胺四乙酸鈉)，等滲劑(例如，氯化鈉，甘油和甘露糖醇)，pH調(diào)節(jié)劑(例如，鹽酸，檸檬酸和氫氧化鈉)，懸浮劑(例如，甲基纖維素)以及諸如此類。當(dāng)組合物是栓劑時(shí)，可以適當(dāng)使用如下物質(zhì)例如一種栓劑用基質(zhì)，諸如可可脂和聚乙二醇。外用組合物的實(shí)例包括軟膏，乳油，洗劑，洗鼻劑，滴眼劑以及諸如此類。除了所述的抑制化合物外，這些外用組合物還可以適當(dāng)含有例如，諸如軟膏基質(zhì)(例如凡士林和羊毛脂)這樣的公知化合物，溶劑(例如，生理鹽水和純水)，穩(wěn)定劑(例如，乙二胺四乙酸鈉和檸檬酸)，濕潤(rùn)劑(例如，甘油)，乳化劑(例如，聚乙烯吡咯烷酮)，懸浮劑(例如，羥丙基甲基纖維素和甲基纖維素)，表面活性劑(例如，吐溫-80，和聚氧乙烯氫化蓖麻油)，防腐劑(例如，氯化苯甲烴銨，對(duì)羥基苯甲酸酯和氯代丁醇)，緩沖劑(例如，硼酸，四硼酸鈉，乙酸鈉，檸檬酸鹽緩沖液和磷酸鹽緩沖液)，等滲劑(例如，氯化鈉，甘油和甘露糖醇)，pH調(diào)節(jié)劑(例如，鹽酸和氯化鈉)以及諸如此類。本發(fā)明的血管生成抑制劑可以含有其它藥物組分，諸如抗炎藥，抗癌藥和抗菌劑，以及諸如此類。半胱氨酸蛋白酶抑制化合物的劑量可隨疾病的對(duì)象，癥狀，給藥對(duì)象，給藥途徑及諸如此類而變化，口服給藥，每次劑量一般是1-500mg，優(yōu)選10-200mg；注射給藥，每次劑量一般是0.1-100mg，優(yōu)選1-50mg。當(dāng)組合物作為局部給藥時(shí)，例如，一般將滴眼劑調(diào)至0.001-1.0w/v％，優(yōu)選0.01-0.5w/v％，一次向眼中滴入20-50μl一天5或6次。本發(fā)明通過下面的實(shí)施例和試驗(yàn)實(shí)施例來更具體地描述，它們不用來限定本發(fā)明。將下面的參考例，實(shí)施例和試驗(yàn)實(shí)施例用來進(jìn)一步具體地描述本發(fā)明，且它們不用來解釋本發(fā)明所定義的范圍。實(shí)施例1(片劑)E-6430mg乳糖80mg淀粉17mg硬脂酸鎂3mg使用上述組分作為一種片劑的原料，通過一種常規(guī)的方法來制備片劑。如果其中需要，可以包糖衣。實(shí)施例2(注射劑)亮抑蛋白酶肽100mg氯化鈉900mg1N氫氧化鈉適量注射用蒸餾水總100ml通過一種常規(guī)方法將上述組分混合，從而得到注射劑。實(shí)施例3(滴眼劑)27聚體的鈣蛋白酶抑制蛋白肽1g硼酸0.7g四硼酸鈉適量氯化鈉0.5g羥甲基纖維素0.1gEDTA鈉0.02g氯化苯甲烴銨0.005g無菌純水總100ml通過一種常規(guī)方法將上述組分混合，從而得到滴注用懸浮液。參照實(shí)施例1在冰水浴中，向N-叔丁氧基羰基苯丙氨酸(53g，0.2mol)和對(duì)硝基苯酚(27.8g，0.2mol)的乙酸乙酯(200ml)溶液內(nèi)逐漸滴加入N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺(41.2g，0.2mol)的乙酸乙酯(100ml)溶液，并將混合物在冰水浴中攪拌3小時(shí)，然后在室溫時(shí)攪拌20小時(shí)。將沉淀的N，N’-二環(huán)己基碳化雙脲濾除，并將濾液在減壓條件下濃縮。將所得殘留物從乙酸乙酯-正己烷中重結(jié)晶，從而得到N-叔丁氧基羰基苯丙氨酸對(duì)硝基苯酯61.7g80％(％按重量計(jì)，下文相同)。參照實(shí)施例2在冰水浴下，向N-叔-丁氧基羰基亮氨酸(6.94g，30mmol)和N-羥基琥珀酰亞胺(3.45g，30mmol)二噁烷(50ml)溶液中滴加鹽酸N-乙基-N’-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺(5.75g，30mmol)的二惡烷溶液，混合物在冰水浴下攪拌20分鐘，然后在室溫下保持24小時(shí)。反應(yīng)混合物傾入冷水中，并用乙酸乙酯提取。提取物按順序用10w/v％檸檬酸水溶液、10w/v％碳酸氫鈉水溶液、飽和鹽水洗滌，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，再減壓濃縮。殘余物用異丙醚重結(jié)晶，得到N-叔丁氧基羰基亮氨酸N-羥基琥珀酰亞胺酯(7.77g，78.9％)。參考例3向二氫氯化1-(4-氟苯基)哌嗪(2.53g，10mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(40ml)中按順序加入三乙胺(2.8ml，20mmol)和N-叔丁氧基羰基苯丙氨酸對(duì)-硝基苯酯(2.65g，10mmol)，混合物在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物傾入冷水中，并用乙酸乙酯提取。提取物按順序用1w/v％氨水溶液、飽和鹽水、0.1N鹽酸，飽和鹽水、飽和碳酸氫鈉水溶液，飽和鹽水洗滌，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，并進(jìn)-步減壓濃縮。殘余物用硅膠柱層析凈化，氯仿-甲醇(50∶1)洗脫得到2-(4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基)-2-氧代-1-(苯甲基)乙基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(2.7g，92.2％)，呈無色油狀。參考例4以一氫氯化1-(鄰-氟苯基)哌嗪代替二氫氯化1-(4-氟苯基)哌嗪，重復(fù)參考例3的過程，得到2(4-(2-氟苯基)-1-哌嗪基)-2-氧代-1-(苯甲基)乙基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(1.89g，88.4％)。參考例5向二氫氯化1-(4-氟苯基)哌嗪(0.91g，3mmol)和N-叔丁氧基羰基亮氨酸N-羥基琥珀酰亞胺酯(0.99g，3mmol)的二氯甲烷溶液(50ml)中加入三乙胺(1.3ml，9mmol)，混合物在室溫下攪拌20小時(shí)。反應(yīng)混合物按順序用0.1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和鹽水洗滌，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱層析，乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脫得到2-(4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基)-2-氧代-1-(2-甲基丙基)乙基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(1.05g，89.0％)，呈無色油狀。參考例6以4-苯基哌嗪代替二氫氯化1-(4-氟苯基)哌嗪，重復(fù)參考例5的過程，得到2-(4-苯基-1-哌嗪基)-2-氧代-1-(2-甲基丙基)乙基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(7.99g，99％)。參考例7以1-二甲基氨磺酰哌嗪代替二氫氯化1-(4-氟苯基)哌嗪，重復(fù)參考例5的過程，得到2-(4-二甲基氨磺?；?1-哌嗪基)-2-氧代-1-(2-甲基丙基)乙基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(7.19g，88.4％)。參考例8以對(duì)-甲苯磺酰哌嗪代替二氫氯化1-(4-氟苯基)哌嗪，重復(fù)參考例5的過程，得到2-(4-(4-甲基苯磺酰基)-1-哌嗪基)-2-氧代-1-(2-甲基丙基)乙基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(6.95g，79.4％)。參考例9以1-(2-氯苯基)哌嗪代替二氫氯化1-(4-氟苯基)哌嗪，重復(fù)參考例5的過程，得到2-(4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基)-2-氧代-1-(2-甲基丙基)乙基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(5.70g，95.5％)。參考例10以一氫氯化1-(間-氯苯基)哌嗪代替二氫氯化1-(4-氟苯基)哌嗪，重復(fù)參考例5的過程，得到2-(4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基)-2-氧代-1-(2-甲基丙基)乙基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(2.63g，88.4％)。參考例11以一氫氯化1-(4-氯苯基)哌嗪代替二氫氯化1-(4-氟苯基)哌嗪，重復(fù)參考例5的過程，得到2-(4-(4-氯苯基)-1-哌嗪基)-2-氧代-1-(2-甲基丙基)乙基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(2.83g，94.8％)。參考例12以琥珀酸N-(對(duì)-甲氧苯基)哌嗪代替二氫氯化1-(4-氟苯基)哌嗪，重復(fù)參考例5的過程，得到2-(4-(4-甲氧苯基)-1-哌嗪基)-2-氧代-1-(2-甲基丙基)乙基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(2.73g，92.3％)。參考例13在冰冷卻下，向2-(4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基)-2-氧代-1-(2-苯甲基)乙基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(2.7g，6.3mmol)的乙酸乙酯(20mmol)溶液中滴加4NHCl/乙酸乙酯(20ml)，混合物在室溫下攪拌過夜。所得結(jié)晶過濾分離，用乙醇-二乙醚重結(jié)晶，得到鹽酸1-(2-氨基-1-氧代-3-苯丙基)-4-(4-氟苯基)哌嗪(2.2g，96.1％)，呈淡黃色結(jié)晶。參考例14以2-(4-(2-氟苯基)-1-哌嗪基)-2-氧代-1-(苯甲基)乙基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯代替2-(4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基)-2-氧代-1-(苯甲基)乙基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，重復(fù)參考例13的過程，得到鹽酸1-(2-氨基-1-氧代-3-苯丙基)-4-(2-氟苯基)哌嗪(1.3g，99.1％)，呈白色結(jié)晶。參考例15以2-(4-(2-氟苯基)-1-哌嗪基)-2-氧代-1-(2-甲基丙基)乙基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯代替2-(4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基)-2-氧代-1-(苯甲基)乙基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，重復(fù)參考例13的過程，得到鹽酸1-(2-氨基-4-甲基-1-氧代戊基)-4-(4-氟苯基)哌嗪(0.56g，70.4％)，呈白色結(jié)晶。參考例16以2-(4-苯基-1-哌嗪基)-2-氧代-1-(2-甲基丙基)乙基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯代替2-(4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基)-2-氧代-1-(苯甲基)乙基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，重復(fù)參考例13的過程，得到鹽酸1-(2-氨基-4-甲基-1-氧代戊基)-4-苯基哌嗪(6.5g，99.2％)、呈白色結(jié)晶。參考例17以2-(4-二甲基氨磺?；?1-哌嗪基)-2-氧代-1-(2-甲基丙基)乙基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯代替2-(4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基)-2-氧代-1-(苯甲基)乙基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，重復(fù)參考例13的過程，得到鹽酸1-(2-氨基-4-甲基-1-氧代戊基)-4-二甲基氨磺酰哌嗪(5.0g，83.3％)，呈白色結(jié)晶。參考例18以2-(4-(4-甲基苯磺酰基)-1-哌嗪基)-2-氧代-1-(2-甲基丙基)乙基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯代替2-(4-(4-氟苯基-1-哌嗪基)-2-氧代-1-(苯甲基)乙基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，重復(fù)參考例13的過程，得到鹽酸1-(2-氨基-4-甲基-1-氧代戊基)-4-(4-甲基苯磺?；?哌嗪(4.83g，78.4％)，呈白色結(jié)晶。參考例19以2-(4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基)-2-氧代-1-(2-甲基丙基)乙基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯代替2-(4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基)-2-氧代-1-(苯甲基)乙基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，重復(fù)實(shí)施例13的過程，得到鹽酸1-(2-氨基-4-甲基-1-氧代戊基)-4-(2-氯苯基)哌嗪(1.54g，62.6％)，呈白色結(jié)晶。參考例20以2-(4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基)-2-氧代-1-(2-甲基丙基)乙基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯代替2-(4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基)-2-氧代-1-(苯甲基)乙基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，重復(fù)實(shí)施例13的過程，得到鹽酸1-(2-氨基-4-甲基-1-氧代戊基)-4-(3-氯苯基)哌嗪(1.40g，65.7％)，呈白色結(jié)晶。參考例21以2-(4-(4-氯苯基)-1-哌嗪基)-2-氧代-1-(2-甲基丙基)乙基氨基甲酸1，1-甲基乙基酯代替2-(4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基)-2-氧代-1-(苯甲基)乙基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯，重復(fù)實(shí)施例13的過程，得到鹽酸1-(2-氨基-4-甲基-1-氧代戊基)-4-(4-氯苯基)哌嗪(1.50g，65.3％)，呈白色結(jié)晶。