專利名稱：用于治療病毒感染的2－氨基－苯并噁嗪酮的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及抗病毒劑，具體涉及用于治療與皰疹有關的疾病的化合物，組合物和方法。
背景技術：
人們對治療病毒疾病的新治療有很大需求。人們在開發(fā)治療細菌感染的各種治療中已經取得了很大進展，但是人們很少開發(fā)出可行的治療病毒感染的治療。齊多夫定是治療人體免疫缺乏病毒的主要的被認可的方法。更昔洛韋，阿昔洛韋和膦甲酸目前被用于治療皰疹病毒感染。但是，由于這些治療對宿主細胞DNA復制有不利影響或者由于它們對有限的病毒感染起作用，這些治療可能會有相當大的副作用。此外，人們已知病毒會對治療逐步產生抗性，這導致治療功效的逐漸下降。
根據病毒是與RNA還是與DNA結合將病毒分為很多類。DNA類型的主要病毒種類包括腺病毒，痘病毒，乳多空病毒和皰疹病毒。
皰疹病毒是DNA病毒成員，其中包括單純性皰疹病毒1型(HSV-1)，單純性皰疹病毒2型(HSV-2)，巨細胞病毒(CMV)，水痘-帶狀皰疹(VZV)，非洲淋巴細胞瘤病毒，人體皰疹病毒-6(HHV6)，人體皰疹病毒-7(HHV7)，人體皰疹病毒-8(HHV8)，假性狂犬病和鼻氣管炎。
人們知道皰疹病毒通過控制由宿主細胞中的皰疹病毒DNA編碼的許多蛋白的合成表達它們的遺傳內容。一種重要的編碼病毒蛋白被認為是由氨基在末端的蛋白酶和羧基在末端的組裝蛋白組成的前體。將該前體在已知為“釋放”位置的特異性氨基酸序列以自身催化方式進行蛋白裂解處理得到分離的蛋白酶和集合蛋白。集合蛋白在已知為“成熟”斷裂位置的另一特異性氨基酸序列被蛋白酶進一步斷裂。在1992年11月25日出版的EP514830描述了在皰疹病毒復制中起作用的病毒-特異性絲氨酸蛋白酶。另外，Liu和Roizman[《病毒學雜志》，65，5149(1991)]描述了蛋白酶的序列和活性和有關的由HSV-1的UL26編碼的集合蛋白。A.R.Welch等[《美國國立科學研究院研究進展》，88，10792(1991)和WO93/01291，1993年1月21日出版]描述了有關的蛋白酶(也稱為次晶蛋白)和由CMV的UL80編碼的組裝蛋白。最近進行的可能用于治療皰疹病毒感染的研究探討是開發(fā)皰疹病毒蛋白酶抑制劑。
文獻中已經報道4H-3，1-苯并噁嗪酮具有絲氨酸蛋白酶活性。該類化合物還被報道具有絲氨酸蛋白酶抑制活性，但是還沒有報道它們抑制病毒次晶蛋白酶。例如Teshima等[《生物化學雜志》，257，5085-5091(1982)]描述了許多作為酶抑制劑的2-烷基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮。Moornam和Abeles[《美國化學會志》，104，6785-6786(1982)]描述了具有一定的酶抑制劑活性的4H-3，1-苯并噁嗪-2，4-二酮。R.Stein等[《生物化學》，26，4126-4130(1987)]描述了抑制彈性蛋白酶的2-烷基4H-苯并噁嗪-4-酮，其在5，6和7位進一步被取代。WO92/18488(1992年10月29日出版)描述了作為彈性蛋白酶選擇性抑制劑的2-烷基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，其在5和7位被取代。EP206323(1985年12月30日出版)描述了作為酶抑制劑的2-烷氧基-，2-芳氧基和2-芳烷氧基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，其在5，6，7和8位被取代。A.Kranz等的US4745116描述了作為酶抑制劑的2-烷氧基，2-芳氧基-和2-芳烷氧基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，其在5，7和8位進一步被取代。Hiebert等的US5428021描述了作為彈性蛋白酶抑制劑的6-(氨基酸)氨基-2-烷氧基苯并噁嗪酮。1996年3月14日出版的WO96/07648描述了用于治療早老性癡呆的2-苯基氨基-苯并噁嗪酮，并且具體地描述了6-氯-2-(2-碘代苯基氨基)苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮。
2-氨基4H-3，1-苯并噁嗪酮已被報道。A.Krantz等[《藥物化學雜志》，33，464-479(1990)]描述了作為彈性蛋白酶抑制劑的4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，其在2-位用烷基，烷基氨基，烷氧基和烷硫基取代基取代，并且在5，6和7位被進一步取代。Uejima等[《藥理實驗與治療雜志》(J.Pharm.Exp.Ther.)，265，516-522(1993)]描述了作為高選擇性彈性蛋白酶的具有明顯血漿穩(wěn)定性的2-烷基氨基-5-甲基-7-?；被?4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮。A.Krantz等的US4657893描述了作為酶抑制劑的2-烷基氨基-和2-烷基尿苷-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，其中5，7和8位被進一步取代。
F.L.M.Alvarez[An.Quim.，79，115-17(1983)]描述了2-磺?；被?4H-3，1-苯并噁嗪酮的制備。J.G.Tercero等[An.Quim.，83，247-50(1987)]描述了2-芳基磺?；被?4H-3，1-苯并噁嗪酮的制備。
I.Butula等[Croat.Chem.Acta.，54，105-8(1981)]描述了2-烷基氨基-4H-3，1-苯并噁嗪酮的合成。H.Ulrich等[《有機化學會志》，32，4052-53(1967)]描述了2-烷基氨基-4H-3，1-苯并噁嗪酮的合成。E.Papadopoulos[《雜環(huán)化學雜志》，21，1411-14(1984)]描述了2-鹵代烷基氨基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮作為起始原料合成苯基脲的用途。EP466944(1992年1月22日出版)描述了作為彈性蛋白酶的選擇性酶抑制劑的2-烷基氨基-7-?；被?5-烷基4H-苯并噁嗪-4-酮。
M.Badawy等[《雜環(huán)化學雜志》，21，1403-4(1984)]描述了N-苯基-2-氨基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮作為起始原料合成喹唑啉的用途。R.Khan和R.Rastogi[《化學研究雜志》，342-43(1992)]描述了2-[5-芳基-1，3，4-噁二唑-2-基]氨基4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮的合成。
4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮以前沒有被報道過可以作為選擇性次晶蛋白酶抑制劑或用于治療和/或預防病毒感染。
發(fā)明描述本發(fā)明涉及用于治療或預防病毒感染的取代的苯并噁嗪酮或其可藥用鹽或互變異構體，其由式I定義
其中R和R2分別選自氫，鹵素，烷基，
其中R1是選自氫，鹵素，烷氧基，和烷基的取代基；其中R3選自氫，烷基，烷基氨基烷基，芳烷基，和雜環(huán)基烷基；其中R4選自氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，雜環(huán)基，芳烷基，雜環(huán)基烷基，
或其中-NR3R4形成5-7元雜環(huán)；其中n是0-6，包括0和6；其中R5和R6分別選自氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，烷基氨基烷基，芳烷基氨基烷基，烷氧基烷基，和芳烷氧基烷基；或其中-NR5R6形成5-7元雜環(huán)；其中R7，R12和R23分別選自氫，烷基，和芳烷基；其中R8，R9和R14分別選自氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，鹵代烷基，氨基烷基，烷基氨基烷基，羧基烷基，氨基羰基烷基，烷基氨基羰基烷基，羥基烷基，烷氧基烷基，芳烷氧基烷基，烷基磺?；榛榛鶃喕酋Ｍ榛?，烷硫基烷基，芳基，芳烷基，芳基鏈烯基，雜環(huán)基，和雜環(huán)基烷基；或其中-NR8R9形成5-7元雜環(huán)；其中R10選自烷基，鹵代烷基，烷基氨基烷基，羧基烷基，氨基羰基烷基，烷基氨基羰基烷基，芳烷氧基烷基，烷氧基烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，烷基磺?；榛?，烷基亞磺酰烷基，烷硫基烷基，芳基，芳烷基，雜環(huán)基，和雜環(huán)基烷基；其中R11是烷基；
其中R13選自氨基，烷基，烷基氨基，烷基氨基烷基和芳基；其中R15選自氫，烷基，羥基烷基，烷氧基烷基，芳烷氧基烷基，烷基氨基烷基和N-芳基-N-烷基氨基烷基；其中R16選自氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，鹵代烷基，胍基烷基，羧基烷基，羥基烷基，烷氧基烷基，芳烷氧基烷基，烷硫基烷基，烷基亞磺酰烷基，烷基磺?；榛蓟?，雜環(huán)基，芳烷基，雜環(huán)基烷基，
或其中R15和R16一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)基；其中R17選自氫，烷基，環(huán)烷基和芳烷基；其中R18和R19分別選自氫，烷基，鏈烯基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，雜環(huán)基，芳烷基，雜環(huán)基烷基，烷基氨基烷基，和雜環(huán)基烷基；或其中-NR18R19一起形成5-7元雜環(huán)；或其中R16和R18一起形成飽和或部分不飽和的5-7元環(huán)；其中R20選自烷基；其中R21，R22，R25，和R26分別選自氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，氨基烷基，烷基氨基烷基，羥基烷基，烷氧基烷基，芳烷氧基烷基，芳基，雜環(huán)基，芳烷基，雜環(huán)基烷基；或其中-NR21R22一起形成5-7元雜環(huán)；或其中-NR25R26一起形成5-7元雜環(huán)；其中中R24選自烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，烷基氨基烷基，芳烷氧基烷基，烷氧基烷基，芳基，芳烷基，雜環(huán)基，和雜環(huán)基烷基；和其中中R27選自氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，烷基氨基烷基，氨基烷基，羧基烷基，氨基羰基烷基，羥基烷基，芳烷氧基烷基，烷氧基烷基，芳基，芳烷基，雜環(huán)基，和雜環(huán)基烷基。
本發(fā)明化合物已經被證明對付皰疹性病毒有特效。由此它們特別適合用于治療單純性皰疹病毒(HSV-1，HSV-2)，巨細胞病毒(CMV)，皰疹水痘-帶狀皰疹，非洲淋巴細胞瘤病毒，HHV6，HHV7，假性狂犬病和鼻氣管炎。
本發(fā)明還涉及使用有效量的可以抑制病毒特異性蛋白酶的化合物治療病毒感染疾病的方法。該疾病優(yōu)選用皰疹病毒蛋白酶抑制劑治療。更優(yōu)選的方法是其中病毒蛋白酶抑制劑是CMV蛋白酶抑制劑或HSV蛋白酶抑制劑。甚至更優(yōu)選的方法是其中用由UL80編碼的CMV蛋白酶抑制劑，由UL26編碼的HSV-1蛋白酶或HSV-2蛋白酶抑制劑，如本發(fā)明化合物4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮治療該疾病。
除了可以用于治療人體之外，這些化合物還可以用于動物的獸醫(yī)治療，這些動物包括伴生動物和飼養(yǎng)動物，如(但不局限于)馬，狗，貓，牛，羊和豬。
本發(fā)明化合物也可以用于結合治療，部分或完全替代其他常規(guī)的抗病毒化合物，如與抗病毒藥一起使用，這些抗病毒藥包括(但不局限于)更昔洛韋，二十二烷醇，曲氟尿苷，膦甲酸，利巴韋林，epervudine，干擾素，胸腺刺激素，汽巴-嘉基CGP-16056，sprofen，Efalith，布洛芬吡啶甲醇，烏芬那酯，胸腺噴丁，阿昔洛韋，valaciclovir，依度尿苷，famciclovir，碘苷，阿糖腺苷，Epavir，乙酸鋅，曲金剛胺，riodoxol，sorivudine，Yakult Honsha LC-9018，cidofovir，溴乙烯基脫氧尿苷，Lidakol，Stega Pharmaceutical細胞分裂釋放劑，CSL ISCOM，penciclovir，Viraplex，Pharmacia & Upjohn THF，BoehringerIngelheim BIRR-4，NIH肽T，Virend，甘油鋅鹽，和lobucavir。
短語“另一條件”，如在權利要求書中使用的那樣，是用來指不與任何其他條件相關的條件。術語“治療有效量”用于限定化合物的量，使用該數量的化合物可以達到改善癥狀的嚴重程度和發(fā)生率的目的，同時避免了其他治療方法通常伴隨的不良副作用。術語“結合治療”(或“協(xié)同治療”)，在本發(fā)明化合物和另一藥劑的規(guī)定的應用中，該術語用于說明包括以連續(xù)方式使用每種藥劑并且提供了良好的藥物結合效果，該術語還用于說明包括基本上同時結合使用這些藥劑，如使用具有固定比例的這些活性藥劑的單一膠囊或者使用多個分別含有每種藥劑的膠囊。
優(yōu)選的一類化合物由式I化合物或其可藥用鹽或其互變異構體組成，其中R和R2分別選自氫，鹵素，低級烷基，
其中R1是選自氫，鹵素，低級烷氧基，和低級烷基的取代基；其中R3是選自氫，低級烷基，低級烷基氨基烷基，低級芳烷基，和低級雜環(huán)基烷基的取代基；其中R4是氫，低級烷基，低級環(huán)烷基，低級環(huán)烷基烷基，芳基，雜環(huán)基，低級芳烷基，低級雜環(huán)基烷基，
或其中-NR3R4形成5 7元雜環(huán)；其中n是0-6，包括0和6；其中R5和R6分別選自氫，低級烷基，低級環(huán)烷基，低級環(huán)烷基烷基，芳基，低級芳烷基，雜環(huán)基，低級雜環(huán)基烷基，低級烷基氨基烷基，低級芳烷基氨基烷基，低級烷氧基烷基，和低級芳烷氧基烷基；或其中-NR5R6形成5-7元雜環(huán)；其中R7，R12和R23分別選自氫，低級烷基，和低級芳烷基；其中R8，R9和R14分別選自氫，低級烷基，低級環(huán)烷基，低級環(huán)烷基烷基，低級鹵代烷基，低級氨基烷基，低級烷基氨基烷基，低級羧基烷基，低級氨基羰基烷基，低級烷基氨基羰基烷基，低級羥基烷基，低級烷氧基烷基，低級芳烷氧基烷基，低級烷基磺?；榛图壨榛鶃喕酋Ｍ榛?，低級烷硫基烷基，芳基，低級芳烷基，低級芳基鏈烯基，雜環(huán)基，和低級雜環(huán)基烷基；或其中-NR8R9形成5-7元雜環(huán)；其中R10選自低級烷基，低級鹵代烷基，低級烷基氨基烷基，低級羧基烷基，低級氨基羰基烷基，低級芳烷氧基烷基，低級烷基氨基羰基烷基，低級烷氧基烷基，低級環(huán)烷基，低級環(huán)烷基烷基，低級烷基磺?；榛?，低級烷基亞磺酰烷基，低級烷硫基烷基，芳基，低級芳烷基，雜環(huán)基，和低級雜環(huán)基烷基；其中R11是低級烷基；其中R13選自氨基，低級烷基，低級烷基氨基，低級烷基氨基烷基和芳基；其中R15選自氫，低級烷基，低級羥基烷基，低級烷氧基烷基，低級芳烷氧烷基，低級烷基氨基烷基和低級N-芳基-N-烷基氨基烷基；其中R16選自氫，低級烷基，低級環(huán)烷基，低級環(huán)烷基烷基，低級鹵代烷基，低級胍基烷基，低級羧基烷基，低級羥基烷基，低級烷氧基烷基，低級芳烷氧基烷基，低級烷硫基烷基，低級烷基亞磺酰烷基，低級烷基磺?；榛?，芳基，低級雜環(huán)基，低級芳烷基，低級雜環(huán)基烷基，
或其中R15和R16一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)基；其中R17選自氫，低級烷基，低級環(huán)烷基和低級芳烷基；其中R18和R19分別選自氫，低級烷基，低級鏈烯基，低級環(huán)烷基，低級環(huán)烷基烷基，芳基，雜環(huán)基，低級芳烷基，低級雜環(huán)基烷基，低級烷基氨基烷基，和低級雜環(huán)基烷基；或其中-NR18R19一起形成5-7元雜環(huán)；或R16和R18一起形成飽和或部分不飽和的5-7元環(huán)；其中R20是低級烷基；其中R21，R22，R25，和R26分別選自氫，低級烷基，低級環(huán)烷基，低級環(huán)烷基烷基，低級氨基烷基，低級烷基氨基烷基，低級羥基烷基，低級烷氧基烷基，低級芳烷氧基烷基，芳基，雜環(huán)基，低級芳烷基，低級雜環(huán)基烷基；或其中-NR21R22一起形成5-7元雜環(huán)；或其中-NR25R26一起形成5-7元雜環(huán)；其中R24選自低級烷基，低級環(huán)烷基，低級環(huán)烷基烷基，低級烷基氨基烷基，低級芳烷氧基烷基，低級烷氧基烷基，芳基，低級芳烷基，雜環(huán)基，和低級雜環(huán)基烷基；和其中R27選自氫，低級烷基，低級環(huán)烷基，低級環(huán)烷基烷基，低級烷基氨基烷基，低級氨基烷基，低級羧基烷基，低級氨基羰基烷基，低級羥基烷基，低級芳烷氧基烷基，低級烷氧基烷基，芳基，低級芳烷基，雜環(huán)基，和低級雜環(huán)基烷基。
更優(yōu)選的一類化合物由式I化合物或其可藥用鹽或其互變異構體組成，其中R和R2分別選自氫，鹵素，低級烷基，
其中R1是選自氫，低級烷氧基和低級烷基的取代基；其中R3選自氫，低級烷基，低級烷基氨基烷基，低級芳烷基，和低級雜環(huán)基烷基；其中R4選自氫，低級烷基，低級環(huán)烷基，低級環(huán)烷基烷基，芳基，雜環(huán)基，低級芳烷基，低級雜環(huán)基烷基，
