專利名稱：新的取代的四氫吡喃并[3,2－d]噁唑酮,其制備方法和含有它們的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及具有四氫吡喃并[3，2-d]噁唑酮結構的新化合物，其制備方法和含有它們的藥物組合物。本發(fā)明的化合物通過其血管生成-抑制能力顯示出非常有利的治療用途。
血管生成(或新血管生成)被定義為新毛細血管的發(fā)育和生長。血管生成的過程存在于許多生理情況包括胚胎的發(fā)育，傷口的正常瘢痕形成和月經(jīng)后子宮的發(fā)育中。除這些情況之外，血管生成在正常成人中很少出現(xiàn)，而生成血管壁的內(nèi)皮細胞的有絲分裂非常緩慢，測定的細胞新生時間以年計。非正常的血管生成(就是說由于病理癥狀引起的新血管生成的刺激)是許多疾病，尤其是糖尿病型視網(wǎng)膜病，風濕性關節(jié)炎，血管瘤和固體腫瘤的生長的確定特征。血管生成在其它疾病如冠狀動脈疾病中也扮演重要角色。
在腫瘤學領域中，已經(jīng)表明，固體腫瘤的生長完全依賴于新血管的恒定發(fā)育，而且某些癌癥的轉移瘤與原發(fā)腫瘤的體積增加是相關聯(lián)的(J.Folkman，New Engl. Med.，285(1974)，1182-1185)。
藥物治療(就是說用血管生成抑制劑)可以停止原發(fā)腫瘤的生長，預防或減輕轉移瘤的形成并預防非原發(fā)性腫瘤的出現(xiàn)。這些血管形成抑制劑也可用于上述呈現(xiàn)血管形成活性的非腫瘤性疾病。
治療的需求希望新的血管生成-抑制劑化合物的持續(xù)開發(fā)，以獲得不僅更具有活性而且更具有專一性和更少毒性的活性成份。
本發(fā)明的現(xiàn)有技術具體可見專利US-A-3631175，該文獻描述了具有殺真菌性質(zhì)的吡喃并[3，2-d]噁唑衍生物。具有抗血管生成活性的一些化合物是已知的(EP-A-357061，EP-A-354787，EP-A-354767)但具有夫馬菌醇(fumagillol)型結構。
本發(fā)明涉及具有與現(xiàn)有技術所述的化合物相比在結構和藥理上新穎的四氫吡喃并[3，2-c]噁唑酮結構的新化合物。
更具體地，本發(fā)明的主題是通式(I)的化合物，其可能的幾何異構體和光學異構體，以純的形式或混合物的形式，其可能的與酸的藥用加成鹽，和其可能的S-氧化物，N-氧化物或季銨鹽，其中X和Y一起形成氧代基
其中R1選自基團R和基團-NH-CO-R，R選自氨基和烷基氨基，二烷基氨基，烷基，烯基，烷氧基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，芳氧基或雜芳氧基，R2選自氫和烷基，R3選自氫，烷基，羥基，烷氧基，芳基，芳基烷基，基團-(CH2)n-OR8和基團-(CH2)n-NR8R9，R4代表氫或與Y形成鍵，R5選自氫，烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基和雜芳基烷基或與Y形成鍵，R6選自氫，烷基，烷基環(huán)氧基，芳基烷基，芳基烷基環(huán)氧基，烯基，炔基，烷氧羰基，羧基，芳基和雜芳基，R7選自氫，烷基，芳基烷基，基團-(CH2)n-OR8，基團-(CH2)n-O-CO-R8和基團-(CH2)n-NR8R9，R8和R9可以相同或不同，各自獨立地選自氫，烷基，芳基和芳基烷基，n的值選自1，2，3和4，X和Y是這樣的X選自氫，羥基，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，-O-CO-R′1和基團-NH-R′1，其中R′1具有與上面R1相同的定義，而Y代表氫，或者，X代表氫而Y與R4或R5形成鍵，或者，
X和Y一起形成亞甲基，基團＝CH-烷基，基團＝CH-芳基或基團＝CH-芳基烷基，或者，X和Y一起形成氧代基，或者，X和Y與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)氧乙烷，或者，X和Y一起形成羥基亞氨基或基團＝N-O-CO-R′1，其中R′1具有與上面R1相同的定義，或者，X選自烷基，芳基烷基和基團
而Y選自氫，羥基和基團O-CO-NH-CO-R′其中R′具有與上面R相同的定義，或與R4或R5形成鍵，Ra和Rb相同或不同，各自獨立地選自烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基和雜芳基烷基，或與其所連接的硫原子一起形成選自噻吩基，1，3-二氫苯并[c]噻吩-2-基，2，3-二氫苯并[b]噻吩-1-基，全氫化苯并[c]噻吩-2-基和全氫化噻吩基的選擇性取代的基團，應該理解包括在烷基，烷基氨基，二烷基氨基，芳基烷基，芳基烷基環(huán)氧基，雜芳基烷基和烷基環(huán)氧基中的術語“烷基”指含有1至10個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴并且其可被選擇性取代的基團，術語“烯基”指直鏈或支鏈的，含有2至10個碳原子，被選擇性取代，并以雙鍵的形式含有不飽和部分的基團，術語“炔基”指直鏈或支鏈的，含有2至10個碳原子，被選擇性取代，并以叁鍵的形式含有不飽和部分的基團，包括在烷氧基和烷氧羰基中的術語“烷氧基”指其飽和烴鏈為直鏈或支鏈，含有1至10個碳原子，并且被選擇性取代的基團，包括在芳基，芳基烷基，芳氧基和芳基烷基環(huán)氧基中的術語“芳基”指選自苯基和萘基的選擇性取代的基團，包括在雜芳基，雜芳基氧基和雜芳基烷基中的術語“雜芳基”指選自呋喃基，噻吩基，噻唑基，咪唑基，噻二唑基，四唑基，吡啶基，喹啉基，異喹啉基，吲哚基和異吲哚基的選擇性取代的基團，而且，術語“選擇性取代的”意指可選擇性地被選自如下的一個或多個化學基團取代的基團-羥基，-O-CO-R′1，其中R′1具有與上面R1相同的定義，-烷氧基，-烷基，烯基，炔基，-環(huán)氧基，-烷硫基，-鹵素，選自氟，氯，溴和碘，-三鹵代甲基-硝基，氨基，烷基氨基和二烷基氨基，-羧基，-烷氧羰基，-烷基羰基，-烷氧羰基烷基-羧基烷基，-芳基，和-雜芳基。
本發(fā)明還包括制備式(I)化合物的方法，其特征在于式(II)的呋喃基鋰用式(III)化合物在極性，非質(zhì)子溶劑，例如，四氫呋喃中，在-100℃至30℃，優(yōu)選-78℃的合適溫度處理
其中R2，R3，R5，R6和R7如上定義，得到式(IV)的呋喃基甲醇
其中R2，R3，R5，R6和R7如上定義，該產(chǎn)物，當進行氧化時，例如在氯代鉻酸吡啶鎓，N-溴代琥珀酰亞胺或叔丁基過氧化氫中，在如金剛烷基磺酸或間氯過氧苯甲酸的酸存在下，在合適的溶劑如二氯甲烷或四氫呋喃中，在0℃至22℃之間的溫度下，重排為式(V)的吡喃酮
其中R2，R3，R5，R6和R7如上定義，式(V)的吡喃酮與異氰酸2-氯乙?；プ饔?，得到式(Ia)的二氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮
其中R2，R3，R5，R6和R7如上定義，這是其中R1代表-CH2-Cl基團，X和Y一起形成氧代而R4代表氫的式(I)化合物的特例，式(Ia)化合物在醇如甲醇，或弱堿的作用下，裂解為式(VI)化合物
其中R2，R3，R5，R6和R7如上定義，并將其進行下面反應路線I，II和III中的反應
反應路線I
A′＝烷基，芳基烷基Alk＝烷基→當R5＝H時反應路線(I)，(II)和(III)中的反應如下進行反應1酮官能團還原為醇是在合適的溶劑，如四氫呋喃中，在低溫，-78℃至20℃中進行的，還原劑選自常用于這類還原的氫化物。反應中的特別合適的還原劑是三乙基硼氫化鋰反應2醇官能團的酯化是按本專業(yè)熟練的技術人員已知的標準方法進行的。例如，用堿如氫化鈉處理過的醇與式Alk-X的烷基鹵化物反應，其中Alk代表如前定義的烷基鏈而X代表鹵原子。反應3醇官能團根據(jù)標準技術脫氫，例如在對甲苯磺酸存在下在苯中加熱。反應4氫化反應以常規(guī)方式在催化量的鈀，和氫存在下，在大氣壓和低壓下，在10℃至80℃之間進行。
