專利名稱：環(huán)加氧酶抑制劑和脒衍生物的鹽、其制備方法、藥物應用及其藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及具有雙重生物活性，即同時抑制一氧化氮(NO)的合成以及環(huán)加氧酶活性的新的化合物，本發(fā)明還涉及這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物尤其是作為NO合成酶和環(huán)加氧酶抑制劑的用途。
環(huán)加氧酶抑制劑或與阿司匹林類似的藥物例如乙酰水楊酸和水楊酸、甲基吲哚衍生物例如消炎痛([1-(4-氯苯甲酰)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]乙酸的DCI)和舒林酸([5-氟-2-甲基-1-[[4-(甲基亞磺酰基)苯基]亞甲基]-1H-茚-3-基]乙酸的DCI)、N-苯基鄰氨基苯甲酸的衍生物(甲氯滅酸鹽或酯、滅酸鹽或酯)、丙酸衍生物如布洛芬(對異丁基氫化阿脫酸的DCI)、萘普生、苯氧苯丙酸廣泛地應用治療炎癥，并且已經(jīng)證實它們作為有效的藥物足以治療炎癥，但是，當劑量增加時會產(chǎn)生幾種不希望的副作用(R.Flower，S.Moncada和J.Vane，阿司匹林類藥物在治療的藥理學基礎中的作用機理(Mechanism of actionof aspirin-like drugs-In the pharmacological basis of therapeutics)Goodman and Gilman，1985，29，674-715)。此外，這些化合物同時可用于急性和預防性治療偏頭痛。盡管這些藥物的治療反應經(jīng)常是不完全的，并且對于某些患者來說用這些化合物治療是不合適的，但是它們的價值是不可否定的。由于它們的抗炎和抗血小板凝集性質(zhì)，這些化合物還可用于腦局部缺血模型中的血栓，產(chǎn)生明顯消腫的效果，因此打算用于治療和預防梗塞、震蕩和腦血管疾病(W.ArmstrongRecent tends in research and treatment of stroek，SCRIP，PJBpublications，1991)。
NO-合成酶抑制劑的生物活性僅僅是最近才揭示出來，并且其潛在的治療作用尚處于研究階段。這些物質(zhì)的結構與L-精氨酸的結構類似，并且在丹麥專利3041/90中有所描述，這些物質(zhì)是阻礙一氧化氮(NO)產(chǎn)生的抑制劑。Moncada等在1991年對當前有關NO的知識進行了回顧(S.Moncada，R.M.J.Palmer，E.A.HiggsNitric oxidephysiology，pathophysiology and pharmacology-Pharmacologicalreviews(一氧化氮生理學、病理學和藥理學-藥理學回顧)43，2，109-142)，并且最近由Kerwin等人進行了總結(KerwinJ.，LaneasterJ.，F(xiàn)eldmanP.，Nitric oxydea new paradigm for second messengers，J.Med.Chem.(1995)，第38卷，22，4343-4362)。總而言之，顯然，NO為血小板、神經(jīng)系統(tǒng)中的可溶性鳥苷酸環(huán)化酶提供了轉(zhuǎn)導基質(zhì)，并且在很多細胞和組織(包括巨噬細胞和中性白細胞)的免疫反應中作為效應分子。NO通過被稱作NO合成酶的酶由L-精氨酸酶促產(chǎn)生。該酶以兩種形式存在一種是組成的(內(nèi)皮和神經(jīng)元的組成)，另一種是可誘導的。在某些病理學中，發(fā)現(xiàn)NO過量產(chǎn)生，正如已經(jīng)證實的在休克過程中發(fā)現(xiàn)NO過量產(chǎn)生，并且這已經(jīng)在前面引用的專利中進行了描述。在本文中，NO合成酶抑制劑是有效地預防由疾病引起的血管疾病和死亡的藥物，當其與環(huán)加氧酶抑制劑如阿司匹林、消炎痛或甲氯滅酸鹽或酯聯(lián)合使用時尤為如此。