參考例22以2-(4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基)-2-氧代-1-(2-甲基丙基)乙基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯代替2-(4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基)-2-氧代-1-(苯甲基)乙基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯，重復(fù)參考例13的過程，得到鹽酸1-(2-氨基-4-甲基-1-氧代戊基)-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪(2.21g，87.4％)，呈白色結(jié)晶。參考例23在冰冷卻下，向N-叔-丁氧基羰基-L-纈氨酸(2.27g，10mmol)和1-(2-氯苯基)哌嗪(2.00g，10mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(50ml)中，滴加鹽酸1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺(2.2g，11mmol)和1-羥基苯并三唑(1.5g，11mmol)的二氯甲烷溶液(50ml)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15小時(shí)。然后，減壓蒸餾出二氯甲烷，殘余物中加入乙酸乙酯(200ml)。乙酸乙酯層依次用10w/v％檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌后，用無水硫酸鈉干燥。然后，蒸餾出溶劑，殘余物通過硅膠柱層析。乙酸乙酯-正-己烷(1∶2，v/v)洗脫，得到2-(4-(2-氯苯基)-哌嗪基)-2-氧代-(s)-1-(2-丙基)乙基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯。將此無色油狀物溶解在乙酸乙酯(50ml)中，在冰冷卻下滴加4NHCl/乙酸乙酯(50ml)。混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。反應(yīng)產(chǎn)物過濾，并用乙酸乙酯-正-己烷(1∶1，v/v)洗滌，得到鹽酸1-((s)-2-氨基-3-甲基-1-氧代丁基)-4-(2-氯苯基)哌嗪(3.32g，95.8％)。參考例24以N-叔-丁氧基羰基甘氨酸為起始反應(yīng)物，重復(fù)參考例23的過程，得到鹽酸1-(2-氨基-1-氧代乙基)-4-(2-氯苯基)哌嗪(2.4g，90.4％)，呈無色結(jié)晶。參考例25以N-叔-丁氧基羰基-L-丙氨酸為起始反應(yīng)物，重復(fù)參考例23的過程，得到鹽酸1-((s)-2-氨基-1-氧代丙基)-4-(2-氯苯基)哌嗪(1.7g，58.8％)，呈無色結(jié)晶。參考例26以N-叔-丁氧基羰基-L-異亮氨酸為起始反應(yīng)物，重復(fù)參考例23的過程，得到鹽酸1-((s)-2-氨基-3-甲基-1-氧代戊基)-4-(2-氯苯基)哌嗪(3.4g，90.2％)，呈無色結(jié)晶。參考例27以N-叔-丁氧基羰基-β-丙氨酸為起始反應(yīng)物，重復(fù)參考例23的過程，得到鹽酸1-(3-氨基-1-氧代丙基)-4-(2-氯苯基)哌嗪(2.9g，90.0％)，呈無色結(jié)晶。參考例28以N-叔-丁氧基羰基肌氨酸為起始反應(yīng)物，重復(fù)參考例23的過程，得到鹽酸1-(2-甲氨基-1-氧代乙基)-4-(2-氨苯基)哌嗪(3.0g，93.3％)，呈無色結(jié)晶。參考例29以N-叔-丁氧基羰基-L-脯氨酸為起始反應(yīng)物，重復(fù)參考例23的過程，得到鹽酸1-(1-(2-吡咯烷基)-1-氧代甲基)-4-(2-氯苯基)哌嗪(4.3g，98.0％)，呈無色結(jié)晶。參考例30以N-叔-丁氧基羰基-(s)-乙酰氯基甲基-L-半胱氨酸為起始反應(yīng)物，重復(fù)參考例23的過程，得到鹽酸1-((s)-2-氨基-3-(乙酰氨基甲硫基)-1-氧代丙基)-4-(2-氯苯基)哌嗪(4.0g，95.9％)，呈無色結(jié)晶。參考例31以N-叔-丁氧基羰基-L-蛋氨酸為起始反應(yīng)物，重復(fù)參考例23的過程，得到鹽酸1-((s)-2-氨基-4-甲硫基-1-氧代丁基)-4-(2-氯苯基)哌嗪(3.7g，97.1％)，呈無色結(jié)晶。參考例32以N-叔-丁氧基羰基-L-谷氨酰胺為起始反應(yīng)物，重復(fù)參考例23的過程，得到鹽酸1-((s)-2-氨基-4-氨基甲?；?1-氧代丁基)-4-(2-氯苯基)哌嗪(2.7g，60.7g)，呈無色結(jié)晶。實(shí)施例4向鹽酸1-(2-氨基-1-氧代-3-苯丙基)-4-(4-氟苯基)哌嗪(1.82g，5mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(20ml)中加入三乙胺(0.697ml，5mmol)，混合物在室溫下攪拌10分鐘。向反應(yīng)混合物中加入對(duì)-硝基苯基L-反式-環(huán)氧琥珀酸乙酯(1.41g，5mmol)，按照Tamai等人[《化學(xué)藥物公報(bào)》，35期，1098頁(1987)年]的方法合成，混合物在室溫下攪拌20小時(shí)。反應(yīng)混合物傾入冰水中，并用乙酸乙酯提取。提取物依次用1w/v％氨水、飽和鹽水、0.1N鹽酸、飽和鹽水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和鹽水洗滌，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱層析，乙酸乙酯-己烷(1∶1v/v)洗脫。結(jié)果得到(2s、3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(氟苯基)-1-哌嗪基]羰基]-2-苯基]乙基]氨基]羰基]環(huán)氧乙烷羧酸乙酯(1.2g，51.1％；化合物1)。1HNMR(CDCl3)δ1.31(t，3H，J＝7.0Hz，-C-CH3)，2.42-2.50(m，1H)哌嗪環(huán))，2.83-2.94(m，2H，哌嗪環(huán))，3，00(d，2H，J＝7.6Hz，ph-CH2-C-)，2.97-3.07(m，1H，哌嗪環(huán))，3.14-3.22(m，1H，哌嗪環(huán))，3.35(d，1H，J＝1.9Hz，環(huán)氧環(huán))，3.43-3.52(m，1H，哌嗪環(huán))，3.64(d，1H，J＝1.9Hz，環(huán)氧環(huán))，3.71(t，2H，J＝5.4Hz，哌嗪環(huán))，4.25(dq，2H，J＝7.3，2.6Hz，-O-CH2-C)，5.18(q，1H，J＝5.3Hz，-N-CH-CO)，6.75-6.83(m，2H，芳環(huán))，6.91-7.04(m，2H，芳環(huán)，1H，NH)，7.17-7.34(m，5H，芳環(huán))。實(shí)施例5以鹽酸1-(2-氨基-1-氧代-3-苯丙基)-4-(2-氟苯基)哌嗪代替鹽酸1-(2-氨基-1-氧代-3-苯丙基)-4-(4-氟苯基)哌嗪，重復(fù)實(shí)施例4的過程，得到(2s、3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(2-氟苯基)-1-哌嗪基]羰基]-2-苯基]乙基]氨基]羰基]環(huán)氧乙烷羧酸乙酯(0.83g，58.6％；化合物2)。1HNMR((CDCl3)δ1.31(t，3H，J＝7.1Hz，-C-CH3)，2.42-2.49(m，1H，哌嗪環(huán))，2.72-2.90(m，2H，哌嗪環(huán))，3.02(d，2H，J＝8.3Hz，ph-CH2-C-)，2.94-3.10(m，1H，哌嗪環(huán))，3.17-3.29(m，1H，哌嗪環(huán))，3.36(d，1H，J＝1.7Hz，環(huán)氧環(huán))，3.44-3.57(m，1H，哌嗪環(huán))，3.65(d，1H，J＝1.3Hz，環(huán)氧環(huán))，3.66-3.80(m，2H，哌嗪環(huán))，4.25(dq，2H，J＝7.1，2.3Hz-O-CH2-C)，5.19(q，1H，J＝7.6Hz，-N-CH-CO)，6.8(t，1H，J＝8.3Hz，-NH-)，6.93-7.11(m，4H，芳環(huán))，7.18-7.34(m，5H，芳環(huán))。實(shí)施例6以鹽酸1-(2-氨基-4-甲基-1-氧代戊基)-4-(4-氟苯基)哌嗪代替鹽酸1-(2-氨基-1-氧代-3-苯丙基)-4-(4-氟苯基)哌嗪，重復(fù)實(shí)施例4的過程，得到(2s、3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]羰基]-3-甲基]丁基]氨基]羰基]環(huán)氧乙烷羧酸乙酯(0.30g，45.6％；化合物3)。1HNMR(CDCl3)δ0.93(d，3H，J＝6.3Hz，-C-CH3)，1.00(d，3H，J＝6.3Hz，-C-CH3)，1.32(t3H，J＝7.3Hz，-C-CH3)，1.40-1.63(m，3H，-C-CH2-CH-C2)，3.06-3.15(m，4H，哌嗪環(huán))，3.49(d，1H，J＝1.7Hz，環(huán)氧環(huán))，3.60--3.89(m，4H，哌嗪環(huán))，3.68(d，1H，J＝1.7Hz，環(huán)氧環(huán))，4.26(dq，2H，J＝7.3，3.3Hz，-O-CH2-C)，5.03(dt，1H，J＝8.91，4.3Hz，-C-CH-NO)，6.85-7.03(m，5H，芳環(huán)和-NH)。實(shí)施例7以鹽酸1-(2-氨基-4-甲基-1-氧代戊基)-4-苯基哌嗪代替鹽酸1-(2-氨基-1-氧代-3-苯丙基)-4-(4-氟苯基)哌嗪，重復(fù)實(shí)施例4的過程，得到(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[(4-苯基-1-哌嗪基]羰基]-3-甲基]丁基]氨基]羰基]環(huán)氧乙烷羧酸乙酯(3.96g，63.3％；化合物4)。1HNMR(CDCl3)δ0.93(d，3H，J＝6.3Hz，-C-CH3)，1.00(d，3H，J＝6.3，Hz，-C-CH3)，1.32(t，3H，J＝7.3Hz，-C-CH3)，1.40-1.63(m，3H，-C-CH2-CH-CH-C2，3.16-3.24(m，4H，哌嗪環(huán))，3.49(d，1H，J＝1.7Hz，環(huán)氧環(huán))，3.60-3.89(m，4H，哌嗪環(huán))，3.68(d，1H，J＝1.7Hz環(huán)氧環(huán))，4.26(dq，2H，J＝7.3，3.3Hz，-O-CH2-C)，5.03(dt，1H，J＝8.9，4.3Hz，-N-CH-CO)，6.90-6.95(m，4H，芳環(huán)和NH)，7.25-7.33(m，2H，芳環(huán))。實(shí)施例8以鹽酸1-(2-氨基-4-甲基-1-氧代戊基)-4-二甲基氨磺酰哌嗪代替鹽酸1-(2-氨基-1-氧代-3-苯丙基)-4-(4-氟苯基)哌嗪，重復(fù)實(shí)施例4的過程，得到(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[(4-二甲基氨磺?；?1-哌嗪基]羰基]-3-甲基]丁基]氨基]羰基]環(huán)氧乙烷羧酸乙酯(3.7g，82.6％；化合物5)。1HNMR(CDCl3)δ0.92(d，3H，J＝6.3Hz，-C-CH3)，0.89(d，3H，J＝6.3Hz，-C-CH3)，1.32(t，3H，J＝7.3Hz，-C-CH3)，1.38-1.60(m，3H，-C-CH2-CH-C2)，2.85(s，6H，-N-CH3)，3.15-3.38(m，4H，哌嗪環(huán))，3.48(d，1H，J＝1.7Hz，環(huán)氧環(huán))，3.52-3.68(m，3H，哌嗪環(huán))，3.67(d，1H，J＝1.7Hz，環(huán)氧環(huán))，3.79-3.87(m，1H，哌嗪環(huán))，4.27(dq，2H，J＝7.3，4.0Hz，-O-CH2-C)，4.96(dt，1H，J＝8.9，4.3Hz，-N-CH-CO)，6.90(d，1H，J＝8.6Hz，-NH-)。實(shí)施例9以鹽酸1-(2-氨基-4-甲基-1-氧代戊基)-4-(4-甲基苯磺?；?哌嗪代替鹽酸1-(2-氨基-1-氧代-3-苯丙基)-4-(4-氟苯基)哌嗪，重復(fù)實(shí)施例4的過程，得到(2s，3s)-3-[[[[(2s)-1-[[(4-(4-甲基苯磺?；?-1-哌嗪基]羰基]-3-甲基]丁基]氨基]羰基]環(huán)氧乙烷羧酸乙酯(4.31g，95.1％；化合物6)。1HNMR(CDCl3)δ0.87(d，3H，J＝6.3Hz，-C-CH3)，0.94(d，3H，J＝6.3Hz，-C-CH3)，1.30(t，3H，J＝7.3Hz，C-CH3)，1.31-1.55(m，3H，-C-CH2-CH-C2)，2.45(s，6H，-ph-CH3)，2.702.84(m，2H，哌嗪環(huán))，3.22-3.54(m，4H，哌嗪環(huán))，3.43(d，1H，J＝1.7Hz，環(huán)氧環(huán))，3.61(d，1H，J＝2.0Hz，環(huán)氧環(huán))，3.68-3.78(m，1H，哌嗪環(huán))，3.96-4.06(m，1H，哌嗪環(huán))，4.25(dq，2H，J＝7.3，4.0Hz，-O-CH2-C)，4.87(dt，1H，J＝9.2，4.0Hz，-N-CH-CO)，6.81(d，1H，J＝8.6Hz，-NH-)，7.35(d，2H，J＝7.9Hz，芳環(huán))，7.63(d，2H，J＝8.3Hz芳環(huán))。實(shí)施例10以鹽酸1-(2-氨基-4-甲基-1-氧代戊基)-4-(2-氯苯基)哌嗪代替鹽酸1-(2-氨基-1-氧代3-苯丙基)-4-(4-氟苯基)哌嗪，重復(fù)實(shí)施例4的過程，得到(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[(4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基]羰基]-3-甲基]丁基]氨基]羰基]環(huán)氧乙烷羧酸乙酯(0.65g，35.9％；化合物7)。1HNMR(CDCl3)δ0.93(d，3H，J＝6.3Hz，-C-CH3)，1.01(d，3H，J＝6.3Hz，-C-CH3)0，1.32(t，3H，J＝7.3Hz，-C-CH3)，1.41-1.61(m，3H，-C-CH2-CH-C2)，2.96-3.10(m，4H，哌嗪環(huán))，3.49(d，1H，J＝2.0Hz環(huán)氧環(huán))，3.61-3.81(m，3H，哌嗪環(huán))，3.68(d，1H，J＝2.0Hz，環(huán)氧環(huán))，3.90-3.98(m，1H，哌嗪環(huán))，4.27(dq，2H，J＝73，4.0Hz，-O-CH2-C)，5.03(dt，1H，J＝8.9，4.3Hz-N-CH-CO)，6.91(d，1H，J＝8.6Hz，-NH-)，7.00-7.06(m，2H，芳環(huán))，7.21-7.27(m，1H，芳環(huán))，7.37-7.41(m，1H，芳環(huán))。實(shí)施例11以鹽酸1-(2-氨基-4-甲基-1-氧代戊基)-4-(3-氯苯基)哌嗪代替鹽酸1-(2-氨基-1-氧代3-苯丙基)-4-(4-氟苯基)哌嗪，重復(fù)實(shí)施例4的過程，得到(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基]羰基]-3-甲基]丁基]氨基]羰基]環(huán)氧乙烷羧酸乙酯(1.24g，68.4％；化合物8)。