本發(fā)明的催化氫化優(yōu)選的操作條件是其中氫在大氣壓下并在室溫下，反應連續(xù)進行直到被氫化的化合物完全消失。反應5醇官能團的酯化通過其中X代表鹵素而R′如前定義的式R’-CO-X的鹵化物與常規(guī)從需要酯化的醇得到的烷氧化物作用而實現(xiàn)。反應6反應在與上述反應5相同的操作條件下進行，用其中R′如前定義的式R′-CO-NCO的異氰酸酯代替鹵化物。反應7將酮官能團在本專業(yè)熟練的技術人員已知的條件下進行親核進攻，例如由烷基鋰或芳基烷基鋰進攻，其中術語烷基和芳基烷基如前定義。
反應路線II
Alk，Alk′＝烷基反應8酮官能團向胺官能團的轉化通過用乙酸銨(為了得到伯胺)，式H2NAlk的胺(為了得到仲胺)或式HNAlkAlk′的胺(為了得到叔胺)處理而實現(xiàn)，其中Alk和Alk′各自代表如前定義的烷基鏈。反應在氰基硼氫化鈉存在下，在極性質(zhì)子溶劑，例如醇類溶劑，在甲醇或乙醇中進行。反應9與鹽酸羥胺和乙酸鈉反應得到預期的肟。反應介質(zhì)是極性的非質(zhì)子性的，優(yōu)選醇介質(zhì)，例如甲醇或乙醇。作為所用溶劑的函數(shù)，反應溫度選自20℃至80℃的范圍，例如在甲醇中為40℃。反應10肟(XIX)如反應5或6中所述處理。反應11胺官能團如反應5或6中所述處理。
反應路線III
A＝烷基，芳基，芳基烷基→當R5＝H時反應12式(VI)的化合物在式Ph3P＝CH2化合物的作用下，或在其中A代表如前定義的烷基，芳基或芳基烷基的式Ph3P＝CH-A化合物的作用下用于Wittig反應，得到式(XXIV)化合物。此反應在四氫呋喃中，在60℃至70℃之間的溫度下進行，通過叔丁醇鉀的作用得到膦內(nèi)鎓鹽。反應13a螺-環(huán)氧官能團通過二甲基硫化物與實施例(VI)化合物的作用得到。反應13b螺-環(huán)氧官能團通過在二氯甲烷中，在0℃間氯過氧化苯甲酸作用得到。反應14環(huán)氧化物的進攻是通過其中Ra如前定義的式RaSNa的化合物在合適的溶劑，例如二甲基甲酰胺中進行的。第二次進攻任何通過其中Rb如前定義而X代表鹵原子的式Rb-X的鹵化物進行的，此進攻在溴化銀存在下在三氯甲烷中進行。在其中Ra和Rb一起形成環(huán)的情況下，反應將以一步用式
的化合物進行。
式(VI)至(XXIX)的一批化合物形成式(Id)化合物，它最終與其中R如前定義而X代表鹵原子的式R-CO-X的鹵化物在上面定義的反應5所述的操作條件下作用，或者與其中R如前定義的式R-CO-NCO的異氰酸酯在上面定義的反應6中所述的操作條件下作用。這些反應由如下路線表達
其中R，R2，R3，R4，R5，R6，R7，X和Y如前定義，式(Ib)和(Ic)的一批化合物形成式(I)的一批化合物，如果合適，通過標準技術純化，如果需要，通過標準分離技術分離其幾何異構體和光學異構體，如果需要，將其轉化為其N-氧化物，S-氧化物，其與酸的藥學上可接受的加成鹽，或轉化為其季銨鹽。
本發(fā)明化合物也可以從式(II′)化合物
其中R2，R3，R5和R7如前定義，與式(III′)的鋰試劑R6-Li (III′)其中R6如前定義，在如式(II)化合物與式(III)化合物反應所述的操作條件下反應，得到如前定義的式(IV)化合物。
對于其中R6代表烷基，烯基，炔基或烷基環(huán)氧基的式(I)化合物可以有利地根據(jù)如下合成路線得到
其中R2，R3，R5和R7如前定義，而R6′代表烷基或芳基烷基，烷基鏈含有1至8個碳原子。
其中R和R′如前定義的基團-CO-NH-CO-R和-CO-NH-CO-R′，當它們?nèi)〈?I)化合物時，可以有利地選擇性裂解為基團-CO-NH2。此裂解反應優(yōu)選地在硅膠柱上，通過液相色譜(HPLC)，例如在RP18柱上進行，或在控制的酸性或堿性條件下進行。
一般地，在上述合成的各個步驟中得到的化合物的幾何或光學異構體的分離可以在本專業(yè)熟練的技術人員認為合適的時候進行。類似地，取決于化合物所帶的取代基的穩(wěn)定程度，存在于上面的各種反應可以以與存在于本發(fā)明中不同的，并且本專業(yè)熟練的技術人員認為更合適的順序進行。
式(I)化合物具有有利的藥理性質(zhì)，因為這些化合物是強有力的血管生成抑制劑，它具有一般比對照化合物低得多的毒性的優(yōu)點。因此它們具有優(yōu)良的治療指數(shù)。這些化合物也發(fā)現(xiàn)了作為抗腫瘤劑的治療應用，在抑制轉移瘤的形成和生長，以及在治療糖尿病型視網(wǎng)膜病，風濕性關節(jié)炎，血管瘤和冠狀動脈疾病中的應用，及與血管生成有關疾病的治療。
本發(fā)明的主題還包括含有式(I)化合物，其可能的光學和/或幾何異構體和其與酸的可能的藥用加成鹽，單獨或與一種或多種非毒性載體或賦形劑混合的藥物組合物。
在本發(fā)明的藥物組合物中，可被提到且更具體的有適合口服，非腸道，鼻內(nèi)，直腸，經(jīng)舌，經(jīng)皮，經(jīng)眼或呼吸道給藥的組合物，和以簡單的或糖衣片劑，舌下片劑，明膠膠囊，拴劑，乳膏，軟膏，皮膚凝膠，貼片，可注射或可飲用的制劑，氣霧劑，滴眼劑或滴鼻劑的組合物。合適的劑量取決于患者的年齡和體重，給藥的途徑，治療適應癥和任何相關的治療的性質(zhì)，可以一次或多次給藥，劑量在每天0.01至1g之間。
下列實施例舉例說明本發(fā)明，但并不在任何意義上限制本發(fā)明。原料是已知的或從已知的工藝制備。實施例11-氯乙酰基-5-(庚-1-炔基)-5-甲基二氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮步驟A8-(2-呋喃基)壬-6-基-8-醇在氮氣氣氛中，將46.95ml正丁基鋰(2.5M)的己烷溶液滴加到冷卻到-78℃的含有14ml(106.7mmol)1-庚炔的150ml乙醚溶液中。在-78℃繼續(xù)攪拌1小時。然后加入12.89ml(106.7mmol)2-乙?；秽?50ml甲苯中的溶液?；旌衔镌?78℃再攪拌1小時。溶液然后用飽和氯化鈉水溶液水解，然后用戊烷提取。收集的有機相用硫酸鎂干燥然后過濾并濃縮。得到22g棕色液體，對應于所需的產(chǎn)物，并以現(xiàn)有狀態(tài)用于隨后的合成。
步驟B2-(庚炔-1-基)-2-甲基-3-氧代-二氫[2H]吡喃-6-醇將8.62g(48.4mmol)N-溴代琥珀酰亞胺加入被冷卻到0℃含有10g(48.4mmol)上面步驟中得到的化合物的750ml四氫呋喃/水混合物(2∶1)溶液中，混合物在0℃攪拌1小時，然后將反應介質(zhì)用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，然后用戊烷提取，常規(guī)處理有機相給出11.63g橙/褐色液體，對應于所需產(chǎn)品，并以現(xiàn)有狀態(tài)用于隨后的合成。
步驟C1-氯乙酰基-5-(庚-1-炔基)-5-甲基二氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮在惰性氣氛中，0℃下，將10.75g(7.6ml；90mmol)異氰酸氯代乙?；ゼ尤?0g上面步驟中得到的化合物的二氯甲烷溶液中，將反應介質(zhì)攪拌直到原料消失(反應通過薄層色譜監(jiān)測)，溶液然后用飽和氯化鈉水溶液水解，然后用二氯甲烷提取，常規(guī)處理有機相，并通過硅膠柱色譜純化(洗脫劑4/1庚烷/乙酸乙酯)后，給出4g所需的化合物，有5-(庚-1-炔-1-基)-5-甲基二氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮的兩種非對映異構體A和B，為褐色油狀物，將其結晶(Rf＝0.28，非對映異構體A；Rf＝0.16，非對映異構體B；洗脫劑2/1乙醚/二氯甲烷)。元素分析(實驗式C16H20ClNO5，分子量341.79)C H N Cl％實測56.30 5.934.06 10.63％計算56.23 5.904.10 10.37實施例21-氯乙?