相同分子的兩種活性成分聯(lián)合的有益作用易于發(fā)生在患有其它疾病的患者中，所述疾病是例如●心血管和腦血管疾病，包括例如動脈粥樣硬化、偏頭痛、動脈高壓、敗血癥性休克、局部缺血或出血引起的心或腦梗塞、局部缺血或血栓；●外周或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如神經(jīng)變性疾病(其中尤其是腦梗塞)、老年性癡呆包括阿爾茨海默癥、亨廷頓舞蹈病、帕金森癥、克羅伊茨費爾特-雅各布病、肌萎縮性側(cè)索硬化并伴有疼痛、腦或脊髓損傷、對鴉片、酒精和引誘性物質(zhì)成癮、勃起和生殖疾病、認知疾病或腦??；●增殖和炎性疾病，例如動脈粥樣硬化、肺高壓、腎小球性腎炎、門靜脈高壓、牛皮癬、類風濕性關節(jié)炎和關節(jié)病、纖維變性、淀粉樣變性、胃腸系統(tǒng)炎癥(結腸炎、Crohn病)肺炎以及呼吸系統(tǒng)炎癥(哮喘、竇炎)；●器官移植；●自免疫疾病和病毒疾病，例如狼瘡、愛滋病、寄生蟲和病毒感染、糖尿病、斑樣硬化；●癌；或●所有以NO和/或環(huán)加氧酶產(chǎn)生或失去功用為特征的疾病。
因此，本發(fā)明涉及通式I的化合物A.B(I)該化合物為鹽的形式，其中A表示存在羧基官能團的環(huán)加氧酶抑制劑；B表示通式IB化合物
其中R1表示H、硝基或苯基，苯基可以視具體情況而定被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、低級烷基或低級烷氧基的取代基取代；R2表示低級烷基；低級烷硫基；烷硫基烷基；視具體情況而定被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、低級烷基或低級烷氧基的取代基取代的芳基；或者視具體情況而定被選自硝基、氨基、低級烷基或苯基的基團取代的氨基，其中的苯基視具體情況而定被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、低級烷基或低級烷氧基的取代基取代；并且當A表示乙酰水楊酸且R1是氫原子時，R2既不是芳基、也不是苯氨基，其中的苯基視具體情況而定被取代。
在上述定義中，術語鹵素表示氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氟或氯。
低級烷基優(yōu)選表示含有1-6個碳原子的支鏈或直鏈烷基，尤其是含1-4個碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。低級烷氧基與上述烷基相對應。優(yōu)選甲氧基、乙氧基或異丙氧基。
芳基表示芳族基團，由一個或幾個稠環(huán)組成；每個環(huán)可以視具體情況而定含有一個或多個相同或不同選自硫、氮或氧的雜原子。芳基的實例是苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、異噻唑基、噻唑基、異噁唑基、噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基和吲哚基。
更具體地，本發(fā)明涉及如上定義的通式I化合物，其特征在于化合物A選自水楊酸類物質(zhì)如水楊酸及其衍生物、消炎痛、舒林酸、滅酸鹽或酯及丙酸衍生物。
在水楊酸衍生物中可以提及的是通過將水楊酸例如水楊酸甲酯的羧基官能團酯化得到的化合物、通過取代水楊酸例如乙酰水楊酸的羥基得到的化合物、或通過在水楊酸例如二氟尼柳的苯基的游離位置加上取代基得到的化合物。在滅酸鹽或酯中，可以提及甲滅酸、甲氯滅酸、氟芬那酸和托芬那酸。丙酸衍生物的實例是例如布洛芬、萘普生、苯氧苯丙酸、芬布芬、氟比洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬或舒洛芬。
