專利名稱：鄰氯甲基苯基二羥乙酸衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及下式I化合物的制備方法
式中X是對(duì)反應(yīng)惰性的基團(tuán)；m為0-4；R3是氫、CH3、CH2F或CHF2；Y是OR4、N(R5)2或N(CH3)OCH3基團(tuán)；R4和R5各自獨(dú)立是其它的氫或C1-C8烷基；或(R5)2與和其鍵連的氮原子一起形成一5員或6員非取代或取代環(huán)；該方法包括a)在質(zhì)子惰性溶劑中使下式II化合物與式IIILi-R7有機(jī)鋰化合物反應(yīng)
式中X和m定義如式I，和R1和R2各自獨(dú)立是其它C1-C6烷基、C1-C6鏈烯基、C1-C6烷氧基烷基或C3-6環(huán)烷基或R1和R2與該氮原子形成非取代或取代的6員或7員環(huán)，該環(huán)中除此氮原子外，還可含其它氮原子，R7是有機(jī)陰離子基團(tuán)；b)將得到的鋰配合物與式IV化合物反應(yīng)Y1-CO-CO-Y1IV式中每一取代基Y1可相同或不同，是OR4、N(R6)2或N(CH3)OCH3或咪唑或鹵素基團(tuán)；R4是C1-C8烷基；R6是C1-C8烷基；或(R6)2連同與它們鍵連的氮原子一起形成5員或6員非取代或取代環(huán)；而且，當(dāng)Y1是咪唑或鹵素時(shí)，該基團(tuán)被Y所代替，其中Y定義如式I；而形成下式V的化合物
C)按下面順序之一，使該化合物C1)與O-甲基羥基胺肟化；或與羥基胺肟化，然后甲基化或氟甲基化或二氟甲基化；C2)與氯甲酸酯反應(yīng)。
如在EP254426、WO95/18789及WO95/21153中所述，式I化合物是制備甲基肟基-苯基二羥乙酸酯系列的殺微生物劑的重要中間體。
除另外指明，上述用語(yǔ)的含意解釋如下基團(tuán)X可根據(jù)需要選擇，條件是對(duì)反應(yīng)呈惰性，如為烷基、鏈烯基、苯基、芐基、硝基或烷氧基；m優(yōu)選是0。
根據(jù)碳原子數(shù)的不同，烷基是直鏈或支化的，例如是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、仲戊基、叔戊基、1-己基或3-己基。
鏈烯基可理解為直鏈或支化鏈烯基，如烯丙基、甲基烯丙基、1-甲基乙烯基或丁-2-烯-1-基。優(yōu)選為具有3或4個(gè)碳原子的鏈長(zhǎng)的鏈烯基。
鹵素或鹵代是氟、氯、溴或碘，優(yōu)選是氟、氯或溴。
鹵代烷基可含有相同或不同鹵原子，如氟甲基、二氟甲基、二氟氯甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2，2，2-三氯乙基和3，3，3-三氟丙基。
烷氧基例如是甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基，優(yōu)選為甲氧基和乙氧基。
環(huán)烷基是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
從Organic Reactions，26，pages 1 ff(1979)中已知可在鄰位用有機(jī)鋰化合物使叔芐基胺鋰氧基化(lithiated)，而后者可用親電試劑在鄰位取代。但該文件未涉及草酸衍生物作親電試劑的內(nèi)容。
此外，EP-A-178 826(48-75頁(yè))概括性地描述了苯基鋰化合物可與草酸酯反應(yīng)形成苯基二羥醋酸酯；但在實(shí)施例中未制備在鄰位被氨基取代的苯基鋰化合物；而且將丁基鋰與叔丁醇鉀的混合物用于金屬化反應(yīng)。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)式II的芐基胺可與有機(jī)鋰化合物反應(yīng)，然后與式IV的草酸衍生物反應(yīng)，形成式V的苯基二羥乙酸酯。
而且，可用氯甲酸酯使叔芐基胺轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的芐基氯。例如，在Indian Joumal of Chemistry，Vol.31B，p.626(1992)中，鄰羥基芐基二乙胺與氯甲酸乙酯反應(yīng)形成對(duì)應(yīng)的芐基氯?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)還可使用在鄰位上帶有1，2-二氧或1-酮肟基(1-Ketoximino)-2-氧基的芐胺進(jìn)行較高產(chǎn)率的類似反應(yīng)，保留該基團(tuán)可意外地獲得該官能基的反應(yīng)性。
根據(jù)本發(fā)明的方法，實(shí)現(xiàn)了合成如EP254426、WO95/18789和WO95/21153中所述的甲氧亞氨基苯基二羥乙酸系列的式IX的殺微生物劑的新方法，該合成方法以原料易于獲得、各步產(chǎn)率高及技術(shù)可行性良好而獨(dú)具特色。現(xiàn)以下面的反應(yīng)方案1來說明該合成新方法。反應(yīng)方案1