1HNMR(CDCl3)δ0.93(d，3H，J＝6.3Hz，-C-CH2)，1.00(d，3H，J＝6.3Hz，-C-CH3)，1.32(t，3H，J＝7.3Hz，-C-CH3)，1.42-1.63(m，3H，-C-CH2-CH-C2)，3.17-3.25(m，4H，哌嗪環(huán))，3.48(d，1H，J＝2.0Hz，環(huán)氧環(huán))，3.60-3.90(m，4H，哌嗪環(huán))，3.67(d，1H，J＝2.0Hz，環(huán)氧環(huán))，4.27(dq，2H，J＝7.3，4.0Hz-O-CH2-C)，5.02(dt，1H，J＝8.9，4.3Hz，-N-CH-CO)，6.77-6.81(m，1H，芳環(huán))，6.86-6.89(m，3H，芳環(huán)和1-NH)，7.16-7.22(m，1H，芳環(huán))。實(shí)施例12以鹽酸1-(2-氨基-4-甲基-1-氧代戊基)-4-(4-氯苯基)哌嗪代替鹽酸1-(2-氨基-1-氧代-3-苯丙基)-4-(4-氟苯基)哌嗪，重復(fù)實(shí)施例4的過程，得到(2s、3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-氯苯基)-1-哌嗪基]羰基]-3-甲基]丁基]氨基]羰基]環(huán)氧乙烷羧酸乙酯(0.55g，27.1％；化合物9)。1HNMR(CDCl3)δ0.93(d，3H，J＝6.3Hz，-C-CH3)，1.0(d，3H，J＝6.3Hz，-C-CH3)，1.32(t，3H，J＝7.3Hz-C-CH3)，1.42-1.63(m，3H，-C-CH2-CH-C2)，3.12-3.20(m，4H，哌嗪環(huán))，3.48(d，1H，J＝2.0Hz，環(huán)氧環(huán))，3.60，3.90(m，4H，哌嗪環(huán))，3.67(d，1H，J＝2.0Hz環(huán)氧環(huán))，4.27(dq，2H，J＝7.3，4.0Hz，-O-CH2-C)，5.02(dt，1H，J＝8.9，4.3Hz，-N-CH-CO)，6.83-6.87(m，2H，芳環(huán))，6.90(d，1H，J＝9.9Hz-NH)，7.21-7.3(m，2H，芳環(huán))。實(shí)施例13以鹽酸1-(2-氨基-4-甲基-1-氧代戊基)-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪代替鹽酸1-(2-氨基-1-氧代-3-苯丙基)-4-(4-氟苯基)哌嗪，重復(fù)實(shí)施例4的過程，得到(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]羰基]-3-甲基]丁基]氨基]羰基]環(huán)氧乙烷羧酸乙酯(0.94g，65.2％；化合物10)。1HNMR(CDCl3δ0.92(d，3H，J＝6.6Hz，-C-CH3)，1.00(d3H，J＝6.3Hz-C-CH3)，1.32(t，3H，J＝7.3Hz，-C-CH3)，1.40-1.6-(m，3H，-C-CH2-CH-C2)，3.03-3.11(m，4H，哌嗪環(huán))，3.49(d，1H，J＝2.0Hz，環(huán)氧環(huán))，3.60-3.88(m，4H，哌嗪環(huán))，3.67(d1H，J＝2.0Hz，環(huán)氧環(huán))，3.78(s3H，-O-CH3)，4.27(dq，2H，J＝7.3，4.0Hz，-O-CH2-C)，5.03(dt，1H，J＝8.9，4.3Hz，-N-CH-CO)，6.83-6.96(m，5H，芳環(huán)和-NH)。實(shí)施例14以鹽酸1-((s)2-氨基-3-甲基-1-氧代丁基)-4-(2-氯苯基)哌嗪代替鹽酸1-(2-氨基-1-氧代-3-苯丙基)-4-(4-氟苯基)哌嗪，重復(fù)實(shí)施例4的過程，得到(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基]羰基]-2-甲基]丙基]氨基]羰基]環(huán)氧乙烷羧酸乙酯(1.3g，57.4％)，呈無色油狀。實(shí)施例15以鹽酸1-(2-氨基-1-氧代乙基)-4-(2-氯苯基)哌嗪代替鹽酸1-(2-氨基-1-氧代-3-苯丙基)-4-(4-氟苯基)哌嗪，重復(fù)實(shí)施例4的過程，得到(2s，3s)-3-[[[[4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基]羰基]甲基]氨基]羰基]環(huán)氧乙烷羧酸乙酯(1.75g，53.5％)，呈無色油狀。實(shí)施例16以鹽酸1-((s)2-氨基-1-氧代丙基)-4-(2-氯苯基)哌嗪代替鹽酸1-(2-氨基-1-氧代-3-苯丙基)-4-(4-氟苯基)哌嗪，重復(fù)實(shí)施例4的過程，得到(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基]羰基]乙基]氨基]羰基]環(huán)氧乙烷羧酸乙酯(1.23g，55.0％)，呈無色油狀。實(shí)施例17以鹽酸1-((s)2-氨基-3-甲基-1-氧代戊基)-4-(2-氯苯基)哌嗪代替鹽酸1-(2-氨基-1-氧代-3-苯丙基)-4-(4-氟苯基)哌嗪，重復(fù)實(shí)施例4的過程，得到(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基]羰基]-2-甲基]丁基]氨基]羰基]環(huán)氧乙烷羧酸乙酯(1.48g，56.6％)，呈無色油狀。實(shí)施例18以鹽酸1-(3-氨基-1-氧代丙基)-4-(2-氯苯基)哌嗪代替鹽酸1-(2-氨基-1-氧代-3-苯丙基)-4-(4-氟苯基)哌嗪，重復(fù)實(shí)施例4的過程，得到(2s，3s)-3-[[[2-[[4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基]羰基]乙基]氨基]羰基]環(huán)氧乙烷羧酸乙酯(1.16g，52.9％)，呈無色油狀。實(shí)施例19以鹽酸1-(2-甲基氨基-1-氧代乙基)-4-(2-氯苯基)哌嗪代替鹽酸1-(2-氨基-1-氧代-3-苯丙基)-4-(4-氟苯基)哌嗪，重復(fù)實(shí)施例4的過程，得到(2s，3s)-3-[[[[N-[[4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基]羰基]甲基]-N-甲基]氨基]羰基]環(huán)氧乙烷羧酸乙酯(1.55g，76.7％)，呈無色油狀。實(shí)施例20以鹽酸1-(1-(2-吡咯烷基-1-氧代甲基)-4-(2-氯苯基)哌嗪代替鹽酸1-(2-氨基-1-氧代-3-苯丙基)-4-(4-氟苯基)哌嗪，重復(fù)實(shí)施例4的過程，得到(2s，3s)-3-[[(2S)-2-[[4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基]羰基]-1-吡咯烷基]羰基]環(huán)氧乙烷羧酸乙酯(1.42g，49.9％)，呈無色油狀。實(shí)施例21以鹽酸1-((s)-2-氨基-3-(乙酰胺基甲硫基)-1-氧代丙基)-4-(2-氯苯基)哌嗪代替鹽酸1-(2-氨基-1-氧代-3-苯丙基)-4-(4-氟苯基)哌嗪，重復(fù)實(shí)施例4的過程，得到(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基]羰基]-2-乙酰胺基甲硫基]乙基]氨基]羰基]環(huán)氧乙烷羧酸乙酯(1.19g，43.7％)，呈無色油狀。實(shí)施例22以鹽酸1-((s)-2-氨基-4-甲硫基-1-氧代丁基)-4-(2-氯苯基)哌嗪代替鹽酸1-(2-氨基-1-氧代-3-苯丙基)-4-(4-氟苯基)哌嗪，重復(fù)實(shí)施例4的過程，得到(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基]羰基]-4-甲硫基]丁基]氨基]羰基]環(huán)氧乙烷羧酸乙酯(1.54g，61.5％)，呈無色油狀。實(shí)施例23以鹽酸1-((s)-2-氨基-4-氨基甲酰基-1-氧代丁基)-4-(2-氯苯基)哌嗪代替鹽酸1-(2-氨基-1-氧代-3-苯丙基)-4-(4-氟苯基)哌嗪，重復(fù)實(shí)施例4的過程，得到(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基]羰基]-3-氨基甲?；鵠丙基]氨基]羰基]環(huán)氧乙烷羧酸乙酯(0.2g，5.8％)，呈無色油狀。實(shí)施例24在冰冷卻下，向(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]羰基]-2-苯基]乙基]氨基]羰基]環(huán)氧乙烷羧酸乙酯(0.5g，1.06mmol)的乙醇溶液(20ml)中加入0.1N氫氧化鈉/乙醇(16ml)，混合物在室溫下攪拌20小時(shí)。反應(yīng)混合物傾入冷水中，用1N鹽酸酸化，所產(chǎn)生的沉淀物濾回收并干燥。沉淀物用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶，得到(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]羰基]-2-苯基]乙基]氨基]羰基]環(huán)氧乙烷羧酸乙酯(0.36g，77.8％；化合物11)。1HNMR(CDCl3)δ2.34-2.41(m，1H，哌嗪環(huán))，2.82-2.96(m，2H，哌嗪環(huán))，2.99-3.08(m，1H，哌嗪環(huán))，3.06(d，2H，J＝7.3Hz，ph-CH2-C)，3.16--3.24(m，1H，哌嗪環(huán))，3.49-3.58(m，1H，哌嗪環(huán))，3.55(d，1H，J＝1.7Hz，環(huán)氧環(huán))，3.57(d，1H，J＝1.7Hz，環(huán)氧環(huán))，3.71(t，2H，J＝5.1Hz，哌嗪環(huán))，4.5-6.0(brd，1H，-COOH)，5.23(q，1H，J＝7.9Hz，-N-CH-AO)，6.74-6.82(m，2H，芳環(huán))，6.91-7.00(m，2H，芳環(huán))，7.20-7.35(m，5H，芳環(huán))，8.23(d，1H，J＝8.6Hz，-NH)。實(shí)施例25以(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(2-氟苯基)-1-哌嗪基]羰基]-2-苯基]乙基]氨基]羰基]環(huán)氧乙烷羧酸乙酯代替(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]羰基]-2-苯基]乙基]氨基]羰基]環(huán)氧乙烷羧酸乙酯，重復(fù)實(shí)施例24的過程，得到(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(2-氟苯基)-1-哌嗪基]羰基]-2-苯基]乙基]氨基]羰基]環(huán)氧乙烷羧酸(0.1g，29.6％；化合物12)。1HNMR(CDCl3)δ2.38-2.43(m，1H，哌嗪環(huán))，2.83-2.93(m，2H，嗪環(huán))，2.95-3.08(m，1H，哌嗪環(huán))，3.06(d，2H，J＝7.6Hz，ph-CH2-C-)，3.20-3.28(m，1H，哌嗪環(huán))，3.49-3.66(m，1H，哌嗪環(huán))，3.55(d，1H，J＝1.7Hz，環(huán)氧環(huán))，3.58(d，1H，J＝1.3Hz，環(huán)氧環(huán))，3.67-3.80(m，2H，哌嗪環(huán))，4.0-6.0(brd，1H，-COOH)，5.23(q，1H，J＝7.9Hz，-N-CH-CO)，6.77-6.87(m，1H，芳環(huán))，6.93-7.09(m，3H，芳環(huán))，7.20-7.36(m，5H，芳環(huán))，8.23(d，1H，J＝8.6Hz，-NH-)。實(shí)施例26以(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]羰基]-3-甲基]丁基]氨基]羰基]環(huán)氧乙烷羧酸乙酯代替(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]羰基-2-苯基]乙基]氨基]羰基]環(huán)氧乙烷羧酸乙酯，重復(fù)實(shí)施例24的過程，得到(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]羰基]-3-甲基]丁基]氨基]羰基]環(huán)氧乙烷羧酸(0.13g，69.5％；化合物13)。1HNMR(CDCl3)δ0.96(d，3H，J＝6.6Hz，-C-CH3)，0.99(d3H，J＝6.59Hz，-C-CH3)，1.42(ddd，1H，J＝14.1，10.5，3.6Hz，-C-CH2-C)，1.6-1.82(m，1H，-C-CH-C2)，1.69(ddd，1H，J＝14.5，10.7，4.23Hz-C-CH2-C)，3.08-3.26(m，4H，哌嗪環(huán))，3.55(d，1H，J＝1.7Hz，環(huán)氧環(huán))，3.60-3.92(m，4H，哌嗪環(huán))，3.62(d，1H，J＝1.8Hz，環(huán)氧環(huán))，5.08(ddd，1H，J＝10.6，8.6，3.6Hz，-N-CH-CO)，5.2-6.4(brd，1H，-COOH)，6.84-7.03(m，4H，芳環(huán))，8.18(d，1H，J＝8.6Hz，-NH-)。實(shí)施例27以(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[(4-苯基-1-哌嗪基)羰基]-3-甲基]丁基]氨基]羰基]環(huán)氧乙烷羧酸乙酯代替(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]羰基-2-苯基]乙基]氨基]羰基]環(huán)氧乙烷羧酸乙酯，重復(fù)實(shí)施例24的過程，得到(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[(4-苯基-1-哌嗪基)羰基]-3-甲基]丁基]氨基]羰基]環(huán)氧乙烷羧酸(1.06g，29.1％；化合物14)。1HNMR(CDCl3)δ0.96(d，3H，J＝6.6Hz，-C-CH3)，0.99(d，3H，J＝6.26Hz，-C-CH3)，1.37-1.47(m，1H，-C-CH-C2)，1.64-1.80(m，2H，-C-CH2-C-)，3.17-3.36(m，4H，哌嗪環(huán))，3.55(d，1H，J＝1.7Hz，環(huán)氧環(huán))，3.62(d，1H，J＝1.3Hz，環(huán)氧環(huán))，3.70-3.90(m，4H，哌嗪環(huán))，5.10(m，1H，-N-CH-CO)，6.5-7.5(brd，1H，-COOH)，6.87-6.96(m，3H，芳環(huán))，7.27-7.33(m，2H，芳環(huán))，8.20(d，1H，J＝8.6Hz，-NH-)。實(shí)施例28以(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[(4-二甲基氨磺?；?1-哌嗪基)羰基]-3-甲基]丁基]氨基]羰基]環(huán)氧乙烷羧酸乙酯代替(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]羰基]-2-苯基]乙基]氨基]羰基]環(huán)氧乙烷羧酸乙酯，重復(fù)實(shí)施例24的過程，得到(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[(4-二甲基氨磺?；?1-哌嗪基)羰基]-3-甲基]丁基]氨基]羰基]環(huán)氧乙烷羧酸(1.28g，39.0％；化合物15)。