本發(fā)明更具體地涉及上述通式I化合物，其特征在于-A表示水楊酸、水楊酸甲酯、乙酰水楊酸、消炎痛、舒林酸、甲滅酸、甲氯滅酸或布洛芬；并且-B是上述定義的通式(IB)，其中R1表示H、硝基或苯基，苯基可以視具體情況而定被一個或多個選自氯、氟、氰基、硝基、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或異丙氧基的取代基取代；并且R2表示氨基、肼基、硝基氨基、甲氨基、乙氨基、甲基、乙基、甲硫基、甲硫基甲基；視具體情況而定被一個或多個選自氯、氟、氰基、硝基、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或異丙氧基的取代基取代的苯基；噻吩基、呋喃基或吡咯基。
本發(fā)明更具體地涉及下文實施例中所述的化合物，特別是與下列各式對應的化合物-氨基胍水楊酸鹽；-氨基胍異丁苯丙酸鹽；-氨基胍消炎痛鹽；-甲基胍乙酰水楊酸鹽；-甲基胍水楊酸鹽；-甲基胍異丁苯丙酸鹽；-甲基胍甲滅酸鹽。
本發(fā)明的另一個目的是上述通式I化合物的制備方法，其特征在于在室溫至70℃的溫度下，在水中，將上述式A化合物的混合物與上述式B化合物反應。
在該方法開始時，使用式A化合物本身或其鹽，例如鈉鹽。而且可以使用式B化合物本身或其鹽，如碳酸氫鹽或鹽酸鹽。
式A化合物是已知的，并且可以按照本領域?qū)I(yè)人員已知的方法制備。式B化合物可以采用本領域?qū)I(yè)人員已知的制備脒的方法獲得(Schwan T.J.等，J.Pharm.Sci.(1975)，64，337-338；Roger R.等，Chem.Rev.61，179，(1961)；Tetrahedron，29(14)，2147-51(1973)；PataiS.，Chem.Amidines Imidates，第1卷，283-348(1975)；PataiS.，Chem.Amidines Imidates，第2卷，339-366(1990))。
本發(fā)明化合物具有另人感興趣的藥理學性質(zhì)。它們具有雙重生物活性，即同時抑制L-精氨酸/一氧化氮(NO)的合成以及環(huán)加氧酶活性。因此，本發(fā)明的化合物可用于不同的治療應用。
考慮到NO合成酶與環(huán)加氧酶在生理病理學中的潛在作用，本發(fā)明化合物在治療下述疾病方面可以產(chǎn)生有益的作用-心血管和腦血管疾病，包括例如偏頭痛、腦充血、梗塞、局部缺血、敗血癥性、內(nèi)毒素和出血性休克、疼痛；-各種形式的炎癥，包括例如急性風濕熱、類風溫性關節(jié)炎或其它類型的關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、氣喘；-免疫系統(tǒng)疾病，包括病毒性或非病毒性感染、自免疫疾病以及所有以一氧化氮和/或花生酸代謝物過量產(chǎn)生為特征的疾病。
在下面的實驗中將對本發(fā)明化合物的這些藥理學性質(zhì)進行說明。
這些性質(zhì)使得式I化合物適于作為藥物使用。本發(fā)明的目的還包括作為藥物的上述式I化合物以及藥物組合物，該藥物組合物含有至少一種上述藥物作為活性成分。
因此，本發(fā)明涉及藥物組合物，其中含有本發(fā)明的化合物以及與其結合的藥用載體。該藥物組合物可以是固體形式的，例如粉末、顆粒、片劑、膠囊或栓劑。合適的固體載體可以是例如磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、蔗糖、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮和蠟。
含有本發(fā)明化合物的藥物組合物也可以是液體形式，例如溶液、乳液、懸浮液或糖漿。合適的液體載體可以是例如水、有機溶劑例如甘油或二元醇、及其各種比例的、在水中的、加至可藥用油或脂肪中的混合物。本發(fā)明的藥物組合物可以按照常規(guī)方法例如口服或者通過肌內(nèi)注射、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)或皮下注射的方式給藥。
本發(fā)明還涉及上述式I化合物在制備治療心血管或腦血管疾病的藥物、治療各種炎癥的藥物、治療免疫系統(tǒng)疾病的藥物方面的應用。