各反應(yīng)步驟優(yōu)選如下進(jìn)行反應(yīng)步驟a)反應(yīng)溫度為0-120℃，優(yōu)選為20℃至溶劑沸點(diǎn)。
通式III的有機(jī)鋰化合物是丁基鋰、仲丁基鋰、己基鋰、二異丙基酰胺鋰(LDA)、六甲基二硅疊氮化鋰(lithium hexamethyldisilazide)或四甲基哌啶化鋰(LTMP，lithium tetramethylpiperidide)；尤其優(yōu)選的是丁基鋰。
基于式II化合物量計(jì)，以使用0.5-1.5摩爾當(dāng)量有機(jī)鋰化合物為宜。
優(yōu)選式II中m為0、R1和R2是C1-C6烷基或R1和R2連同氮原子一起形成哌啶的化合物用作為原料。
反應(yīng)步驟b)反應(yīng)溫度為-50℃至溶劑沸點(diǎn)；優(yōu)選為-20至30℃。
基于式II化合物量計(jì)需使用0.9至4摩爾當(dāng)量式IV草酸衍生物。該草酸衍生物，尤其是酯類也可用作溶劑。
適合于反應(yīng)步驟a)和b)的溶劑是醚或烴或它們的混合物，尤其是己烷、苯、甲苯、二甲苯、四氫呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、二異丙基醚、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷和二乙氧基甲烷。優(yōu)選在相同的溶劑混合物中進(jìn)行此二反應(yīng)步驟。
在式IV草酸衍生物中的Y1是鹵素或咪唑時(shí)，在堿性條件下使二羥乙?；u或咪唑衍生物(對(duì)應(yīng)于式V)與HOR4或HN(R5)2反應(yīng)形成相對(duì)應(yīng)的酯或酰胺。該二羥乙酸酯也可通過與HN(R5)2的氨基分解而轉(zhuǎn)變?yōu)樗蟮亩u乙酰胺或通過醇進(jìn)行酯基轉(zhuǎn)移反應(yīng)，在此情況下優(yōu)選將乙基酯轉(zhuǎn)變?yōu)榧谆セ蛘旎?。所用的草酸衍生物?yōu)選是酯，尤其是乙酯。
在反應(yīng)步驟b)之后，最好用例如鹽酸、硫酸或磷酸等含水酸或用例如丙酸或乙酸等羧酸類無水酸或用一種銨鹽將該反應(yīng)混合物酸化至pH值為7或低于7；然后充分水洗有機(jī)相和蒸餾或結(jié)晶提純式V的產(chǎn)物。也可用酸萃取副產(chǎn)物的方法提純產(chǎn)物。也可在反應(yīng)步驟b)之后直接進(jìn)行反應(yīng)步驟C1)或C2)而不必提純中間體V。
反應(yīng)步驟c1)使式V化合物或與O-甲基羥基胺反應(yīng)，或用羥基胺或其鹽酸鹽或硫酸鹽等鹽類使其肟化，然后用例如甲基碘、甲基氯或硫酸二甲酯使其甲基化；或用BrCH2F使其氟甲基化；或在堿性條件下用ClCHF2使其二氟甲基化。
反應(yīng)步驟c2)為了用氯代替氨基，優(yōu)選使用氯甲酸乙酯。
該反應(yīng)可在無水的質(zhì)子惰性溶劑中或無溶劑條件下進(jìn)行，也可使用氯甲酸酯作溶劑。優(yōu)選溶劑為烴、鹵代烴、酯、醚、酮、腈或氯甲酸酯，尤其是苯、甲苯、二甲苯、氯苯、硝基苯、石油醚、己烷、環(huán)己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烷或氯甲酸乙酯，尤以乙酸乙酯、叔丁基甲基醚、甲基異丁酮和乙腈為宜。反應(yīng)溫度優(yōu)選為0℃至該溶劑沸點(diǎn)，尤其是20-120℃。
在某些情況下，最好在堿存在下進(jìn)行該反應(yīng)，其用量基于式V化合物計(jì)，例如為1-50％(摩爾)。優(yōu)選的堿為堿金屬或堿土金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽。
可以按任何要求的程度過量使用氯甲酸酯，并可回收未反應(yīng)部分；其用量基于式V化合物計(jì)以100-200％(摩爾)為宜。
氯甲酸酯的醇基部分可根據(jù)要求來選擇，條件是它不參與任何不必要的反應(yīng)；以其碳原子數(shù)不超過8個(gè)為宜，優(yōu)選為能得到必要時(shí)鹵化的C1-C4烷基酯、必要時(shí)鹵化的C1-C4鏈烯基酯或非取代或取代的芐基酯或苯基酯，尤為優(yōu)選的是氯甲酸乙酯。
R1和R2優(yōu)選為C1-C6烷基，或R1和R2連同氮原子一起形成哌啶、哌嗪、六氫氮雜或四氫化異喹啉，以哌啶為佳。當(dāng)使用帶有兩個(gè)氨基的胺時(shí)，如哌嗪，兩個(gè)氨基均可用于反應(yīng)，亦即在該情況下僅需要一半摩爾當(dāng)量的胺。
適用的堿是例如堿金屬或堿土金屬氫氧化物、氫化物、酰胺、烷醇鹽或碳酸鹽，二烷基酰胺或烷基甲硅烷基酰胺、烷基胺、亞烷基二胺、N-非取代或N-烷基化飽和或不飽和環(huán)烷胺、堿性雜環(huán)類、氫氧化銨以及還有碳環(huán)胺類?？膳e例提出的有氫氧化鈉、氫化鈉、氨基鈉、甲醇鈉及碳酸鈉，叔丁醇鉀和碳酸鉀，二異丙基氨基鋰、雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀、氫化鈣、三乙胺、三亞乙基二胺、環(huán)已胺、N-環(huán)己基-N，N-二甲基胺、N，N-二乙基苯胺、吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)-吡啶、N-甲基嗎啉、芐基三甲基氫氧化銨以及1，8-二氮雜二環(huán)〔5.4.0〕十一碳-5-烯(DBU)。
