專利名稱：：哌嗪衍生物和它們作為5－h(huán)t1a拮抗劑的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新的哌嗪衍生物，它們的制備方法，它們的應(yīng)用和含有它們的藥物組合物。這種新的化合物用作5-HT1A結(jié)合劑，尤其是作為5-HT1A拮抗劑。EP-A-0512755公開了下面的通式化合物及其可藥用酸加成鹽其中A是2-4個(gè)碳原子的亞烷基，其選擇性地被一個(gè)或多個(gè)低級烷基取代，Z是氧或硫，R是氫或低級烷基，R1是單或二環(huán)芳基或雜芳基，R2單或二環(huán)雜芳基，和R3是氫，低級烷基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)烷基(低級)烷基，芳基，芳基(低級)烷基，雜芳基，雜芳基(低級)烷基，式-NR4R5基團(tuán)[其中R4是氫，低級烷基，芳基或芳基(低級)烷基和R5是氫，低級烷基，-CO(低級)烷基，芳基，CO芳基，CO(低級)烷基，環(huán)烷基，或環(huán)烷基-(低級)烷基，或R4和R5與它們連結(jié)的氮原子一起表示飽和的雜環(huán)，其可以含有其他雜原子]或式OR6基團(tuán)[其中R6是低級烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基(低級)烷基，芳基，芳基(低級)烷基，雜芳基或雜芳基(低級)烷基]。該化合物作為5-HT1A結(jié)合劑，尤其是5-HT1A拮抗劑，例如，用于治療CNS疾病，例如焦慮而被公開。我們現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，落入式(I)范圍，但是在EP-A-0512755中沒有具體被公開的化合物，及其可藥用鹽具有特別有用的性質(zhì)，使得該化合物通過口服途徑給藥特別適用于作為治療CNS疾病的5-HT1A拮抗劑。本發(fā)明的新化合物是下面通式的化合物及其可藥用酸加成鹽式(A)化合物含有不對稱碳原子，因此它可以存在不同的立體異構(gòu)體形式，例如作為外消旋體或旋光異構(gòu)體形式。優(yōu)選的化合物是R-N-[1-[2-[1-[4-[5-(2，3-二氫[1，4]苯并二氧雜環(huán)己烯基)]哌嗪基]丙基]-N-(2-哌啶基)-環(huán)己基甲酰胺(下文中稱為化合物A1)及其可藥用酸加成鹽。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的新化合物是有效的5-HT1A結(jié)合劑，其效能與EP-A-0512755中公開的最有效的化合物的類似。新化合物選擇性地結(jié)合5-HT1A受體，其選擇程度比它們結(jié)合其他受體，如α1受體要大得多。通過標(biāo)準(zhǔn)的藥理學(xué)方法試驗(yàn)證明，新化合物是5-HT1A拮抗劑。出乎意料的是，我們發(fā)現(xiàn)，新化合物通過口服途徑給藥是特別有效的5-HT1A拮抗劑。當(dāng)通過口服途徑給藥時(shí)，作為5-HT1A拮抗劑，新化合物比EP-A-0512755的最有效的化合物要更有效許多倍。本發(fā)明的5-HT1A拮抗劑可以用于治療哺乳動(dòng)物，尤其是人類的CNS疾病，如精神分裂癥(和其他精神病如妄想狂和mano-抑郁癥)和焦慮(例如綜合焦慮疾病，恐慌性攻擊和強(qiáng)迫觀念與行為疾病)。該5-HT1A拮抗劑也可以用作抗抑郁藥，治療低血壓和作為睡眠/覺醒循環(huán)調(diào)節(jié)劑，增強(qiáng)行為和/或性功能劑和作為識別增強(qiáng)劑。與在EP-A-512755中公開的一類化合物相比，本發(fā)明新化合物的增加的口服生物利用度是特別有利的，該化合物用小得多劑量通過口服給藥產(chǎn)生類似的治療效果。