；?5-(庚-1-烯基)-5-甲基二氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮在1g Lindlar催化劑存在下，將2g(115.9mmol)在實施例1中得到的化合物溶于100ml苯中，混合物在氫氣存在下在大氣壓下攪拌直到原料完全消失，硅藻土濾過之后，將濾液在減壓下濃縮，得到2g白色固體。元素分析(實驗式C16H22ClNO5，分子量343.81)C H N Cl％實測56.166.513.8811.10％計算55.906.454.0710.31實施例31-氯乙?；?5-(3-戊基環(huán)氧乙烷-2-基)-5-甲基二氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮將60mg(0.18mmol)在實施例2中得到的化合物在6ml用二甲基二環(huán)氧乙烷飽和的丙酮溶液存在下在0℃進行氧化反應。在此溫度下將反應介質(zhì)攪拌1小時。減壓蒸發(fā)溶劑，所得的油狀殘余物與甲苯共沸蒸餾。減壓濃縮后，真空干燥，以凍干物的形式得到所需化合物。元素分析(實驗式C16H22ClNO6，分子量35981)C HN Cl％實測53.49 6.193.749.77計算 53.41 6.163.899.85實施例46-[1-氯乙?；?5-(3-戊基環(huán)氧乙烷-2-基)-5-甲基四氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮]螺-2′-環(huán)氧乙烷(實施例13化合物的異構體)步驟A5-(庚-1-炔基)-5-甲基-6-亞甲基二氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮將28ml叔丁醇鉀(1M)的四氫呋喃溶液加入懸浮于40ml四氫呋喃中的10g(28mmol)溴化三苯基甲基膦中，反應混合物在60-70℃加熱1小時。然后將混合物冷卻至0℃，并加入在30ml四氫呋喃中稀釋的在實施例1中得到的2.5g(9.35mmol)5-(庚-1-炔基)-5-甲基二氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮的非對映體A。在室溫下攪拌兩小時后，將反應介質(zhì)用飽和氯化鈉水溶液水解，并用乙醚提取。常規(guī)處理有機相，并通過硅膠柱色譜純化(洗脫劑2/1庚烷/乙酸乙酯)后，給出2.08g所需的化合物。
步驟B6-[5-(3-庚-1-炔基)-5-甲基四氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮]螺-2′-環(huán)氧乙烷在0℃，將5g(20.5mmol)70％間氯過苯甲酸加入1.8g(6.8mmol)在上面步驟中得到的化合物在230ml二氯甲烷中的溶液中，回升到室溫后，將反應介質(zhì)攪拌12小時。濾除固體形式，濾液用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌。常規(guī)處理有機相給出5g白色固體，將其用硅膠色譜(洗脫劑1/1庚烷/乙酸乙酯)純化，給出1.6g期望的化合物。
步驟℃6-[5-(3-庚-1-烯基)-5-甲基四氫吡喃[3，2-d]噁唑-2-酮]螺-2′-環(huán)氧乙烷將670mg(2.39mmol)在上面步驟中得到的化合物用于在實施例2中所述的氫化反應給出660mg白色固體。
步驟D6-[5-(3-戊基環(huán)氧乙烷-2-基)-5-甲基四氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮]螺-2-環(huán)氧乙烷將660mg(2.35mmol)在上面步驟中得到的化合物在實施例3中所述的條件下氧化給出650mg白色粉末形式的期望化合物。
步驟E6-[1-氯代乙?；?5-(3-戊基環(huán)氧乙烷-2-基)-5-甲基四氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮]螺-2′-環(huán)氧乙烷在-78℃，將467μl(0.746mmol)正丁基鋰加入200mg(0.71mmol)在上面步驟中得到的化合物在5ml四氫呋喃中的溶液中。攪拌半小時后，加入84mg(0.746mmol)2-氯代乙酰氯。攪拌10分鐘后，將反應介質(zhì)用飽和氯化鈉水溶液水解并用乙醚提取。常規(guī)處理有機相給出140mg對應于所需產(chǎn)物的白色固體。Rf＝0.39(1/1庚烷/乙酸乙酯)。元素分析(實驗式C17H24ClNO6，分子量373.84)C H N％實測54.236.483.59計算 54.626.473.75實施例56-[1-氯代乙?；被柞；?5-(3-戊基環(huán)氧乙烷-2-基)-5-甲基四氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮]螺-2′-環(huán)氧乙烷根據(jù)在實施例4中所述的過程，用異氰酸2-氯代乙?；ゴ嬖诓襟EE中2-氯代乙酰氯，從2-乙酰基呋喃和1-庚炔開始得到化合物。元素分析(實驗式C18H25ClN2O7，分子量414.85)C HN％實測51.416.026.56％計算51.866.046.72根據(jù)在實施例4中所述的過程操作，用適當?shù)孽；鹊玫綄嵤├?和7的化合物。實施例66-[1-肉桂?；?5-(3-戊基環(huán)氧乙烷-2-基)-5-甲基四氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮]螺-2′-環(huán)氧乙烷(非對映異構體A)Rf＝0.34(1/1庚烷/乙酸乙酯)元素分析(實驗式C24H29NO6，分子量427.50)C H N％實測66.846.893.13％計算67.436.843.28實施例76-[1-肉桂酰基-5-(3-戊基環(huán)氧乙烷-2-基)-5-甲基四氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮]螺-2′-環(huán)氧乙烷(非對映異構體B)Rf＝0.4(1/1庚烷/乙酸乙酯)元素分析(實驗式C24H29NO6，分子量427.50)C H N％實測66.856.803.29％計算67.436.843.28根據(jù)在實施例4中所述的過程操作，在步驟E中用過量的2-氯代乙酰氯并在步驟A中用適當?shù)娜驳玫綄嵤├?和9的化合物。實施例86-[1-氯代乙?；?5-(1-羥基-2-氯代庚基)-5-甲基四氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮]螺-2′-環(huán)氧乙烷元素分析(實驗式C17H25Cl2NO6，分子量410.30)CH N Cl％實測49.696.13 3.2917.65％計算49.776.14 3.4117.28實施例96-[1-氯代乙?；?5-(1-羥基-2-氯-5-戊基苯基)-5-甲基四氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮]螺-2′-環(huán)氧乙烷元素分析(實驗式C21H25Cl2NO6，分子量458.34)CH N Cl％實測54.455.62 2.7017.08％計算55.035.49 3.0515.47實施例106-[1-氯代乙?；?5-庚基-5-甲基四氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮]螺-2-環(huán)氧乙烷根據(jù)實施例4，步驟A，B和E所述的過程從步驟A中5-甲基-5-庚基二氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮開始，[它本身通過將在實施例1中得到的5-(庚-1-炔基)-5-甲基二氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮的非對映異構體A的催化氫化(鈀，硫酸鋇，在乙酸乙酯中，1大氣壓)得到]，得到標題化合物。