1NMR(CDCl3δ0.94(d，3H，J＝6.3Hz，-C-CH3)，0.96(d，3H，J＝5.6Hz，-C-CH3)，1.36-1.44(m，1H，-C-CH-C2)，1.61-1.68(m，2H，-C-CH2-C-)，2.85(s，6H，-N-CH3)，3.17-3.35(m，4H，哌嗪環(huán))，3.48-3.60(m，2H，哌嗪環(huán))，3.58(d，1H，J＝1.7Hz，環(huán)氧環(huán))，3.62(d，1H，J＝1.7Hz，環(huán)氧環(huán))，3.70-3.80(m，1H，哌嗪環(huán))，3.83-3.95(m，1H，哌嗪環(huán))，4.95-5.05(m，1H，-N-CH-CO)，7.7-8.1(brd，1H，-COOH)，7.94(d，1H，J＝8.6Hz，-NH-)。實(shí)施例29以(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-甲基苯磺?；?-1-哌嗪基]羰基]-3-甲基]丁基]氨基]羰基]環(huán)氧乙烷羧酸乙酯代替(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]羰基]-2-苯基]乙基]氨基]羰基]環(huán)氧乙烷羧酸乙酯，重復(fù)實(shí)施例24的過程，得到(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-甲基苯磺?；?-1-哌嗪基]羰基]-3-甲基]丁基]氨基]羰基]環(huán)氧乙烷羧酸(2.8g，70.0％；化合物16)。1HNMR(CDCl3δ0.90(d，3H，J＝6.6Hz，-C-CH3，0.93(d，3H，J＝6.6Hz，-C-CH3)，1.23-1.33(m，1H，-C-CH-C2)，1.53-1.67(m，2H，-C-CH2-C-)，2.45(s，3H，-ph-CH3)，2.73-2.91(m，2H，哌嗪環(huán))，3.28-3.59(m，4H，哌嗪環(huán))，3.45(d，1H，J＝1.7Hz，環(huán)氧環(huán))，3.48(d，1H，J＝1.7Hz，環(huán)氧環(huán))，3.70-3.83(m，1H，哌嗪環(huán))，3.98-4.08(m，1H，哌嗪環(huán))，4.85-4.97(m，1H，-N-CH-CO)，7.35(d，2H，J-7.9Hz，芳環(huán))，7.63(d，2H，J＝8.3Hz，芳環(huán))，7.97(d，1H，J＝8.6Hz，-NH-)。實(shí)施例30以(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基]羰基]-3-甲基]丁基]氨基]羰基]環(huán)氧乙烷羧酸乙酯代替(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]羰基-2-苯基]乙基]氨基]羰基]環(huán)氧乙烷羧酸乙酯，重復(fù)實(shí)施例24的過程，得到(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(2-氟苯基)-1-哌嗪基]羰基]-3-甲基]丁基]氨基]羰基]環(huán)氧乙烷羧酸(0.41g，67.2％；化合物17)。1HNMR(CDCl3)δ0.97(d，3H，J＝6.9Hz，-C-CH3)，0.98(d，3H，J＝7.3Hz，-C-CH3)，1.38-1.47(m，1H，-C-CH-C2)，1.65-1.77(m，2H，-C-CH2-C-)，2.98-3.19(m，4H，哌嗪環(huán))，3.55(d，1H，J＝1.7Hz，環(huán)氧環(huán))，3.61-3.77(m，2H，哌嗪環(huán))，3.64(d，1H，J＝1.7Hz，環(huán)氧環(huán))，3.77-3.89(m，1H，哌嗪環(huán))，3.89-4.15(m，1H，哌嗪環(huán))，5.04-5.18(m，1H，-N-CH-CO)，7.00-7.06(m，2H，芳環(huán))，7.21-7.28(m，1H，芳環(huán))，7.37-7.41(m，1H，芳環(huán))，8.25(d，1H，J＝8.9Hz，-NH-)。實(shí)施例31以(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基]羰基]-3-甲基]丁基]氨基]羰基]環(huán)氧乙烷羧酸乙酯代替(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]羰基-2-苯基]乙基]氨基]羰基]環(huán)氧乙烷羧酸乙酯，重復(fù)實(shí)施例24的過程，得到(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(3-氟苯基)-1-哌嗪基]羰基]-3-甲基]丁基]氨基]羰基]環(huán)氧乙烷羧酸(0.39g，67.2％；化合物18)。1HNMR(CDCl3)δ0.96(d，3H，J＝6.6Hz，-C-CH3)，0.99(d，3H，J＝6.6Hz，-C-CH3)，1.36-1.47(m，1H，，-C-CH-C2)，1.64-1.80(m，2H，-C-CH2-C-)，3.18-3.36(m，4H，哌嗪環(huán))，3.53(d，1H，J＝1.7Hz，環(huán)氧環(huán))，3.60-3.92(m，4H，哌嗪環(huán))，3.62(d，1H，J＝1.7Hz，環(huán)氧環(huán))，5.04-5.12(m，1H，-N-CH-CO)，5.5-6.5(brd，1H，-COOH)，6.77-6.82(m，1H，芳環(huán))，6.88-6.90(m，2H，芳環(huán))，7.71-7.23(m，1H，芳環(huán))，8.21(d，1H，J＝8.6，Hz，-NH-)。實(shí)施例32以(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-氯苯基)-1-哌嗪基]羰基]-3-甲基]丁基]氨基]羰基]環(huán)氧乙烷羧酸乙酯代替(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]羰基]-2-苯基]乙基]氨基]羰基]環(huán)氧乙烷羧酸乙酯，重復(fù)實(shí)施例24的過程，得到(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-氯苯基)-1-哌嗪基]羰基]-3-甲基]丁基]氨基]羰基]環(huán)氧乙烷羧酸(0，33g，63.4％；化合物19)。1HNMR(CDCl3)δ0.96(d，3H，J＝6.6Hz，-C-CH3)，0.99(d，3H，J＝6.59Hz，-C-CH3)，1.36-1.47(m，1H，-C-CH-C2)，1.64-1.80(m，2H，-C-CH2-C-)，3.10-3.31(m，4H，哌嗪環(huán))，3.54(d，1H，J＝1.7Hz，環(huán)氧環(huán))，3.58-3.93(m，4H，哌嗪環(huán))，3.62(d，1H，J＝1.7Hz，環(huán)氧環(huán))，5.04-5.12(m，1H，-N-CH-CO)，4.8-6.5(brd，1H，-COOH)，6.82-6.88(m，2H，芳環(huán))，7.21-7.26(m，1H，芳環(huán))，8.18(d，1H，J＝8.9Hz，-NH-)。實(shí)施例33以(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]羰基]-3-甲基]丁基]氨基]羰基]環(huán)氧乙烷羧酸乙酯代替(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]羰基]-2-苯基]乙基]氨基]羰基]環(huán)氧乙烷羧酸乙酯，重復(fù)實(shí)施例24的過程，得到(2s，3s)-3-[[[(1s)-1-[[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]羰基]-3-甲基]丁基]氨基]羰基]環(huán)氧乙烷羧酸(0.49g，56.7％；化合物20)。1HNMR(CDCl3)δ0.95(d，3H，J＝6.3Hz，-C-CH3)，0.99(d，3H，J＝6.6Hz，-C-CH3)，1.38-1.46(m，1H，-C-CH-C2)，1.63-1.80(m，2H，-C-CH2-C-)，3.05-3.19(m，4H，哌嗪環(huán))，3.55(d，1H，J＝1.7Hz，環(huán)氧環(huán))，3.60-3.90(m，4H，哌嗪環(huán))，3.62(d，1H，J＝1.7Hz，環(huán)氧環(huán))，5.06-5.13(m，1H，-N-CH-CO)，4.8-5.8(brd，1H，-COOH)，6.84-7.00(m，4H，芳環(huán))，8.14(d，1H，J＝8.6Hz，-NH-)。實(shí)施例34以(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基]羰基]-2-甲基]丙基]氨基]羰基]環(huán)氧乙烷羧酸乙酯代替(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]羰基-2-苯基]乙基]氨基]羰基]環(huán)氧乙烷羧酸乙酯，重復(fù)實(shí)施例24的過程，得到(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基]羰基]-2-甲基]丙基]氨基]羰基]環(huán)氧乙烷羧酸(1.09g，89.5％；化合物21)，呈無色結(jié)晶。1HNMR(CDCl3)δ0.98(d，3H，J＝6.6Hz，-C-CH3)，1.01(d，3H，J＝6.6Hz，-C-CH3，2.10(m，1H，-CH-C2)，2.98-3.14(m，4H，哌嗪環(huán))，3.64(d，J＝1.6Hz，1H，環(huán)氧環(huán))，3.66(d，1H，J＝1.6Hz，環(huán)氧環(huán))，3.68-4.01(m，4H，哌嗪環(huán))，4.98(dd，1H，J＝8.9，5.9Hz，-N-CH-CO)，7.00-7.06(m，2H，芳環(huán))，7.24(m，1H，芳環(huán))，7.39(m，1H，芳環(huán))，和8.29(d，1H，J＝8.9，-NH)。實(shí)施例35以(2s，3s)-3-[[[[4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基]羰基]甲基]氨基]羰基]環(huán)氧乙烷羧酸乙酯代替(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]羰基-2-苯基]乙基]氨基]羰基]環(huán)氧乙烷羧酸乙酯，重復(fù)實(shí)施例24的過程，得到(2s，3s)-3-[[[[[4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基]羰基]甲基]氨基]羰基]環(huán)氧乙烷羧酸(1.08g，66.5％；化合物22)，呈無色結(jié)晶。1HNMR(CDCl3))δ3.02-3.09(m，4H，哌嗪環(huán))，3.63(m，2H，哌嗪環(huán))，3.66(d，1H，J＝1.6Hz，環(huán)氧環(huán))，3.78(d，1H，J＝1.6Hz，環(huán)氧環(huán))，3.80(m，2H，哌嗪環(huán))，4.11(dd，1H，J＝17.0，5.4Hz，-N-CH-CO)，4.33(dd，1H，J＝17.0，5.4Hz，-N-CH-CO)，6.99-7.05(m，2H，芳環(huán))，7.23(m，1H，芳環(huán))，7.38(m，1H，芳環(huán))，和8.67(brd，1H，-NH)。實(shí)施例36以(2s，3s)-3-[[[(1S)，-1-[[4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基]羰基]乙基]氨基]羰基]環(huán)氧乙烷羧酸乙酯代替(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]羰基-2-苯基]乙基]氨基]羰基]環(huán)氧乙烷羧酸乙酯，重復(fù)實(shí)施例24的過程，得到(2s，3s)-3-[[[(1S)-1-[[4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基]羰基]乙基]氨基]羰基]環(huán)氧乙烷羧酸(0.87g，77.5％；化合物23)，呈無色結(jié)晶。1HNMR(CDCl3)δ1.41(d，3H，J＝6.8Hz，-C-CH3)，2.98-3.13(m，4H，哌嗪環(huán))，3.61(d，1H，J＝1.6Hz，環(huán)氧環(huán))，3.63(d，1H，J＝1.6Hz，環(huán)氧環(huán))，3.67-3.84(m，3H，哌嗪環(huán))，3.95(m，1H，哌嗪環(huán))，5.06(dq，1H，J＝8.4，6.8Hz，-N-CH-CO)，7.00-7.06(m，2H，芳環(huán))，7.24(m，1H，芳環(huán))，7.39(m，1H，芳環(huán))，和8.13(d，1H，J＝8.4，-NH)。實(shí)施例37以(2s，3s)-3-[[[[(1S)-1-[[4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基]羰基]-2-甲基]丁基]氨基]羰基]環(huán)氧乙烷羧酸乙酯代替(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]羰基-2-苯基]乙基]氨基]羰基]環(huán)氧乙烷羧酸乙酯，重復(fù)實(shí)施例24的過程，得到(2s，3s)-3-[[[[(1S)-1-[[4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基]羰基]-2-甲基]丁基]氨基]羰基]環(huán)氧乙烷羧酸(1.07g，77.4％；化合物24)。1HNMR(CDCl3)δ0.92(t，3H，J＝7.3Hz，-C-CH3)，1.00(d，3H，J＝6.8Hz，-C-CH3)，1.22(m，1H，-CH-C2-)，1.54(m，1H，-CH-C)，1.84(m，1H，-CH-C)，2.97-3.17(m，4H，哌嗪環(huán))，3.60(d，1H，J＝1.6Hz，環(huán)氧環(huán)，3.64(d，1H，J＝1.6Hz，環(huán)氧環(huán))，3.65-3.79(m，2H，哌嗪環(huán))，3.85-4.05(m，2H，哌嗪環(huán))，4.98(dd，1H，J＝9.2，6.3Hz，-N-CH-CO)，7.00-7.06(m，2H，芳環(huán))，7.24(m，1H，芳環(huán))，7.39(m，1H，芳環(huán))，和8.29(d，1H，J＝9.2，-NH)。實(shí)施例38以(2s，3s)-3-[[[2-[[4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基]羰基]乙基]氨基]羰基]環(huán)氧乙烷羧酸乙酯代替(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]羰基-2-苯基]乙基]氨基]羰基]環(huán)氧乙烷羧酸乙酯，重復(fù)實(shí)施例24的過程，得到(2s，3s)-3-[[[2-[[4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基]羰基]乙基]氨基]羰基]環(huán)氧乙烷羧酸(0.85g，78.9％；化合物25)，呈無色結(jié)晶。