或其中-NR3R4形成5-7元雜環(huán)；其中n是0-6，包括0和6；其中R5和R6分別選自氫，低級烷基，低級環(huán)烷基，低級環(huán)烷基烷基，芳基，低級芳烷基，雜環(huán)基，低級雜環(huán)基烷基，低級烷基氨基烷基，低級芳烷基氨基烷基，低級烷氧基烷基，和低級芳烷氧基烷基；或其中-NR5R6形成5-7元雜環(huán)；其中R7，R12和R23分別選自氫，低級烷基，和低級芳烷基；其中R8，R9和R14分別選自氫，低級烷基，低級環(huán)烷基，低級4環(huán)烷基烷基，低級鹵代烷基，低級氨基烷基，低級烷基氨基烷基，低級羧基烷基，低級氨基羰基烷基，低級烷基氨基羰基烷基，低級羥基烷基，低級烷氧基烷基，低級芳烷氧基烷基，低級烷基磺酰基烷基，低級烷基亞磺酰烷基，低級烷硫基烷基，芳基，低級芳烷基，低級苯基鏈烯基，雜環(huán)基烷基，和低級雜環(huán)基烷基；或其中-NR8R9形成5-7元雜環(huán)；其中R10選自低級烷基，低級鹵代烷基，低級烷基氨基烷基，低級羧基烷基，低級氨基羰基烷基，烷基氨基羰基烷基，低級芳烷氧基烷基，低級烷氧基烷基，低級環(huán)烷基，低級環(huán)烷基烷基，低級烷基磺?；榛?，低級烷基亞磺酰烷基，低級烷硫基烷基，芳基，低級芳烷基，雜環(huán)基，和低級雜環(huán)基烷基；其中R11是低級烷基；其中R13選自氨基，低級烷基，低級烷基氨基，低級烷基氨基烷基和芳基；其中R15選自氫，低級烷基；其中R16選自氫，低級烷基，低級環(huán)烷基，低級環(huán)烷基烷基，低級鹵代烷基，低級胍基烷基，低級羧基烷基，低級羥基烷基，低級烷氧基烷基，低級芳烷氧基烷基，低級烷硫基烷基，低級烷基亞磺酰烷基，低級烷基磺?；榛?，芳基，低級雜環(huán)基，低級芳烷基，低級雜環(huán)基烷基，
或其中R15和R16一起形成低級環(huán)烷基或雜環(huán)基；其中R17選自氫，低級烷基，低級環(huán)烷基和低級芳烷基；其中R18和R19分別選自氫，低級烷基，低級鏈烯基，低級環(huán)烷基，低級環(huán)烷基烷基，芳基，雜環(huán)基，低級芳烷基，低級雜環(huán)基烷基，低級烷基氨基烷基，和低級雜環(huán)基烷基；或其中-NR18R19一起形成飽和，部分不飽和或不飽和5-7元雜環(huán)；或R16和R18一起形成飽和或部分不飽和的5-7元環(huán)；其中R20是低級烷基；其中R21，R22，R25，和R26分別選自氫，低級烷基，低級環(huán)烷基，低級環(huán)烷基烷基，低級氨基烷基，低級烷基氨基烷基，低級羥基烷基，芳基，低級烷氧基烷基，低級芳烷氧基烷基，雜環(huán)基，低級芳烷基，低級雜環(huán)基烷基；或其中-NR21R22一起形成5-7元雜環(huán)；或其中-NR25R26一起形成5-7元雜環(huán)；其中R24選自低級烷基，低級環(huán)烷基，低級環(huán)烷基烷基，低級烷基氨基烷基，低級芳烷氧基烷基，低級烷氧基烷基，芳基，低級芳烷基，雜環(huán)基，和低級雜環(huán)基烷基；和其中R27選自氫，低級烷基，低級環(huán)烷基，低級環(huán)烷基烷基，低級烷基氨基烷基，低級氨基烷基，低級羧基烷基，低級氨基羰基烷基，低級羥基烷基，低級芳烷氧基烷基，低級烷氧基烷基，芳基，低級芳烷基，雜環(huán)基，和低級雜環(huán)基烷基。
甚至更優(yōu)選的一類化合物由式I化合物或其可藥用鹽或其互變異構體組成，其中R選自氫，鹵素，低級烷基和
其中R1是選自氫，低級烷氧基，和低級烷基的取代基；其中R2是選自氫，鹵素，低級烷基，
其中R3是選自氫，低級烷基，和低級芳烷基；其中R4選自
或其中-NR3R4形成5-7元雜環(huán)；其中n是0-5，包括0和5；其中R5和R6分別選自氫，低級烷基，低級環(huán)烷基，低級環(huán)烷基烷基，芳基，低級芳烷基，雜環(huán)基，低級雜環(huán)基烷基，低級烷基氨基烷基，低級芳烷基氨基烷基，低級烷氧基烷基，和低級芳烷基烷基；或其中-NR5R6形成5-7元雜環(huán)；其中R7，R12和R23分別選自氫，低級烷基，和低級芳烷基；其中R8，R9和R14分別選自氫，低級烷基，低級環(huán)烷基，低級環(huán)烷基烷基，低級鹵代烷基，低級氨基烷基，低級烷基氨基烷基，低級羧基烷基，低級氨基羰基烷基，低級烷基氨基羰基烷基，低級羥基烷基，低級烷氧基烷基，低級芳烷氧基烷基，低級烷基磺?；榛?，低級烷基亞磺酰烷基，低級烷硫基烷基，芳基，低級芳烷基，低級苯基鏈烯基，雜環(huán)基，和低級雜環(huán)基烷基；或其中-NR8R9形成5-7元雜環(huán)；其中R10選自低級烷基，低級鹵代烷基，低級烷基氨基烷基，低級羧基烷基，低級氨基羰基烷基，烷基氨基羰基烷基，低級芳烷氧基烷基，低級烷氧基烷基，低級環(huán)烷基，低級環(huán)烷基烷基，低級烷基磺?；榛图壨榛鶃喕酋Ｍ榛?，低級烷硫基烷基，芳基，低級芳烷基，雜環(huán)基，和低級雜環(huán)基烷基；其中R11是低級烷基；其中R13選自氨基，低級烷基，低級烷基氨基，低級烷基氨基烷基和芳基；其中R15選自氫，和低級烷基；其中R16選自氫，低級烷基，低級環(huán)烷基，低級環(huán)烷基烷基，低級鹵代烷基，低級胍基烷基，低級羧基烷基，低級羥基烷基，低級烷氧基烷基，低級芳烷氧基烷基，低級烷硫基烷基，低級烷基亞磺酰烷基，低級烷基磺?；榛?，芳基，雜環(huán)基，低級芳烷基，低級雜環(huán)基烷基，
或其中R15和R16一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)基；其中R17選自氫，低級烷基，低級環(huán)烷基和低級芳烷基；其中R18和R19分別選自氫，低級烷基，低級鏈烯基，低級環(huán)烷基，低級環(huán)烷基烷基，芳基，雜環(huán)基，低級芳烷基，低級雜環(huán)基烷基，低級烷基氨基烷基，和低級雜環(huán)基烷基；或其中-NR18R19一起形成飽和，部分不飽和或不飽和5-7元雜環(huán)；或R16和R18一起形成飽和或部分不飽和的5-7元環(huán)；其中R20是低級烷基；其中R21，R22，R25，和R26分別選自氫，低級烷基，低級環(huán)烷基，低級環(huán)烷基烷基，低級氨基烷基，低級烷基氨基烷基，低級羥基烷基，低級烷氧基烷基，低級芳烷氧基烷基，低級芳基，雜環(huán)基，低級芳烷基，低級雜環(huán)基烷基；或其中-NR21R22一起形成5-7元雜環(huán)；或其中-NR25R26一起形成5-7元雜環(huán)；其中R24選自低級烷基，低級環(huán)烷基，低級環(huán)烷基烷基，低級烷基氨基烷基，低級芳烷氧基烷基，低級烷氧基烷基，芳基，低級芳烷基，雜環(huán)基，和低級雜環(huán)基烷基；和其中R27選自氫，低級烷基，低級環(huán)烷基，低級環(huán)烷基烷基，低級烷基氨基烷基，低級氨基烷基，低級羧基烷基，低級氨基羰基烷基，低級羥基烷基，低級芳烷氧基烷基，低級烷氧基烷基，芳基，低級芳烷基，雜環(huán)基，和低級雜環(huán)基烷基。
特別有用的化合物由下列式I化合物及其可藥用鹽或其互變異構體組成，其中R是選自下列的取代基氫，溴，碘，甲基和
其中R1是選自氫，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，和叔丁氧基的取代基；其中R2是選自氫，氟，氯，溴，碘，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，
其中R3是選自氫，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，芐基，苯乙基和二苯甲基；其中R4選自
或其中-NR3R4形成選自吡咯烷基，哌啶基，嗎啉代，哌嗪基和吖庚因基的雜環(huán)；其中n是0-4，包括0和4；其中R5和R6分別選自氫，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)丙基甲基，環(huán)丁基甲基，苯基，芐基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，吡咯基，呋喃甲基，噻吩乙基，噻唑甲基，吡咯甲基，甲氨基甲基，N，N-二甲基氨基甲基，N，N-二甲基氨基乙基，N，N-二甲基氨基己基，N，N-二乙基氨基丁基，芐基氨基甲基，甲氧基甲基，甲氧基乙基，乙氧基乙基，甲氧基丁基，甲氧基丙基，和芐氧基甲基；或其中-NR5R6形成選自吡咯烷基，哌啶基，嗎啉代，哌嗪基和吖庚因基的雜環(huán)；其中R7，R12和R23分別選自氫，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，芐基和苯乙基；其中R8，R9和R14分別選自氫，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)丙基丙基，環(huán)丁基乙基，環(huán)戊基甲基，環(huán)己基甲基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，氯甲基，二氯甲基，三氯甲基，五氟乙基，七氟丙基，二氟氯甲基，二氯氟甲基，二氟乙基，二氟丙基，二氯乙基和二氯丙基，甲氨基，乙氨基，丙氨基，N，N-二甲基氨基甲基，N，N-二甲基氨基乙基，N，N-二甲基氨基丙基，N，N-二甲基氨基己基，N，N-二乙基氨基丁基，N，N-二乙基氨基乙基，N，N-二乙基氨基丙基，羧甲基，羧乙基，羧丙基，氨基羰基甲基，N，N-二甲基氨基羰基甲基，羥甲基，羥丙基，甲氧基甲基，甲氧基乙基，乙氧基乙基，甲氧基丁基，甲氧基丙基，芐氧基甲基，甲基磺?；谆?，甲基亞磺酰甲基，甲硫基甲基，在可取代位置選擇性地被分別選自下列的一個或多個取代基取代的苯基這些取代基是甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，氨基，氟，氯，溴，碘，N，N-二甲基氨基甲基，N，N-二甲基氨基己基，N，N-二乙基氨基丁基，N，N-二甲基氨基乙基，N，N-二乙基氨基乙基，N，N-二甲基氨基，和N，N-二乙基氨基，選自芐基，萘甲基，苯乙基，和苯基異丙基的低級芳烷基，其中苯基環(huán)在可取代位置選擇性地被分別選自下列的一個或多個取代基取代，這些取代基是甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，氨基，氟，氯，溴，碘，N，N-二甲基氨基甲基，N，N-二甲基氨基己基，N，N-二乙基氨基丁基，N，N-二甲基氨基乙基，N，N-二乙基氨基乙基，N，N-二甲基氨基，和N，N-二乙基氨基，選自苯基乙烯基，和苯基丙烯基的低級苯基鏈烯基，其中苯基環(huán)在可取代位置選擇性地被分別選自下列的一個或多個取代基取代，這些取代基是甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，氨基，氟，氯，溴，碘，N，N-二甲基氨基甲基，N，N-二甲基氨基己基，N，N-二乙基氨基丁基，N，N-二甲基氨基乙基，N，N-二乙基氨基乙基，N，N-二甲基氨基，和N，N-二乙基氨基，選自呋喃基，吡咯基，吡啶基，噁唑基，吡唑基，異噁唑基，噻吩基，和噻唑基的雜環(huán)基，和選自噻吩甲基，嗎啉基乙基，嗎啉基甲基，哌嗪乙基，哌啶乙基，哌啶甲基，吡咯烷基乙基，吡咯烷基甲基，吡咯烷基丙基，咪唑乙基，噁唑甲基，噻唑甲基，呋喃甲基，噻吩甲基，和噻唑甲基的低級雜環(huán)基烷基，其中雜環(huán)部分在可取代位置可以用選自下列的基團取代，這些基團是氟，氯，溴，碘，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，和己基；或其中-NR8R9形成選自吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，哌嗪基和吖庚因基的雜環(huán)；其中R10選自甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，氯甲基，二氯甲基，三氯甲基，五氟乙基，七氟丙基，二氟氯甲基，二氯氟甲基，二氟乙基，二氟丙基，二氯乙基和二氯丙基，N，N-二甲基氨基甲基，N，N-二甲基氨基乙基，N，N-二甲基氨基丙基，N，N-二甲基氨基己基，N，N-二乙基氨基乙基，N，N-二乙基氨基丙基，N，N-二乙基氨基丁基，羧甲基，羧乙基，羧丙基，氨基羰基甲基，N，N-二甲基氨基羰基甲基，芐氧基甲基，甲氧基甲基，甲氧基乙基，乙氧基乙基，甲氧基丁基，甲氧基丙基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)丙基丙基，環(huán)丁基乙基，環(huán)戊基甲基，環(huán)己基甲基，甲基磺?；谆?，甲基亞磺酰甲基，甲硫基甲基，在可取代位置選擇性地被分別選自下列的一個或多個取代基取代的苯基這些取代基是甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，氨基，氟，氯，溴，碘，N，N-二甲基氨基甲基，N，N-二甲基氨基己基，N，N-二乙基氨基丁基，N，N-二甲基氨基乙基，N，N-二乙基氨基乙基，N，N-二甲基氨基，和N，N-二乙基氨基，選自芐基，苯乙基，萘甲基的低級芳烷基，其中芳基環(huán)在可取代位置選擇性地被分別選自下列的一個或多個取代基取代，這些取代基是甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，亞甲二氧基，叔丁氧基，氨基，氟，氯，溴，碘，N，N-二甲基氨基甲基，N，N-二甲基氨基乙基，N，N-二甲基氨基己基，N，N-二乙基氨基乙基，N，N-二乙基氨基丁基，N，N-二甲基氨基，N，N-二甲基氨基，和N，N-二乙基氨基，選自呋喃基，噻吩基，和噻唑基的雜環(huán)基，和選自噻吩甲基，嗎啉基乙基，嗎啉基甲基，哌嗪乙基，哌啶乙基，哌啶甲基，吡咯烷基乙基，吡咯烷基甲基，吡咯烷基丙基，咪唑乙基，噁唑甲基，噻唑甲基，呋喃甲基，噻吩乙基，和噻唑甲基的低級雜環(huán)基烷基，其中雜環(huán)部分在可取代位置可以用選自下列的基團取代，這些基團是氟，氯，溴，碘，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，和己基；其中R11選自甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，戊基，和己基；其中R13選自苯基，氨基，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，N，N-二甲基氨基甲基，N，N-二甲基氨基乙基，N，N-二甲基氨基己基，N，N-二乙基氨基乙基，N，N-二乙基氨基丁基，N，N-二甲基氨基，和N，N-二乙基氨基；其中R15選自氫，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，和己基；其中R16選自氫，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，羥甲基，羥乙基，羥丙基，羥丁基，巰乙基，甲氧基甲基，甲氧基乙基，乙氧基乙基，甲氧基丁基，甲氧基丙基，苯基甲氧基甲基，氨基甲基，氨基乙基，氨基丁基，N，N-二甲基氨基甲基，N，N-二甲基氨基乙基，N，N-二甲基氨基丙基，N，N-二甲基氨基己基，N，N-二乙基氨基丙基，N，N-二乙基氨基丁基，巰甲基，甲硫基乙基，甲基磺?；一诳扇〈恢眠x擇性地被分別選自下列的一個或多個取代基取代的苯基這些取代基是甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，羥基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，氟，氯，溴，碘，硝基，氨基，N，N-二甲基氨基甲基，N，N-二甲基氨基乙基，N，N-二甲基氨基丙基，N，N-二甲基氨基己基，N，N-二乙基氨基丙基，N，N-二乙基氨基丁基，甲氨基，和己氨基，選自吡啶基，噻吩基，嗎啉基，哌啶基，吲哚基，喹啉基，吡咯烷基，呋喃基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，和異噁唑基的雜環(huán)基，它們在可取代位置選擇性地被分別選自下列的一個或多個取代基取代，這些取代基是甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，氟，氯，溴，碘，氨基，氧代，N，N-二甲基氨基，選自芐基，苯乙基和萘甲基的低級芳烷基，其中芳基環(huán)在可取代位置選擇性地被分別選自下列的一個或多個取代基取代，這些取代基是甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，羥基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，氟，氯，溴，碘，硝基，氨基，甲氨基，N，N-二甲基氨基甲基，N，N-二甲基氨基乙基，N，N-二甲基氨基丙基，N，N-二甲基氨基己基，N，N-二乙基氨基丙基，N，N-二乙基氨基丁基，乙氨基，N，N-二甲基氨基，N，N-二甲基氨基，和N，N-二乙基氨基，選自吡咯烷基乙基，呋喃甲基，吡咯烷基甲基，哌嗪甲基，哌嗪乙基，咪唑甲基，吲哚甲基，嗎啉基甲基，嗎啉基乙基，喹啉基甲基，噻吩甲基，噻唑乙基和噻唑甲基的低級雜環(huán)基，其中雜環(huán)部分在可取代位置可以用選自下列的基團取代，這些基團是氟，氯，溴，碘，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，和己基，