下面的表I和II總結(jié)了EP-A-512755中公開的化合物和本發(fā)明新化合物通過口服途徑的5-HT1A受體結(jié)合活性，α1受體結(jié)合活性，結(jié)合選擇性(即5-HT1A結(jié)合與α1-結(jié)合的比率)和5-HT1A拮抗劑活性。表I123456</tables>表II123456*(ED50拮抗劑@3mg/kg口服)/ED50載體根據(jù)B.S.Alexander和M.D.Wood的方法，《藥學(xué)和藥理學(xué)雜志》，1988，40，888-891，在鼠海馬膜勻漿中測試化合物的5-HT1A結(jié)合親和力(第2欄)。根據(jù)A.L.Marrow等的方法，《分子藥理學(xué)雜志》(Mol.Pharmacol.)，1986，29，321，測試化合物的α1結(jié)合親和力(第3欄)。通過選擇性的5-HT1A受體激動(dòng)劑，8-OH-DPAT，誘導(dǎo)鼠‘8-OH-DPAT綜合癥’的能力測試5-HT1A受體拮抗劑活性(第5和6欄)，其中鼠‘8-OH-DPAT綜合癥’的特征是平伸展體姿，前爪踩和過多運(yùn)動(dòng)(hyperlocomotion)。8-OH-DPAT綜合癥在試驗(yàn)激動(dòng)劑經(jīng)過外側(cè)尾靜脈靜脈內(nèi)(i.v)給藥之后0-5分鐘時(shí)間內(nèi)以有(明確的綜合癥應(yīng)答)和沒有(不明確的或沒有綜合癥應(yīng)答)記分。在初步評價(jià)以后，選擇對數(shù)級的試驗(yàn)激動(dòng)劑的劑量范圍，包括期望的ED50。第一個(gè)動(dòng)物接受接近所期望的ED50的試驗(yàn)激動(dòng)劑劑量。如果動(dòng)物產(chǎn)生響應(yīng)(出現(xiàn)綜合癥)，下一個(gè)動(dòng)物接受范圍內(nèi)的下一個(gè)最低劑量級，如果動(dòng)物不產(chǎn)生應(yīng)答(沒有綜合癥或綜合癥不明顯)，則下一個(gè)動(dòng)物接受所選擇范圍內(nèi)的下一個(gè)最高劑量級。該方法重復(fù)至少10個(gè)動(dòng)物，并且連續(xù)地將動(dòng)物進(jìn)行試驗(yàn)。在將8-OH-DPAT靜脈內(nèi)給藥之前60分鐘將試驗(yàn)拮抗劑口服(p.o.)給藥。使用如上面描述的連續(xù)的高/低方法為不同的預(yù)處理組測定8-OH-DPAT的ED50值。最低有效劑量(MEDs)作為最低的測試劑量得到，其中拮抗劑的ED50值和載體預(yù)處理組的置信限度沒有重疊。對選擇性的5-HT1A受體激動(dòng)劑，8-OH-DPAT的應(yīng)答用誘導(dǎo)8-OH-DPAT綜合癥的ED50值表示，該值使用連續(xù)的高/低分析按靜脈內(nèi)給藥測定。5-HT1A拮抗劑活性通過試驗(yàn)化合物與載體預(yù)處理相比的對抗8-OH-DPAT的應(yīng)答，即增加誘導(dǎo)8-OH-DPAT綜合癥的ED50的能力測定。比率表示按用3mg/kgp.o.試驗(yàn)化合物預(yù)處理的8-OH-DPAT的ED50值(ED50拮抗劑)除以按用載體預(yù)處理的8-OH-DPAT的ED50值(ED50載體)。即比率＝(ED50拮抗劑@3mg/kgp.o.)/(ED50載體)通過計(jì)算相同劑量，即3mg/kgp.o.的所有化合物的比率，可以將它們在該劑量的效果作直接比較。因此比率越大，5-HT1A拮抗劑和載體預(yù)處理的ED50值之間的差別越大，因此拮抗劑效果越強(qiáng)。總之，該比率越大，口服給藥的5-HT1A拮抗劑越有效。