元素分析(實驗式C17H26ClNO5，分子量359.85)CH NCl％實測56.627.203.7810.51％計算56.747.283.899.85實施例11-11-氯代乙?；?5-庚基二氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮(實施例11-2的異構體)在氫氣氛中，將5g(24.5mmol)根據(jù)實施例1的步驟A所述的過程從呋喃甲醛和1-庚炔起始得到的化合物與1.5g Lindlar催化劑在100ml苯中接觸。得到5g 1-(呋喃-2′-基)辛-1-醇并根據(jù)在實施例1的步驟B和C所述的過程處理，粗產(chǎn)物通過色譜分離給出與實施例11-2的化合物一起的標題化合物。Rf＝0.39(60/40環(huán)己烷/乙酸乙酯)元素分析(實驗式C15H22ClNO5，分子量331.79)C HN Cl％實測54.306.204.24 10.68％計算54.306.684.22 10.68實施例11-21-氯代乙?；?5-庚基二氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮(實施例11-1的異構體)在實施例11-1得到的粗產(chǎn)物的純化過程中得到所要化合物。Rf＝0.28(60/40環(huán)己烷/乙酸乙酯)光譜特征1H NMR，(DMSO)，δ(ppm)6(1H，d)；4.82(1H，d)；4.75(1H，m)；4.72(1H，d)；4.17(1H，dd)；3.0-2.8(2H，AB)；1.72(1H，m)，1.52(1H，m)；1.45-1.15(10H，m)；0.82(3H，t).實施例121-氯代乙?；?5-[3-(3-苯基丙基)環(huán)氧乙烷-2-基]-5-甲基二氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮根據(jù)實施例2然后3所述的過程，在實施例1的步驟A中用適當?shù)囊胰惭苌锏玫剿衔?。元素分?實驗式C20H22ClNO6，分子量407.85)C HN Cl％實測59.235.383.258.79％計算58.905.443.438.69實施例136-[1-氯代乙?；?5-(3-戊基環(huán)氧乙烷-2-基)-5-甲基四氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮]螺-2′-環(huán)氧乙烷(實施例4化合物的異構體)步驟A5-(庚-1-烯基)-5-甲基二氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮將在實施例1的步驟C中得到的5-(庚-1-炔-1-基)-5-甲基二氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮的非對映異構體A根據(jù)實施例2中所述的過程催化氫化。
步驟B6-[1-氯代乙?；?5-(3-戊基環(huán)氧乙烷-2-基)-5-甲基四氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮]螺-2′-環(huán)氧乙烷將1.25g(4.7mmol)在上述步驟中得到的化合物在0℃與從4.92g(24.1mmol)碘化三甲基锍和24.1mmol正丁基鋰在15ml四氫呋喃中得到的二甲基硫內(nèi)鎓鹽反應。反應介質(zhì)在0℃至室溫攪拌15小時，然后用飽和氯化鈉水溶液水解，并用乙醚提取。常規(guī)處理有機相給出1.3g黃色固體，將其通過硅膠色譜純化。此化合物然后進行在實施例4步驟D和E中所述的反應。Rf＝0.35(1/1庚烷/乙酸乙酯)元素分析(實驗式C17H24ClNO6，分子量373.84)CH N Cl％實測54.386.383.589.60％計算54.626.473.759.48實施例141-氨基甲?；?5-(3-戊基環(huán)氧乙烷-2-基)-5-甲基二氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮將在實施例1步驟C中得到的5-(庚-1-炔基)-5-甲基二氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮的非對映異構體A根據(jù)實施例2和3中所述的過程進行催化氫化，環(huán)氧化，然后根據(jù)實施例5所述的過程用異氰酸2-氯代乙酰基酯?；?，接著濾過硅膠。光譜特征1H NMR，(DMSO)，δ(ppm)7.7(1H，s)；7.3(1H，s)；6.2(1H，d)；4.95(1H，m)；3.0(4H，m)；1.8(2H，m)；1.6-1.3(9H，m)，0.9(3H，t)實施例151-氯代乙?；?5-(庚-1-烯基)-6-羥基-5-甲基四氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮步驟A5-(庚炔-1-基)-6-羥基-5-甲基四氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮在-78℃，將210mg(0.768mmol)在實施例1中得到的非對映異構體A用1.57mmol超級-氫化物(LiEt3BH)處理。攪拌15分鐘后，反應介質(zhì)連續(xù)用水，10％氫氧化鈉水溶液然后15％過氧化氫水溶液水解，然后用乙酸乙酯提取。硫酸鈉干燥有機相后，真空濃縮，以黃色油狀物的形式得到200mg所需化合物。
步驟B1-氯代乙酰基-5-(庚-1-烯基)-6-羥基-5-甲基四氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮將在上述步驟中得到的化合物根據(jù)實施例2所述的過程進行催化氫化，然后根據(jù)實施例4步驟E所述的過程用2-氯代乙酰氯?；９庾V特征1H NMR，(DMSO)，δ(ppm)5.7(1H，d)；5.5(2H，m)；5.35(1H，d)；4.85(2H，dd)；4.45(1H，m)，3.6(1H，m)2.4-2.2(3H，m)；2.0(1H，m)，1.5-1.3(9H，m)；0.9(3H，t)實施例161-氯代乙?；被柞；?5-(庚炔-1-基)-6-羥基-5-甲基四氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮將從實施例1得到的非對映異構體A開始得到的化合物用超級-氫化物(LiEt3BH)根據(jù)實施例15步驟A的操作條件處理，然后根據(jù)實施例4步驟E的過程用異氰酸氯代乙酰基酯處理。光譜特征1H NMR，(DMSO)，δ(ppm)6.0(1H，d)；5.45(1H，d)；4.6(2H，s)；4.55(1H，m)；3.8(1H，m)；2.4(2H，m)；2.3-2.15(4H，m)；1.5-1.25(6H，m)；0.9(3H，t).實施例171-氯代乙?；被柞；?6-氯代乙?；被柞Ｑ趸?5-(庚-1-炔基)-5-甲基四氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮根據(jù)實施例16的過程，在最后步驟中用過量的異氰酸氯代乙?；サ玫交衔铩Ｔ胤治?實驗式C20H25Cl2N3O8，分子量506.34)C H NCl％實測47.095.018.2214.23％計算47.444.988.3014.00實施例186-[1-苯甲?；?5-(3-戊基環(huán)氧乙烷-2-基)-5-甲基四氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮]螺-2′-環(huán)氧乙烷根據(jù)實施例4所述的過程，在步驟E中用苯甲酰氯代替2-氯代乙酰氯得到化合物。光譜特征1H NMR，(DMSO)，δ(ppm)7.6-7.4(5H，m)；6.1(1H，d)；4.8(1H，q)；3.1(1H，d)；2.85(2H，m)；2.7(1H，d)2.3(2H，m)；1.8(2H，m)；1.6-1.4(9H，m)；0.9(3H，t).