或其中R15和R16一起形成選自環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基和環(huán)己基的環(huán)；其中R17選自氫，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，和芐基；其中R18和R19分別選自氫，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，丁烯基，丙烯基，N，N-二甲基氨基甲基，N，N-二甲基氨基乙基，N，N-二甲基氨基丙基，N，N-二甲基氨基己基，N，N-二乙基氨基丙基，N，N-二乙基氨基丁基，丁烯基，苯基，吡啶基，噻吩基，嗎啉基，哌啶基，吲哚基，喹啉基，吡咯烷基，呋喃基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，異噁唑基，芐基，苯乙基，選自呋喃甲基，噻吩甲基，嗎啉基乙基，哌嗪乙基，哌啶乙基，吡咯烷基乙基，吡咯烷基丙基，咪唑乙基，噁唑甲基，和噻唑甲基的低級雜環(huán)基烷基，其中雜環(huán)部分在可取代位置可以用選自下列的基團取代，這些基團是氟，氯，溴，碘，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，甲氨基甲基，甲氨基己基，乙氨基丁基，N，N-二甲基氨基甲基，N，N-二甲基氨基乙基，N，N-二甲基氨基己基，和N，N-二乙基氨基丁基；或其中-NR18R19一起形成選自哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，吖庚因基和嗎啉基的環(huán)，其中該環(huán)在可取代位置可以選擇性地用分別選自下列的取代基取代，這些基團是氟，氯，溴，碘，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，和己基；或其中R16和R18一起形成選自2-氧代-吡咯烷基和2-氧代-哌啶基的環(huán)；其中R20選自甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，戊基，和己基；其中R21，R22，R25，和R26分別選自氫，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，丙烯基，丁烯基，在可取代位置選擇性地被分別選自下列的一個或多個取代基取代的苯基這些取代基是甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，氨基，氟，氯，溴，碘，N，N-二甲基氨基甲基，N，N-二甲基氨基己基，N，N-二乙基氨基丁基，N，N-二甲基氨基乙基，N，N-二乙基氨基乙基，N，N-二甲基氨基，和N，N-二乙基氨基，吡啶基，噻吩基，嗎啉基，哌啶基，吲哚基，喹啉基，吡咯烷基，呋喃基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，和異噁唑基，芐基，苯乙基，選自呋喃甲基，噻吩甲基，嗎啉基乙基，哌嗪乙基，哌啶乙基，吡咯烷基乙基，吡咯烷基丙基，咪唑乙基，噁唑甲基，和噻唑甲基的低級雜環(huán)基烷基，其中雜環(huán)部分在可取代位置可以用選自下列的基團取代，這些基團是氟，氯，溴，碘，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，甲氨基甲基，甲氨基己基，乙氨基丁基，N，N-二甲基氨基甲基，N，N-二甲基氨基乙基，N，N-二甲基氨基己基，和N，N-二乙基氨基丁基；或其中-NR21R22一起形成選自哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，吖庚因基和嗎啉基的環(huán)；或其中-NR25R26一起形成選自哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，吖庚因基和嗎啉基的環(huán)；其中R24選自甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，N，N-二甲基氨基甲基，N，N-二甲基氨基乙基，N，N-二甲基氨基丙基，N，N-二甲基氨基己基，N，N-二乙基氨基丙基，N，N-二乙基氨基丁基，甲氧基甲基，甲氧基乙基，乙氧基乙基，甲氧基丁基，甲氧基丙基，芐氧基乙基，芐氧基甲基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)丙基甲基，環(huán)丁基乙基，環(huán)戊基乙基，環(huán)己基丙基，在可取代位置選擇性地被分別選自下列的一個或多個取代基取代的苯基這些取代基是甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，氨基，氟，氯，溴，碘，N，N-二甲基氨基甲基，N，N-二甲基氨基己基，N，N-二乙基氨基丁基，N，N-二甲基氨基乙基，N，N-二乙基氨基乙基，N，N-二甲基氨基，和N，N-二乙基氨基，選自吡啶基，噻吩基，嗎啉基，嘧啶基，吲哚基，異喹啉基，喹啉基，四氫喹啉基，哌啶基，吡咯烷基，呋喃基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，和異噁唑基的雜環(huán)基，其中雜環(huán)在可取代位置選擇性地被分別選自下列的一個或多個取代基取代，這些取代基是低級烷基，低級烷氧基，氨基，鹵素，低級二烷基氨基烷基，和低級二烷基氨基，選自芐基，苯乙基和萘甲基的低級芳烷基，其中芳基環(huán)在可取代位置選擇性地被分別選自下列的一個或多個取代基取代，這些取代基是甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，亞甲二氧基，叔丁氧基，氨基，氟，氯，溴，碘，N，N-二甲基氨基甲基，N，N-二甲基氨基乙基，N，N-二甲基氨基丙基，N，N-二甲基氨基己基，N，N-二乙基氨基丙基，N，N-二乙基氨基丁基，N，N-二甲基氨基，和N，N-二乙基氨基，和選自呋喃甲基，吡咯烷基甲基，喹啉基甲基，哌嗪基甲基，咪唑基甲基，吲哚基甲基，嗎啉基甲基，噻吩甲基和噻唑甲基的低級雜環(huán)基烷基，其中雜環(huán)部分在可取代位置可以用選自下列的基團取代，這些基團是氟，氯，溴，碘，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，和己基；和其中R27選自氫，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，三氟甲基，N，N-二甲基氨基甲基，N，N-二甲基氨基乙基，N，N-二甲基氨基丙基，N，N-二甲基氨基己基，N，N-二乙基氨基丙基，N，N-二乙基氨基丁基，羥甲基，羥乙基，羥丙基，羥丁基，甲氧基甲基，甲氧基乙基，乙氧基乙基，甲氧基丁基，甲氧基丙基，苯基甲氧基甲基，芐氧基乙基，氨甲基，氨基己基，氨基丁基，羧乙基，羧丙基，羧甲基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)丙基甲基，環(huán)丁基甲基，環(huán)戊基乙基，環(huán)己基丙基，在可取代位置選擇性地被分別選自下列的一個或多個取代基取代的苯基這些取代基是甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，氨基，氟，氯，溴，碘，N，N-二甲基氨基甲基，N，N-二甲基氨基己基，N，N-二乙基氨基丁基，N，N-二甲基氨基乙基，N，N-二乙基氨基乙基，N，N-二甲基氨基，和N，N-二乙基氨基，選自吡啶基，噻吩基，嗎啉基，嘧啶基，吲哚基，異喹啉基，喹啉基，四氫喹啉基，哌啶基，吡咯烷基，呋喃基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，和異噁唑基的雜環(huán)基，其中雜環(huán)在可取代位置選擇性地被分別選自下列的一個或多個取代基取代，這些取代基是低級烷基，低級烷氧基，氨基，鹵素，低級二烷基氨基烷基，和低級二烷基氨基，選自芐基，苯乙基和萘甲基的低級芳烷基，其中芳基環(huán)在可取代位置選擇性地被分別選自下列的一個或多個取代基取代，這些取代基是甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，氨基，氟，氯，溴，碘，N，N-二甲基氨基甲基，N，N-二甲基氨基乙基，N，N-二甲基氨基丙基，N，N-二甲基氨基己基，N，N-二乙基氨基丙基，N，N-二乙基氨基丁基，N，N-二甲基氨基，和N，N-二乙基氨基，和選自呋喃甲基，吡咯烷基甲基，喹啉基甲基，哌嗪基甲基，咪唑基甲基，吲哚基甲基，嗎啉基甲基，噻吩甲基和噻唑甲基的低級雜環(huán)基烷基，其中雜環(huán)部分在可取代位置可以用選自下列的基團取代，這些基團是氟，氯，溴，碘，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，和己基。
另一類更優(yōu)選的化合物由式I化合物或其可藥用鹽或其互變異構體組成，其中R選自氫，鹵素，低級烷基和
其中R1是選自氫，低級烷氧基和低級烷基的取代基；其中R2是選自氫，鹵素，低級烷基，
其中R3選自氫，低級烷基，和低級芳烷基；其中R4選自氫，低級烷基，低級環(huán)烷基，低級環(huán)烷基烷基，芳基，雜環(huán)基，低級芳烷基和低級雜環(huán)基烷基；或其中-NR3R4形成5-7元雜環(huán)；其中n是0-5，包括0和5；其中R5和R6分別選自氫，低級烷基，低級環(huán)烷基，低級環(huán)烷基烷基，芳基，低級芳烷基，雜環(huán)基，低級雜環(huán)基烷基，低級烷基氨基烷基，低級芳烷基氨基烷基，低級烷氧基烷基，和低級芳烷氧基烷基；或其中-NR5R6形成5-7元雜環(huán)；其中R7和R12分別選自氫，低級烷基，和低級芳烷基；其中R8，R9和R14分別選自氫，低級烷基，低級環(huán)烷基，低級環(huán)烷基烷基，低級鹵代烷基，低級氨基烷基，低級烷基氨基烷基，低級羧基烷基，低級氨基羰基烷基，低級烷基氨基羰基烷基，低級羥基烷基，低級烷氧基烷基，低級芳烷氧基烷基，低級烷基磺?；榛图壨榛鶃喕酋Ｍ榛?，低級烷硫基烷基，芳基，低級芳烷基，低級苯基鏈烯基，雜環(huán)基，和低級雜環(huán)基烷基；或其中-NR8R9形成5-7元雜環(huán)；其中R10選自低級烷基，低級鹵代烷基，低級烷基氨基烷基，低級羧基烷基，低級氨基羰基烷基，烷基氨基羰基烷基，低級芳烷氧基烷基，低級烷氧基烷基，低級環(huán)烷基，低級環(huán)烷基烷基，低級烷基磺?；榛?，低級烷基亞磺酰烷基，低級烷硫基烷基，芳基，低級芳烷基，雜環(huán)基，和低級雜環(huán)基烷基；其中R11是低級烷基；其中R13選自氨基，低級烷基，低級烷基氨基，低級烷基氨基烷基和芳基。
特別有用的一類化合物由下列式I化合物及其可藥用鹽或其互變異構體組成，其中R是選自下列的取代基氫，溴，碘，甲基和
其中R1是選自氫，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，和叔丁氧基的取代基；其中R2是選自氫，氟，氯，溴，碘，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，
其中R3是選自氫，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，芐基，苯乙基和二苯甲基；其中R4選自氫，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)丙基甲基，環(huán)丁基甲基，環(huán)戊基乙基，環(huán)己基丙基，在可取代位置選擇性地被分別選自下列的一個或多個取代基取代的苯基這些取代基是氟，氯，碘，溴，硝基，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，低級烷氧基，N，N-二甲基氨基乙基，N，N-二甲基氨基己基，N，N-二乙基氨基丁基，N，N-二甲基氨基乙氧基，N，N-二甲基氨基己氧基，和N，N-二乙基氨基丁氧基，選自芐基，萘甲基，苯乙基和苯基異丙基的低級芳烷基，其中苯環(huán)在可取代位置選擇性地被分別選自下列的一個或多個取代基取代，這些取代基是甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，氨基，氟，氯，溴，碘，N，N-二甲基氨基甲基，N，N-二甲基氨基己基，N，N-二乙基氨基丁基，N，N-二甲基氨基乙基，N，N-二乙基氨基乙基，N，N-二甲基氨基，和N，N-二乙基氨基，選自甲基哌啶基，甲基氮雜二環(huán)辛基，嗎啉基，吡咯烷基，和哌嗪基的雜環(huán)基，苯甲基，苯乙基，和選自吡啶甲基，吡啶乙基，呋喃甲基，噻吩甲基，和噻唑甲基的低級雜環(huán)基烷基，其中雜環(huán)在可取代位置可以用選自下列的一個或多個基團取代，這些基團是氟，氯，碘，溴，硝基，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，低級烷氧基，N，N-二甲基氨基乙基，N，N-二甲基氨基己基，N，N-二乙基氨基丁基，N，N-二甲基氨基乙氧基，N，N-二甲基氨基己氧基，和N，N-二乙基氨基丁氧基；或其中-NR3R4形成選自吡咯烷基，哌啶基，嗎啉代，哌嗪基和吖庚因基的雜環(huán)；其中n是0-4，包括0和4；其中R5和R6分別選自氫，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)丙基甲基，環(huán)丁基甲基，苯基，芐基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，吡咯基，呋喃甲基，噻吩乙基，噻唑甲基，吡咯甲基，甲氨基甲基，N，N-二甲基氨基甲基，N，N-二甲基氨基乙基，N，N-二甲基氨基己基，N，N-二乙基氨基丁基，芐基氨基甲基，甲氧基甲基，甲氧基乙基，乙氧基乙基，甲氧基丁基，甲氧基丙基，和芐氧基甲基；或其中-NR5R6形成選自吡咯烷基，哌啶基，嗎啉代，哌嗪基和吖庚因基的雜環(huán)；其中R7和R12分別選自氫，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，芐基和苯乙基；其中R8，R9和R14分別選自氫，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)丙基丙基，環(huán)丁基乙基，環(huán)戊基甲基，環(huán)己基甲基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，氯甲基，二氯甲基，三氯甲基，三氯甲基，五氟乙基，七氟丙基，二氟氯甲基，二氯氟甲基，二氟乙基，二氟丙基，二氯乙基和二氯丙基，甲氨基，乙氨基，丙氨基，N，N-二甲基氨基甲基，N，N-二甲基氨基乙基，N，N-二甲基氨基丙基，N，N-二甲基氨基己基，N，N-二乙基氨基丁基，N，N-二乙基氨基乙基，N，N-二乙基氨基丙基，羧甲基，羧乙基，羧丙基，氨基羰基甲基，N，N-二甲基氨基羰基甲基，羥甲基，羥丙基，甲氧基甲基，甲氧基乙基，乙氧基乙基，甲氧基丁基，甲氧基丙基，芐氧基甲基，甲基磺酰基甲基，甲基亞磺酰甲基，甲硫基甲基，在可取代位置選擇性地被分別選自下列的一個或多個取代基取代的苯基這些取代基是甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，氨基，氟，氯，溴，碘，N，N-二甲基氨基甲基，N，N-二甲基氨基己基，N，N-二乙基氨基丁基，N，N-二甲基氨基乙基，N，N-二乙基氨基乙基，N，N-二甲基氨基，和N，N-二乙基氨基，選自芐基，萘甲基，苯乙基，和苯基異丙基的低級芳烷基，其中苯基環(huán)在可取代位置選擇性地被分別選自下列的一個或多個取代基取代，這些取代基是甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，氨基，氟，氯，溴，碘，N，N-二甲基氨基甲基，N，N-二甲基氨基己基，N，N-二乙基氨基丁基，N，N-二甲基氨基乙基，N，N-二乙基氨基乙基，N，N-二甲基氨基，和N，N-二乙基氨基，選自苯基乙烯基，和苯基丙烯基的低級苯基鏈烯基，其中苯環(huán)在可取代位置選擇性地被分別選自下列的一個或多個取代基取代，這些取代基是甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，氨基，氟，氯，溴，碘，N，N-二甲基氨基甲基，N，N-二甲基氨基己基，N，N-二乙基氨基丁基，N，N-二甲基氨基乙基，N，N-二乙基氨基乙基，N，N-二甲基氨基，和N，N-二乙基氨基，選自呋喃基，吡咯基，吡啶基，噁唑基，吡唑基，異噁唑基，噻吩基，和噻唑基的雜環(huán)基，和選自噻吩甲基，嗎啉基乙基，嗎啉基甲基，哌嗪乙基，哌啶乙基，哌啶甲基，吡咯烷基乙基，吡咯烷基甲基，吡咯烷基丙基，咪唑乙基，噁唑甲基，噻唑甲基，呋喃甲基，噻吩乙基，和噻唑甲基的低級雜環(huán)基烷基，其中雜環(huán)部分在可取代位置可以用選自下列的基團取代，這些基團是氟，氯，溴，碘，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，和己基；或其中-NR8R9形成選自吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，哌嗪基和吖庚因基的雜環(huán)；其中R10選自甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，氯甲基，二氯甲基，三氯甲基，五氟乙基，七氟丙基，二氟氯甲基，二氯氟甲基，二氟乙基，二氟丙基，二氯乙基和二氯丙基，N，N-二甲基氨基甲基，N，N-二甲基氨基乙基，N，N-二甲基氨基丙基，N，N-二甲基氨基己基，N，N-二乙基氨基乙基，N，N-二乙基氨基丙基，N，N-二乙基氨基丁基，羧甲基，羧乙基，羧丙基，氨基羰基甲基，N，N-二甲基氨基羰基甲基，芐氧基甲基，甲氧基甲基，甲氧基乙基，乙氧基乙基，甲氧基丁基，甲氧基丙基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)丙基丙基，環(huán)丁基乙基，環(huán)戊基甲基，環(huán)己基甲基，甲基磺?；谆?，甲基亞磺酰甲基，甲硫基甲基，在可取代位置選擇性地被分別選自下列的一個或多個取代基取代的苯基這些取代基是甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，氨基，氟，氯，溴，碘，N，N-二甲基氨基甲基，N，N-二甲基氨基己基，N，N-二乙基氨基丁基，N，N-二甲基氨基乙基，N，N-二乙基氨基乙基，N，N-二甲基氨基，和N，N-二乙基氨基，選自芐基，苯乙基，萘甲基的低級芳烷基，其中芳環(huán)在可取代位置選擇性地被分別選自下列的一個或多個取代基取代，這些取代基是甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，亞甲二氧基，叔丁氧基，氨基，氟，氯，溴，碘，N，N-二甲基氨基甲基，N，N-二甲基氨基乙基，N，N-二甲基氨基己基，N，N-二乙基氨基乙基，N，N-二乙基氨基丁基，N，N-二甲基氨基，N，N-二甲基氨基，和N，N-二乙基氨基，選自呋喃基，噻吩基，和噻唑基的雜環(huán)基，和選自噻吩甲基，嗎啉基乙基，嗎啉基甲基，哌嗪乙基，哌啶乙基，哌啶甲基，吡咯烷基乙基，吡咯烷基甲基，吡咯烷基丙基，咪唑乙基，噁唑甲基，噻唑甲基，呋喃甲基，噻吩乙基，和噻唑甲基的低級雜環(huán)基烷基，其中雜環(huán)部分在可取代位置可以用選自下列的基團取代，這些基團是氟，氯，溴，碘，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，和己基；其中R11選自甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，戊基，和己基；其中R13選自苯基，氨基，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，N，N-二甲基氨基甲基，N，N-二甲基氨基乙基，N，N-二甲基氨基己基，N，N-二乙基氨基乙基，N，N-二乙基氨基丁基，N，N-二甲基氨基，N，N-二甲基氨基，和N，N-二乙基氨基。