下列實施例用于說明上述方法，這些實施例不是對本發(fā)明范圍的限制。實驗實施例1氨基胍水楊酸鹽通過加熱至70℃，將420毫克(2.5毫摩爾)氨基胍碳酸氫鹽溶解在25毫升水中，然后在攪拌下，加入400毫克水楊酸鈉水溶液。將該混合物加熱20分鐘，然后凍干(白色粉末；熔點＝148℃)。實施例2氨基胍異丁苯丙酸鹽通過加熱至70℃，將420毫克(2.5毫摩爾)氨基胍碳酸氫鹽溶解在25毫升水中。然后加入570毫克異丁苯丙酸鈉鹽水溶液。將該混合物加熱20分鐘，然后凍干(白色粉末；熔點＝134℃)。實施例3氨基胍消炎痛鹽如實施例1所述，用消炎痛代替水楊酸鈉進行制備(黃色粉末；熔點＝196℃)。實施例4甲基胍乙酰水楊酸鹽將450毫克(2.5毫摩爾)乙酰水楊酸溶解在含有2.5毫升1N氫氧化鈉的20毫升水中。然后加入在10毫升水中的237.8毫克甲基胍鹽酸鹽。將該混合物攪拌15分鐘。得到澄清的溶液。凍干得到白色粉末(熔點＝153℃)。RMN-1H(100MHz.D2O)7.3-6.6(m，4H.芳族)；2.3(s，3H.NCH3)；1.8(s，3H，COCH3).實施例5甲基胍水楊酸鹽將345毫克(2.5毫摩爾)水楊酸在加熱條件下溶解在含有2.5毫升1N氫氧化鈉的20毫升水中。加入甲基胍鹽酸鹽(2.5毫摩爾)在10毫升水中的溶液。在40℃將該混合物攪拌10分鐘。凍干得到體積龐大的白色粉末(熔點＝140℃)。RMN-1H(100MHz.D2O)7-6.8(m，4H，芳族)；2.4(s，3H，NCH3).實施例6甲基胍異丁苯丙酸鹽在加熱下，將2.5毫摩爾布洛芬溶解在含有2.5毫升1N氫氧化鈉的20毫升水中。加入甲基胍鹽酸鹽(2.5毫摩爾)在10毫升水中的溶液，然后在60℃加熱攪拌15分鐘。凍干得到白色粉末(熔點＝174℃)。1H-NMR(100MHz，D2O)7.2(s，4H，芳族)；3.4(q，1H，C6H6-CH(Me)-CO)；2.6(s，3H，NCH3)；2.25(d，2H，CH2C6H6)；1.6(m，1H，CH(CH3)2)；1.2(d，3H.-CH(CH3)-CO2H)；0.8(d，6H，2CH3).實施例7甲基胍甲滅酸鹽如實施例6所述，用甲滅酸代替異丁苯丙酸進行制備。一經(jīng)冷卻，化合物即沉淀，過濾并干燥產(chǎn)物(熔點＝124℃)。1H-NMR(100MHz，D2O)8.1(m，1H，Henode CO2H)；7.2-6.8(m，6H，2C6H6)；2.9(s，3H，NCH3)；2.4et 2.3(d，2CH3C6H6).
采用上述方法制備下列化合物，這些化合物也是本發(fā)明的一部分，并且包括了優(yōu)選的化合物。
表1
本發(fā)明化合物的藥理學研究對本發(fā)明化合物進行體外生物實驗，以證實其具有阻斷可誘導的NO合成酶和環(huán)加氧酶的活性。將其與參照物例如氨基胍、L-硝基精氨酸、布洛芬、消炎痛、乙酰水楊酸進行比較。1)對J774A1鼠巨噬細胞的可誘導NO合成酶的體外作用該實驗采用Bredt和Snyder方法(Proceedings of the NationalAcademy of Sciences USA 87，682-685，1990)測定了由NO合成酶導致的L-精氨酸向L-瓜氨酸的轉(zhuǎn)化。在用脂多糖(LPS)和γ干擾素(IFN-γ)活化后，J774A1鼠巨噬細胞產(chǎn)生大量NO。在用LPS和IFN-γ活化后，將該細胞在37℃和5％二氧化碳氣氛下，在添加有10％胎牛血清的DMEM培養(yǎng)基(Dulbecco改性的Eagle培養(yǎng)基)中培養(yǎng)。該培養(yǎng)在LPS(1微克/毫升)和鼠IFN-γ(50U/毫升)存在下，在添加有10％胎牛血清的DMEM培養(yǎng)基中進行。用萃取緩沖液(HEPES50mM，pH7.4，二硫蘇糖醇0.5mM，胃酶抑素A1毫克/毫升，亮抑蛋白酶肽1毫克/毫升，大豆胰蛋白酶抑制劑1毫克/毫升，抗蛋白酶1毫克/毫升和PMSF 10毫克/毫升)分離NO合成酶。在4℃于萃取緩沖液中聲處理后，將此勻漿超速離心(在4℃以100000g的轉(zhuǎn)速離心1小時)。