根據(jù)實施例1和2所述的過程處理，用5-苯基戊炔起始，分別得到實施例19和20的化合物實施例191-氯代乙?；?5-甲基-5-(5-苯基戊-1-炔基)二氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮元素分析(實驗式C20H20ClNO5，分子量389.84)C H N Cl％實測61.445.173.539.53％計算61.225.173.599.09實施例201-氯代乙?；?5-甲基-5-(5-苯基戊-1-烯基)二氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮光譜特征1H NMR，(DMSO)，δ(ppm)7.5-7.3(m，5H)；6.0(d，1H)；5.65(m，1H)；5.35(broad d，1H)4.97-4.7(m，3H)；3.0(m，2H)；2.6(broad triplet，2H)；2.3(m，2H)；1.6(m，2H)；1.4(s，3H).實施例211-氯代乙?；?5-甲基-5-(5-苯基戊基)二氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮通過氫化在實施例19中得到的化合物得到化合物。元素分析(實驗式C20H24ClNO5，分子量393.87)CH NCl％實測60.886.293.459.04％計算60.996.146.569.00實施例221-氯代乙?；?5-庚基-5-甲基二氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮通過催化氫化在實施例1得到的化合物得到化合物。元素分析(實驗式C16H24ClNO5，分子量345.83)C H N Cl％實測55.927.033.8510.16％計算55.577.004.0510.25實施例231-氯代乙?；?5-(3-甲氧基丙-1-炔基)-5-甲基二氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮根據(jù)實施例1所述的過程，從3-甲氧基丙炔開始得到化合物。元素分析(實驗式C13H14ClNO6，分子量315.71)CH N Cl％實測48.894.514.1711.42％計算49.464.474.4411.2 3實施例241-氯代乙?；?5-(5-甲基己-1-炔基)-5-甲基二氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮根據(jù)實施例1所述的過程，從5-甲基己炔得到化合物。元素分析(實驗式C16H20ClNO5，分子量341.79)C HN Cl％實測56.865.81 4.13 10.50％計算56.235.90 4.10 10.37實施例251-氯代乙?；?5-(3-甲氧基丙基)-5-甲基二氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮通過催化氫化實施例23的化合物得到化合物。元素分析(實驗式C13H18ClNO6，分子量319.74)C H N Cl％實測49.085.66 4.31 11.27％計算48.835.67 4.38 11.09實例261-氯代乙?；?5-(5-甲基己基)-5-甲基二氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮通過催化氫化實施例24的化合物得到化合物。元素分析(實驗式C16H24ClNO5，分子量345.83)C HN Cl％實測55.857.16 3.70 10.00％計算55.577.00 4.05 10.25從實施例4步驟B的化合物，根據(jù)實施例4步驟E所述的過程，用異氰酸2-氯代乙?；ゴ?-氯代乙酰氯，得到實施例27和28的化合物。實施例276-[1-氯代乙?；被柞；?5-(庚-1-炔基)-5-甲基四氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮]螺-2-環(huán)氧乙烷元素分析(實驗式C18H23ClN2O6，分子量398.85)C H N Cl％實測54.735.85 7.01 8.84％計算54.215.81 7.02 8.89實施例286-[1-氨基甲?；?5-(庚-1-炔基)-5-甲基四氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮]螺-2-環(huán)氧乙烷元素分析(實驗式C16H22N2O5，分子量322.36)C H N％實測59.656.948.58％計算59.626.888.69實施例296-[1-氯代乙?；?5-[3-(3-苯基丙基)環(huán)氧乙烷-2-基]-5-甲基四氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮]螺-2′-環(huán)氧乙烷根據(jù)實施例4，步驟A至E所述的過程，在步驟A用適當?shù)囊胰惭苌锏玫交衔?。元素分?實驗式C21H24ClNO6，分子量421.88)C H NCl％實測59.675.663.298.91％計算59.795.733.328.40實施例306-[1-氯代乙酰基-5-(1-氯代乙?；被柞Ｑ趸?2-氯-5-苯基戊基)-5-甲基四氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮]螺-2′-環(huán)氧乙烷通過用1當量異氰酸2-氯代乙酰基酯在二氯甲烷中處理實施例9的化合物得到化合物。
在0℃攪拌2小時并水解后，有機相用二氯甲烷提取。用硫酸鎂干燥有機相后，濃縮并在乙醚中研制，以白色粉末形式得到所需化合物。元素分析(實驗式C24H27Cl3N2O8，分子量577.85)C H N Cl％實測49.274.674.7918.49％計算49.894.714.8518.41實施例311-氯代乙?；被柞；?6-氯代乙?；被柞Ｑ趸?5-庚基-5-甲基四氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮根據(jù)實施例17所述的過程，從實施例1(步驟C)得到的非對映異構體A開始得到化合物，該原料先通過催化氫化還原為5-甲基-5-庚基二氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮。元素分析(實驗式C20H29Cl2N3O8，分子量510.38)C H N Cl％實測46.835.707.9214.00％計算47.075.738.2313.89實施例-32-11-氯代乙?；被柞；?6-氨基甲酰氧基-5-庚基-5-甲基四氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮在RP18上液相層析(HPLC)純化實施例31的化合物的過程中得到的化合物。元素分析(實驗式C18H28ClN3O7，分子量433.89)C H N Cl％實測49.766.509.628.77％計算49.836.509.688.17下面實施例32-2，32-3和32-4的化合物通過在RP18柱上液相層析(HPLC)連續(xù)裂解實施例17的化合物而得到。
實施例32-21-氯代乙?；被柞；?6-氨基甲酰氧基-5-(庚-1-炔基)-5-甲基四氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮元素分析(實驗式C18H24ClN3O8，分子量429.86)C H N Cl％實測50.665.709.638.10％計算50.305.639.788.25實施例32-31-氨基甲?；?6-氯代乙酰基氨基甲酰氧基-5-(庚-1-炔基)-5-甲基四氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮元素分析(實驗式C18H24ClN3O8，分子量429.86)C H N Cl％實測50.265.689.438.17％計算50.305.639.788.25實施例32-41-氨基甲?；?6-氨基甲酰氧基-5-(庚-1-炔基)-5-甲基四氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮光譜特征1H NMR，(DMSO)，δ(ppm)7.52(1H，s)；7.11(1H，s)；6.5(2H，s)；5.81(1H，d)；4.6(1H，t)；4.31(1H，m)；2.66-2.3(2H，m)；2.25(2H，t)，1.55-1.25(6H，m)；1.35(3H，s)；0.88(3H，t).