1HNMR(DMSO-d6)δ2.56(t，2H，J＝6.9Hz-C-CH2-CO)，2.91-2.98(m，4H，哌嗪環(huán))，3.35(td2H，J＝6.9，5.6HzN-CH2-C)，3.49(d，1H，J＝2.0Hz，環(huán)氧環(huán))，3.59(d，1H，J＝1.6Hz，環(huán)氧環(huán))，3.56-3.64(m，2H，哌嗪環(huán))，3.80(m，2H，哌嗪環(huán))，7.07(td，1H，J＝7.9，1.7Hz，芳環(huán))，7.15(dd，1H，J＝7.9，1.7Hz，芳環(huán))，7.43(dd1H，J＝7.9，1.7Hz，芳環(huán))，7.31(m，1H，芳環(huán))，8.40(t，1H，J＝5.6Hz，-NH)，和13.50(brd，1H，-COOH)。實(shí)施例39以(2s，3s)-3-[[[[N-[[4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基]羰基]甲基]-N-甲基]氨基]羰基]環(huán)氧乙烷羧酸乙酯代替(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]羰基]-2-苯基]乙基]氨基]羰基]環(huán)氧乙烷羧酸乙酯，重復(fù)實(shí)施例24的過程，得到(2s，3s)-3-[[[[N-[[4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基]羰基]甲基]-N-甲基]氨基]羰基]環(huán)氧乙烷羧酸(1.08g，74.8％；化合物26)，呈無色結(jié)晶。1HNMR(CDCl3)δ3.01-3.10(m，6H，哌嗪環(huán))，3.27(s，3H，-NCH3)，3.63-3.71(m，2H，-N-CH2-CO)，3.75(d，1H，J＝1.9Hz，環(huán)氧環(huán))，3.78＝3.90(m，2H，哌嗪環(huán))，4.02(d，1H，J＝1.9Hz，環(huán)氧環(huán))，6.98-7.05(m，2H，芳環(huán))，7.24(m，1H，芳環(huán))，和7.36(m，1H，芳環(huán))。實(shí)施例40以(2s，3s)-3-[[(2s)-2-[[4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基]羰基]-1-吡咯烷基]羰基]環(huán)氧乙烷羧酸乙酯代替(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]羰基-2-苯基]乙基]氨基]羰基]環(huán)氧乙烷羧酸乙酯，重復(fù)實(shí)施例24的過程，得到(2s，3s)-3-[[(2s)-2-[[4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基]羰基]-1-吡咯烷基]羰基]環(huán)氧乙烷羧酸(0.94g，7.07％；化合物27)，呈無色結(jié)晶。1HNMR(CDCl3)δ1.94-2.11(m，2H，吡咯烷環(huán))，2.17-2.30(m，2H，吡咯烷環(huán))，3.06-3.20(m，4H，哌嗪環(huán))，3.63-3.76(m，2H，哌嗪環(huán))，3.81-3.85(m，5H)，4.00(dt，1H，J＝13.7，4.4Hz，吡咯烷環(huán))，4.96(dd，1H，J＝7.8，4.3Hz，吡咯烷環(huán))，6.97-7.04(m，2H，芳環(huán))，7.24(m，1H，芳環(huán))，和3.73(m，1H，芳環(huán))。實(shí)施例41以(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基]羰基]-2-乙酰氨基甲硫基]乙基]氨基]羰基]環(huán)氧乙烷羧酸乙酯代替(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]羰基-2-苯基]乙基]氨基]羰基]環(huán)氧乙烷羧酸乙酯，重復(fù)實(shí)施例24的過程，得到(2s，3s)-3-[[[[(1s)-[[4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基]羰基]-2-乙酰氨基甲硫基]乙基]氨基]羰基]環(huán)氧乙烷羧酸(0.88g，77.9％；化合物28)，呈無色結(jié)晶。1HNMR(CDCl3)δ2.05(s，3H，-COOCH3)，2.85(dd，1H，J＝13.9，8.3Hz，-C-CH-S)，2.96-3.16(m，5H)，3.69(d，1H，J＝1.6Hz，環(huán)氧環(huán))，3.78(d，1H，J＝1.6Hz，環(huán)氧環(huán))，3.71-3.89(m，4H，哌嗪環(huán))，4.39(d，2H，J＝8.3Hz，-S-CH2-N)，5.21(m，1H，-N-CH-CO)，6.97-7.02(m，2H，芳環(huán))，7.22(m，1H，芳環(huán))，7.36(m，1H，芳環(huán))，7.80(d，1H，J＝8.3，-NH)和9.90(brd，1H，-NH)。實(shí)施例42以(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基]羰基]-3-甲硫基]丙基]氨基]羰基]環(huán)氧乙烷羧酸乙酯代替(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]羰基]-2-苯基]乙基]氨基]羰基]環(huán)氧乙烷羧酸乙酯，重復(fù)實(shí)施例24的過程，得到(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基]羰基]-3-甲硫基]丙基]氨基]羰基]環(huán)氧乙烷羧酸(1.17g，80.7％；化合物29)，呈無色結(jié)晶。1HNMR(CDCl3)δ1.98(dd，2H，J＝6.9，6.6Hz，-CH-C-C)，2.12(s，3H，-SCH3)，2.57(dt，2H，J＝6.9，2.3Hz，-C-CH2-C-S)，3.06-3.19(m，4H，哌嗪環(huán))，3.63(d，1H，J＝1.9Hz，環(huán)氧環(huán))，3.65(d，1H，J＝1.9Hz，環(huán)氧環(huán))，3.71-3.94(m，4H，哌嗪環(huán))，5.26(m，1H，-N-CH-CO)，7.00-7.06(m，2H，芳環(huán))，7.24(m，1H，芳環(huán))，7.38(m，1H，芳環(huán))，和8.18(d，1H，J＝8.6，-NH)。實(shí)施例43以(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基]羰基]-3-氨基甲?；鵠丙基]氨基]羰基]環(huán)氧乙烷羧酸乙酯代替(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]羰基]-2-苯基]乙基]氨基]羰基]環(huán)氧乙烷羧酸乙酯，重復(fù)實(shí)施例24的過程，得到(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基]羰基]-3-氨基甲?；鵠丙基]氨基]羰基]環(huán)氧乙烷羧酸(0.14g，74.5％；化合物30)，呈無色結(jié)晶。1HNMR(CDCl3)δ1.85(brd，2H，-NH2)，2.14(m，1H，-C-CH-C-CO-)，2.36-2.53(m，3H，-CH-CH2-C-CO-)，2.89-3.06(m，4H，哌嗪環(huán))，3.57-3.79(m，6H，哌嗪和環(huán)氧環(huán))，5.02(m，1H，-N-CH-CO)，6.96-7.02(m，2H，芳環(huán))，7.21(m，1H，芳環(huán))，7.37(m，1H，芳環(huán))，和7.88(brd，1H，-NH)。實(shí)施例44以(2s，3s)-3-[[[(1s)-1-[[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]羰基]-1-環(huán)戊基]氨基]羰基]環(huán)氧乙烷羧酸乙酯代替(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]羰基]-2-苯基]乙基]氨基]羰基]環(huán)氧乙烷羧酸乙酯，重復(fù)實(shí)施例24的過程，得到(2s，3s)-3-[[[(1s)-1-[[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]羰基]-1-環(huán)戊基]氨基]羰基]環(huán)氧乙烷羧酸(0.52g，55.6％；化合物31)，呈無色結(jié)晶。1HNMR(CDSO-d6)δ1.61(m，4H，環(huán)戊基)，1.87(m，2H，環(huán)戊基)，2.22(m，2H，環(huán)戊基)，2.97(m，4H，哌嗪)，3.45(d，1H，J＝1.6Hz，環(huán)氧環(huán))，3.58(d，1H，J＝2.1Hz，環(huán)氧環(huán))，3.60(m，4H，哌嗪環(huán))，6.95-7.20(m，4H，芳環(huán))，8.89(s，1H，-NH)和13.4(brd，1H，-COOH)。實(shí)施例45向?qū)嵤├?9得到的(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-甲基苯磺酰基)-1-哌嗪基]羰基]-3-甲基]丁基]氨基]羰基]環(huán)氧乙烷羧酸(0.935g，2mmol)的二氯甲烷溶液(15ml)中加入鄰-芐基胲(0.638g，4.0mmol)和N-甲基嗎啉(0.405g，4.0mmol)。然后，在冰冷卻下滴加二環(huán)己基碳二亞胺(0.619g，3.0mmol)的二氯甲烷溶液(5ml)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?4小時(shí)，過濾。沉淀物用二氯甲烷(20ml)洗滌，收集洗液和濾液，用水洗滌。有機(jī)層用無水酸鎂干燥，并減壓濃縮，殘余物通過硅膠柱層析。乙酸乙酯-己烷(2∶1，v/v)洗脫得到(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-甲基苯磺?；?-1-哌嗪基]羰基]-3-甲基]丁基]氨基]羰基]環(huán)氧乙烷碳化芐基草酰胺(0.86g，75.1％；化合物32)。1NMR(CDCl3)δ0.84(d，3H，J＝6.2Hz，-C-CH3)，0.91(d，3H，J＝6.5Hz，-C-CH3)，1.23-1.31(m，1H，-C-CH2-C)，1.36-1.48(m，2H，-C-CH-C，-C-CH-C3)，2.43(s，3H，-ph-CH3)，2.72-2.86(m，2H，哌嗪環(huán))，3.14-3.27(m，2H，哌嗪環(huán))，3.31-3.51(m，2H，哌嗪環(huán))，3.40(d，1H，J＝1.4Hz，環(huán)氧環(huán))，3.43(d，1H，J＝1.7Hz，環(huán)氧環(huán))，3.63-3.74(m，1H，哌嗪環(huán))，3.84-3.98(m，1H，哌嗪環(huán))，4.80-4.90(m，1H，-N-CH-CO)，4.87(s，3H，-O-CH2-ph)，7.30-7.40(m，8H，芳環(huán)，-NH-)，7.56-7.66(m，2H，芳環(huán))，9.05(s，1H，-NH-)。實(shí)施例46向由實(shí)施例45得到的(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-甲基苯磺?；?-1-哌嗪基]羰基]-3-甲基]丁基]氨基]羰基]環(huán)氧乙烷碳化芐基草酰胺(0.57g，1mmol)的甲醇溶液(25m1)中加入催化量的鈀-炭，進(jìn)行催化還還反應(yīng)。反應(yīng)完全后過濾除去鈀-炭，濾液濃縮并通過硅膠柱層析。乙酸乙酯洗脫得到(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-甲基苯磺?；?-1-哌嗪基]羰基]-3-甲基]丁基]氨基]羰基]環(huán)氧乙烷碳化異羥肟酸(0.18g，37.3％；化合物33)。1NMR(CDCl3)δ0.84(d，3H，J＝5.9Hz，-C-CH3)，0.90(d，3H，J＝5.9Hz，-C-CH3)，1.24-1.33(m，1H，-C-CH2-C)，1.50-1.64(m，2H，-C-CH-C)，-C-CH-C2)，2.42(s，3H，-ph-CH3)，2.90-3.20(m，4H，哌嗪環(huán))，3.44-3.80(m，3H，哌嗪環(huán))，3.51(s，1H，環(huán)氧環(huán))，3.68(s，1H，環(huán)氧環(huán))，4.56-4.66(m，1H，哌嗪環(huán))，4.76-4.90(m，1H，-N-CH-CO)，7.33(d，2H，J＝7.8Hz，芳環(huán))，7.62(dd，2H，J＝7.8，1.7Hz，芳環(huán))，7.84-7.94(brd，1H，-NH-)，9.80-10.40(brd，1H，-OH)。實(shí)施例47片劑化合物2380mg淀粉17mg硬脂酸鎂3mg將每片含有上述劑量的各成分按常規(guī)方法壓制成片，必要的話，外包糖衣。實(shí)施例48膠囊化合物1850mg乳糖100mg淀粉30mg硬脂酸鎂10mg將每片含有上述劑量的各成分混合，填充于明膠囊殼中。實(shí)施例49注射液化合物212.5mg氯化鈉900mg1N-氫氧化鈉適量注射用蒸餾水加到100ml將上述成分按常規(guī)方法混合，制得注射液。實(shí)施例50眼用溶液化合物1850mg硼酸700mg硼酸鈉適量氯化鈉500mg乙二胺四乙酸鈉0.05mg氯化苯甲羥胺0.005mg滅菌純水加到100ml將上述成分按常規(guī)方法混合，制得眼用溶液。實(shí)施例51N-(2-萘磺酰基)-L-纈氨?；?1-亮氨醛將纈氨酸(11.5g)溶解于1M氫氧化鈉水溶液(100ml)中，并加入凈化水(200ml)和四氫呋喃(100ml)。此外，在冰冷卻下，一邊攪拌一邊同時(shí)滴加1M氫氧化鈉水溶液(100ml)和2-萘磺酰氯(18.5g)的四氫呋喃溶液(100ml)。溶液在室溫下攪拌一天，使其反應(yīng)。反應(yīng)完全后，反應(yīng)混合物調(diào)節(jié)pH2-3，再用乙酸乙酯提取。提取物用稀釋鹽酸和飽和鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)掉乙酸乙酯，殘余物用己烷-乙酸乙酯的混合物洗滌，得到12.8g的N-(2-萘磺酰基)-L-纈氨酸，呈白色結(jié)晶。將N-(2-萘磺?；?-L-纈氨酸(12.0g)和N-羥基琥珀酰亞胺(5.4g)溶解于四氫呋喃(200ml)中，在冰冷卻下，一邊攪拌一邊逐漸滴加鹽酸1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺(9.0g)的二氯甲烷溶液(200ml)。溶液在室溫下攪拌4小時(shí)，使其反應(yīng)。反應(yīng)完全后，減壓蒸發(fā)溶劑并將殘余物溶于乙酸乙酯中?；旌衔镉孟←}酸、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)乙酸乙酯，殘余物用己烷-乙酸乙酯混合溶液洗滌后得到14.1gN-(2-萘磺酰)-L-纈氨酸N-羥基琥珀酰亞胺酯，為白色結(jié)晶。將N-(2-萘磺酰)-L-纈氨酸N-羥基琥珀酰亞胺酯(1.8g)和亮氨醇(leucinol)(0.63g)加入二氯甲烷(100ml)中，得到的混合物在室溫下邊攪拌邊加入三乙胺(0.68g)。溶液在攪拌狀態(tài)下反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)完全后，該混合物用稀鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌，并用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)二氯甲烷，殘余物用己烷-乙酸乙酯混和溶液洗滌后得到1.3gN-(2-萘磺酰)-L-纈氨酰-L-亮氨醇，為白色結(jié)晶。