將表現(xiàn)出最好的5-HT1A親和力和5-HT1A/α1選擇性的EP-A-512755的化合物進(jìn)行5-HT1A拮抗劑活性試驗(yàn)(第5欄)，將表現(xiàn)出最好的5-HT1A拮抗劑活性(第5欄)的化合物進(jìn)一步用第6欄的方法進(jìn)行試驗(yàn)。其結(jié)果明顯顯示本發(fā)明化合物(A1)具有良好的5-HT1A結(jié)合親和力和5-HT1A/α1選擇性，并且與在EP-A-512755中一般性公開的一類化合物相比，本發(fā)明化合物作為5-HT1A拮抗劑顯示出出乎預(yù)料增加的口服給藥活性。作為一種說明，將化合物A1的口服5-HT1A拮抗劑比率(比率20)與最接近于現(xiàn)有技術(shù)中公開的結(jié)構(gòu)的化合物，即具有7.6比率的實(shí)施例17的化合物的比率比較?；衔顰1不僅出人意料的比化合物17口服更有效，而且比比率為19.3的現(xiàn)有技術(shù)化合物具有好得多選擇性，即比率是145。本發(fā)明化合物可以通過已知的方法從已知的原料或可以通過常規(guī)方法制備的原料制備。例如化合物可以通過在EP-A-0512755中公開的通用方法制備。一種制備本發(fā)明化合物的方法包括用環(huán)己烷甲酸或其?；苌飳⑾率降陌孵；；苌锏膶?shí)例包括酰鹵(例如酰氯)，疊氮化物，酸酐，imidazolides(例如從羰基二咪唑得到的物質(zhì))，從碳化二亞胺如二烷基碳化二亞胺尤其是環(huán)己基碳化二亞胺得到的活化的酯或O-?；?。通式(B)的原料酰胺是新化合物并且由本發(fā)明提供。其可以通過公開于EP-A-0512755中通用途徑例如下面例舉的途徑制備(其中Hal是鹵素，尤其是氯或溴)。還原反應(yīng)可以用例如配合的金屬氫化物，例如氫化鋁鋰進(jìn)行。在制備式B起始物料的另一方法中，將下式的氧雜噻唑烷-2，2-二氧化物與1-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-5-基)哌嗪反應(yīng)。制備亞砜的反應(yīng)和方法用下面的反應(yīng)路線說明(其中X是離去基團(tuán)，優(yōu)選氯，溴或氟)。上面反應(yīng)路線中的某些方法步驟和反應(yīng)路線中的某些新的中間體在JohnWyeth&amp;BrotherLimited的名稱為“制備哌嗪衍生物的新方法和中間體”的公開的PCT申請WO95/33725(PCT/GB95/01256)中提出保護(hù)要求。該申請要求了1994年6月3日遞交的英國專利申請9411108.5的優(yōu)先權(quán)。制備本發(fā)明化合物的另一方法包括用烷基化試劑將下式的酰胺烷基化其中烷基化試劑提供下式基團(tuán)烷基化試劑可以是，例如，下式化合物其中X1是離去基團(tuán)如鹵素或烷基-或芳基-磺酰氧基。制備本發(fā)明化合物的另一方法包括將下式化合物用下式化合物烷基化(其中X1如上面定義的)。進(jìn)行上面描述的方法可以以游離堿或酸加成鹽的形式得到本發(fā)明化合物。如果本發(fā)明化合物以酸加成鹽的形式得到，其游離堿可以通過堿化酸加成鹽的溶液得到。相反，如果該方法的產(chǎn)物是游離堿，其酸加成鹽，尤其是可藥用酸加成鹽，可以根據(jù)從堿化合物制備酸加成鹽的常規(guī)方法，通過在適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑中用酸處理溶液得到。酸加成鹽的實(shí)例是那些由無機(jī)酸或有機(jī)酸形成的形式，這些酸是如硫酸，鹽酸，氫溴酸，磷酸，酒石酸，富馬酸，馬來酸，檸檬酸，乙酸，甲酸，甲磺酸，對-甲苯磺酸，草酸和琥珀酸。本發(fā)明化合物的旋光形式可以通過外消旋體的拆分或通過不對稱合成或使用容易得到的手性前體得到。本發(fā)明還提供了含有本發(fā)明化合物或其可藥用酸加成鹽以及與之結(jié)合的可藥用載體的藥物組合物。