根據(jù)實施例31所述的過程，在實施例1的步驟A中用適當?shù)娜惭苌?，得到實施?3和34的化合物。實施例331-氯代乙?；被柞；?6-氯代乙?；被柞Ｑ趸?5-(苯基戊-1炔基)-5-甲基四氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮元素分析(實驗式C24H25Cl2N3O8，分子量554.39)C HN Cl％實測51.794.457.2413.09％計算52.004.557.5812.79實施例341-氯代乙酰基氨基甲?；?6-氯代乙酰基氨基甲酰氧基-5-(5-苯基戊基)-5-甲基四氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮元素分析(實驗式C24H29Cl2N3O8分子量558.42)C H N Cl％實測51.865.197.4712.99％計算51.625.237.5212.70實施例351-氯代乙?；被柞；?5-(庚-1-炔基)-5-甲基二氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮根據(jù)實施例4步驟E上述的過程，從實施例1步驟C的非對映異構體A(5-(庚-1-炔基)-5-甲基二氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮)得到所要化合物，該原料與異氰酸2-氯代乙?；シ磻皇?-氯代乙酰氯。元素分析(實驗式C17H21ClN2O6，分子量384.82)C HN Cl％實測52.875.567.169.47％計算53.065.507.289.21實施例361-氯代乙?；被柞；?5-(5-甲基己-1-炔基)-5-甲基二氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮根據(jù)實施例35所述的過程，在實施例的步驟A中用適當?shù)娜惭苌锏玫交衔铩Ｔ胤治?實驗式C17H21ClN2O6，分子量384.82)C H N Cl％實測53.135.597.089.32％計算53.065.507.289.21實施例371-氯代乙?；被柞；?5-(5-甲基己-1-基)-5-甲基二氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮通過實施例35化合物的催化氫化得到化合物。元素分析(實驗式C12H25ClN2O6，分子量388.85)C H N Cl％實測53.036.577.129.29％計算52.516.487.209.12實施例381-氨基甲?；?5-(5-甲基己基)-5-甲基二氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮在RP18上通過HPLC純化實施例37化合物的過程中得到的化合物。元素分析(實驗式C15H24N2O5，分子量312.37)C H N％實測58.107.848.86％計算57.687.748.97實施例391-氯代乙酰基氨基甲?；?5-庚基-5-甲基二氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮根據(jù)實施例35的過程，通過在實施例1的步驟A中，在-78℃，四氫呋喃中，將呋喃鋰試劑與辛醛反應得到該化合物。元素分析(實驗式C16H23Cl4O6，分子量374.82)C HN Cl％實測51.356.177.409.47％計算51.276.187.479.46實施例40N-(1-氯代乙?；?5-庚基-5-甲基-2-氧代-全氫吡喃并[3，2-d]噁唑-6-基)乙酰胺步驟AN-(5-庚基-5-甲基-2-氧代-全氫吡喃并[3，2-d]噁唑-6-基)乙酰胺從5-甲基-5-庚基二氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮通過在氰基硼氫化鈉(20eq)存在下在甲醇中，室溫下用乙酸銨(9eq)處理1小時得到該化合物，原料本身是通過催化氫化(Pd/C，乙酸乙酯，1大氣壓)而得到。真空濃縮后，反應介質(zhì)在室溫下在乙酸/乙酸酐混合物中稀釋并攪拌10小時。真空濃縮并硅膠層析(1/4庚烷/乙酸乙酯)后，得到N-(5-庚基-5-甲基-2-氧代-全氫吡喃并[3，2-d]噁唑-6-基)乙酰胺，將其以現(xiàn)有狀態(tài)用于后續(xù)合成。
步驟BN-(1-氯代乙?；?5-庚基-5-甲基-2-氧代-全氫吡喃并[3，2-d]噁唑-6-基)乙酰胺在步驟A得到的化合物根據(jù)實施例4步驟E的過程用2-氯代乙酰氯處理，以白色粉末的形式得到所需化合物。光譜特征1H NMR，(DMSO)，δ(ppm)8.5(1H，s)；6.55(1H，d)；6.15(1H，d)；5.0(1H，dd)；4.8(2H，dd)；2.0(3H，s)；1.9(1H，m)；1.55(1H，m)；1.45(5H，m)；1.6-1.10(10H，m)；0.85(3H，t)實施例411-氯代乙酰基二氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮從根據(jù)M.P.Georgiadis et al.，Org.Prep.Proc. Int.，(1992)，24(1)，95-118)制備的6-羥基-2H-吡喃-3(6)酮，根據(jù)實施例步驟C的過程得到該化合物，接著在室溫，在丙酮中處理得到的粗產(chǎn)物24小時。元素分析(實驗式C8H8ClNO5，分子量233.61)C H N Cl％實測41.483.786.3015.13％計算41.133.456.0015.18實施例421-氯代乙?；?5-庚基-5-甲基二氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮6-(O-乙?；?步驟A5-(庚-1-炔基)-5-甲基二氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮6-肟將鹽酸羥胺(1.8g；0.00259mol)和乙酸鈉(3g；0.022mol)加入在實施例1步驟C得到的5-(庚-1-炔基)-5-甲基二氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮的非對映異構體A(1.08g；0.004mol)在甲醇(35ml)中的溶液中。反應介質(zhì)在40℃攪拌12小時。然后將反應介質(zhì)濃縮。殘余物在乙醚中稀釋并用水洗。有機相用硫酸鎂干燥然后濃縮。所得的殘余物在乙醚中處理，所得的產(chǎn)物從己烷中沉淀。得到米色粉末(700mg)，將其以現(xiàn)有狀態(tài)用于后續(xù)合成。
步驟BN-(5-庚基-5-甲基-2-氧代-2，3a，5，7a-四氫-1H-吡喃并[3，2-d]噁唑-6-基)乙酰胺將在步驟A得到的化合物(400mg，1.4mol)在乙酸(12ml)/乙酸酐(40ml)混合物中，在Pd/C(80mg)存在下，在氫氣氛中，在大氣壓和室溫下攪拌14小時。然后將反應介質(zhì)濾過硅藻土并與甲苯共沸蒸餾。得到膠狀殘余物，它在乙醚/戊烷混合物中結晶化。這樣得到240mg米色粉末，該產(chǎn)物以現(xiàn)有狀態(tài)用于后續(xù)合成。濾液主要由5-庚基-5-甲基二氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮6-(O-乙?；?組成，它將用于制備實施例42的化合物。
步驟C1-氯代乙?；?5-庚基-5-甲基二氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮6-(O-乙酰基肟)在步驟B得到的化合物在實施例4步驟E所述的操作條件下，在正丁基鋰存在下，用2-氯代乙酰氯處理。光譜特征1H NMR，(DMSO)，δ(ppm)6(d，1H)；4.9(m，2H)；4.75(d，1H)；3.65(dd，1H)；2.6(dd，1H)；2.05(s.3H)；1.71(m，2H)；1.45(s，3H)；1.25(m，10H)；0.9(t，3H).實施例431-氯代乙酰基-5-庚基-5-甲基二氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮6-肟用2-氯代乙酰氯處理(在實施例4步驟E所述的操作條件下)在實施例42步驟A得到的化合物給出所需產(chǎn)物。光譜特征1H NMR，(DMSO)，δ(ppm)11(s，1H)；6.05(d，1H)；4.9-4.6(AB+m，3H)；3.15(dd，1H)；2.85(dd，1 H)；2.25(m，2H)；1.65(s，3H)；1.5-1.20(m，10H)；0.85(t，3H).實施例446-丁基-1-氯代乙?；?5-庚基-5-甲基-6-羥基四氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮用2-氯代乙酰氯在正丁基鋰存在下處理在實施例11-1得到的粗產(chǎn)物給出粗產(chǎn)物，將其通過硅膠柱色譜純化得到所需產(chǎn)物。光譜特征1H NMR，(DMSO)，δ(ppm)5.95(1H，d)；4.8(2H，dd)；4.3(1H，q)；3.55-3.45(1H，d)；2.60-2.55(2H，dd)；1.8-1.2(19H，m)；0.9(6H，t).實施例45氯代乙?；?5-己基二氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮步驟A1-(2-呋喃基)庚烷-1-醇將105ml在己烷中的正丁基鋰(2.5M)滴加到冷卻至0℃的含有38.2ml(35.77g，525.4mmol)呋喃在500ml無水四氫呋喃中的溶液中。在0℃保持攪拌1小時。然后將反應介質(zhì)冷卻至-78℃并滴加36.76ml(262.7mmol)庚醛在無水四氫呋喃中的溶液。然后將溶液用飽和氯化鈉水溶液水解并用戊烷提取。收集的有機相用硫酸鎂干燥然后過濾并濃縮。得到一橙色油狀物(38.6g)，對應于所需產(chǎn)物，并將其以現(xiàn)有狀態(tài)用于后續(xù)合成。