將N-(2-萘磺酰)-L-纈氨酰-L-亮氨醇(1.3g)溶于二甲亞砜(20ml)和二氯甲烷(10ml)中，并加入三乙胺(1.9g)。溶液在室溫下邊攪拌邊加入三氧化硫-吡啶配合物(2.0g)的二甲亞砜溶液(20ml)，然后攪拌2小時(shí)。反應(yīng)完全后，加入乙酸乙酯?；旌衔镉孟←}酸、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，殘余物用己烷-乙酸乙酯混合溶液洗滌后得到0.98gN-(2-萘磺酰)-L-纈氨酰-L-亮氨醛(化合物34)，為白色結(jié)晶。[步驟1]1H-NMR(DMSO-d6270MHz)δ0.42(d，3H，J＝6.3Hz)，0.55(d，3H，J＝6.3Hz)，0.84(d，3H，J＝6.6Hz)，0.88(d，3H，J＝6.6Hz)，0.93-1.12(m，2H)，1.14-1.28(m，1H)，1.82-2.00(m，1H)，3.63-3.72(m，2H)，7.62-8.40(m，9H)，9.02(s，1H).；Anal.(C21H28N2O4S)C，H，N。除了用4-氟代苯磺酰氯代替步驟1中的2-萘磺酰氯以外，其余步驟均同步驟1，從而得到N-(4-氟苯磺酰)-L-纈氨酰-L-亮氨醛(化合物35)，為白色結(jié)晶。[步驟2]1H-NMR(DMSO-d6270MHz)δ0.74(d，3H，J＝5.9Hz)，0.80(d，6H，J＝6.4Hz)，0.85(d，3H，J＝6.8Hz)，1，14-1.46(m，3H)，1.81-1.93(m，1H)，3.56-3.62(dd，1H，J＝6.6，9.5Hz)，3.80-3.88(m，1H，7.33-7.42(m，2H)，7.79-7.86(m，2H)，7.96(d，1H，J＝9.8Hz)，8.27(d，1H，J＝7.3Hz)，9.14(s，1H).；Anal.(C17H25FN2OaS)C，H，N。除了用4-氯苯磺酰氯代替步驟1中的2-萘磺酰氯以外，其余步驟均同步驟1，從而得到N-(4-氯苯磺酰)-L-纈氨酰-L-亮氨醛(化合物36)，為白色結(jié)晶。[步驟3]1HNMR(DMSO-d6270MHz)δ0.74(d，3H，J＝5.9Hz)，0.82(d6H，J＝6.8Hz)，0.88(d，3H，J＝6.3Hz)，1.15-1.46(m，1H)，3.61(dd，1H，J＝6.8，9.3Hz)，3.82-3.90(m，1H)，7.56-7.63(m，2H)，7.44-7.79(m，2H)，8.03(d，1H，J＝9.3Hz)，8.26(d，1H，J＝7.3Hz)，9.15(s，1H).；Anal.(C17H25ClN2OhS)C9H9N。除了用對(duì)-甲苯磺酰氯代替步驟1中的2-萘磺酰氯以外，其余步驟均同步驟1，從而得到N-(4-甲苯磺酰)-L-纈氨酰-L-亮氨醛(化合物37)，為白色結(jié)晶。[步驟4]1NNMR(DMSO-d6270MHz)δ0.72-0.90(m，12H)，1.18-1.45(m，3H)，1.79-1.91(m，1H)，2.36(s，3H，3.57(t，1H，J＝7.7Hz)，3.77-3.84(m，1H)，7.32(d，2H)，7.62-7.70(m，2H)，7.76(d，1H，J＝8.3Hz)，8.26(d，1H，J＝6.8Hz)，9.07(s，1H).；Anal.(C18H28N2O4S)C7H7N。除了用叔亮氨酸代替步驟1中的纈氨酸以外，其余步驟均同步驟1，從而得到N-(2-萘磺酰)-L-叔亮氨酰-L-亮氨醛(化合物38)，為白色結(jié)晶。[步驟5]1H-NMR(DMSO-d6270MHz)δ0.35(d，3H，J＝6.4Hz)，0.46(d，3H，J＝6.4Hz)，0.78-0.95(m，2H)，0.95(s，9H)，1.08-1.20(m，1H)，3.45-3.55(m，1H)，3.67(d，1H，J＝10.3Hz)，7.62-7.72(m，2H)，7.82-7.86(m，1H)，7.97-8.10(m，1H)，8.17(d，1H，J＝6.4Hz)，8.29(m，1H)，8.91(s，1H).，Anal.(C22H30N2O4S)C7H7N。除了用4-氟苯磺酰氯和D-纈氨酸分別代替步驟1中的2-萘磺酰氯和纈氨酸以外，其余步驟均同步驟1，從而得到N-(4-氟苯磺酰)-D-纈氨酰-L-亮氨醛(化合物39)，為白色結(jié)晶。[步驟6]1H-NMR(DMSO-d6270MHz)δ0.78(d，3H，J＝6.3Hz)，0.82(d，3H)，J＝6.9Hz)，0.83(d，6H，J＝6.3Hz)，1.24-1.50(m，3H)，1.80-1.92(m，1H)，3.62(sbr，1H)，3.84-3.92(m，1H)，7.327.41(m，2H)，7.79(m，3H)，8.33(d，1H，J＝6.9Hz)，8.96(s，1H).；Anal.(C22H30N2O4S)C，H，N。除了用4-氟苯磺酰氯和正亮氨酸分別代替步驟1中的2-萘磺酰氯和纈氨酸以外，其余步驟均同步驟1，從而得到N-(4-氟苯磺酰)-L-正亮氨酰-L-亮氨醛(化合物40)，為白色結(jié)晶。[步驟7]1H-NMR(DMSO-d6270MHz)δ0.74-0.90(m，9H)，1.07-1.59(m，9H)，3.76(t，1H，J＝5.4Hz)，3.84-3.91(m，1H)，7.34-7.45(m，2H)，7.79-8.07(m，3H)，8.29(d，1H，J＝7.3Hz)，9.18(s，1H).；Anal.(C22H30N2O4S)C，H，N。除了用4-氟苯磺酰氯和正纈氨酸分別代替步驟1中的2-萘磺酰氯和纈氨酸以外，其余步驟均同步驟1，從而得到N-(4-氟苯磺酰)-L-正纈氨酰-L-亮氨醛(化合物41)，為白色結(jié)晶。[步驟8]1H-NMR(DMSO-d6270MHz)δ0.69-0.85(m，9H)，1.14-1.66(m，7H)，3.78(t，1H，J＝6.3Hz)，3.84-3.92(m，1H)，7.34-7.42(m，2H)，7.79-8.02(m，3H)，8.28(d，1H，J＝7.3Hz)，9.18(s，1H).；Anal.(C22H30N2O4S)C，H，N。實(shí)施例52N-(2-萘磺酰)-L-叔亮氨酰-L-苯丙氨醛將叔亮氨酸(13.1g)溶于1M氫氧化鈉水溶液(100ml)中，并加入凈化水(200ml)和四氫呋喃(100ml)。然后在冰冷卻狀態(tài)下邊攪拌邊同時(shí)滴加1M氫氧化鈉水溶液(100ml)和2-萘磺酰氯(20.4g)的四氫呋喃溶液(100ml)。溶液在室溫下攪拌反應(yīng)1天。反應(yīng)完全后，將反應(yīng)混合物調(diào)整到pH2-3，并用乙酸乙酯提取。提取物用稀鹽酸和飽和鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)乙酸乙酯，殘余物用己烷-乙酸乙酯混和液洗滌后得到16.5gN-(2-萘磺酰)-L-叔亮氨酸，為白色結(jié)晶。將N-(2-萘磺酰)-L-叔亮氨酸(16.0g)和N-羥基琥珀酰亞胺(6.9g)溶于四氫呋喃(200ml)中，在冰冷卻狀態(tài)下邊攪拌邊逐漸滴加1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳化二亞胺的鹽酸化物(11.5g)的二氯甲烷溶液(200ml)。然后在室溫下攪拌反應(yīng)約12小時(shí)。反應(yīng)完全后，減壓蒸發(fā)溶劑并將殘余物溶于乙酸乙酯中。所得混合物用稀鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)乙酸乙酯，殘余物用己烷-乙酸乙酯混合溶液洗滌后得到18.3gN-(2-萘磺酰)-L-叔亮氨酸N-羥基琥珀酰亞胺酯，為白色晶體。將N-(2-萘磺酰)-L-叔亮氨酸N-羥基琥珀酰亞胺酯(1.8g)和苯丙氨醇(1.0g)加入二氯甲烷(50ml)中，然后在室溫下邊攪拌邊加入三乙胺(0.86g)。溶液攪拌反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)完全后，所得混合物用稀鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌，并用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)二氯甲烷，殘余物用己烷—乙酸乙酯混和溶液洗滌后得到1.6gN-(2-萘磺酰)-L-叔亮氨酰-L-苯丙氨醇，為白色結(jié)晶。將N-(2-萘磺酰)-L-叔亮氨酰-L-苯丙氨醇(1.6g)溶于二甲亞砜(20ml)和二氯甲烷(10ml)中，并加入三乙胺(2.1g)。溶液在室溫下邊攪拌邊加入三氧化硫—吡啶配合物(2.2g)的二甲亞砜溶液(15ml)，然后攪拌2小時(shí)。反應(yīng)完全后，加入乙酸乙酯。所得混合物用稀鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，殘余物用己烷-乙酸乙酯混合溶液洗滌后得到1.1gN-(2-萘磺酰)-L-叔亮氨酰-L-苯丙氨醛(化合物42)，為白色結(jié)晶。[步驟1]1H-NMR(DMSO-d6270MHz)δ0.86(s，9H)，2.26-2.40(m，1H)，2.63-2.77(m，1H)，3.56(dd，1H，J＝6.8，13.2Hz)，3.63-3.68(m，1H)，6.87-6.90(m，1H)，6.99-7.03(m，1H)，7.11-7.22(m，3H)，7.60-7.72(m，2H)，7.80-7.87(m，1H)，7.92-8.19(m，4H)，8.35(d，1H，J＝6.8Hz)，8.40-8.43(m，1H)，8.63(s，1H).；Anal.(C25H28N2O4S)C，H，N。除了用4-氟苯磺酰氯和纈氨酸，分別代替步驟1中的2-萘磺酰氯和叔亮氨酸以外，其余步驟均同步驟1，從而得到N-(4-氟苯磺酰)-L-纈氨酰-L-苯丙氨醛(化合物43)，為白色結(jié)晶。[步驟2]1H-NMR(DMSO-d6270MHz)δ0.76(d，3H，J＝6.4Hz)，0.77(d，3H，J＝6.4Hz)，1.69-1.86(m，1H)，2.67(dd，1H，J＝8.8，14.2Hz)，3.02(dd，1H，J＝5.1，14.2Hz)，3.56(dd，1H，J＝6.4，9.3Hz)，3.99-＝4.07(m，1H)，7.12-7.29(m，7H)，7.72-7.84(m，2H)，7.92(d，1H，J＝9.3Hz)，8.44(d，1H，J＝6.8Hz)，9.07(s，1H).；Anal.(C20H23FN2O4S)C，H，N。除了用纈氨酸代替步驟1中的叔亮氨酸以外，其余步驟均同步驟1，從而得到N-(2-萘磺酰)-L-纈氨酰-L-苯丙氨醛(化合物44)，為白色結(jié)晶。[步驟3]1H-NMR(DMSO-d6270MHz)δ0.63(d，3H，J＝6.6Hz)，0.76(d，3H，J＝6.6Hz)，1.68-1.82(m，1H)，2.40-2.92(m，1H)，3.64(dd，1H，J＝6.6，9.2Hz)，3.97-3.87(m，1H)，6.95-7.02(m，2H)，7.10-7.23(m，3H)，7.62-7.82(m，3H)，7.94-8.10(m，4H)，8.36-8.43(m，2H)，8.86(s，1H).；Anal.(C24H26N2O4S)C，H，N。除了用4-氯苯磺酰氯和纈氨酸分別代替步驟1中的2-萘磺酰氯和叔亮氨酸以外，其余步驟均同步驟1，從而得到N-(4-氯苯磺酰)-L-纈氨酰-L-苯丙氨醛(化合物45)，為白色結(jié)晶。[步驟4]1H-NMR(DMSO-d6270MHz)δ0.77(d，3H，J＝6.8Hz)，0.79(d，3H，J＝6.8Hz)，1.70-1.87(m，1H)，2.67(dd，1H，J＝8.8，14.2Hz)，3.01(dd，1H，J＝5.4，14.2Hz)，3.60(dd，1H，J＝6.4，9.3Hz)，4.00-4.07(m，1H)，7.12-7.32(m，5H)，7.50-7.60(m，2H)，7.68-8.00(m，2H)，7.98(d，1H，J＝9.3Hz)，8.44(d，1H，J＝6.8Hz)，9.09(s，1H).；Anal.(C20H23ClN2O4S)C，H，N。除了用對(duì)甲苯磺酰氯和纈氨酸分別代替步驟1中的2-萘磺酰氯和叔亮氨酸以外，其余步驟均同步驟1，從而得到N-(3-甲苯磺酰)-L-纈氨酰-L-苯丙氨醛(化合物46)，為白色結(jié)晶。[步驟5]1H-NMR(DMSO-d6270MHz)δ0.74(d，6H，J＝6.4Hz)，1.71-1.81(m，1H)，2.33(s，3H)，2.65(dd，1H，J＝8.8，14.2)，2.99(dd，1H，J＝5.4，14.2)，3.55(dd，1H，J＝6.4，9.3Hz)，3.97-4.05(m，1H)，7.11-7.37(m，7H)，7.59-7.66(m，2H)，7.73(d，1H，J＝9.3Hz)，8.41(d，1H，J＝6.8Hz)，8.99(s，1H).；Anal.(C21H26N2O4S)C，H，N。除了用1-氨基環(huán)己烷羧酸代替步驟1中的叔亮氨酸以外，其余步驟均同步驟1，從而得到1-(2-萘磺酰氨基)環(huán)己烷羰基-L-苯丙氨醇(化合物47)，為白色結(jié)晶。[步驟6]1H-NMR(DMSO-d6270MHz)δ1.12(sbr，6H)，1.65(sbr，4H)，2.28(dd1H，J＝8.6，14.2Hz)，3.06(dd，1H，J＝5.314.2Hz)，4.07-4.14(m，1H)，7.16-7.29(m，5H)，7.63-7.72(m，2H)，7.86-7.72(m，2H)，7.98-8.15(m，4H)，8.41(s，1H)，9.92(s，1H).；Anal.(C26H28N2O4S)C，H，N。實(shí)施例53N-(4-氯苯磺酰基)-L-纈氨?；?L-色氨醛將纈氨酸(13.1g)溶于1M氫氧化鈉水溶液(100ml)中，并加入凈化水(250ml)和四氫呋喃(100ml)。然后在冰冷卻狀態(tài)下邊攪拌邊每次以1/5量交替加入1M氫氧化鈉水溶液(100ml)和4-氯苯磺酰氯(19.0g)的四氫呋喃溶液(100ml)。溶液在室溫下攪拌反應(yīng)1天。反應(yīng)完全后，將反應(yīng)混合物調(diào)整到pH2-3，并用乙酸乙酯提取。提取物用稀鹽酸和飽和鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)乙酸乙酯，殘余物用己烷-乙酸乙酯混合液洗滌后得到13.6gN-(4-氟苯磺酰)-L-纈氨酸，為白色晶體。將N-(4-氯苯磺酰基)-L-纈氨酸(13.5g)和N-羥基琥珀酰亞胺(6.4g)溶于四氫呋喃(200ml)中，在冰冷卻狀態(tài)下邊攪拌邊逐漸滴加1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳化二亞胺的鹽酸化物(10.6g)的二氯甲烷溶液(200ml)。然后在室溫下攪拌反應(yīng)約12小時(shí)。反應(yīng)完全后，減壓蒸發(fā)溶劑并將殘余物溶于乙酸乙酯中。所得混合物用稀鹽酸、飽和碳?xì)溻c水溶液及飽和鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)乙酸乙酯，殘余物用己烷-乙酸乙酯混合溶液洗滌后得到14.3gN-(4-氯苯磺酰基)-L-纈氨酸N-羥基琥珀酰亞胺酯，為白色晶體。將N-(4-氯苯磺?；?-L-纈氨酸N-羥基琥珀酰亞胺酯(1.5g)和L-色氨醇(0.88g)加入二氯甲烷(100ml)中，然后在室溫下邊攪拌邊加入三乙胺(1.2g)。溶液攪拌反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)完全后，減壓蒸發(fā)溶劑。