反應(yīng)步驟d)根據(jù)已知方法式I化合物在堿性條件下于溶劑中與通式為HOR的化合物反應(yīng)，式中R是有機(jī)基團(tuán)。如果需要，得到的式IX化合物當(dāng)Y是OR4基團(tuán)時(shí)可按已知方法進(jìn)行酯基轉(zhuǎn)移或酰胺化。
在反應(yīng)步驟d)中，尤其優(yōu)選使其中m是0、R3是甲基和Y是甲氧基或乙氧基的式I化合物與式A1或A2的化合物反應(yīng)。
在該酯基轉(zhuǎn)移反應(yīng)中，優(yōu)選用甲醇使C2-C8烷基酯，尤其是使乙基酯轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的甲基酯。
該反應(yīng)也可在一有機(jī)溶劑如二氯甲烷或甲苯中，在例如氫氧化鈉的水溶液等的堿性水溶液和例如四丁基硫酸氫銨等的相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下以相轉(zhuǎn)移催化方法進(jìn)行。典型的反應(yīng)條件可見于實(shí)施例中。
本發(fā)明也涉及制備式V化合物的方法
式中X是對(duì)該反應(yīng)惰性的基團(tuán)；m是0-4；R1和R2各自相互獨(dú)立是其它C1-C6烷基、C1-C6鏈烯基、C1-C6烷氧烷基或C3-C6環(huán)烷基；或R1和R2連同氮原子一起形成一除此氮原子外還可含其它氮原子的非取代或取代6-或7-員環(huán)，Y是OR4、N(R5)2或N(CH3)OCH3基團(tuán)；R4和R5各自相互獨(dú)立是其它氫或C1-C8烷基；或(R5)2連同與它們鍵連的氮原子一起形成非取代或取代的5-或6-員環(huán)；在該方法中a)下式II化合物與式III LiR7有機(jī)鋰化合物在質(zhì)子惰性溶劑中反應(yīng)，
式中X、m、R1和R2定義如式V，R7是有機(jī)陰離子基；b)得到的鋰配合物與式IV Y1-CO-CO-Y1化合物反應(yīng)形成式V化合物，式中每一取代基Y1可相同或不同，是OR4、N(R6)2或N(CH3)OCH3基團(tuán)或味唑或鹵素；R4是C1-C8烷基；R6是C1-C8烷基；或(R6)2連同與它們鍵連的氮原子一起形成非取代或取代5-或6-員環(huán)；然后當(dāng)Y1是咪唑或鹵素時(shí)，該基團(tuán)被Y所代替形成式V化合物，其中Y定義如式I。
本發(fā)明還涉及下式I化合物的制備方法
式中X是對(duì)反應(yīng)惰性的基團(tuán)；m為0-4；R3是氫、CH3、CH2F或CHF2；Y是OR4、N(R5)2或N(CH3)OCH3基團(tuán)；R4和R5各自獨(dú)立是其它的氫或C1-C8烷基；或(R5)2與和其鍵連的氮原子一起形成一5員或6員非取代或取代環(huán)；該方法中式V化合物按C1)或C2)步驟進(jìn)行反應(yīng)
式中X、m和Y定義如式I，和R1和R2各自獨(dú)立是其它C1-C6烷基、C1-C6鏈烯基、C1-C6烷氧基烷基或C3-6環(huán)烷基，或R1和R2與該氮原子一起形成非取代或取代的6員或7員環(huán)，該環(huán)中除此氮原子外，還可含其它氮原子，C1)與O-甲基羥基胺肟化；或與羥基胺肟化，然后甲基化或氟甲基化或二氟甲基化；C2)與氯甲酸酯反應(yīng)。
本發(fā)明還涉及下式V和VII的新化合物
式中X是對(duì)反應(yīng)惰性的基團(tuán)；m為0-4；Y是OR4、N(R5)2或N(CH3)OCH3基團(tuán)；R4和R5各自獨(dú)立是其它的氫或C1-C8烷基；或(R5)2與和其鍵連的氮原子一起形成一5員或6員非取代或取代環(huán)；R1和R2各自獨(dú)立是其他C1-C6烷基、C1-C6鏈烯基、C1-C6烷氧基烷基或C3-C6環(huán)烷基或R1和R2與該氮原子一起形成非取代或取代的6員或7員環(huán)，該環(huán)中除此氮原子外，還可含其它氮原子，優(yōu)選該化合物其中m是0；Y是OR4基團(tuán)；R4是C1-C8烷基，尤其是乙基；R1和R2各自獨(dú)立是其它的C1-C6烷基，尤其是甲基，或R1和R2與該氮原子一起形成哌啶。特別優(yōu)選的是下式Vb和VIIb的化合物
本發(fā)明還涉及下式I的化合物
式中X是對(duì)反應(yīng)惰性的基團(tuán)；m為0-4；R3是氫、CH3、CH2F或CHF2；Y是OR4、N(R5)2或N(CH3)OCH3基團(tuán)；R4是C2-C4烷基；取代基R5各自獨(dú)立是其它的氫或C1-C8烷基；或(R5)2與和其鍵連的氮原子一起形成一5員或6員非取代或取代環(huán)；優(yōu)選該化合物其中m是0；R3是CH3；Y是OR4基團(tuán)；和R4是C2-C4烷基，尤其是乙基。