在式I化合物中有一類很有用的用式II表示的化合物或其可藥用鹽
其中R28選自(a)選擇性地被選自下列的一個或多個基團取代的氨基這些基團是烷基，雜環(huán)基烷基，雜環(huán)基，和芳基，和(b)氨基酸殘基及其衍生物；其中R29選自氫，烷基，鹵素，
其中R30選自烷基，烷氧基，烷基氨基，羧基烷基，烷氧基烷基，烷基氨基烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，芳烷基，芳烷氧基，芳氧基，芳基氨基，芳基鏈烯基，雜環(huán)基烷氧基，烷基氨基烷氧基，烷基氨基烷基氨基，雜環(huán)基烷基氨基，N-芳基-N-烷基氨基，和N-芳烷基氨基；其中R31是烷基；其中R32選自烷基和芳基；和其中R33選自氫，鹵素和烷基。
甚至更優(yōu)選的一類化合物由式II化合物或其可藥用鹽組成，其中R28選自(a)選擇性地被選自下列的一個或多個基團取代的氨基這些基團是低級烷基，低級芳烷基，低級雜環(huán)基烷基，雜環(huán)基，和芳基，其中R24選自氫，低級烷基，鹵素，
其中R30選自低級烷基，低級烷氧基，低級烷基氨基，低級羧基烷基，低級烷氧基烷基，低級烷基氨基烷基，低級環(huán)烷基，雜環(huán)基，低級雜環(huán)基烷基，低級雜環(huán)基烷氧基，低級芳基鏈烯基，低級芳烷基，低級芳烷氧基，苯氧基，苯基氨基，低級環(huán)烷氧基，低級N-苯基-N-烷基氨基，低級烷基氨基烷氧基，低級烷基氨基烷基氨基，低級雜環(huán)基烷基氨基，和低級N-芳烷基氨基；其中R31是低級烷基；其中R32選自低級烷基和芳基；和其中R33選自氫，鹵素和低級烷基。
式I和II中特別有用的具體化合物由下列的化合物及其可藥用鹽組成1 αS-[(5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基)氨基]-4-甲氧基-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺；2 [2-[[2-(二甲氨基)-1S-[(4-碘代苯基)甲基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；3 [2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；4 [2-[[2-(二乙基氨基)-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；5 [5-甲基-2-[[2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-[[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲基]乙基]氨基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；6 [2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代-2-[[(2-吡啶基)甲基]氨基]乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；
7 [2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代-2-[[(2-吡啶基)乙基]氨基]乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；8 [2-[[2-[乙基(苯甲基)氨基]-1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；9 [5-甲基-2-[[2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；10 [2-[[2-[乙基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；11 [[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；12 [[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6基]甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；13 [[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；14 [[5-甲基-2-[[2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；15 [[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-8-基]甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；16 [[2-[[2-[乙基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；17 [[5-甲基-2-[[2-(甲基苯基氨基)-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；18 [[2-(乙基苯基氨基)-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；19 [[2-[[2-[乙基(苯甲基)氨基]-1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；20 [[2-[[1S-[(4-氯苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；21 [[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(2-苯乙基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；22 [[2-[[2-[(4-氯苯基)甲氨基]-1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；23 [[5-甲基-2-[[2-[甲基[(3-吡啶基)甲基]氨基]-1S-(苯甲基)-2-氧代乙基]氨基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；24 [[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(甲苯基氨基)-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；25 [[2-[[2-(4-乙基苯基氨基)-1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；26 [[5-甲基-2-[[2-[甲基(2-苯乙基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；27 αS-[(6-氨基-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基)氨基]-N-乙基-N-(苯甲基)苯丙酰胺；28 αS-[(6-氨基-8-溴-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基)氨基]-N-乙基-N-(苯甲基)苯丙酰胺；
29 αS-[(6-氨基-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基)氨基]-N-甲基-4-甲氧基-N-(苯甲基)苯丙酰胺；30 N-[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]吡咯烷-1-乙酰胺；31 N-[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]吡啶-3-丙酰胺；32 4-甲氧基-N-甲基-αS-[[5-甲基-4-氧代-6-[[[[[(4-吡啶基)甲基]氨基]羰基]氨基]甲基]-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基)氨基]-N-(苯甲基)苯丙酰胺；33 N-[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]吡啶-4-丙酰胺；34 [[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸乙酯；35 [[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸2-甲基丙酯；36 [[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸苯甲基酯；37 [[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸苯基酯；38 [[5-甲基-2-[[2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸乙酯；39 αS-[[6-[[(2，2-二甲基-1-氧代丙基)氨基]甲基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-4-甲氧基-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺；
40 αS-[[6-[[(3，3-二甲基-1-氧代丁基)氨基]甲基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-4-甲氧基-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺；41 N-[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]嗎啉-4-乙酰胺；42 αS-[[6-[[[[4-(二甲氨基)苯基]乙?；鵠氨基]甲基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-4-甲氧基-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺；43 [[2-[[2-[乙基(苯甲基)氨基]-1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸苯甲酯；44 [[2-[[2-[乙基(苯甲基)氨基]-1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸苯基酯；45 [[5-甲基-2-[[2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸苯甲酯；46 N-[[5-甲基-2-[[2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]吡啶-2-甲酰胺；47 [[2-[[1S-[(4-氯苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸苯甲酯；48 4-甲氧基-N-甲基-αS-[[5-甲基-6-[[(1-氧代-3-苯基丙基)氨基]甲基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(苯甲基)苯丙酰胺；49 N-甲基-αS-[[5-甲基-6-[[(1-氧代-3-苯基-2-丙烯基)氨基]甲基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(苯甲基)苯丙酰胺；50 N-甲基-αS-[[5-甲基-6-[[(1-氧代-3-苯基丙基)氨基]甲基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(苯甲基)苯丙酰胺；51 αS-[[6-[(乙?；被?甲基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺；52 [[2-[[2-[[(2-氯苯基)甲基]乙基氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸苯甲酯；53 [[5-甲基-2-[[2-甲基[(3-吡啶基)甲基]氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸苯甲酯；54 N-甲基-αS-[[5-甲基-4-氧代-6-[[(1-氧代-3苯基丙基)氨基]甲基]-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(3-吡啶基甲基)苯丙酰胺；55 [[2-[[2-[乙基[(2-氟苯基)甲基]氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸苯甲酯；56[[2-[[2-[[(2-氯苯基)甲基]甲基]氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸苯甲酯；57 [[5-甲基-2-[[2-[甲基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸苯甲酯；58 N-[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]噻吩-2-乙酰胺；59 N-[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]吡啶-2-甲酰胺；60 [2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸苯基酯；61 [2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸乙酯；62 [2-[[1S-(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸2-甲基丙酯；63 [2-[[1S-(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸苯甲酯；64 N-[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]呋喃-2-甲酰胺；65 [[5-甲基-2-[[2-[甲基(苯基甲基)氨基]-2-氧代-1S(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸苯基酯；66 αS-[[6-[[[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]氨基]甲基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-4-甲氧基-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺；67 αS-[[6-[[[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]氨基]甲基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺；68 N-甲基-αS-[[5-甲基-4-氧代-6-[[[(苯基氨基)羰基]氨基]甲基]-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(苯甲基)苯丙酰胺；69 N-甲基-αS-[[5-甲基-4-氧代-6-[[[(1R-苯基乙基)氨基]羰基]氨基]甲基]-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(苯甲基)苯丙酰胺；70 N-甲基-αS-[[5-甲基-4-氧代-6-[[[[(苯甲基)氨基]羰基]氨基]甲基]-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(苯甲基)苯丙酰胺；71 N-甲基-αS-[[5-甲基-6-[[[(甲基苯基氨基)羰基]氨基]甲基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(苯甲基)苯丙酰胺；72 4-甲氧基-N-甲基-αS-[[5-甲基-4-氧代-6-[[[[(苯甲基)氨基]羰基]氨基]甲基]-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(苯甲基)苯丙酰胺；73 4-甲氧基-N-甲基-αS-[[5-甲基-4-氧代-6-[[(苯基磺酰基)氨基]甲基]-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(苯甲基)苯丙酰胺；74 4-甲氧基-N-甲基-αS-[[5-甲基-4-氧代-6-[(苯基磺?；?氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(苯甲基)苯丙酰胺；75 αS-[[8-溴-5-甲基-6-[[[(4-甲基苯基)磺?；鵠氨基]甲基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺；76 N-甲基-αS-[[5-甲基-4-氧代-6-[[(苯基磺?；?氨基]甲基]-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(苯甲基)苯丙酰胺；77[[8-溴-5-甲基-2-[[2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；78 αS-[[8-溴-6-[[[2-(二甲基氨基)乙?；鵠氨基]甲基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺；79 [[8-溴-5-甲基-2-[[2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸乙酯；80 [8-溴-5-甲基-2-[[2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；81 [[8-溴-5-甲基-2-[[2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸苯甲酯；82 N-[[8-溴-5-甲基-2-[[2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]嗎啉-4-乙酰胺；