殘余物溶于乙酸乙酯中，并用稀鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)乙酸乙酯，殘余物用己烷-乙酸乙酯混合溶液洗滌后得到1.6gN-(4-氯苯磺酰)-L-纈氨酰-L-色氨醇，為白色結(jié)晶。將N-(4-氯苯磺酰基)-L-纈氨酰-L-色氨醇(1.5g)溶于二甲亞砜(20ml)和二氯甲烷(15ml)中，并加入三乙胺(2.0g)。溶液在室溫下邊攪拌邊加入三氧化硫-吡啶配合物(2.1g)的二甲亞砜溶液(20ml)，然后攪拌1小時(shí)。反應(yīng)完全后，加入乙酸乙酯。所得混合物用稀鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，殘余物用制備型TLC板(展開溶劑∶己烷-乙酸乙酯，1∶1，v/v)精制得到0.10gN-(4-氯苯磺酰基)-L-纈氨?；?L-色氨醛(化合物48)，為白色結(jié)晶。[步驟1]1H-NMR(DMSO-d6270MHz)δ0.81(d，3H，J＝6.8Hz)，0.82(d，3H，J＝6.4Hz)，1.77-1.91(m，1H)，2.82(dd，1H，J＝7.8，15.1Hz)，3.07(dd，1H，J＝5.9，15.1Hz)，3.65(dd，1H，J＝6.8，9.3Hz)，4.06-4.14(m，1H)，6.96-7.69(m，9H)，7.99(d，1H，J＝9.8Hz)，8.41(d，1H)，J＝6.4Hz)，9.21(s，1H)，10.92(s，1H).；Anal(C22H24ClN3O4S)C，H，N。除了用4-氟苯磺酰氯代替步驟1中的4-氯苯磺酰氯以外，其余步驟均同步驟1，從而得到N-(4-氟苯磺?；?-L-纈氨?；?L-色氨醛(化合物49)，為白色結(jié)晶。[步驟2]1H-NMR(DMSO-d6270MHz)δ0.80(d，3H，J＝6.8Hz)，0.81(d，3H，J＝6.8Hz)，1.76-1.88(m，1H)，2.82(dd，1H，J＝8.1，15.1Hz)，3.06(dd，1H，J＝6.1，15.1Hz)，3.63(dd，1H，J＝6.8，9.3Hz)，4.04-4.12(m，1H)，6.98-7.56(m，7H)，7.68-7.76(m，2H)，7.93(d，1H，J＝9.3Hz)，8.41(d，1H，J＝6.4Hz)，9.19(s，1H)，10.92(s，1H).；Anal.(C22H24FN3O4S)C，H，N。除了用2-萘磺酰氯和1-氨基環(huán)己烷羧酸分別代替步驟1中的4-氯苯磺酰氯和纈氨酸以外，其余步驟均同步驟1，從而得到1-(2-萘磺?；被?環(huán)己烷羰基-L-色氨醛(化合物50)，為白色結(jié)晶。[步驟3]1H-NMR(DMSO-d6270MHz)δ1.17(s，br，6H)，1.72(sbr，4H)，2.97-3.16(m，2H)，4.10-4.17(m，1H)，6.95-7.22(m，3H)，7.33(d，1H，J＝8.3Hz)，7.48(d，1H，J＝7.6Hz)，7.61-7.72(m，2H)，7.83-8.14(m，6H)，8.41(s，1H)，10.8g((s，1H).；Anal(C28H29N3O4S)C，H，N。除了用2-萘磺酰氯和叔亮氨酸分別代替步驟1中的4-氯苯磺酰氯和纈氨酸以外，其余步驟均同步驟1，從而得到N-(2-萘磺?；?-L-叔亮氨酰基-L-色氨醛(化合物51)，為白色結(jié)晶。1N-NMR(DMSO-d6270MHz)δ0.89(s，9H)，2.43(dd，1H，J＝6.8，15.1Hz)，2.68(dd，1H，J＝7.3，15.1Hz)，3.64-3.75(m，2H)，6.93-7.16(m，3H)，7.19(d，1H，J＝7.8Hz)，7.32(d，1H，J＝8.3Hz)，7.58-7.67(m，2H)，7.76-7.80(m，2H)，7.88-8.01(m，3H)，8.05-8.09(m，1H)，8.37(d，1H，J＝6.4Hz)，8.43(m，1H)，8.83(s，1H)，10.80(s，1H).；Anal(C27H29N3O4S)C，H，N。實(shí)施例54N-(4-氟苯磺酰基)-L-纈氨?；?L-環(huán)己丙氨醛將纈氨酸(11.5g)溶于1M氫氧化鈉水溶液(100ml)中，并加入凈化水(200ml)和四氫呋喃(100ml)。然后在冰冷卻狀態(tài)下邊攪拌邊同時(shí)滴加1M氫氧化鈉水溶液(100ml)和4-氟苯磺酰氯(17.5g)的四氫呋喃溶液(100ml)。溶液在室溫下攪拌反應(yīng)1天。反應(yīng)完全后，將反應(yīng)混合物調(diào)整到pH2-3，并用乙酸乙酯提取。提取物用稀釋酸和飽和鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)乙酸乙酯，殘余物用己烷-乙酸乙酯混合液洗滌后得到15.5gN-(4-氟苯磺酰)-L-纈氨酸，為白色結(jié)晶。將N-(4-氟苯磺酰基)-L-纈氨酸(12.0g)和N-羥基琥珀酰亞胺(7.6g)溶于四氫呋喃(200ml)中，在冰冷卻卻狀態(tài)下邊攪拌邊逐漸滴加1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳化二亞胺的鹽酸化物(12.6g)的二氯甲烷溶液(200ml)。然后在室溫下攪拌反應(yīng)約4小時(shí)。反應(yīng)完全后，減壓蒸發(fā)溶劑并將殘余物溶于乙酸乙酯中。所得混合物用稀鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌后，有無水硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)乙酸乙酯，殘余物用己烷-乙酸乙酯混合溶液洗滌后得到14.1gN-(4-氟苯磺?；?-L-纈氨酸N-羥基琥珀酰亞胺酯，為白色結(jié)晶。將N-(4-氟苯磺?；?-L-纈氨酸N-羥基琥珀酰亞胺酯(1.5g)和(S)-2-氨基-3-環(huán)己基-1-丙醇的鹽酸化物(1.5g)加入二氯甲烷(80ml)中，然后在室溫下邊攪拌邊加入三乙胺(2.0g)。溶液攪拌反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)完全后，減壓蒸發(fā)溶劑。殘余物溶于乙酸乙酯中，并用稀鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)乙酸乙酯，殘余物用己烷-乙酸乙酯混合溶液洗滌后得到1.4gN-(4-氟苯磺?；?-L-纈氨?；?L-環(huán)己丙氨醇，為白色結(jié)晶。將N-(4-氟苯磺?；?-L-纈氨?；?L-環(huán)己丙氨醇(1.3g)溶于二甲亞砜(20ml)和二氯甲烷(10ml)中，并加入三乙胺(1.9g)。溶液在室溫下邊攪拌加入三氧化硫-吡啶配合物(2.0g)的二甲亞砜溶液(10ml)，然后攪拌1小時(shí)。反應(yīng)完全后，加入乙酸乙酯。所得混合物用稀鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，殘余物用制備型TLC板(展開溶劑∶己烷-乙酸乙酯1∶1，v/v)精制得到0.37gN-(4-氟苯磺酰)-L-纈氨酰-L-環(huán)己丙氨醛(化合物52)，為白色結(jié)晶。[步驟1]1H-NMR(DMSO-d6270MHz)δ0.74-1.61(m，13H)，0.82(d，3H，J＝10.9MHz)，0.84(d，3H，J-10.9Hz)，1.80-1.93(m，1H)，3.53-3.66(m，1H)，3.77-3.85(m，1H)，7.32-7.42(m，2H)，7.79-7.87(m，2H)，7.96(d，1H，J＝8.9Hz)，8.29(d，1H，J＝6.6Hz)，9.10(s，1H).；Anal(C20H29FN2O4S)C，H，N。除了用2-萘磺酰氯代替步驟1中的4-氟苯磺酰氯以外，其余步驟均同步驟1，從而得到N-(2-萘磺?；?-L-纈氨?；?L-環(huán)己丙氨醛(化合物53)，為白色結(jié)晶。1H-NMR(DMSO-d6270MHz)δ0.52-0.82(m，13H)，0.82(d，3H，J＝6.6Hz)，0.84(d，3H，J＝5.6Hz)，1.81-1.99(m，1H)，3.63-3.69(m，2H)，7.80(dd，1H，J＝1.9，8.8Hz)，8.00-8.11(m，4H)，8.26(d，1H，J＝6.6Hz)，8.39(m，1H)，8.96(s，1H).；Anal.(C24H32N2O4S)C，H，N。除了用4-氯苯磺酰氯代替步驟1中的4-氟苯磺酰氯以外，其余步驟均同步驟1，從而得到N-(4-氯苯磺?；?-L-纈氨酰基-L-環(huán)己丙氨醛(化合物54)，為白色結(jié)晶。1H-NMR(DMSO-d6270MHz)δ0.74-1.61(m，13H)，0.82(d，3H，J＝10.2Hz)，0.85(d，3H，J＝10.5Hz)，1.89-1.93(m，1H)，3.58-3.63(m，1H)，3.77-3.85(m，1H)，7.58-7.63(m，2H)，7.75-7.80(m，2H)，8.05(d，1H，J＝7.3Hz)，8.40(d，1H，J＝6.6Hz)，9.11(s，1H).；Anal.(C20H29Cl-N2O4S)C，H，N。實(shí)施例55N-(4-氟苯磺?；?-D-纈氨?；?D-亮氨醛將D-纈氨酸(6.6g)溶于1M氫氧化鈉水溶液(50ml)中，并加入凈化水(200ml)和四氫呋喃(100ml)。然后在冰冷卻狀態(tài)下邊攪拌邊同時(shí)滴加1M氫氧化鈉水溶液(100ml)和4-氟苯磺酰氯(9.7g)的四氫呋喃(50ml)。溶液在室溫下攪拌反應(yīng)1天。反應(yīng)完全后，將反應(yīng)混合物調(diào)整到pH2-3，并用乙酸乙酯提取。提取物用稀鹽酸和飽和鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)乙酸乙酯，殘余物用己烷-乙酸乙酯混合液洗滌后得到8.3gN-(4-氟苯磺?；?-L-纈氨酸，為白色結(jié)晶。將N-(4-氟苯磺?；?-L-纈氨酸(8.0g)和N-羥基琥珀酰亞胺(4.4g)溶于四氫呋喃(150ml)中，在冰冷卻狀態(tài)下邊攪拌邊逐漸滴加1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺的鹽酸化物(7.3g)的二氯甲烷溶液(150ml)。然后在室溫下攪拌反應(yīng)約12小時(shí)。反應(yīng)完全后，減壓蒸發(fā)溶劑并將殘余物溶于乙酸乙酯中。所得混合物用稀鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)乙酸乙酯，殘余物用己烷-乙酸乙酯混合溶液洗滌后得到9.6gN-(4-氟苯磺酰)-D-纈氨酸N-羥基琥珀酰亞胺酯，為白色結(jié)晶。將N-(4-氟苯磺?；?-D-纈氨酸N-羥基琥珀酰亞胺酯(1.8g)和D-亮氨醇(0.74g)加入二氯甲烷(80ml)中，然后在室溫下邊攪拌邊加入三乙胺(1.5g)。溶液攪拌反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)完全后，減壓蒸發(fā)溶劑。殘余物溶于乙酸乙酯中，并用稀鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)乙酸乙酯，殘余物用己烷-乙酸乙酯混合溶液洗滌后得到1.6gN-(4-氟苯磺酰基)-D-纈氨?；?D-亮氨醇，為白色結(jié)晶。將N-(4-氟苯磺?；?-D-纈氨?；?D-亮氨醇(1.5g)溶于二甲亞砜(20ml)和二氯甲烷(10ml)中，并加入三乙胺(2.4g)。溶液在室溫下邊攪拌邊加入三氧化硫-吡啶配合物(2.6g)的二甲亞砜溶液(20ml)，然后攪拌1小時(shí)。反應(yīng)完全后，加入乙酸乙酯。所得混合物用稀鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，殘余物用制備型TLC板(展開溶劑己烷-乙酸乙酯1∶1，v/v)精制得到1.0gN-(4-氟苯磺酰)-D-纈氨酰-D-亮氨醛(化合物55)，為白色結(jié)晶。[步驟1]1H-NMR(DMSO-d6270MHz)δ0.74(d，3H，J＝6.3Hz)，0.82(d，6H，J＝6.3Hz)，0.87(d，3H，J＝6.9Hz)，1.15-1.45(m，3H)，1.81-1.93(m，1H)，3.59(t，1H，J＝6.8Hz)，3.80-3.88(m，1H)，7.33-7.42(m，2H)，7.79-7.86(m，2H)，7.95(d，1H，J＝6.9Hz)，8.26(d，1H，J＝6.9Hz)，9.14(s，1H).；Anal.(C22H30N2O4S)C，H，N。除了用纈氨酸代替D-纈氨酸以外，其余步驟均同步驟1，從而得到N-(4-氟苯磺?；?-L-纈氨?；?D-亮氨醛(化合物56)，為白色結(jié)晶。[步驟2]1H-NMR(DMSO-d6270MHz)δ0.78(d，3H，J＝6.3Hz)，0.82(d，3H，J＝6.6Hz)，0.83(d，6H＜J＝6.3Hz)，1.18-1.50(m，3H)，1.79-1.92(m，1H)，3.61-3.63(m，1H)，3.84-3.92(m，1H)，7.33-7.44(m，2H)，7.80-7.96(m，3H)，8.22(d，1H，J＝6.9Hz)，8.96(s，1H).；Anal.(C20H29FN2O4S)C，H，N。實(shí)施例56(片劑)化合物3530mg乳糖80mg淀粉17mg硬脂酸鎂3mg用常規(guī)方法制備片劑，上述組分為一片的原料。需要時(shí)間可加糖衣。實(shí)施例57(針劑)化合物482.5mg氯化鈉900mg1N氫氧化鈉適量注射用蒸餾水總共100ml上述組分用常規(guī)方法混和后制成針劑。實(shí)施例58(滴眼劑)化合物3550mg硼酸700mg四硼酸鈉適量氯化鈉500mg羥甲基纖維素500mg乙二胺四乙酸二鈉0.05mg氯化苯甲烴銨0.005mg無菌凈化水總共100ml上述組分用常規(guī)方法混和后制成滴眼用懸浮液。實(shí)驗(yàn)實(shí)施例1半胱氨酸蛋白酶抑制劑對(duì)豚鼠角膜移植基礎(chǔ)纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)后血管生成的影響(試驗(yàn)方法)(1)制備移植用小丸的方法將8％乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)的二氯甲烷溶液(5μl)滴在由特氟隆(Tefron)制成的板上，晾干后，再滴加0.0167w/v％bFGF(3μl)并晾干。將得到的產(chǎn)物制成一個(gè)小圓柱，既得到一個(gè)含有bFGF(500ng)的小丸。用試驗(yàn)溶液代替0.0167w/v％bFGF，采用上面同樣的方法制備出含有試驗(yàn)溶液的小丸。含有試驗(yàn)溶液的小丸制備成含有27聚體鈣蛋白酶抑制蛋白肽(0.03μmole)和0.1μmole/丸，Sigma)和亮肽素(0.1μmole/丸，PEPTLDEINSTITUTE，INC.)的。作為參照，單獨(dú)用EVA制備成小丸作為賦形劑丸。(2)將小丸植入豚鼠的角膜按照M.Kusaka等的方法操作(Biochem.Biophys.Res.Comm.，Vol.174，pp.1070-1076(1991]。即用1∶1的氯胺酮50(鹽酸開他敏，SankyoCompany，Limited)和Celactal(鹽酸賽拉嗪，Bayer，Ltd.)的混合物將重300-400g的雄性豚鼠麻醉后，用寬0.5mm的眼用抹刀在其兩眼從角膜緣到角膜中心的角膜基質(zhì)層的胞間層上形成一個(gè)囊。將含有試驗(yàn)溶液的小丸植入這樣的囊中，含有bFGF的小丸植入其附近部位。為了預(yù)防感染，小丸植入后立即滴注氟嗪酸眼膏[Tarivid眼膏(0.3％氟嗪酸，由SantenPharmaceuticalCo.，Ltd制造)]一次。之后，每天滴注一次0.3％洛美沙星(洛美氟隆眼耳溶液，由SenjuPharmaceuticalIndustries，Ltd.制造)，滴5天。(3)半胱氨酸蛋白酶抑制劑的作用評(píng)估用裂隙燈觀察半胱氨酸蛋白酶抑制劑的作用。