本發(fā)明還涉及下式IXb和IXc的新化合物
制備實(shí)施例實(shí)施例1鄰-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基二羥乙酸甲酯Va
例1.1在20分鐘內(nèi)于室溫下向N-芐基二甲基胺IIa(24.1克，0.175摩爾)在乙醚(60毫升)中的溶液中計(jì)量加入正丁基鋰的己烷溶液(15％，107.6克0.25摩爾)，將該混合物在約50℃回流條件下保持3小時(shí)，然后在-50℃下將其計(jì)量加入草酸二甲酯(50.1克；0.42摩爾)在四氫呋喃(160毫升)中的體系中，并加熱至室溫；加入氯甲酸甲酯(20.3克；0.21摩爾)，在室溫下攪拌該混合物1.5小時(shí)并減壓蒸發(fā)濃縮；向該殘余物中加入各100毫升的二氯甲烷和水，并分離有機(jī)相和蒸發(fā)濃縮。殘余物即為38.1克產(chǎn)物(含量80％；收率79％)。例1.2在10-15分鐘內(nèi)向N-芐基二甲基胺(24.1克，0.175摩爾)在叔丁基甲基醚(60毫升)中的溶液中計(jì)量加入正丁基鋰的甲苯溶液(20％，82.3克0.26摩爾)，將該混合物在55-60℃條件下保持3小時(shí)，然后冷卻至室溫并在-50℃下將其計(jì)量加入草酸二甲酯(50.1克；0.42摩爾)在甲苯(138.7克)中的溶液中，并加熱至室溫和在約25℃下攪拌13小時(shí)；加入氯甲酸甲酯(20.3克；0.21摩爾)，在室溫下攪拌該混合物1小時(shí)并減壓蒸發(fā)濃縮；向該殘余物中加入各100毫升的二氯甲烷和水，并分離有機(jī)相。殘余物即為26.6克產(chǎn)物(含量87％；收率69％)。例1.3在10-15分鐘內(nèi)于室溫下向N-芐基二甲基胺(24.1克，0.17摩爾)在乙醚(60毫升)中的溶液中計(jì)量加入正丁基鋰的己烷溶液(15％，89.7克0.21摩爾)，將該混合物在約55℃回流條件下保持3小時(shí)，然后冷卻至室溫并加入預(yù)先冷卻至-20℃的甲基草酰氯(66.3克；0.52摩爾)在乙醚(160毫升)中的溶液。在-10℃-0℃下攪拌30分鐘后，將反應(yīng)混合物再冷卻至-20℃和用乙醚(100毫升)稀釋。在將溫度保持在-20至-10℃的同時(shí)，加入甲醇鈉的甲醇溶液(30％；56.8克，0.31摩爾)。將該混合物加熱至室溫；加入二氯甲烷(200毫升)，并攪拌該混合物過夜。將鹽濾出。在甲苯(200毫升)中吸收濃縮液并濾出保留的鹽和用甲苯(50毫升)洗滌。該濾液制成23.1克產(chǎn)物(含量72％；收率43.1％)。例1.4在10-15分鐘內(nèi)向N-芐基二甲基胺(13.8克，0.10摩爾)在乙醚(60毫升)的溶液中加入正丁基鋰的己烷溶液(15％，52克；0.12摩爾)。在40-45℃回流條件下使該混合物保持約3小時(shí)，然后冷卻至室溫。再在-20℃至-10℃下將該混合物加至31克三乙胺(0.30摩爾)和37.9克甲基草酰氯(0.30摩爾)在160毫升乙醚中制成的混合物中。將得到的混合物冷卻至-20℃，并加入32克甲醇，其間將溫度升至室溫。在室溫下攪拌該混合物過夜，然后過濾，用100毫升乙醚洗滌兩次和減壓蒸發(fā)濃縮。將殘余物溶于100毫升二氯甲烷和50毫升水中并分離有機(jī)相和蒸發(fā)濃縮得到16.4克產(chǎn)物(含量69％，產(chǎn)率51％)。實(shí)施例2鄰-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基二羥乙酸乙酯Vb
例2.1在15分鐘內(nèi)向48.3克N-芐基二甲基胺(0.35摩爾)在120毫升甲基叔丁醚的溶液中加入正丁基鋰的己烷溶液(15％，183.8克；0.43摩爾)。將該混合物在50-55℃下加熱4小時(shí)，然后在30分鐘內(nèi)將其加入冷卻的(-20℃)124克草酸二乙酯(0.84摩爾)在320毫升甲基叔丁基醚中的懸浮液中。然后將該反應(yīng)混合物加熱至室溫，并加入乙酸(100％，25.2克，0.42摩爾)及隨后加入100克碎冰和200克水的冰水混合物。分相后用100毫升水洗滌有機(jī)相，并減壓蒸發(fā)濃縮78克(含量86.4％，收率82％)。例2.2本例過程與上例相同，但使用丁基鋰的甲苯溶液(20％)代替丁基鋰的己烷溶液。產(chǎn)出72克(含量84.8％，收率74％)。例2.3在10-15分鐘內(nèi)向13.8克N-芐基二甲基胺(0.10摩爾)在60毫升乙醚中的溶液中加入正丁基鋰的己烷溶液(15％，54.2克；0.13摩爾)，并在35-45℃回流條件下保持該混合物3小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并在5分鐘內(nèi)將其計(jì)量加入42.2克乙基草酰氯(0.30摩爾)在160毫升乙醚中的預(yù)冷卻(-20℃)的溶液中。在30℃下攪拌該反應(yīng)混合物30分鐘，然后冷卻至-20℃。在-20℃至0℃下，相繼加入46克乙醇(1.0摩爾)和36.4克三乙胺(0.35摩爾)。然后將該反應(yīng)混合物加熱至室溫，并攪拌1小時(shí)，將鹽濾出和各用50毫升乙醚洗滌三次。將合并的濾液減壓蒸發(fā)濃縮。將殘余物溶于200毫升二氯甲烷和50毫升水中，分離有機(jī)相和蒸發(fā)濃縮19.3克(含量77％，收率63％)。實(shí)施例3鄰-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基二羥乙酸正苯基酯Vc