步驟B1-氯代乙?；?5-己基二氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮將步驟A的化合物進行實施例1中步驟B和C的過程給出兩種異構體的混合物。非對映異構體A通過硅膠色譜分離。Rf＝0.39(80/20環(huán)己烷/乙酸乙酯)。光譜特征1H NMR，(DMSO)，δ(ppm)6.22(d，1H)；4.85-4.72(dd，2H)；4.91(m，1H)；4.07(dd，1H)；3.0(dd，1H)；2.9(dd，1H)；1.75(m，1H)；1.6(m，1H)；1.45-1.15(m，8H)；0.83(t，3H).實施例461-氯代乙?；?5-己基二氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮在實施例45合成過程中得到的第二個非對映異構體。Rf＝0.33(展開劑環(huán)己烷/乙酸乙酯)光譜特征1H NMR，(DMSO)，δ(ppm)5.98(d，1H)；4.82-4.72(dd，2H)；4.78(m，1H)；4.2(dd，1H)；3.0(dd，1H)，2.85(dd，1H)；1.7(m，1H)；1.55(m，1H)；1.45-1.15(m，8H)；0.83(t，3H).實施例47(3aS，5R，7aS)-1-氯代乙?；?5-三苯甲氧基甲基二氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮
根據(jù)實施例1的步驟B和C的過程，從(1R)-1-(2-呋喃基)-2-三苯甲氧基乙醇(在M.P. Georgiadis et al.，Pol.J.Chem，(1990)，64，823-826)起始得到該化合物。光譜特征1H NMR，(DMSO)，δ(ppm)7.5-7.2(15H，m)；6.4(1H，d)；5.05(1H，m)；4.8(2H，AB)；4.4(1H，t)；3.35(2H，d)；3.2(1H，d)；3.0(1H，d).實施例482-(1-氯代乙?；?2，6-二氧代二氫吡喃并[3，2-d]噁唑-5-基)乙基乙酸酯通過在實施例1步驟C所述的過程，從(6-羥基-3-氧代-3，6-二氫[2H]吡喃-2-基)乙酸乙酯(根據(jù)Sato et al.，J.Org.Chem.，(1989)，54，2085-2091制備的)起始得到的化合物。實施例49芐基-[(1-氯代乙?；?5-庚基-6-羥基-5-甲基-2-氧代四氫吡喃并[3，2-d]噁唑-6-基)甲基]甲基锍根據(jù)實施例10所述的過程，通過6-(5-庚基-5-甲基四氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮]螺-2-環(huán)氧乙烷與甲基二硫醇鈉在二甲基甲酰胺中反應，然后在三氯甲烷中的氯化銀存在下與芐基氯反應，然后根據(jù)實施例4的步驟E所述的過程進行氯代乙?；玫剿衔?。實施例50芐基-[(1-氯代乙酰基-6-氯代乙?；被柞Ｑ趸?5-庚基-5-甲基-2-氧代四氫吡喃并[3，2-d]噁唑-6-基)甲基]甲基锍通過在實施例30中所述的操作條件下用異氰酸2-氯代乙?；ヌ幚韺嵗?9的化合物得到該化合物。實施例512-[(1-氯代乙?；?5-庚基-6-羥基-5-甲基-2-氧代四氫吡喃并[3，2-d]噁唑-6-基)甲基]-1，3-二氫苯并[c]噻吩鎓通過催化氫化在實施例4步驟B得到的化合物而得到的6-(5-庚基-5-甲基四氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮)螺-2′-環(huán)氧乙烷在甲醇鈉存在下在甲醇中用(2-巰基芐基)甲醇處理，然后將芐基醇官能團在三乙胺存在下在二氯甲烷中用甲磺酰氯處理。通過在二氯甲烷中加熱至30℃最終環(huán)化為二氫苯并[c]噻吩。這樣得到的化合物然后根據(jù)實施例4步驟E的過程氯?；?。實施例521-氯代乙?；?5-己基-7a-甲基二氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮根據(jù)實施例45所述的過程，從4-甲基-2-溴代呋喃(根據(jù)M.E.Maieret al.，Tet.Lett.，(1991)，32，53-56制備的)和庚醛開始得到該化合物。
實施例531-氯代乙?；?5-己基-7-甲基二氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮根據(jù)實施例41所述的過程，從2-己基-6-羥基-4-甲基-6H-吡喃-3-酮(通過根據(jù)Sato et al.，J.Org. Chem.，(1989)，54，2085-2091制備的1-[2-(3-甲基呋喃基)己烷-1-醇的氧化重排得到的)開始得到該化合物。
實施例541-氯代乙?；?7-甲氧基-5-甲基二氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮通過實施例53所述的，從6-羥基-4-甲氧基-2-甲基-6N-吡喃-3-酮(通過根據(jù)P.A.Weeks et al.，J.Org.Chem.，(1980)，45，1109制備的3-甲氧基呋喃-2-基甲醇的氧化重排得到的)開始得到標題化合物。實施例553a-芐氧基甲基-1-氯代乙?；溥拎3，2-d]噁唑-2，6-二酮通過實施例1步驟B和C所述的，從2-芐氧基甲基-5-羥基甲基呋喃(根據(jù)O.Achmatowicz et al.，Tetrahedron，(1982)，38，3507-3513制備的)開始得到標題化合物。
通過與上述實施例相似的方式，得到如下化合物實施例563a-芐氧基甲基-1-氯代乙?；被柞；?5，7a-二甲基-5-庚基二氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮實施例576-[1-氯代乙?；?3a-二甲基氨基乙基-7-甲基-5，5-二苯基四氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮]螺-2-環(huán)氧乙烷實施例586-乙酰基氨基-1-氯代乙?；?5-庚基全氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮實施例596-乙酰基氨基-1-氯代乙?；?5-庚基-7a-全氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮實施例606-芐氧基-3a-芐氧基甲基-1-氯代乙?；被柞；?5-庚基-5-甲基四氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮實施例611-(2-氯代丙?；?-5-庚基二氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮實施例626-丁基-1-氯代乙?；被柞；?5-(2-氯-1-氯代乙?；被柞Ｑ趸?-5-甲基四氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮實施例631-氯代乙?；?5，7-二甲基-6-甲基氨基-5-(3-戊基環(huán)氧乙烷-2-基)四氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮實施例641-氯代乙酰基氨基甲酰氧基-6-二乙基氨基-5-庚基四氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮實施例656-芐亞基-5-(3-氯代乙酰基氨基甲酰氧基丙基)-1-肉桂?；?5-甲基二氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮藥理研究實施例A本發(fā)明化合物的抗增生活性研究使用三個細胞系-1鼠白血病，L1210，-1人表皮癌，A431，-1從豬主動脈得到的內(nèi)皮細胞的初級培養(yǎng)物，CEAP細胞在含有10％胎牛血清，2mM葡糖胺，50單位/ml青霉素，50μg/ml鏈霉素和10mMHFPES(pH＝7.4)的RPMI 1640完全培養(yǎng)介質(zhì)中培養(yǎng)。
將細胞在微板中分開并暴露于細胞毒化合物中。然后將細胞溫育兩天(L1210)，3天(CEAP)和4天(A431)?？勺兗毎臄?shù)值然后通過比色試驗，(微培養(yǎng)四唑鎓分析(Carmichael J.，DeGraff W.G.，Gazdar A.F.，MinnaJ.D.and Mitchell J.R.，四唑鎓半自動化比色分析的評價化學敏感試驗，癌癥研究，47，9 36-942，(1987))定量。
本發(fā)明化合物在這三個細胞系中顯示抗增生活性。例如，根據(jù)細胞系，IC50值(以50％抑制被處理細胞的增生的化合物濃度)比夫馬菌素的低3至10倍。實施例B抑制小雞胚胎絨毛膜的新血管生成從試驗如前所述用小雞胚胎進行(Crum R.，Szabo S.and FolkmanJ.，Science，(1985)，230，1375-1378)。受精卵(D0)在37℃溫育。通過取出1ml白蛋白(D3)制造一個小氣囊，然后將一個窗口切入殼內(nèi)(D4)并將蛋黃膜除去以釋放絨毛膜(CAM)。