在角膜這樣的無血管組織中新形成的血管具有高通透性，這使得血漿成分易于進(jìn)入，從而導(dǎo)致角膜濕重及血漿含量的升高。小丸移植9天后，將豚鼠安靜處死并采集角膜。將得到的角膜稱重(濕重)。然后將其攪勻并離心分離。得到的水可溶蛋白質(zhì)用SDS聚丙烯酰胺凝膠電泳離析。電泳后，用考馬斯亮藍(lán)將凝膠著色。利用影像分析(NIH像1.31)，定量分析血漿中最主要的一種蛋白質(zhì)—白蛋白。用豚鼠的血清白蛋白作為基準(zhǔn)物。(試驗(yàn)結(jié)果)(1)和裂隙燈對(duì)角膜的觀察與未手術(shù)組的角膜相比，移植了賦形劑丸的角膜組沒有顯示出變化。植入含bFGF的小丸的組(下文中有時(shí)稱之為對(duì)照組)顯示從移植后4天開始在植入含有bFGF的小丸的部位周圍出現(xiàn)血管。移植9天后，豚鼠角膜全面新形成了輻射狀的血管。移植了含有27聚體鈣蛋白酶抑制蛋白肽的小丸或者含有亮肽素的小丸與含有bFGF的小丸的組顯示所有組中均出現(xiàn)了血管。但是與對(duì)照組相比，其出現(xiàn)血管的程度很弱，新形成的血管主要在角膜緣。豚鼠移植9天后的角膜見圖1和圖2。(2)角膜的濕重結(jié)果見圖3。示手術(shù)組與植入了賦形劑丸的組的角膜濕重幾乎是一樣的，沒有看到移植賦形劑丸的影響。對(duì)照組的角膜濕重則比未手術(shù)組和植入賦形劑丸組的角膜濕重增大了。與對(duì)照組相比，植入了含有27聚體鈣蛋白酶抑制蛋白肽的小丸或者含有亮肽素的小丸與含有bFGF的小丸的組的角膜濕重沒有增大。由此表明，27聚體鈣蛋白酶抑制蛋白肽和亮肽素抑制了由血管生成引起的角膜濕重的增大。(3)角膜中白蛋白的量結(jié)果見圖4。未手術(shù)組的白蛋白的量非常小，為35.2±9.6(S.D)或者56.1±13.5(S.D)。這是因?yàn)榻悄な菬o血管組織。同時(shí)，移植了賦形劑丸的組與未手術(shù)組的重量相比只有很小的增長(zhǎng)。這可被認(rèn)為是由丸移植過程中手術(shù)上的刺激引起的。與此相比，對(duì)照組的白蛋白量比未手術(shù)組大約17或9倍，比移植賦形劑丸組大約8倍。這是因?yàn)樾滦纬傻难艿耐ㄍ感愿?，血漿的主要成分—白蛋白滲漏的結(jié)果。與對(duì)照組相比，植入了含有27聚體鈣蛋白酶抑制蛋白肽的小丸和含有亮肽素的小丸與含bFGF的小丸的組的角膜中白蛋白的量沒有增加。上述結(jié)果表明，半胱氨酸蛋白酶抑制劑抑制了血管生成。實(shí)驗(yàn)實(shí)施例2下面顯示的是分子式(I)和(IV)的化合物的生物活性。分子式(I)和(IV)的化合物及其鹽顯示出硫醇蛋白酶抑制活性。測(cè)定對(duì)鈣蛋白酶，組織蛋白酶L，木瓜蛋白酶和胰蛋白酶，這是一種絲氨酸蛋白酶，的抑制活性。結(jié)果見表6和表7。μ-鈣蛋白酶抑制活性按照文獻(xiàn)中記載的步驟[Anal.Biochem.，208，387-392(1993)]分析μ-鈣蛋白酶(NakalaiTesque)的活性。向含有0.5mg/ml酪蛋白、50mMTris-HCl(pH7.4)、20mM二硫蘇糖醇和4mM氯化鈣的溶液中加入含有不同濃度測(cè)試藥品及0.03單位μ-鈣蛋白酶的二甲亞砜溶液2.5μl，反應(yīng)開始進(jìn)行。最終液體體積為250μl。反應(yīng)在30℃下進(jìn)行60分鐘后，將100μl反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到另一個(gè)試管中，并加入50μl凈化水和100μl50％卡馬斯亮藍(lán)溶液?；旌衔镌谑覝叵路胖?5分鐘后，測(cè)定595nm處的吸光度。作為對(duì)照。加入2.5μl不含測(cè)試藥品的二甲亞砜溶液并按上述同樣方法處理該混合物，由此得到的吸光值作為對(duì)照值。同樣，加入0.2mMEDTA4mM氯化鈣水溶液后測(cè)得的值作為空白值。通過下列公式和記錄紙上的濃度曲線計(jì)算出抑制率并測(cè)定出50％抑制(1C50)所需的量。組織蛋白酶L抑制活性的分析按照文獻(xiàn)中記載的方法[MethodsinEnzymology，80，535-561，1981]分析組織蛋白酶L(CosmoBio)，一種半胱氨酸蛋白酶，的活性。向含有85mM乙酸鹽緩沖液(pH5.5)、2mM二硫蘇糖醇、1mMEDTA、2μg組織蛋白酶L和不同濃度測(cè)試化合物的溶液中加入50μl20μm芐酯基-L-苯丙氨?；?L-精氨酸-4-甲基-香豆基-7-酰胺(Z-Phe-Arg-MCA)，開始進(jìn)行反應(yīng)，最終液體體積為200μl。反應(yīng)在30℃下進(jìn)行20分鐘后，加入20μl1MTris-HCl(pH8.0)以終止反應(yīng)。用熒光分光光度計(jì)在360nm激發(fā)波長(zhǎng)和450nm熒光發(fā)射波長(zhǎng)處測(cè)定析出的4-甲基-7-氨基香豆素的量。用沒有加入測(cè)試藥品的值作為對(duì)照，沒有加入酶的值作為空白，上述同樣方法測(cè)定IC50。木瓜蛋白酶和胰蛋白酶抑制活性的分析木瓜蛋白酶是一種半胱氨酸蛋白酶，胰蛋白酶(Sigma)是一種絲氨酸蛋白酶，按照文獻(xiàn)中記載的方法[Anal.Biochem.，208，387-392，1993]分析它們的活性。向含有0.5mg/ml酪蛋白、50mMTris-HCl(pH8.0)、20mM二硫蘇糖醇和0.2mMEDTA的溶液中加入2.5μl含有不同濃度測(cè)試藥品及0.03單位木瓜蛋白酶或胰蛋白酶的二甲亞砜溶液，開始進(jìn)行反應(yīng)，最終液體體積調(diào)節(jié)到250μl。反應(yīng)在30℃下進(jìn)行60分鐘后，將100μl反應(yīng)混和物轉(zhuǎn)移到另一個(gè)試管中，隨后加入50μl凈化水和100μl50％卡馬斯亮藍(lán)溶液，所得混合物在室溫下放置15分鐘。然后測(cè)定其595nm處的吸光度。用加入2.5μl不含測(cè)試藥品的二甲亞砜后測(cè)定的值作為對(duì)照，沒有加入酶測(cè)得的值作為空白，按上述同樣方法測(cè)定IC50。表6鈣蛋白酶50％抑制濃度(IC50)測(cè)試藥品(M)測(cè)試藥品(M)化合物34.7×10-5化合物341.0×10-8化合物112.9×10-6化合物357.5×10-9化合物138.1×10-7化合物363.1×10-8化合物147.8×10-7化合物372.8×10-8化合物151.1×10-6化合物386.1×10-6化合物166.4×10-7化合物394.2×10-6化合物173.5×10-7化合物402.6×10-7化合物186.3×10-7化合物411.3×10-7化合物194.9×10-7化合物423.2×10-6化合物201.2×10-6化合物432.7×10-8化合物219.5×10-7化合物441.4×10-8化合物221.8×10-5化合物451.4×10-8化合物235.1×10-6化合物461.8×10-8化合物248.4×10-7化合物472.0×10-7化合物254.1×10-5化合物481.3×10-8化合物272.4×10-3化合物492.3×10-8化合物283.9×10-6化合物503.6×10-7化合物296.0×10-7化合物511.1×10-6化合物306.0×10-6化合物523.0×10-8化合物311.5×10-4化合物538.3×10-9化合物331.9×10-6化合物541.4×10-8化合物551.0×10-4化合物561.4×10-6表7</tables>上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明中應(yīng)用的半胱氨酸蛋白酶抑制性化合物對(duì)人和動(dòng)物是沒有毒性的。對(duì)鈣蛋白酶、組織蛋白酶L和木瓜蛋白酶這樣的半胱氨酸蛋白酶具有抑制活性的分子式(I)和(IV)的化合物及其鹽對(duì)絲氨酸蛋白酶(胰蛋白酶)沒有抑制活性，因此它們可作為有用的預(yù)防劑或治療劑用于各種與半胱氨蛋白酶有關(guān)的疾病，例如哺乳動(dòng)物(如小鼠、鼠、兔子、狗、貓、牛、豬和人)的局部缺血疾病、炎性疾病、肌營(yíng)養(yǎng)不良、免疫疾病、原發(fā)性高血壓、早老性癡呆、蛛網(wǎng)膜下出血和骨質(zhì)疏松癥。本發(fā)明的血管生成抑制劑能抑制活組織中新血管的形成，因此它可作為良好的治療劑或預(yù)防劑，用于與傷口愈合、炎癥、腫瘤的生長(zhǎng)、等等有關(guān)的血管生成，見于糖尿病的視網(wǎng)膜病、早熟視網(wǎng)膜病、視網(wǎng)膜靜閉塞、老年盤狀斑變性等疾病中的血管生成，也可用于預(yù)防腫瘤的轉(zhuǎn)移。權(quán)利要求1.一種血管生成抑制劑，包括一種半胱氨酸蛋白酶抑制性化合物。2.按照權(quán)利要求1的血管生長(zhǎng)抑制劑，其中半胱氨酸蛋白酶抑制性化合物為鈣蛋白酶抑制性化合物。3.按照權(quán)利要求2的血管生成抑制劑，其中鈣蛋白酶抑制劑性化合物至少選自鈣蛋白酶抑制蛋白和鈣蛋白酶抑制蛋白肽中的一種。4.按照權(quán)利要求3的血管生成抑制劑，其鈣蛋白酶抑制蛋白肽至少是一種選自具有下列氨基酸序列的肽的化合物-Gly-A-Tyr-Arg-的氨基酸序列的肽中的一種，其中A為-Lys-Arg-Glu-Val-Thr-Ile-Pro-Pro-Lys-，-Lys-Arg-Glu-Val-Thr-Leu-Pro-Pro-Lys，-Glu-Asp-Asp-Glu-Thr-Ile-Pro-Ser-Glu-，-Glu-Asp-Asp-Glu-Thr-Val-Pro-Pro-Glu，-Glu-Asp-Asp-Glu-Thr-Val-Pro-Ala-Glu-，-Glu-Lys-Glu-Glu-Thr-Ile-Pro-Pro-Asp-或者-Glu-Arg-Asp-Asp-Thr-Ile-Pro-Pro-Glu-。5.按照權(quán)利要求4的血管生成抑制劑，共中鈣蛋白酶抑制劑蛋白肽具有下列通式所示的氨基酸序列Asp-Pro-Met-Ser-Ser-Thr-Tyr-Ile-Glu-Glu-Leu-Gly-Lys-Arg-Glu-Val-Thr-Ile-Pro-Pro-Lys-Tyr-Arg-Glu-leu-leu-Ala。6.按照權(quán)利要求2的血管生成抑制劑，其中鈣蛋白酶(CaCpain)抑制性化合物是一種抑制與鈣蛋白酶中的調(diào)鈣蛋白具有高同源性的Ca2+-鍵合點(diǎn)的化合物。7.按照權(quán)利要求6的血管生成抑制劑，其中抑制與調(diào)鈣蛋白具有高同源性的Ca2+-鍵合點(diǎn)的化合物至少選自鈣調(diào)蛋白拮抗化合物中的一種。8.按照權(quán)利要求1的血管生成抑制劑，其中半胱氨酸蛋白酶抑制性化合物至少選自環(huán)氧琥珀酸肽化合物、肽醛化合物、肽鹵代甲烷化合物、肽重氮甲烷化合物、肽鹵代酰肼化合物、二硫化肽化合物、肽酮酰胺化合物以及異香豆素化合物中的一種。9.按照權(quán)利要求8的血管生成抑制劑，共中半胱氨酸蛋白酶抑制性化合物是一種環(huán)氧琥珀酸肽化合物。10.按照權(quán)利要求9的血管生成抑制劑，其中環(huán)氧琥珀酸肽化合物是一種分子式(I)的化合物其中R1為任意酯化的羧基或者任意取代的羧酰胺；R2為H或者低級(jí)烷基或者與R3或R4成環(huán)；R3和R4是相同的或者不同的，各自為H、任意取代的低級(jí)烷基、任意取代的硫化物，或者R3和R4結(jié)合成環(huán)；R5為分子式(II)的取代苯基其中R6是鹵素原子或者烷氧基，或者分子式(III)的取代磺?；鵖O2-R7(III)其中R7為被低級(jí)烷基任意取代的芳基或者任意取代的氨基；n為0或1，或者它們的鹽。11.按照權(quán)利要求10的血管生成抑制劑，其中R1為任意的酯化羧基，或者被羥基或芳烷氧基任意取代的羧酰胺。12.按照權(quán)利要求10的血管生成抑制劑，其中R2為H或者甲基。13.按照權(quán)利要求10的血管生成抑制劑，其中R2和R3，或者R2和R4結(jié)合成吡咯烷環(huán)。14.按照權(quán)利要求10的血管生成抑制劑，其中R3和R4是相同的或不同的，各自為H、由芳基或氨基甲?；我馊〈牡图?jí)烷基，或者由酰氨基任意取代的硫化物。15.按照權(quán)利要求10的血管生成抑制劑，其中R3和R4結(jié)合成環(huán)戊烷環(huán)。16.按照權(quán)利要求10的血管生成抑制劑，其中分子式(II)中的R6為氯或氟。17.按照權(quán)利要求10的血管生成抑制劑，其中分子式(III)中的R7是苯基或者被低級(jí)烷基任意取代的二甲氨基。18.按照權(quán)利要求8的血管生成抑制劑，其中半胱氨酸蛋白酶抑制性化合物為肽醛化合物。19.按照權(quán)利要求18的血管生成抑制劑，其中肽醛化合物為亮抑蛋白酶肽。20.按照權(quán)利要求18的血管生成抑制劑，其中肽醛化合物為分子式(VI)的化合物其中R11為任意取代的6到10個(gè)碳原子的芳基；R12和R13是相同的或不同的，各自為H、C1-C4烷基，或者R12和R13結(jié)合成3到7個(gè)碳原子的環(huán)；R14是被芳基、環(huán)烷基或芳香雜環(huán)任意取代的低級(jí)烷基，或者它們的鹽。21.按照權(quán)利要求20的血管生成抑制劑，其中R11為苯基或者萘基，都被氟、氯或甲基任意取代。22.按照權(quán)利要求21的血管生成抑制劑，其中R11選自4-氟苯基、4-氯苯基、對(duì)甲苯基和2-萘基中的一種。23.按照權(quán)利要求20的血管生成抑制劑，其中R12為丙基、異丙基或叔丁基，R13為H。24.按照權(quán)利要求23的血管生成抑制劑，其中R12為異丙基，R13為H。25.按照權(quán)利要求20的血管生成抑制劑，其中R12和R13結(jié)合成環(huán)亞己基。26.按照權(quán)利要求20的血管生成抑制劑，其中R14為異丁基、芐基、環(huán)己基甲基或者吲哚-3-基甲基。27.一種分子式(VI)的化合物其中R11為任意取代的6到10個(gè)碳原子的芳基；R12和R13是相同或不同的，各自為H、C1-C4烷基，或者R12和R13結(jié)合成3到7個(gè)碳原子的環(huán)；R14為被芳基、環(huán)烷基或芳香雜環(huán)任意取代的低級(jí)烷基，或者它們的鹽。28.按照權(quán)利要求27的化合物，其中R11為被氟、氯或甲基任意取代的苯基或萘基，或者它們的鹽。29.按照權(quán)利要求28的化合物，其中R11選自4-氟苯基、4-氯苯基、對(duì)甲苯基和2-萘基中的一種，或者它們的鹽。30.按照權(quán)利要求27的化合物，其中R12為丙基、異丙基或叔丁基，R13為H，或者它們的鹽。31.按照權(quán)利要求30的化合物，其中R12為異丙基，R13為H，或者它們的鹽。32.按照權(quán)利要求27的化合物，其中R12和R13結(jié)合成環(huán)亞己基，或者它們的鹽。33.按照權(quán)利要求27的化合物，其中R14為異丁基、芐基、環(huán)己基甲基或吲哚-3-基甲基，或者它們的鹽。全文摘要一種血管生成抑制劑，由半胱氨酸蛋白酶抑制性化合物組成。優(yōu)選的半胱氨酸蛋白酶抑制性化合物為環(huán)氧琥珀酸化合物、肽鹵代酰肼化合物、鈣蛋白酶抑制性化合物、分子式(I)的化合物和分子式(VI)的化合物。本發(fā)明的血管生成抑制劑能抑制活組織中新血管的形成，因此它可被用作與傷口愈合、炎癥、腫瘤的生長(zhǎng)等等有關(guān)的血管生成的良好治療劑或預(yù)防劑；在糖尿病視網(wǎng)膜病、早熟視網(wǎng)膜病、視網(wǎng)膜靜脈閉塞、老年盤狀斑變性等等中出現(xiàn)的血管生成；也可用于預(yù)防腫瘤轉(zhuǎn)移。文檔編號(hào)C07C311/00GK1163145SQ9612164公開日1997年10月29日申請(qǐng)日期1996年10月25日優(yōu)先權(quán)日1996年10月25日發(fā)明者吹上知穗,東光佳,井上淳,中村雅之,吉田裕佳申請(qǐng)人:千壽制藥株式會(huì)社