例3.1本例過程與例1.1相同，但用草酸二正苯酯代替草酸二甲酯。收率62％。例3.2在10-15分鐘內(nèi)在24.1克N-芐基二甲胺(0.175摩爾)于60毫升乙醚中的溶液中加入正丁基鋰的己烷溶液(15％，92.7克，0.22摩爾)，并將該混合物在50-55℃回流條件下保持約3小時(shí)。將該混合物冷卻至室溫并在5分鐘內(nèi)將其加至預(yù)冷卻的(-20℃)93.8克正戊基草酰氯(0.52摩爾)在160毫升乙醚中的溶液中并攪拌該混合物30分鐘，其間溫度可升至30℃。在-20℃至0℃下加入10克甲醇(0.31摩爾)與32.5克三乙胺(0.31摩爾)的混合物，然后在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物過夜并減壓蒸發(fā)濃縮，并在200毫升二氯甲烷和150毫升水中提取殘余物。分離有機(jī)相和蒸發(fā)濃縮98.5克(含量32％，收率65％)。實(shí)施例4鄰-氯甲基苯基二羥乙酸甲酯VIIa
在20-25℃下向18.3克鄰-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基二羥乙酸甲酯Va(含量88.6％，73.3摩爾)在100毫升甲苯中的溶液中加入15.9克氯甲酸甲酯(165毫摩爾)。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物過夜，在60℃下加熱1小時(shí)，冷卻和減壓蒸發(fā)濃縮。得到15.3克(含量83％，收率82％)產(chǎn)物。實(shí)施例5鄰-氯甲基苯基二羥乙酸乙酯VIIb
在20-25℃下向10.3克(N，N-二甲基氨基甲基)苯基二羥乙酸乙酯Vb(含量91.3％，40毫摩爾)在40毫升甲苯中的溶液中加入11.5克氯甲酸甲酯(119毫摩爾)。在室溫下攪拌過夜。減壓蒸發(fā)使該反應(yīng)混合物濃縮，得到10.1克(含量85％，收率94％)產(chǎn)物。實(shí)施例6鄰-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基二羥乙酸甲酯O-甲基肟VIa
在4.2克O-甲基羥基胺鹽酸鹽(49.3毫摩爾)，100克甲苯、20毫升甲醇和0.4克對(duì)甲苯磺酸的混合物中加入14.4克酮式酯Va(含量72％，46.9毫摩爾)。將該混合物在50至55℃加熱10小時(shí)，并減壓蒸發(fā)濃縮。將生成的鹽溶于100毫升二氯甲烷和8克碳酸鈉的體系中，將鹽濾出后減壓蒸發(fā)濃縮該溶液。得到11.9克(含量82％，收率83％)的產(chǎn)物。實(shí)施例7鄰-氯甲基-苯基二羥乙酸正戊基酯O-甲基肟Ic
在90-95℃下加熱10.1克酮式酯VIIb(約80％，36毫摩爾)與對(duì)甲苯磺酸一水合物(0.8克，1毫摩爾)在39克正戊醇中的溶液4小時(shí)。然后蒸除約6克溶劑，再補(bǔ)加戊醇，和完成該反應(yīng)。冷卻至室溫后加入3.7克甲氧基胺鹽酸鹽(44.5毫摩爾)并在60℃下攪拌該反應(yīng)混合物20小時(shí)，冷卻至室溫并將其加至60克冰與40克水的冰水混合物中。用NaHCO3水溶液中和該混合物并分離有機(jī)相，用30毫升水洗滌及減壓蒸發(fā)濃縮。得到10.3克粗產(chǎn)物為戊基酯Ic(約50％)與乙基酯Ia(約30％)的混合物形式。實(shí)施例8鄰哌啶子基甲基-苯基二羥乙酸乙酯Ve
在10-15分鐘內(nèi)向31克N-芐基哌啶(0.175摩爾)在60毫升叔丁基甲基醚中的溶液中加入正丁基鋰的甲苯溶液(20％，65.6克，0.20摩爾)。在55-60℃下將該反應(yīng)混合物加熱約18小時(shí)，然后在室溫下將其計(jì)量加入冷卻的(-20℃)50.1克草酸二乙酯(0.42摩爾)在160毫升甲苯中的溶液中。將該混合物加熱至室溫，并在20-25℃下攪拌30分鐘。然后將乙酸(100％，12.6克，0.21摩爾)和50克碎冰與100克水的冰水混合物加至該反應(yīng)混合物中。分離各相和用50毫升水洗滌有機(jī)相，并減壓蒸發(fā)濃縮；43.2克(含量89％，收率80％)。實(shí)施例9鄰-哌啶子基甲基-苯基二羥乙酸正戊基酯Vf