83 [[8-溴-2-[[2-乙基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；84 N-[[8-溴-2-[[2-[乙基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]嗎啉-4-乙酰胺；85 αS-[[8-溴-6-[[[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]氨基]甲基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺；86 αS-[[8-溴-5-甲基-4-氧代-6-[[[[(1R-苯乙乙基)氨基]羰基]氨基]甲基]-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺；87 αS-[[8-溴-5-甲基-6-[[(甲基磺?；?氨基]甲基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺；88 [[8-溴-5-甲基-2-[[2-[甲基(2-苯乙基)氨基]-2氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸苯甲酯；89 [8-溴-2-[[2-乙基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；90 [[8-溴-2-[[2-乙基(苯甲基)氨基]-1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；91 [[8-溴-2-[[2-[乙基(苯甲基)氨基]-1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸苯基酯；92 [[8-溴-2-[[2-[乙基(苯甲基)氨基]-1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸苯甲酯；93 αS-[[6-(二甲氨基)-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺；
94 αS-[[6-(二甲氨基)-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-4-甲氧基-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺；95 αS-[[6-(二甲氨基)-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-乙基-4-甲氧基-N-苯基苯丙酰胺；96 N-(4-氯苯基)-αS-[[6-(二甲氨基)-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-4-甲氧基-N-甲基苯丙酰胺；97 αS-[[8-溴-5-甲基-4-氧代-6-[(苯甲基)氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺；98 αS-[[8-溴-6-(二甲氨基)-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺；99 αS-[[8-溴-5-甲基-4-氧代-6-[(苯甲基)氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-乙基-N-(苯甲基)苯丙酰胺；100 αS-[[6-[二(苯甲基)氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺；101 N-甲基-αS-[[5-甲基-4-氧代-6-[(苯甲基)氨基]-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(苯甲基)苯丙酰胺；102 4-甲氧基-N-甲基-αS-[[5-甲基-4-氧代-6-[(苯甲基)氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(苯甲基)苯丙酰胺；103 αS-[[6-[二(苯甲基)氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-4-甲氧基-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺；104 [[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸3-吡啶基甲酯；105 [[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸2-(1-哌啶基)乙酯；
106 [[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸2-(4-嗎啉基)乙酯；107 [[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸2-(二甲氨基)乙酯；108 [[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸(4-吡啶基)甲酯；109 [[5-甲基-2-[[2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸3-吡啶基甲酯；110 [[5-甲基-2-[[2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸環(huán)戊基酯；111 [[5-甲基-2-[[2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸2-(二甲氨基)乙酯；112 [[5-甲基-2-[[2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸2-(4-嗎啉基)乙酯；113 [[2-[[2-[乙基(苯甲基)氨基]-1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代乙基]氨基]-5，8-二甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸苯甲酯；114 5-甲氧基-2-[[(1R)-1-苯乙基]氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮；115 [5-甲基-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；116 [2-[[8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.2]辛-3-基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；117 [5-甲基-4-氧代-2-[(1S-苯乙基)氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；118 [5-甲基-4-氧代-2-[[1S-(4-溴苯基)乙基]氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；119 [5-甲基-4-氧代-2-[[1S-(3-吡啶基)乙基]氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；120 [2-[[1S-[2-[2-(二甲氨基)乙氧基]吡啶-5-基]乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1，1二甲基乙酯；121 [2-[[1S-4-[2-(二甲氨基)乙基]苯基]乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；122 [5-甲基-4-氧代-2-[(1S-苯乙基)氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；123 N1-乙基-N2-[5-甲基-4-氧代-2-[(1S-苯乙基)氨基] 4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]脲；124 N1-[2-(二甲氨基)乙基]-N2-[5-甲基-4-氧代-2-[(1S-苯乙基)氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]脲；125 N1-[2-(二甲氨基)乙基]-N2-[[5-甲基-4-氧代-2-[(1S-苯乙基)氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]脲；126 2-(二甲氨基)-N-[5-甲基-4-氧代-2-[(1S-苯乙基)氨基]4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]乙酰胺；127 N-[5-甲基-4-氧代-2-[(1S-苯乙基)氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]吡咯烷-1-乙酰胺；128 N-甲基-N-[5-甲基-4-氧代-2-[(1S-苯乙基)氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪 6-基]吡咯烷-1-乙酰胺；129 N-[5-甲基-4-氧代-2-[(1S-苯乙基)氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]嗎啉-4-乙酰胺；130 4-甲基-N-[5-甲基-4-氧代-2-[(1S-苯乙基)氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]哌嗪-1-乙酰胺；131 1-甲基-N-[[5-甲基-4-氧代-2-[(1S-苯乙基)氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]吡咯烷-2S-甲酰胺；132 [[5-甲基-4-氧代-2-[(1S-苯乙基)氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；133 [[5-甲基-4-氧代-2-[[1S-(3-吡啶基)乙基]氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；134 [[2-[[1S-[4-[2-(二甲氨基)乙基]苯基]乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；135 2-(二甲氨基)-N-[[5-甲基-4-氧代-2-[(1S-苯乙基)氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]乙酰胺；136 N-[[5-甲基-4-氧代-2-[(1S-苯乙基)氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]吡咯烷-1-乙酰胺；137 N-[[5-甲基-4-氧代-2-[(1S-苯乙基)氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]嗎啉-4-乙酰胺；138 4-甲基-N-[[5-甲基-4-氧代-2-[(1S-苯乙基)氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]哌嗪-1-乙酰胺；139 1-甲基-N-[[5-甲基-4-氧代-2-[(1S-苯乙基)氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]吡咯烷-2S-甲酰胺；140 6-溴-5-甲基-2-[[(1R)-1-苯乙基]氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮；141 2-乙氨基-5-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮；142 2-[(1-甲基乙基)氨基]-5-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮；143 5-甲基-2-[[(1S)-1-苯乙基]氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮；144 5-甲基-2-[[(1R)-1-苯乙基]氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮；145 5-甲基-2-(苯基氨基)-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮；146 2-[(3-氯苯基)氨基]-5-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮；147 2-[(2，6-二氯苯基)氨基]-5-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮；148 5-甲基-2-[(2-硝基苯基)氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮；
149 5-甲基-2-[(4-硝基苯基)氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮；150 6-碘-2-[[(1R)-苯乙基]氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮；151 2-[(2，6-二氯苯基)氨基]-6-碘-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮；152 2-[[(1S)-苯乙基]氨基]-6-碘4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮；153 6-氯-2-[[(1R)-苯乙基]氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮；154 6-甲基-2-[[(1R)-苯乙基]氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮；155 6-甲基-2-[[(1S)-苯乙基]氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮；156 2-[[(1R)-(4-溴苯基)乙基]氨基]-5-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮；157 2-(二甲氨基)-5-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮；158 5-甲基-2-[N-甲基-N-(苯甲基)氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮；159 5-甲基-2-[N-甲基-N-(2-吡啶基甲基)氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮；160 6-溴-5-甲基-2-[N-甲基-N-(苯甲基)氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮；161 6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基-5-甲基-2-[[(1S)-苯乙基]氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮；162 6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基-5-甲基-2[[(1R)-苯乙基]氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮；163 6-[[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基甲基]-5-甲基-2-[[(1S)-苯乙基]氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮；164 6-氨基-5-甲基-2-[[(1R)-苯乙基]氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮；165 6-氨基-5-甲基-2-[[(1S)-苯乙基]氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮；166 6-氨基甲基-5-甲基-2-[[(1S)-苯乙基]氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮；167 6-[[[[二甲氨基甲基]羰基]氨基]甲基]-5-甲基-2-[[(1S)-苯乙基]氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮；168 5-甲基-2-[[(1R)-(4-碘代苯基)乙基]氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮；169 5-甲基-6-[[(1-嗎啉基甲基)羰基]氨基]-2-[[(1S)苯乙基]氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮；170 6-[[(2-呋喃基)羰基]氨基]-5-甲基-2-[[(1S)-苯乙基]氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮；171 5-甲基-2-[[(1S)-苯乙基]氨基]-6-[[(1-吡咯烷基甲基)羰基]氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮；172 5-甲基-6-[[(二甲氨基甲基)羰基]氨基]-2-[[(1S)-苯乙基]氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮；173 5-甲基-6-[[(3-二甲氨基丙基)羰基]氨基]-2-[[(1R)-苯乙基]氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮；174 6-[[[[(1R)-苯乙基]氨基]羰基]氨基]-5-甲基-2-[[(1R)-苯乙基]氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮；175 [2-[[2-(3，5-二碘-4-甲氧基苯基)-1S-[(二甲氨基)甲基]乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；176 [2-[[1S-[(二甲氨基)甲基]-3-(甲基磺?