在玻璃試管中進行配制，其中每100微升培養(yǎng)緩沖液含有100mMHEPES，pH7.4，1mM二硫蘇糖醇，2.5mM氯化鈣，10μM四氫生物蝶呤，F(xiàn)AD10μM，BSA 1毫克/毫升，2mM還原的NADPH，2mM EDTA并分布有2.5mM氯化鈣。加入含有100nM氚代精氨酸(比活性56.4 Ci/毫摩爾，Amersham)和40μM非放射性精氨酸的25微升溶液。加入50微升勻漿開始反應，最終體積為200微升(剩余的25微升是水或?qū)嶒灮衔?。15分鐘后，用2毫升停止緩沖液(20mM HEPES，pH5.5，2mM EDTA)終止反應。使樣品流過1毫升DOWEX樹脂柱，通過液體閃爍光譜對放射性進行定量。
結果以IC50值表示，并匯總在第2節(jié)的表中(第1欄命名為“可誘導的NO合成酶，瓜氨酸的形成”)。2)J774A1鼠巨噬細胞對亞硝酸鹽的形成所產(chǎn)生的體外作用該實驗用于測定所述化合物對在培養(yǎng)物中細胞的可誘導NO合成酶的抑制活性。將細胞在37℃和5％二氧化碳氣氛下，在添加有10％胎牛血清的DMEM培養(yǎng)基(Dulbecco改性的Eagle培養(yǎng)基)中培養(yǎng)。為了進行該實驗，將其分成96孔板(每孔50000個細胞)，并在無酚紅存在下，在具有LPS(1微克/毫升)和鼠IFN-γ(50 U/毫升)的含10％胎牛血清的DMEM培養(yǎng)基中進行培養(yǎng)，其中含有或不含實驗化合物。48小時后，按照Green等所述的方法(AnalyticalBiochemistry 126，131-138(1982))比色測定培養(yǎng)基中亞硝酸鹽的濃度、NO降解的化合物。結果在第2節(jié)的表中以IC50值表示(結果的第2欄命名為“可誘導的NO合成酶，亞硝酸鹽的形成”)。
IC50(μM)可誘導的NO合成酶 可誘導的NO合成酶化合物 (瓜氨酸的形成)(亞硝酸鹽的形成)氨基胍20 22L-硝基精氨酸 21 100布洛芬失活失活消炎痛失活失活實施例2 11 16實施例3 26 333)對由大鼠小神經(jīng)膠質(zhì)細胞產(chǎn)生亞硝酸鹽和PGE2的體外作用采用Thery等開發(fā)的方法(1991)，將小神經(jīng)膠質(zhì)細胞從新生Wistar大鼠的皮質(zhì)產(chǎn)生的神經(jīng)膠質(zhì)細胞培養(yǎng)物中分離出來。以5×105細胞/毫升和0.5毫升/孔的比例將小神經(jīng)膠質(zhì)細胞接種于24孔板中。在LPS(10微克/毫升)和抑制劑存在下，在37℃和5％二氧化碳氣氛下將該小神經(jīng)膠質(zhì)細胞培養(yǎng)24小時。24小時后，取出上清液，以測量亞硝酸鹽和PGE2的濃度。按照制造商所述的操作方法，通過NEN，借助市售的放射免疫學劑量計量投放PGE2。每一樣品雙份給藥。所得結果以IC50值表示，該結果是用對抑制曲線的線性部分進行線性回歸計算的(FigP6C軟件)。按照Green等所述的方法計量投放亞硝酸鹽。所得結果以IC50值表示，實施例2的結果表示在下表中。
4)對可誘導環(huán)加氧酶的體外作用環(huán)加氧酶以兩種同種形式存在，即COX-1(組成的)和由分裂素、細胞因子和內(nèi)毒素炎癥劑引起的COX-2。檢驗所述化合物對這兩種半純同種形式的酶促活性。
該實驗的原理是定量測定由COX-1或COX-2引起的花生四烯酸(AA)轉(zhuǎn)化成PEG2的量。該方法由Futaki等提出(Prostaglandins，47，55-59，1994)。COX-1在-80℃保存并從公羊的精囊中得到。COX-2(前列腺素H合成酶-2)也在-80℃保存并從母羊的胎盤中得到。