在Ve(51.8克，92％，0.2摩爾)和甲醇鈉于180克的正戊醇中的溶液中，在回流條件下(70-75℃)減壓(200毫巴)(回流比1∶20)蒸出乙醇。約2小時(shí)后，將該混合物冷卻至室溫，并將其傾入50克冰、50克水和0.6克乙酸的混合物中。分離各相和用50毫升水洗滌有機(jī)相，并減壓蒸發(fā)濃縮59.4克(含量86.5％，收率98％)。實(shí)施例102-(α-氯甲基苯基)-2-甲基肟基乙酸甲酯Ia
在100毫升磺化燒瓶中，將15.7克甲基肟基羧酸酯VIa(蒸餾91.3％，49.4毫摩爾)溶于20毫升甲苯中，并加入0.3克(2.15毫摩爾)粉狀碳酸鉀。然后在室溫下快速滴加7.1毫升氯甲酸乙酯(74.6毫摩爾)，溫度在10分鐘內(nèi)由室溫升至41℃。當(dāng)此放熱反應(yīng)減弱時(shí)，將該混合物加熱至95℃，用GC法測(cè)定轉(zhuǎn)化率86％。然后加入另外的1.41毫升氯甲酸乙酯(14.8毫摩爾)，15分鐘后再次測(cè)定轉(zhuǎn)化率98％。在總反應(yīng)時(shí)間達(dá)1小時(shí)后，冷卻該反應(yīng)混合物，將其傾入一鹽水溶液中，并用1N鹽酸使其成為弱酸性。然后用乙酸乙酯進(jìn)行極限抽提，并按通常方法來完成。粗產(chǎn)物22.4克橙色油狀物。
為了準(zhǔn)確地測(cè)定〔E/Z〕異構(gòu)體的產(chǎn)量，使用乙酸乙酯/己烷1∶6在硅膠上進(jìn)行色譜分析，并在高真空條件下平穩(wěn)加熱，蒸除其中帶有的氨基甲酸酯。產(chǎn)量11.81克，粘稠的黃色油狀物，或?yàn)槔碚摦a(chǎn)量的99％，純度96.5％；總收率為理論收率的95.4％；〔E/Z〕比(GC法)＝80∶20。
在該實(shí)施例中，基于原料總摩爾數(shù)計(jì)，使用34％(摩爾)碳酸鉀和180％(摩爾)氯甲酸乙酯。異構(gòu)化反應(yīng)經(jīng)過放置一夜，〔E〕形式產(chǎn)物在油狀物中結(jié)晶出來，過濾后，用甲基環(huán)己烷叔丁基甲基醚洗滌，然后在高真空下干燥至恒定重量。第一次結(jié)晶6.37克白色晶體。
將來自母液的5.44克〔E/Z〕混合物溶于20毫升熱甲基環(huán)己烷中，將該溶液冷卻至室溫，并通入氯化氫弱氣流5小時(shí)。此最初為深紫色的溶液變?yōu)樯罹G色，并有〔E〕異構(gòu)體沉淀析出，將其濾出。第二次結(jié)晶3.26克深綠色晶體。
〔E〕異構(gòu)體的總產(chǎn)量9.63克，或?yàn)槔碚摦a(chǎn)量的81％。實(shí)施例112-(α-氯甲基苯基)-2-甲基肟基-乙酸乙酯Ib
將20克氯甲基酮式乙基酯(0.071摩爾)與6.6克鄰甲基-羥基胺鹽酸鹽(0.08摩爾)和30克無水乙醇一起置于一磺化燒瓶中，并在50至55℃加熱。在50-55℃下攪拌3小時(shí)后，在30分鐘內(nèi)于同樣溫度下加入10克氯化氫氣體(0.27摩爾)。在50-55℃下攪拌17小時(shí)完成反應(yīng)后，使該反應(yīng)混合物冷卻至0-5℃，并用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)其pH值為7-9。過濾得到的產(chǎn)物，并用冷水洗滌三次，每次10毫升。然后在30℃下在干燥室中減壓干燥濕的粗產(chǎn)物。得到產(chǎn)量為理論產(chǎn)量87％的(2-氯甲基-苯基)-甲氧基亞氨基乙酸乙酯產(chǎn)物，含量90.5％(組成82.8％E異構(gòu)體和7.7％Z異構(gòu)體)。經(jīng)過重結(jié)晶可將E異構(gòu)體含量增加至95％以上。E異構(gòu)體(99％)的熔點(diǎn)為73℃。室溫下Z異構(gòu)體是液體。實(shí)施例12
在10分鐘內(nèi)向7.0克3-三氟甲基苯乙酮肟(A)(0.034摩爾)在8毫升二甲基乙酰胺中的溶液中滴加6.1克甲醇鈉的30％甲醇溶液。在55-70℃和250-50毫巴條件下蒸出3.5毫升溶劑。加入0.07克碘化鉀后，在55-65℃下于20分鐘內(nèi)計(jì)量加入溶于12毫升二甲基乙酰胺的9.25克90％2-(α-氯甲基苯)-2-甲基肟基-乙酸乙酯Ib(0.032摩爾)。攪拌3小時(shí)完成反應(yīng)后，在20-25℃下于30分鐘內(nèi)將該反應(yīng)混合物計(jì)量加入30毫升水和18毫升甲苯的混合物中，用32％鹽酸調(diào)節(jié)pH值為4-5。每次用10毫升甲苯萃取含水下相，共萃取兩次。用10毫升水萃取合并的有機(jī)相。在60℃下減壓蒸出溶劑。得到14.8克含量為78％的化合物IXb的粗油狀物。提純后得到熔點(diǎn)為47℃含量為95％的固體物質(zhì)。
該反應(yīng)也可在例如DMF或N-甲基吡咯烷酮中在相同條件下進(jìn)行，或用碳酸鉀作為堿在乙腈中進(jìn)行。實(shí)施例13酯基轉(zhuǎn)移