本領(lǐng)域中已知的任何適當(dāng)?shù)妮d體可以用于制備藥物組合物。在該組合物中，載體通常是固體或液體或者是固體或液體的混合物。固體形式的組合物包括粉劑，顆粒劑，片劑，膠囊(例如硬和軟明膠膠囊)，栓劑和陰道栓劑。固體載體可以是，例如，也可以用作調(diào)味劑，潤滑劑，增溶劑，懸浮劑，填料，glidants，壓片助劑，粘合劑或片劑崩解劑的一種或多種物質(zhì)；其也可以是包囊材料。在粉劑中，載體是細(xì)分的固體，其與細(xì)分的活性組分混合。在片劑中，活性組分以適當(dāng)?shù)谋壤c具有所需的壓縮性質(zhì)的載體混合，并且被壓縮成所需的形狀和大小。粉劑和片劑優(yōu)選含有至高達(dá)99％，例如從0.03-99％，優(yōu)選1-80％的活性組分。適當(dāng)?shù)墓腆w載體包括，例如，磷酸鈣，硬脂酸鎂，滑石，蔗糖，乳糖，糊精，淀粉，明膠，纖維素，甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，聚乙烯基吡咯烷，低熔點(diǎn)蠟和離子交換樹脂。術(shù)語“組合物”包括活性成分與作為載體的包囊材料做成膠囊的制劑，其中活性成分(有或沒有其他載體)用載體包裹，載體因此與活性成分相結(jié)合。類似情況包括扁形膠囊劑。液體形式組合物包括，例如，溶液劑，懸浮劑，乳化劑，糖漿，酏劑和加壓組合物。例如，活性成分可以溶于或懸浮于可藥用液體載體如水，有機(jī)溶劑，它們的混合物或可藥用油或脂肪中。液體載體可以含有其他適當(dāng)?shù)乃幬锾砑觿┤缭鋈軇?，乳化劑，緩沖劑，防腐劑，調(diào)味劑，調(diào)味劑，懸浮劑，增稠劑，著色劑，粘度調(diào)節(jié)劑，穩(wěn)定劑或滲透-調(diào)節(jié)劑。適當(dāng)?shù)挠糜诳诜头悄c道給藥的液體載體實(shí)例包括水(尤其是含有如上面的添加劑，例如纖維素衍生物，優(yōu)選羧甲基纖維素鈉溶液)，醇(例如甘油和二元醇)和它們的衍生物，和油(例如餾分椰子油和花生油)。用于非腸道給藥的載體也可以是油性酯如油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙酯。消毒液體載體用于非腸道給藥的消毒液體形式組合物。消毒溶液或懸浮液的液體藥物組合物可以通過，例如，肌內(nèi)，腹膜內(nèi)或皮下注射使用。消毒溶液也可以通過靜脈內(nèi)給藥。當(dāng)化合物是口服活性化合物時(shí)，其可以以液體或固體組合物形式給藥。優(yōu)選的藥物組合物是以單位劑量形式，例如片劑或膠囊。采用這些形式時(shí)，組合物可以再分成含有適當(dāng)數(shù)量的活性成分的單位劑量形式；單位劑量形式可以是包裝組合物，例如包裝的粉劑，小瓶，安瓿，預(yù)罐裝的注射器或含有液體的扁形膠囊劑。單位劑量形式可以是，例如，膠囊或片劑本身，或者可以是適當(dāng)數(shù)量的以包裝形式的任何該組合物。根據(jù)具體的需要和活性成分的活性，在組合物單位劑量中的活性成分的數(shù)量可以在0.5毫克或更少至750毫克或更多的范圍內(nèi)變化或調(diào)節(jié)。下面的實(shí)施例說明本發(fā)明。實(shí)施例1(R)-N-[1-[2-[1-[4-[5-(2，3-二氫[1，4]苯并二氧雜環(huán)己烯基)]]哌嗪基]]丙基]-N-(2-吡啶基)環(huán)己烷甲酰胺在冰/水冷卻下，將三乙胺(0.85ml，0.6g，6mmol)和環(huán)己烷基羰基氯(0.74ml，0.81g，5.5mmol)滴入(R)-2-[1-[4-[5-(2，3-二氫[1，4]苯并二氧雜環(huán)己烯基)]]哌嗪基]-N-(2-吡啶基)丙胺(1.77g，5.0mmol)在二氯甲烷(10ml)中的攪拌著的溶液中。