；?丙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；177 [2-[[2-(二甲氨基)-1S-甲基乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；178 [[2-[[2-(二甲氨基)-1S-甲基乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；179 N-[5-甲氧基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-O-甲基-L-酪氨酸N-甲基-N-苯甲基酰胺；
180 N-[6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-3，5-二碘代-L-酪氨酸甲酯；181 N-[6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-3，5-二碘代-O-甲基L-酪氨酸甲酯；182 N-[6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-3，5-二碘代-N，O-二甲基-L-酪氨酸甲酯；183 3，5-二溴-N-[6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-O-甲基-L-酪氨酸甲酯；184 αS-[[6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]噻唑-4-丙酸甲酯；185 αS-[[6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]噁唑-4-丙酸甲酯；186 4-[(氨基羰基)氨基]-2S-[[6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]丁酸甲酯；187 N2-[6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-L-天冬氨酸甲酯；188 N2-[6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-L-谷氨酰胺甲酯；189 [2-[[2-(二乙氨基)-1S-[(4-羥基-3，5-二碘代苯基)甲基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；190 [2-[[1S-[(4-羥基-3，5-二碘代苯基)甲基]-2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；191 [2-[[2-(二乙氨基)-1S-甲基-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；
192 [2-[[1，1-二甲基-2-氧代-2-(吡咯烷基)乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1，1二甲基乙酯；193 [5-甲基-2-[[3-(甲基磺酰基)-1S-[(1-吡咯烷基)羰基]丙基]氨基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；194 [2-[[2-(二乙氨基)-1S-[(3，5-二碘代-4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]乙酰胺；195 [5-甲基-2-[[1S-甲基-2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；196 [2-[[1S-[(3，5-二碘代-4-甲氧基苯基)甲基]-2-[(1-甲基乙基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；197 [2-[[1S-[(4-羥基-3，5-二碘代苯基)甲基]-2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；198 [2-[[1S-[(4-羥基-3，5-二碘代苯基)甲基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；199 [2-[[1S-[(4-羥基-3，5-二碘代苯基)甲基]-2-[[2(二甲氨基)乙基]甲基氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；200 [2-[[2-[[2-(二甲氨基)乙基]甲基氨基]-1S-甲基-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；201 [2-[[2-[[2-(二甲氨基)乙基]甲基氨基]-1，1-二甲基-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；202 [2-[[2-[[1S-[[[2-(二甲氨基)乙基]甲基氨基]羰基]-3-(甲基磺酰基)丙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪6-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；203 [2-[[1S-[(3，5-二碘代-4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基[2-(1-哌啶基)乙基]氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；204 [2-[[1S-甲基-[2-(1-哌啶基)乙基]氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；205 [2-[[1S-[[甲基-[2-(1-哌啶基)乙基]氨基]羰基]-3-(甲基磺?；?丙基]氨基]-5-甲基-4-氧代4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；206 [2-[[1S-(3，5-二碘代-4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基[2-(4-嗎啉基)乙基]氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；207 [2-[[1S-[[甲基-[2-(4-嗎啉基)乙基]氨基]羰基]-3-(甲基磺?；?丙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；208 [5-甲基-2-[[1S-甲基-2-[甲基-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基]-2-氧代乙基]氨基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；209 [5-甲基-2-[[1S-甲基-2-[甲基-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基]羰基]-3-(甲基磺酰基)丙基]氨基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；210 [5-甲基-4-氧代-2-[[3-氧代-1S-(3-哌啶基)-3-(1-吡咯烷基)丙基]氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；211 [5-甲基-2-[1S-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙基]氨基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；212 αS-[[6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基4 氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]嗎啉-4-丁酸甲酯213 αS-[[6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]吡咯烷-1-丁酸甲酯；
214 [6-[[1S-[(4-羥基-3，5-二碘代苯基)甲基]-1-甲基-2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；215 N-[2-(二甲氨基)乙基]-αS-[[6-[[(乙氨基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-3，5-二碘代-4-甲氧基-N-甲基苯丙酰胺；216 N-[2-(二甲氨基)乙基]-αS-[[6-[[(乙氨基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-甲基丙酰胺；217 N-[2-(二甲氨基)乙基]-3，5-二碘代-4-甲氧基-N-甲基-αS-[[5-甲基-4-氧代-6-[(丙基磺?；?氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-甲基丙酰胺；218 N1-[2-(二甲氨基)乙基]-N2-[2-[[1S-[(4-羥基-3，5-二碘代苯基)甲基]-2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]脲；219 [2-[[1S-[(3，5-二碘代-4-甲氧基苯基)乙基]-2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸2-(二甲氨基)乙酯；220 N1-[2-(二甲氨基)乙基]-N2-[5-甲基-4-氧代-2-[[1S-甲基-2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]脲；221 N1-[2-(二甲氨基)乙基]-N2-[5-甲基-2-[[3-(甲基磺?；?-1S-[(1-吡咯烷基)羰基]丙基]氨基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]脲；222 [2-[[1S-[(3，5-二碘代-4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-a3，1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸(3-吡啶基)甲酯；223 2-(二甲氨基)-N-[2-[[1S-[(3，5-二碘代-4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代-2-(4-嗎啉基)乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]乙酰胺；224 2-(二甲氨基)-N-[5-甲基-2-[[1S-甲基-2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]乙酰胺；225 N-[2-[[1S-[(3，5-二碘代-4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]嗎啉-4-乙酰胺；226 N-[2-[[1，1-二甲基-2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]嗎啉-4-乙酰胺；227 N-[5-甲基-2-[[3-(甲基磺?；?-1S-[(1-吡咯烷基)羰基]丙基]氨基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]嗎啉-4-乙酰胺；228 4-甲基-N-[5-甲基-2-[[1S-甲基-2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]哌嗪-1-乙酰胺；229 N-[2-[[1S-[(3，5-二碘代-4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]-1-甲基吡咯烷-2S-甲酰胺；230 N-[5-甲基-2-[[1S-甲基-2-氧代-(4-嗎啉基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]吡咯烷-1-乙酰胺；231 N-[5-甲基-2-[[3-(甲基磺酰基)-1S-[(1-吡咯烷基)羰基]丙基]氨基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]吡咯烷-1-乙酰胺；232 N-[5-甲基-2-[[3-(甲基磺酰基)-1S-](4-甲基哌嗪-1-基)羰基]丙基]氨基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]呋喃-2-甲酰胺；233 N-[6-[[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]甲基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-3，5-二碘代-O-甲基-L-酪氨酸甲酯；234 αS-[6-[[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]甲基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]噻唑-4-丙酸甲酯；235 N2-[6-[[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]甲基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-L-天冬氨酸甲酯；