在40-45℃下攪拌14.8克該乙基酯化合物IXb(含量78％，0.027摩爾)在53毫升甲醇中的溶液和1.5克30％甲醇鈉的甲醇溶液2小時(shí)。在20-25℃下將該反應(yīng)混合物計(jì)量加入53毫升甲苯、10毫升水和1克32％鹽酸的混合物中，用鹽酸將該pH值保持在3-3.5。分離各相后，每次用10毫升甲苯萃取水相，共萃取兩次。每次用16毫升水萃取合并的有機(jī)相，共萃取兩次。在60-65℃下減壓蒸發(fā)有機(jī)溶劑后，得到13.4克粗產(chǎn)物，將其在55-60℃下溶于27毫升甲基環(huán)己烷中。冷卻至0-5℃過程中，該產(chǎn)物沉淀析出，濾出，在0-5℃下用甲基環(huán)己烷洗滌。在40℃下減壓干燥后，得到9克熔點(diǎn)為69-71℃的產(chǎn)物Ixa。
權(quán)利要求
1.式I化合物的制備方法
式中X是對(duì)反應(yīng)惰性的基團(tuán)；m為0-4；R3是氫、CH3、CH2F或CHF2；Y是OR4、N(R5)2或N(CH3)OCH3基團(tuán)；R4和R5各自獨(dú)立是其它的氫或C1-C8烷基；或(R5)2與和其鍵連的氮原子一起形成一5員或6員非取代或取代環(huán)；該方法包括a)在質(zhì)子惰性溶劑中使下式II化合物與式III Li-R7有機(jī)鋰化合物反應(yīng)
式中X和m定義如式I，和R1和R2各自獨(dú)立是其它C1-C6烷基、C1-C6鏈烯基、C1-C6烷氧基烷基或C3-6環(huán)烷基或R1和R2與該氮原子一起形成非取代或取代的6員或7員環(huán)，該環(huán)中除此氮原子外，還可含其它氮原子，R7是有機(jī)陰離子基團(tuán)；b)將得到的鋰配合物與式IV化合物反應(yīng)Y1-CO-CO-Y1IV式中每一取代基Y1可相同或不同，是OR4、N(R6)2或N(CH3)OCH3或咪唑或鹵素基團(tuán)；R4是C1-C8烷基；R6是C1-C8烷基；或(R6)2連同與它們鍵連的氮原子一起形成5員或6員非取代或取代環(huán)；而且，當(dāng)Y1是咪唑或鹵素時(shí)，該基團(tuán)被Y所代替，其中Y定義如式I；而形成下式V的化合物
C)按下面順序之一，使該化合物C1)與O-甲基羥基胺肟化；或與羥基胺肟化，然后甲基化或氟甲基化或二氟甲基化；C2)與氯甲酸酯反應(yīng)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中在0-120℃下進(jìn)行反應(yīng)步驟(a)和在-50-+30℃下進(jìn)行反應(yīng)步驟(b)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中反應(yīng)步驟(a)和(b)的溶劑為醚或烴或它們的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中的烴是己烷、苯、甲苯或二甲苯，醚是四氫呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、二異丙基醚、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷或二乙氧基甲烷。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中式III的有機(jī)鋰化合物是丁基鋰、仲丁基鋰、己基鋰、二異丙基氨基化鋰(LDA)、六甲基二硅雜疊氮化鋰或lithium tetramethylpiperidide(LTMP)。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中式III的有機(jī)鋰化合物是丁基鋰。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中式IV化合物中，Y1是OR3，尤其是OC2H5。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中式II化合物中，m是0，R1和R2各自獨(dú)立是其它的C1-C6烷基，或R1和R2連同該氮原子一起形成哌啶。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中在反應(yīng)步驟(a)中，基于式II化合物計(jì)，使用0.5-1.5摩爾當(dāng)量的式III有機(jī)鋰化合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中在反應(yīng)步驟(b)中，基于式II化合物計(jì)，使用0.9-4摩爾當(dāng)量的式IV的草酸衍生物。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中在反應(yīng)步驟(b)之后，將反應(yīng)混合物pH值調(diào)節(jié)至7或小于7。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中在反應(yīng)步驟C2中使用氯甲酸乙酯。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中在式I、II和V中，m是0。
14.式V化合物的制備方法