向試管中加入500微升緩沖液(100mM Tris HCL，pH8，1μM高鐵血紅素，1mM苯酚)和濃度從1nM至1mM的本發(fā)明化合物或參照物質(zhì)。對照組由緩沖液組成，而不含抑制劑。與5U(COX-2)或10U(COX-1)酶一起培養(yǎng)2分鐘后，加入5微升10μM的花生四烯酸，保持2分鐘。用1N30微升鹽酸終止反應。在Seppack C18柱(Waters)上進行萃取。蒸發(fā)至干，通過市售試劑盒提供的放射免疫劑量測量PGE2。所得結果以IC50表示，并匯總于下表中。
權利要求
1.呈鹽形式的通式I的化合物A.B(I)，其中A表示存在羧基官能團的環(huán)加氧酶抑制劑；B表示通式IB化合物
其中R1表示H、硝基或苯基，苯基可以視具體情況而定被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、低級烷基或低級烷氧基的取代基取代；R2表示低級烷基；低級烷硫基；烷硫基烷基；視具體情況而定被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、低級烷基或低級烷氧基的取代基取代的芳基；或者視具體情況而定被選自硝基、氨基、低級烷基或苯基的基團取代的氨基，其中的苯基視具體情況而定被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、低級烷基或低級烷氧基的取代基取代；并且當A表示乙酰水楊酸且R1是氫原子時，R2既不是芳基、也不是苯氨基，其中的苯基視具體情況而定被取代。
2.權利要求1的通式I化合物，其特征在于化合物A選自水楊酸鹽、消炎痛、舒林酸、滅酸鹽或酯及丙酸衍生物。
3.權利要求1或2的通式I化合物，其特征在于-A表示水楊酸、水楊酸甲酯、乙酰水楊酸、消炎痛、舒林酸、甲滅酸、甲氯滅酸或布洛芬；并且-B是權利要求1定義的通式(IB)，其中R1表示H、硝基或苯基，苯基可以視具體情況而定被一個或多個選自氯、氟、氰基、硝基、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或異丙氧基的取代基取代；并且R2表示氨基、肼基、硝基氨基、甲氨基、乙氨基、甲基、乙基、甲硫基、甲硫基甲基；視具體情況而定被一個或多個選自氯、氟、氰基、硝基、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或異丙氧基的取代基取代的苯基；噻吩基、呋喃基和吡咯基。
4.權利要求1-3的并與下列各式相應的通式I化合物-氨基胍水楊酸鹽；-氨基胍異丁苯丙酸鹽；-氨基胍消炎痛鹽；-甲基胍乙酰水楊酸鹽；-甲基胍水楊酸鹽；-甲基胍異丁苯丙酸鹽；-甲基胍甲滅酸鹽。
5.權利要求1的通式I化合物的制備方法，其特征在于在室溫至70℃的溫度下，在水中，將權利要求1定義的式A化合物的混合物與權利要求1定義的式B化合物反應。
6.作為藥物的權利要求1的式I化合物。
7.作為藥物的權利要求2-4中任何一項的式I化合物。
8.藥物組合物，該藥物組合物含有權利要求6或7之一的至少一種藥物作為活性成分。
9.權利要求1-4中任何一項的式I化合物在制備用于治療心血管或腦血管疾病包括例如偏頭痛、腦充血、梗塞、局部缺血、膿毒癥、內(nèi)毒素和出血性休克和疼痛的藥物中的應用。
10.權利要求1-4中任何一項的式I化合物在制備用于治療各種形式的炎癥包括急性風濕熱、類風濕性關節(jié)炎或其它類型的關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、哮喘的藥物中的應用。
11.權利要求1-4中任何一項的式I化合物在制備用于治療免疫系統(tǒng)疾病包括病毒性或非病毒性感染、自免疫疾病以及所有以一氧化氮和/或花生酸代謝物過量產(chǎn)生為特征的疾病的藥物中的應用。
全文摘要
環(huán)加氧酶抑制劑與脒衍生物的鹽,這些化合物的制備方法,含有這些化合物的藥物組合物,以及這些化合物尤其是作為NO合成酶和環(huán)加氧酶抑制劑的用途。
文檔編號C07C279/04GK1190890SQ9619556
公開日1998年8月19日 申請日期1996年7月15日 優(yōu)先權日1995年7月15日
發(fā)明者P·E·查布里爾迪拉薩尼里, C·布羅奎特 申請人:科學研究與運用咨詢公司