236 [[5-甲基-2-[[3-甲基磺?；?1S-[(1-吡咯烷基)羰基]丙基]氨基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；237 [[2-[[1S-(3，5-二碘代-4-甲氧基苯基)甲基]-2-[[2-(二甲氨基)乙基]甲基]氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；238 [[2-[[2-[[2-(二甲氨基)乙基]甲基氨基]-1S-甲基-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；239 [[2-[[1S-[[2-(二甲氨基)乙基]甲氨基]羰基]-3-(甲基磺?；?丙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6基]甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；240 [[5-甲基-2-[[1S-甲基-2-[甲基[2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基]-2-氧代乙基]-氨基]-4-氧代4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；241 [[5-甲基-2-[[1S-[[甲基-[2-(4-嗎啉基)乙基]氨基]羰基]-3-(甲基磺?；?丙基]氨基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；242 [[5-甲基-2-[[1S-甲基-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]氨基]-2-氧代乙基]-氨基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；243 N1-[2-(二甲氨基)乙基]-N2-[[5-甲基-2-[[1S-甲基2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基]-4-氧代4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]脲；244 2-(二甲氨基)-N-[[5-甲基-2-[[1S-甲基-2-氧代-[2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]乙酰胺；245 N-[[5-甲基-2-[[3-甲基磺酰基-1S-(1-吡咯烷基)羰基]丙基]氨基]-4-氧代4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]嗎啉-4-乙酰胺；246 N-(5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基)-L-丙氨酸叔丁基酯；247 N-(5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基)-D-丙氨酸1，1-二甲基乙酯；248 N-(5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基)L-丙氨酸甲酯；249 N-(5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基)-D-丙氨酸甲酯；250 N-(5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基)-L-纈氨酸甲酯；251 N-(5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基)-L-亮氨酸甲酯；252 N-(5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基)-L-正亮氨酸甲酯；253 N-(5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基)-L-異亮氨酸甲酯；254 N-(5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基)-L-蛋氨酸甲酯；255 Nα-(5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基)-Nε-[(苯基甲氧基)羰基]-L-賴氨酸1，1-二甲基乙酯；256 N-(5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基)L-苯丙氨酸1，1二甲基乙酯；257 N-(5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基)L-苯丙氨酸甲酯；258 N-(5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基)-L-酪氨酸1，1-二甲基乙酯；259 N-(5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基)-L-色氨酸甲酯；260 N-(5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基)-L-色氨酸1，1-二甲基乙酯；261 N-(5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基)-L-苯基甘氨酸1，1-二甲基乙酯；262 2-[[2-甲氧基-(1S)-(1-苯基甲基)乙基]氨基]-5-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮；263 3，5-二碘代-N-(5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基)-L-酪氨酸甲酯；264 N-(5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基)-O-甲基-L-酪氨酸甲酯；265 N-(6-溴-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基)-L-丙氨酸1，1-二甲基乙酯；266 N-(6-溴-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基)-D-丙氨酸1，1-二甲基乙酯；267 N-[6[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-L-丙氨酸1，1-二甲基乙酯；268 N-[6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-L-苯丙氨酸甲酯；269 N-[6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4氧代4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-O-(苯甲基)-L-絲氨酸甲酯；270 N-[6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-O-甲基-L-酪氨酸甲酯；271 N-[6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-O-甲基-L-酪氨酸二甲基酰胺；272 N-[6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-L-噻唑-4-基-丙氨酸甲酯；273 N-[6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-L-天冬氨酸α甲酯β-二甲基酰胺；274 N-[6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-L-丙氨酸吡咯烷酰胺；275 N-[6[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-O-甲基-L-酪氨酸吡咯烷酰胺；276 N-[6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-O-甲基-L-酪氨酸嗎啉酰胺；277 N-[6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-O-甲基-L-酪氨酸N-甲基哌嗪酰胺；278 N-[6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-O-甲基-L-酪氨酸N-甲基-N-[2-(1-嗎啉基)乙基]酰胺；279 N-[6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-O-甲基-L-酪氨酸N-甲基-N-[2-(1-哌啶基)乙基]酰胺；280 N-[6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-L-酪氨酸二甲基酰胺；281 N-[6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-O-甲基-L-蘇氨酸甲酯；282 N-[6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-O-甲基-L-絲氨酸甲酯；283 N-[6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-L-苯基甘氨酸1，1-二甲基乙酯；284 N-[6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-3，5-二碘代-O-甲基-L-酪氨酸甲酯；285 N-[6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-4-碘-L-苯丙氨酸甲酯；286 N-[6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-L-蛋氨酸砜甲酯；287 N-[6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-L-β-萘基丙氨酸甲酯；288 N-[6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-2-氨基異丁酸甲酯；289 N-[6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-1-環(huán)丙烷甲酸甲酯；290 N-[6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-[ 1-(4-氰基苯基)]-3S-氨基吡咯烷-2-酮；291 N-[6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-L-丙氨酸N-甲基-N-烯丙基酰胺；292 N-[6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-L-丙氨酸N-甲基-N-苯甲基酰胺；293 N-[6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-L-丙氨酸苯甲酯；294 N-[6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-3，5-二碘代-L-酪氨酸甲酯；295 N-[6-[[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]甲基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-L-丙氨酸二甲基酰胺；296 N-[6-[[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]甲基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-L-丙氨酸嗎啉酰胺；297 N-[6-[[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]甲基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-O-甲基-L-酪氨酸吡咯烷酰胺；298 N-[6-[[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]甲基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-O-甲基-L-酪氨酸嗎啉酰胺；299 N-[6-[[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]甲基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-O-甲基-L-酪氨酸二甲基酰胺；300 N-[6-[[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]甲基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-L-丙氨酸甲酯；
301 N-[6-氨基-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-L-丙氨酸甲酯；302 N-[6-氨基-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-L-苯丙氨酸甲酯；303 N-[6-氨甲基-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪2-基]-O-甲基-L-酪氨酸吡咯烷酰胺；304 N-[6-[[[[二甲氨基甲基]羰基]氨基]甲基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-O-甲基-L-酪氨酸吡咯烷酰胺；305 N-[6-[[[[(1-吡咯烷基)甲基]羰基]氨基]甲基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-O-甲基-L-酪氨酸吡咯烷酰胺；306 N-[[6-(二甲氨基甲基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-L-丙氨酸甲酯；307 5-甲基-N-6-[[(2-吡啶基)羰基]氨基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-L-丙氨酸甲酯；308 N-[6-[[(5-異噁唑基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-L-丙氨酸甲酯；309 N-[6-[[(甲氧基甲基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-L-丙氨酸甲酯；310 N-[6-[[(甲氧基甲基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-L-苯丙氨酸甲酯；311 N-[6-[[(2-羧乙基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-L-苯丙氨酸甲酯；312 N-[6-[[(環(huán)丁基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-L-苯丙氨酸甲酯；313 N-[N-[[(2-呋喃基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-L-苯丙氨酸甲酯；314 N-[6-[[(2-噻吩基甲基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-L-苯丙氨酸甲酯；315 N-[6-[[(2-噻吩基甲基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-L-苯丙氨酸嗎啉酰胺；316 N-[6-[[(2-噻吩基甲基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-L-苯丙氨酸吡咯烷酰胺；317 N-[6-[[[[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]羰基]氨基]-5-甲基4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-L-苯丙氨酸甲酯；318 N-[6-[[[[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-L-丙氨酸甲酯；319 N-[6-[[(1-嗎啉基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-L-丙氨酸甲酯；320 N-[6-[苯磺酰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-L-苯丙氨酸甲酯；321 N-[6-[苯磺酰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-L-丙氨酸甲酯；和322 N-[6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-L-丙氨酸。