式中X是對(duì)反應(yīng)惰性的基團(tuán)；m是0-4；R1和R2各自獨(dú)立是其它的C1-C6烷基、C1-C6鏈烯基、C1-C6烷氧烷基或C3-C6環(huán)烷基，或R1和R2與氮原子一起形成除含該氮原子外還可含其它氮原子的非取代或取代6員或7員環(huán)；Y是OR4、N(R5)2或N(CH3)OCH3基團(tuán)；R4和R5各自獨(dú)立是其它的氫或C1-C8烷基；或(R5)2與和其鍵連的氮原子一起形成一5員或6員非取代或取代環(huán)；該方法包括a)在質(zhì)子惰性溶劑中使下式II化合物與式III Li-R7有機(jī)鋰化合物反應(yīng)
式中X、m、R1和R2定義如式V，和b)將得到的鋰配合物與式IV化合物反應(yīng)Y1-CO-CO-Y1IV式中每一取代基Y1可相同或不同，是OR4、N(R6)2或N(CH3)OCH3或咪唑或鹵素基團(tuán)；R4是C1-C8烷基；R6是C1-C8烷基；或(R6)2連同與它們鍵連的氮原子一起形成5員或6員非取代或取代環(huán)；而且，當(dāng)Y1是咪唑或鹵素時(shí)，該基團(tuán)被Y所代替，其中Y定義如式I；而形成式V的化合物
15.式I化合物的制備方法
式中X是對(duì)反應(yīng)惰性的基團(tuán)；m為0-4；R3是氫、CH3、CH2F或CHF2；Y是OR4、N(R5)2或N(CH3)OCH3基團(tuán)；R4和R5各自獨(dú)立是其它的氫或C1-C8烷基；或(R5)2與和其鍵連的氮原子一起形成一5員或6員非取代或取代環(huán)；該方法包括按下面順序之一，使式V化合物C1)與O-甲基羥基胺肟化；或與羥基胺肟化，然后甲基化或氟甲基化或二氟甲基化；C2)與氯甲酸酯反應(yīng)
式中X、m和Y定義如式I，和R1和R2各自獨(dú)立是其它C1-C6烷基、C1-C6鏈烯基、C1-C6烷氧基烷基或C3-6環(huán)烷基或R1和R2與該氮原子形成非取代或取代的6員或7員環(huán)，該環(huán)中還可含其它氮原子。
16.式V化合物
式中X是對(duì)權(quán)利要求1所述反應(yīng)惰性的基團(tuán)；m是0-4；Y是OR4、N(R5)2或N(CH3)OCH3基團(tuán)；R4和R5各自獨(dú)立是其它的氫或C1-C8烷基；或(R5)2與和其鍵連的氮原子一起形成一5員或6員非取代或取代環(huán)；R1和R2各自獨(dú)立是其它C1-C6烷基、C1-C6鏈烯基、C1-C6烷氧基烷基或C3-6環(huán)烷基或R1和R2與該氮原子形成非取代或取代的6員或7員環(huán)，該環(huán)中除此氮原子外，還可含其它氮原子。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的化合物，其中m是0；Y是OR4基團(tuán)；R4是C1-C8烷基；R1和R2各自獨(dú)立是其它的C1-C6烷基，或R1和R2與該氮原子一起形成哌啶。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中R4是乙基；R1和R2是甲基。
19.式VII化合物
式中X是對(duì)權(quán)利要求1所述反應(yīng)惰性的基團(tuán)；m是0-4；Y是OR4、N(R5)2或N(CH3)OCH3基團(tuán)；R4和R5各自獨(dú)立是其它的氫或C1-C8烷基；或(R5)2與和其鍵連的氮原子一起形成-5員或6員非取代或取代環(huán)。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的化合物，其中m是0；Y是OR4基團(tuán)；R4是C1-C8烷基；R4是C1-C8烷基；
21.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中R4是乙基。
式中X是對(duì)反應(yīng)惰性的基團(tuán)；m是0-4；R3是氫、CH3、CH2F或CHF2；Y是OR4、N(R5)2或N(CH3)OCH3基團(tuán)；R4是C2-C4烷基；取代基R5各自獨(dú)立是其它的氫或C1-C8烷基；或(R5)2與和其鍵連的氮原子一起形成-5員或6員非取代或取代環(huán)。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的式I化合物，其中m是0；R3是CH3；Y是OR4基團(tuán)；R4是C2-C4烷基；
24.根據(jù)權(quán)利要求23的式I化合物，其中R4是乙基。
25.下式的化合物
全文摘要
本發(fā)明公開了一種制備式I化合物的方法，該法包括a)使該式II化合物與式III有機(jī)鋰化合物L(fēng)iR
文檔編號(hào)C07C229/40GK1167756SQ96123428
公開日1997年12月17日 申請(qǐng)日期1996年12月30日 優(yōu)先權(quán)日1996年1月3日
發(fā)明者J-M·阿瑟克, H-D·施奈德, A·普菲弗納, W·普法夫 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司