將試驗產(chǎn)物溶于乙醇并將其放在甲基纖維素片上，該片是干燥的并在第6天沉淀在CAM上。每組用8至16個卵。分布在片周圍的帶在48小時之后檢驗。具有大于4mm直徑且無血管區(qū)的卵被計數(shù)，而結果以具有無血管區(qū)的卵的百分數(shù)表示。對于本發(fā)明各個化合物得到的結果示于下表1表1抑制小雞胚胎絨毛膜的新血管生成化合物 具有無血管區(qū)的卵的％實施例1 70+10實施例9 89+7實施例11-1 87+6實施例1565+15實施例1685+5實施例1773+8實施例2171+8實施例2671+1實施例3186+4實施例32-1 76+13實施例3390+4實施例3475+5實施例C抗腫瘤活性本發(fā)明化合物的抗腫瘤活性根據(jù)R.I.Geran et al.，癌癥化療報道，(1972)，Part 3，pages 3sqq所述的過程進行研究。
將鼠隨機分為處理組(11只鼠/組)和40只鼠的對照組。
在第0天將腫瘤片段植入(皮下植入)。通過i.p.途徑將試驗化合物給藥12天(第1天至第12天)。
在植入后第13天測定腫瘤的平均重量。根據(jù)如下公式計算抑制百分數(shù)
腫瘤平均重量(對照組)例如，實施例31的化合物在120mg/kg的劑量顯示79％的抑制。實施例D藥物組合物片劑含有50mg劑量的1000片制劑配方實施例31的化合物 50g小麥淀粉 15g玉米淀粉 15g乳糖 65g硬脂酸鎂 2g二氧化硅 1g羥基丙基纖維素2g
權利要求
1，通式(I)的化合物，其可能的幾何異構體和光學異構體，以純的形式或混合物的形式，其可能的與酸的藥用加成鹽，和其可能的S-氧化物，N-氧化物或季銨鹽，其中X和Y一起形成氧代基
其中R1選自基團R和基團-NH-CO-R，R選自氨基和烷基氨基，二烷基氨基，烷基，烯基，烷氧基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，芳氧基或雜芳氧基，R2選自氫和烷基，R3選自氫，烷基，羥基，烷氧基，芳基，芳基烷基，基團-(CH2)n-OR8和基團-(CH2)n-NR8R9，R4代表氫或與Y形成鍵，R5選自氫，烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基和雜芳基烷基或與Y形成鍵，R6選自氫，烷基，烷基環(huán)氧基，芳基烷基，芳基烷基環(huán)氧基，烯基，炔基，烷氧羰基，羧基，芳基和雜芳基，R7選自氫，烷基，芳基烷基，基團-(CH2)n-OR8，基團-(CH2)n-O-CO-R8和基團-(CH2)n-NR8R9，R8和R9可以相同或不同，各自獨立地選自氫，烷基，芳基和芳基烷基，n的值選自1，2，3和4，X和Y是這樣的X選自氫，羥基，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，基團-O-CO-R′1和基團-NH-R′1，其中R′1具有與上面R1相同的定義，而Y代表氫，或者，X代表氫而Y與R4或R5形成鍵，或者，X和Y一起形成亞甲基，基團＝CH-烷基，基團＝CH-芳基或基團＝CH-芳基烷基，或者，X和Y一起形成氧代基，或者，X和Y與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)氧乙烷環(huán)，或者，X和Y一起形成羥基亞氨基或基團＝N-O-CO-R′1，其中R′1具有與上面R1相同的定義，或者，X選自烷基，芳基烷基和基團
而Y選自氫，羥基和基團O-CO-NH-CO-R′其中R′具有與上面R相同的定義，或與R4或R5形成鍵，Ra和Rb相同或不同，各自獨立地選自烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基和雜芳基烷基，或與其所連接的硫原子一起形成選自噻吩基，1，3-二氫苯并[c]噻吩-2-基，2，3-二氫苯并[b]噻吩-1-基，全氫化苯并[c]噻吩-2-基和全氫化噻吩基的選擇性取代的基團，應該理解包括在烷基，烷基氨基，二烷基氨基，芳基烷基，芳基烷基環(huán)氧基，雜芳基烷基和烷基環(huán)氧基中的術語“烷基”指含有1至10個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴并且被選擇性取代的基團，術語“烯基”指直鏈或支鏈的，含有2至10個碳原子，被選擇性取代，并以雙鍵的形式含有不飽和部分的基團，術語“炔基”指直鏈或支鏈的，含有2至10個碳原子，被選擇性取代，并以叁鍵的形式含有不飽和部分的基團，包括在烷氧基和烷氧羰基中的術語“烷氧基”指其飽和烴鏈為直鏈或支鏈，含有1至10個碳原子，并且被選擇性取代的基團，包括在芳基，芳基烷基，芳氧基和芳基烷基氧基中的術語“芳基”指選自苯基和萘基的選擇性取代的基團，包括在雜芳基，雜芳基氧基和雜芳基烷基中的術語“雜芳基”指選自呋喃基，噻吩基，噻唑基，咪唑基，噻二唑基，四唑基，吡啶基，喹啉基，異喹啉基，吲哚基和異吲哚基的選擇性取代的基團，而且，術語“選擇性取代的”意指可選擇性地被選自如下的一個或多個化學部分取代的基團-羥基，-O-CO-R′1，其中R′1具有與上面R1相同的定義，-烷氧基，-烷基，烯基，炔基，-環(huán)氧基，-烷硫基，-鹵素，選自氟，氯，溴和碘，-三鹵代甲基，-硝基，氨基，烷基氨基和二烷基氨基，-羧基，-烷氧羰基-烷基羰基，-烷氧羰基烷基-羧基烷基，-芳基，和-雜芳基。
2，根據(jù)權利要求1的化合物，其可能的幾何異構體和光學異構體，以純的形式或混合物的形式，其可能的與酸的藥用加成鹽，和其可能的S-氧化物，N-氧化物或季銨鹽，其中X和Y一起形成氧代基。
3，根據(jù)權利要求1的化合物，其可能的幾何異構體和光學異構體，以純的形式或混合物的形式，其可能的與酸的藥用加成鹽，和其可能的S-氧化物，N-氧化物或季銨鹽，其中X和Y與其所帶的碳原子一起形成環(huán)氧乙烷環(huán)。
4，根據(jù)權利要求1的化合物，其可能的幾何異構體和光學異構體，以純的形式或混合物的形式，其可能的與酸的藥用加成鹽，和其可能的S-氧化物，N-氧化物或季銨鹽，其中Y代表氫而X代表基團-O-CO-R1′，其中R1′如權利要求1定義。
5，根據(jù)權利要求1的化合物，它是1-氯代乙酰基-5-庚基二氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮，或其以純的形式或以混合物形式的光學異構體。
6，根據(jù)權利要求1的化合物，它是1-氯代乙?；被柞；?6-氯代乙?；被柞Ｑ趸?5-(5-苯基戊-1-炔基)-5-甲基四氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮，和其以純的形式或以混合物形式的光學異構體。
7，根據(jù)權利要求1的化合物，它是1-氯代乙?；被柞；?6-氯代乙酰基氨基甲酰氧基-5-庚基-5-甲基四氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮，和其以純的形式或以混合物形式的光學異構體。
8，根據(jù)權利要求1的化合物，它是1-氯代乙?；?5-(1-羥基-2-氯-5-苯基戊基)-5-甲基四氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮]螺-2′-環(huán)氧乙烷，和其以純的形式或以混合物形式的光學異構體。
9，制備根據(jù)權利要求1式(I)化合物的方法，其特征在于式(II)的呋喃基鋰用式(III)化合物
其中R2，R3，R5，R6和R7如權利要求1定義，在極性非質(zhì)子溶劑中，在-100℃至30℃的合適溫度處理，給出式(IV)的呋喃基甲醇
其中R2，R3，R5，R6和R7如上定義，該化合物，當進行氧化時，在酸存在下，在0℃至22℃之間的溫度下，重排為式(V)的吡喃酮
其中R2，R3，R5，R6和R7如上定義，該式(V)的吡喃酮與異氰酸2-氯乙?；プ饔茫玫绞?Ia)的二氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮
其中R2，R3，R5，R6和R7如上定義，其是其中R1代表-CH2-Cl基團，X和Y一起形成氧代而R4代表氫的權利要求1中式(I)化合物的特例，該式(Ia)化合物在醇，或弱堿的作用下，裂解為式(VI)化合物
其中R2，R3，R5，R6和R7如上定義，其中在碳原子6上的氧代基骨架進行各種標準反應，以得到式(Id)化合物，將其最終與其中R如權利要求1定義而X代表鹵原子的式R-CO-X的鹵化物作用，或者與其中R如權利要求1定義的式R-CO-NCO異氰酸酯作用，以分別得到式(Ib)和(Ic)的化合物
其中R2，R3，R5，R6和R7如上定義，而R4，X和Y如權利要求1定義，式(Ib)和(Ic)的一批化合物形成式(I)的一批化合物，如果合適，通過標準技術純化，如果需要，通過標準分離技術分離其幾何異構體和光學異構體，如果需要，將其轉化為其N-氧化物，S-氧化物，其與酸的藥學上可接受的加成鹽，或轉化為其季銨鹽。
10，藥物組合物，含有至少一種根據(jù)權利要求1至8任一項的化合物作為活性成份，單獨或與一種或多種惰性，非毒性和藥用載體混合。
11，根據(jù)權利要求10的藥物組合物，它顯示血管產(chǎn)生-抑制活性，并可用于治療與血管生成病癥相關的疾病。
全文摘要
通式(Ⅰ)的化合物:其中R
文檔編號C07D498/04GK1185156SQ9619415
公開日1998年6月17日 申請日期1996年4月24日 優(yōu)先權日1995年4月27日
發(fā)明者D·C·伯靈頓, F·伯龍－塞拉, G·阿加西, A·皮勒, M·布賴布萊奇, N·古特鮑德 申請人:阿迪爾公司