[通過將(S)-5-甲基-3-吡啶-2-基[1，2，3]氧雜噻唑烷-2，2-氧化物與1-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烷-5-基)哌嗪反應(yīng)制備(R)-2-[1-[4-[5-(2，3-二氫[1，4]苯并二氧雜環(huán)己烷基)]]哌嗪基]-N-(2-吡啶基)丙胺]。在0℃攪拌懸浮液1小時(shí)，加入二氯甲烷(25ml)。溶液用水(25ml)洗滌，干燥(硫酸鈉)，真空濃縮得到橙色泡沫。粗產(chǎn)物用硅膠色譜分離，用乙酸乙酯∶己烷(2∶3→1∶0)洗脫得到(R)-N-[1-[2-[1-[4-[5-(2，3-二氫[1，4]苯并二氧雜環(huán)己烯基)]]哌嗪基]]丙基]-N-(2-吡啶基)環(huán)己烷甲酰胺游離堿，為白色泡沫(2.09g)。將該泡沫溶于甲醇(100ml)，溶液用醚中的氯化氫酸化，真空濃縮。加入乙腈，濃縮溶液，剩余物用乙酸乙酯研磨得到標(biāo)題化合物，為二鹽酸鹽水合物(2.25g)，熔點(diǎn)120-220℃。(C27H36N4O3.2HCl.2H2O的測定值∷C，58.7；H，7.5；N，9.8；計(jì)算值C，58.4；H，7.3；N，10.1％)；[α]28D+26°(c1.0，在甲醇中)。權(quán)利要求1.一種通式(A)化合物或其可藥用酸加成鹽2.(R)-N-[1-[2-[1-[4-[5-(2，3-二氫[1，4]苯并二氧雜環(huán)己烯基)]]哌嗪基]]丙基]-N-(2-吡啶基)環(huán)己烷甲酰胺或其可藥用酸加成鹽。3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中酸加成鹽是由硫酸，鹽酸，氫溴酸，磷酸，酒石酸，富馬酸，馬來酸，檸檬酸，乙酸，甲酸，甲磺酸，對-甲苯磺酸，草酸或琥珀酸衍生得到的鹽。4.一種藥物組合物，其含有權(quán)利要求1-3之一的化合物和與之相結(jié)合的可藥用載體。5.用于治療哺乳動(dòng)物CNS疾病的權(quán)利要求1-3之一的化合物。6.權(quán)利要求1-3之一的化合物用于生產(chǎn)治療哺乳動(dòng)物CNS疾病的藥物的用途。7.一種制備權(quán)利要求1-3之一的化合物的方法，包括將式(B)的胺或其鹽用環(huán)己烷甲酸或其?；苌秕；?。8.如權(quán)利要求7的方法，其中?；苌镆怎｛u，疊氮化物，酸酐，imidazolide，活性酯或從碳化二亞胺如二烷基碳化二亞胺尤其是環(huán)己基碳化二亞胺得到的O-酰基脲的形式使用。9.式(B)化合物或其鹽10.一種制備權(quán)利要求9的化合物的方法，包括式(C)化合物或其鹽的還原步驟11.一種制備權(quán)利要求9的化合物的方法，其中將式(D)的氧雜噻唑烷-2，2-二氧化物或其鹽與1-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-5-基)哌嗪反應(yīng)。12.一種制備權(quán)利要求1-3之一的化合物的方法，該方法包括將式(E)的酰胺或其鹽用提供基團(tuán)(F)或其鹽的酰化試劑?；?。13.一種制備權(quán)利要求1-3之一的化合物的方法，該方法包括將式(G)化合物或其鹽用式(H)化合物或其鹽烷基化，(其中X1是離去基團(tuán)如鹵素或烷基或磺酰氧基)。14.一種治療哺乳動(dòng)物CNS疾病的方法，包括對需要治療的哺乳動(dòng)物使用有效量的權(quán)利要求1-3之一的化合物。全文摘要本發(fā)明提供了通式(A)的化合物及其可藥用酸加成鹽,該化合物是5－HT文檔編號C07D405/12GK1190968SQ96195610公開日1998年8月19日申請日期1996年7月19日優(yōu)先權(quán)日1995年7月20日發(fā)明者A·芬索米,M·G·凱利,H·L·曼塞爾申請人:美國家用產(chǎn)品公司