術語“氫”表示一個氫原子(H)。該氫原子可以與，例如。氧原子連接形成羥基，或者兩個氫原子可以與碳原子連接形成亞甲基(-CH2-)。當使用術語“烷基”時，不管是單獨使用的“烷基”，還是在其他術語如“鹵代烷基”，“烷基磺?；保巴檠趸榛?，“羥基烷基”和“芳烷基”中的“烷基”，術語“烷基”都包括直鏈或支鏈的具有1至約2-個碳原子，優(yōu)選1至約12個碳原子的烷基。更優(yōu)選的烷基是具有1至約10個碳原子的“低級烷基”。最優(yōu)選的是具有1至約6個碳原子的低級烷基。該基團的實例包括甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，己基等。術語“鏈烯基”包括直鏈或支鏈的具有至少一個碳-碳雙鍵和2至約20個碳原子或，優(yōu)選2至約12個碳原子的基團，其前體條件是雙鍵不在基團的連接點上。更優(yōu)選的鏈烯基是具有2至約6個碳原子的“低級鏈烯基”。該基團的實例包括乙烯基，正丙烯基，丁烯基等。術語“鹵”指鹵素如氟，氯，溴或碘。術語“鹵代烷基”包括其中任何一個或多個烷基的碳原子被如上面定義的鹵素取代的基團。具體包括單鹵代烷基，二鹵代烷基和多鹵代烷基。單鹵代烷基是指，例如，在基團中具有碘，溴，氯或氟之一的基團。二鹵和多鹵代烷基可以具有兩個或多個相同的或不同的鹵原子?！暗图夳u代烷基”包括具有1-6個碳原子的基團。鹵代烷基的實例包括氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，氯甲基，二氯甲基，三氯甲基，三氯甲基，五氟乙基，七氟丙基，二氟氯甲基，二氯氟甲基，二氟乙基，二氟丙基，二氯乙基和二氯丙基。術語“羥基烷基”包括直鏈或支鏈的具有1至約10個碳原子的烷基，其中任何一個烷基的碳原子可以被一個或多個羥基取代。更優(yōu)選的羥基烷基是具有1至6個碳原子和一個或多個羥基的“低級羥基烷基”。該基團的實例包括羥甲基，羥乙基，羥丙基，羥丁基和羥己基。術語“烷氧基”和“烷氧基烷基”包括直鏈或支鏈的含氧基團，其中每個基團具有1至約10個碳原子的烷基部分。更優(yōu)選的烷氧基是具有1至6個碳原子的“低級烷氧基”。該基團的實例包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基和叔丁氧基。術語“烷氧基烷基”也包括具有兩個或多個與烷基相連接的烷氧基的烷基，即，它們形成單烷氧基烷基和二烷氧基烷基。更優(yōu)選的烷氧基烷基是具有1至6個碳原子和一個或兩個烷氧基的“低級烷氧基烷基”。該基團的實例包括甲氧基甲基，甲氧基乙基，乙氧基乙基，甲氧基丁基和甲氧基丙基。術語“烷氧基”或“烷氧基烷基”還可以被一個或多個鹵原子，如氟，氯或溴原子取代，以形成“鹵代烷氧基”或鹵代烷氧基烷基。更優(yōu)選的鹵代烷氧基是具有1至6個碳原子和一個或多個鹵素的“低級鹵代烷氧基”。該基團的實例包括氟代甲氧基，氯代甲氧基，三氟代甲氧基，三氟乙氧基，氟代乙氧基和氟代丙氧基。術語“芳基”不管是單獨使用還是結合使用，都表示含有1、2或3個環(huán)的碳環(huán)芳族系統(tǒng)，其中這些環(huán)可以以側鏈方式連接或者可以被稠合。術語“芳基”包括芳族基團如苯基，萘基，四氫萘基，1，2-二氫化茚和聯苯。芳基部分也可以在可取代位置上被一個或多個分別選自下列的取代基取代，這些取代基是烷基，芳烷基，烷氧基烷基，烷基氨基烷基，羧基烷基，烷氧基羰基烷基，氨基羰基烷基，烷氧基，芳烷氧基，雜環(huán)基烷氧基，烷基氨基烷氧基，羧基氨基，羧基氨基烷基，羧基氨基芳烷基，氨基，鹵素，硝基，烷基氨基，烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，烷氧基羰基氨基，芳烷氧基羰基氨基，氨基羰基氨基，烷基氨基羰基氨基，烷基磺?；被?，芳基磺?；被?，?；?，氰基，羧基，氨基羰基，烷氧基羰基和芳烷氧基羰基。術語“雜環(huán)基”包括飽和、部分飽和和不飽和的含有雜原子的環(huán)形基團，其中雜原子可以選自氮，硫和氧原子。飽和雜環(huán)基的實例包括含有1-4個氮原子的飽和5-7元雜單環(huán)基[例如吡咯烷基，咪唑烷基，哌啶基，哌嗪基，莨菪烷基，高莨菪烷基等]；含有1-2個氧原子和1-3個氮原子的飽和5-7元雜單環(huán)基[例如嗎啉基等]；含有1-2個硫原子和1-3個氮原子的飽和5-7元雜單環(huán)基[例如噻唑烷基等]。部分飽和的雜環(huán)基的實例包括二氫噻吩，二氫吡喃，噁唑啉基，二氫呋喃和二氫噻唑。不飽和雜環(huán)基，也稱為“雜芳基”的實例包括含有1-4個氮原子的不飽和5-7元雜單環(huán)基，例如，吡咯基，吡咯啉基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吖庚因基，哌嗪基，噠嗪基，三唑基[例如4H-1，2，4-三唑基，1H-1，2，3-三唑基，2H-1，2，3-三唑基等]，四唑基[例如1H-四唑基，2H-四唑基等]等；含有1-5個氮原子的不飽和稠合雜環(huán)基，例如，吲哚基，異吲哚基，中氮茚基，苯并咪唑基，喹啉基，異喹啉基，吲唑基，苯并三唑基，四唑并噠嗪基[例如，四唑并[1，5-b]噠嗪基等]，等；含有一個氧原子的不飽和3-6元雜單環(huán)基，例如，吡喃基，呋喃基等；含有一個硫原子的不飽和5-7元雜單環(huán)基，例如，噻吩基，等；含有1-2個氧原子和1-3個氮原子的不飽和5-7元雜單環(huán)基，例如，噁唑基，異噁唑基，噁二唑基[例如，1，2，4-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，1，2，5-噁二唑基，等]等；含有1-2個氧原子和1-3個氮原子的不飽和稠合雜環(huán)基[例如苯并噁唑基，苯并噁二唑基，等]；含有1-2個硫原子和1-3個氮原子的不飽和5-7元雜單環(huán)基，例如，噻唑基，噻二唑基[例如，1，2，4-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基，等]等；含有1-2個硫原子和1-3個氮原子的不飽和稠合雜環(huán)基[例如，苯并噻唑基，苯并噻二唑基，等]等。該術語還包括其中雜環(huán)基與芳基稠合的基團。該稠合的二環(huán)基團的實例包括苯并呋喃基，苯并噻吩基，等。所述的“雜環(huán)基”也可以在可取代位置上被一個或多個分別選自下列的取代基取代，這些取代基是烷基，芳烷基，烷氧基烷基，烷基氨基烷基，羧基烷基，烷氧基羰基烷基，氨基羰基烷基，烷氧基，芳烷氧基，烷基氨基烷氧基，氨基羧基，烷基氨基羧基，芳烷基氨基羧基，氨基，鹵素，硝基，烷基氨基，烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，烷氧基羰基氨基，芳烷氧基羰基氨基，氨基羰基氨基，烷基氨基羰基氨基，烷基磺?；被蓟酋；被；?，氰基，羧基，氨基羰基，烷氧基羰基和芳烷氧基羰基。更優(yōu)選的雜芳基包括5-6元雜芳基。術語“環(huán)烷基”包括具有3-10個碳原子的基團。更優(yōu)選的環(huán)烷基是具有3-7個碳原子的“低級環(huán)烷基”。其實例包括如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基和環(huán)庚基。術語“環(huán)烷基烷基”包括與具有1-10個碳原子的烷基連接的如上面定義的環(huán)烷基。更優(yōu)選的環(huán)烷基烷基是具有1-6個碳原子的烷基的“低級環(huán)烷基烷基”。其實例包括如環(huán)丙基丙基，環(huán)丁基乙基，環(huán)戊基甲基，和環(huán)己基甲基。術語“巰基烷基”包括含有連接于如上面定義的直鏈或支鏈烷基的游離-SH基的基團。該巰基烷基的實例是巰甲基，巰丙基和巰己基。術語“烷硫基”包括含有連接于二價硫原子的具有1至約10個碳原子的直鏈或支鏈烷基的基團。更優(yōu)選的烷硫基是具有1-6個碳原子的烷基的“低級烷硫基”。該低級烷硫基的實例是甲硫基，乙硫基，丙硫基，丁硫基和己硫基。術語“烷硫基烷基”包括連接于烷基的烷硫基。更優(yōu)選的烷硫基烷基是具有1-6個碳原子的烷基和如上面定義的烷硫基的基團。該基團的實例包括甲硫基甲基。術語“烷基亞磺?！卑ㄟB接于二價-S(＝O)-基的具有110個碳原子的直鏈或支鏈烷基的基團。更優(yōu)選的烷基亞磺?；鶊F是具有1-6個碳原子的“低級烷基亞磺?！被鶊F。該低級烷基亞磺酰基團的實例包括甲基亞磺酰，乙基亞磺酰，丁基亞磺酰和己基亞磺酰。術語“磺酰基”不管是單獨使用還是與其他術語連接如烷基磺?；?，都相應地表示二價基團-SO2-。“烷基磺?；卑ㄟB接于磺酰基的烷基，其中烷基如上面定義。更優(yōu)選的烷基磺?；蔷哂?-6個碳原子的“低級烷基磺?；薄Ｔ摰图壨榛酋；膶嵗谆酋；?，乙基磺?；捅酋；??！巴榛酋；边€可以被一個或多個鹵原子，如氟，氯或溴取代，以形成“鹵代烷基磺酰基”。更優(yōu)選的鹵代烷基磺酰基是具有一個或多個鹵原子連接于如上面描述的低級烷基磺?；摹暗图夳u代烷基磺酰基”。該低級鹵代烷基磺酰基的實例包括氟甲基磺?；谆酋；吐燃谆酋；?。術語“芳基磺酰基”包括連接于磺?；娜缟厦娑x的芳基。該基團的實例包括苯基磺?；?。術語“氨磺酰”、“氨基磺?；焙汀鞍被酋；倍急硎綨H2O2S-。術語“酰基”表示從有機酸除去羥基之后得到的基團。該酰基的實例包括甲?；轷；头减；Ｐg語“烷基亞磺酰烷基”包括含有連接于烷基的如上面描述的烷基亞磺?；幕鶊F。更優(yōu)選的烷基亞磺酰烷基是具有1-6個碳原子的“低級烷基亞磺酰烷基”。該低級烷基亞磺酰烷基的實例包括甲基亞磺酰乙基，乙基亞磺酰甲基，丁基亞磺酰乙基和甲基亞磺酰甲基?！巴榛酋；榛卑ㄟB接于烷基的烷基磺?；?，其中烷基和烷基磺?；缟厦娑x。更優(yōu)選的烷基磺酰基烷基是具有16個碳原子的“低級烷基磺?；榛?。該低級烷基磺?；榛膶嵗谆酋；谆?，乙基磺酰基乙基和甲基磺?；一?。術語“羧基”不管是單獨使用還是與其他術語結合使用如“羧基烷基”，都表示-CO2H。術語“羰基”不管是單獨使用還是與其他術語結合使用如“烷氧基羰基”，都表示-(C＝O)-。術語“烷氧基羰基”含有指通過氧原子連接于羰基的如上面定義的烷氧基的基團?！暗图壨檠趸驶眱?yōu)選包括具有1-6個碳原子的烷氧基。該“低級烷氧基羰基”酯基的實例包括取代或非取代的甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，丁氧基羰基和己氧基羰基。術語“芳烷基”包括芳基取代的烷基。優(yōu)選的芳烷基是具有連接于含有1-6個碳原子的烷基的芳基基團。該基團的實例包括芐基，二苯基甲基，三苯基甲基，苯乙基和二苯基乙基。所述芳烷基中的芳基可以如上面描述的那樣被進一步取代。術語“芳基鏈烯基”包括芳基取代的鏈烯基。優(yōu)選的芳基鏈烯基是具有連接于含有1-6個碳原子鏈烯基的苯基的“低級苯基鏈烯基”。該基團的實例包括苯基乙烯基和苯基丙烯基。所述芳烷基中的芳基可以如上面描述的那樣被進一步取代。術語芐基和苯甲基是可以相互替換的。術語“烷基羰基”包括具有連接于羰基的如上面定義的烷基的基團。更優(yōu)選的烷基羰基是具有1-6個碳原子的“低級烷基羰基”。該基團的實例包括甲基羰基和乙基羰基。術語“烷氧基羰基烷基”包括具有取代于烷基上的如上面定義的“烷氧基羰基”的基團。更優(yōu)選的烷氧基羰基烷基是具有連接于含有1-6個碳原子的烷基的如上面定義的低級烷氧基羰基烷基的“低級烷氧基羰基烷基”。該低級烷氧基羰基烷基的實例包括甲氧基羰基甲基。術語“鹵代烷基羰基”包括具有連接于羰基的如上面描述的鹵代烷基的基團。更優(yōu)選的是“低級鹵代烷基羰基”，其中如上面描述的那樣低級鹵代烷基與羰基連接。術語“羧基烷基”包括具有連接于烷基的如上面定義的羧基的基團。烷?；梢允潜蝗〈幕蚍侨〈?，如甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，異丁酰基，戊酰基，異戊酰基，新戊?；?，己酰基，三氟乙?；龋渲袃?yōu)選甲?；阴；?，丙?；蛉阴；?。術語“雜環(huán)基烷基”包括雜環(huán)取代的烷基。更優(yōu)選的雜環(huán)基烷基是“低級雜環(huán)基烷基”，其具有連接于含有1-6個碳原子的低級烷基的5-6元雜環(huán)基。該基團的實例包括吡咯烷基甲基，哌啶基甲基，嗎啉基甲基，哌嗪基甲基，噁唑基甲基，噁唑基乙基，噁唑啉基甲基，噁唑啉基乙基，吲哚基乙基，吲哚基甲基，哌啶基甲基，喹啉基甲基，噻吩基甲基，呋喃基乙基和喹啉基乙基。所述雜環(huán)基烷基中的雜環(huán)基可以如上面描述的那樣被進一步取代。術語“芳氧基”包括連接于氧原子的如上面定義的芳基。所述芳氧基中的芳基可以如上面描述的那樣被進一步取代。該基團的實例包括苯氧基。術語“芳烷氧基”包括通過氧原子連接其他基團的含氧芳烷基。術語“芳烷氧基烷基”包括具有一個或多個芳烷氧基的連接于該烷基的烷基基團，也就是說，形成單芳烷氧基烷基和二芳烷氧基烷基。“芳烷氧基”或“芳烷氧基烷基”在基團的芳環(huán)部分可以進一步被取代。更優(yōu)選的芳烷氧基烷基是具有連接于1-6個碳原子的烷氧基的“低級芳烷氧基烷基”。低級芳烷氧基烷基的實例包括芐氧基甲基。術語“氨基烷基”包括被氨基取代的烷基。更優(yōu)選的氨基烷基是具有1-6碳原子的“低級氨基烷基”。其實例包括氨基甲基，氨基乙基和氨基丁基。術語“胍基烷基”表示連接于如上面定義的烷基的胍基[-C＝NH2(NH2)2]。更優(yōu)選的烷基氨基是“低級烷基氨基”，其具有一個或兩個連接于氮原子的含有1-6個碳原子的烷基。術語“烷基氨基”表示被一個或兩個烷基取代的氨基。更優(yōu)選的烷基氨基是“低級烷基氨基”，其具有連接于胺的氮原子的1-6個碳原子的烷基。適當的“低級烷基氨基”可以是單或二烷基氨基如N-甲氨基，N-乙氨基，N，N-二甲氨基。N，N-二乙氨基等。術語“烷基氨基烷基”表示連接于烷基的如上面定義的烷基氨基。更優(yōu)選的烷基氨基烷基是“低級烷基氨基烷基”，其具有連接于如上面描述的低級氨基烷基的含有1-6個碳原子的烷基。適當的“低級烷基氨基烷基”可以是單或二烷基氨基烷基如N-甲基氨基甲基，N-乙基氨基甲基，N，N-二甲基氨基甲基，N，N-二甲基氨基乙基，N，N-二甲基氨基丙基等。術語“二烷基氨基烷基”也包括其中橋烷基部分選擇性地被烷基磺酰基，烷氧基，芳烷氧基，雜環(huán)基，和芳基取代的基團。術語“烷基氨基烷氧基”表示連接于烷氧基的如上面定義的烷基氨基。適當的“烷基氨基烷氧基”可以是單或二烷基氨基烷氧基如N-甲氨基甲氧基，N-乙氨基甲氧基，N，N-二甲氨基甲氧基，N，N-二甲氨基乙氧基，N，N-二甲氨基丙氧基等。術語“烷基氨基羰基”包括連接于羰基的如上面描述的烷基氨基。更優(yōu)選的烷基氨基羰基是“低級烷基氨基羰基”，其具有連接于羰基的如上面描述的低級烷基氨基。該基團的實例包括N-甲氨基羰基和N，N-二甲基氨基羰基。術語“芳基氨基”表示被一個或兩個芳基取代的氨基，如N-苯基氨基?！胺蓟被痹诨鶊F的芳環(huán)位置可以進一步被取代。術語“N-芳基氨基烷基”和“N-芳基-N-烷基氨基烷基”表示一種氨基，該氨基連接于烷基，并且該氨基相應地被一個芳基或一個芳基和一個烷基取代。更優(yōu)選的芳基氨基烷基是具有連接于1-6個碳原子的芳基氨基的“低級芳基氨基烷基”。該基團的實例包括N-苯基氨基甲基和N-苯基-N-甲基氨基甲基。術語“氨基羰基”表示式-C(＝O)NH2的酰氨基。術語“氨基羰基烷基”表示連接于烷基的氨基羰基。更優(yōu)選的是“低級氨基羰基烷基”，其具有連接于1-6個碳原子烷基的如上面描述的低級氨基羰基。術語“烷基氨基羰基烷基”一種氨基羰基，其被一個或兩個烷基取代并且連接于烷基上。更優(yōu)選的是“低級烷基氨基羰基烷基”，其具有連接于1-6個碳原子烷基的如上面描述的低級烷基氨基羰基。術語“芳氧基烷基”包括這樣一種烷基，其具有一個或多個連接于該烷基上的芳氧基，即連接于二價氧原子的芳基，也就是說，形成單芳氧基烷基和二芳氧基烷基。更優(yōu)選的芳氧基烷基是具有連接于1-6個碳原子的芳氧基的“低級芳氧基烷基”。其實例包括苯氧基甲基。“氨基酸殘基”指任何天然存在的α-，β-，和γ-氨基羧酸，包括它們的D和L旋光異構體和它們的外消旋混合物，合成氨基酸，和這些天然和合成氨基酸的衍生物。氨基酸殘基通過氨基酸的氮原子鍵連?？梢约尤氲奖景l(fā)明中的天然存在的氨基酸包括，但不局限于丙氨酸，精氨酸，天冬酰胺，天冬氨酸，半胱氨酸，胱氨酸，谷氨酸，谷氨酰胺，甘氨酸，組氨酸，異亮氨酸，亮氨酸，賴氨酸，蛋氨酸，鳥氨酸，苯丙氨酸，脯氨酸，絲氨酸，蘇氨酸，甲狀腺素，色氨酸，酪氨酸，纈氨酸，β-丙氨酸，和γ-氨基丁酸?？梢约尤氡景l(fā)明中的氨基酸衍生物包括，但不局限于具有被保護和被修飾的羧基的氨基酸，包括酸酯和酰胺，被保護的胺，和取代的苯環(huán)的氨基酸，包括但不局限于烷基，烷氧基和鹵素取代的酪氨酸和苯丙氨酸。
本發(fā)明包括含有治療有效量的式I-II化合物和與之相結合的至少一種可藥用載體，輔助劑或稀釋劑的藥物組合物。
本發(fā)明還包括治療和預防患者病毒感染，尤其是皰疹性病毒感染的方法，該方法包括用治療有效量的式I-II的化合物治療受這種皰疹病毒感染的對象。
本發(fā)明還包括抑制病毒蛋白酶的方法，該方法包括用治療有效量的式I-II化合物給藥。
包括在式I化合物范圍內的還有其立體異構體和互變異構體。本發(fā)明化合物可以具有一個或多個不對稱碳原子，因此可以以旋光異構體形式以及消旋或非-消旋混合物形式存在。因此，本發(fā)明的某些化合物可以以消旋混合物存在，該混合物也包括在本發(fā)明中。旋光異構體可以根據常規(guī)的方法，例如通過用光活性酸或堿處理形成非對映體鹽拆分消旋混合物得到。適當的酸的實例是酒石酸，二乙?；剖?，二苯甲?；剖?，二甲苯?；剖岷驼聊X磺酸，然后通過結晶分離非對映體混合物，然后從這些鹽中游離光活性堿。分離旋光異構體的不同方法涉及最好地選擇使用手性色譜柱以便最大限度地分離對映體。另一可行的方法涉及共價鍵非對映體分子的合成，該合成是將式I化合物前體的胺官能團與以活化形式的光學純酸或光學純異氰酸酯反應。另一方面，非對映體衍生物可以通過將式I化合物前體的羧基官能團與光學純胺堿反應制備。合成的非對映體可以通過常規(guī)的方法，如色譜法，蒸餾，結晶或升華分離，然后水解產生對映體純化合物。式I的旋光化合物同樣也可以通過使用旋光的起始原料得到。這些異構體可以以游離酸，游離堿，酯或鹽形式?？梢允褂帽绢I域技術人員已知的拆分光學異構體的其他方法，例如，在J.Jaques等人的《對映體外消旋體，和拆分》(John Wiley and Sons，New York(1981))中討論的方法。
本發(fā)明式I化合物中還包括其可藥用鹽。術語“可藥用鹽”包括通常形成堿金屬鹽和形成游離酸或游離堿的加成鹽的鹽。鹽的性質不是關鍵性的，只要其可藥用。適當的式I化合物的可藥用酸加成鹽可以從無機酸或有機酸制備。這種無機酸的實例是鹽酸，氫溴酸，氫碘酸，硝酸，碳酸，硫酸和磷酸。適當的有機酸可以選自有機酸類的脂肪酸，脂環(huán)族酸，芳香酸，芳脂族酸，雜環(huán)酸，羧酸和磺酸，其實例是甲酸，乙酸，丙酸，琥珀酸，乙醇酸，葡糖酸，乳酸，蘋果酸，酒石酸，檸檬酸，抗壞血酸，葡糖醛酸，馬來酸，富馬酸，丙酮酸，天冬氨酸，谷氨酸，苯甲酸，氨茴酸，甲磺酸，水楊酸，對-羥基苯甲酸，苯乙酸，扁桃酸，雙羥萘酸，甲基磺酸，乙磺酸，苯磺酸，泛酸，甲苯磺酸，2-羥基乙磺酸，磺胺酸，硬脂酸，環(huán)己基氨基磺酸，藻酸，β-羥基丁酸，半乳糖二酸和半乳糖醛酸適當的式I化合物的可藥用堿加成鹽包括由鋁，鈣，鋰，鎂，鉀，鈉和鋅形成的金屬鹽或由N，N’-二芐基乙二胺，膽堿，氯代普魯卡因，二乙醇胺，乙二胺，葡甲胺(N-甲基萄糖胺)和普魯卡因形成的有機鹽。所有這些鹽可以通過常規(guī)的方法從相應的式I化合物通過，例如，將適當的酸或堿與式I化合物反應制備。
通用合成方法本發(fā)明化合物可以根據下列反應路線I-XVII的方法從可商業(yè)購買的2-氨基苯甲酸合成，除非另有說明，其中R1-R33取代基如式I-II中定義。
反應路線I
反應路線I說明了作為2-(取代氨基)-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮衍生物的式I化合物的兩步合成法。在第一步中，2-氨基苯甲酸2與異氰酸酯在堿，如碳酸氫鹽存在下縮合得到脲基苯甲酸3(其中R3是氫)。在第二步中，脲基苯甲酸3與適當的脫水試劑，如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC)或二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)，和堿如三乙胺環(huán)化得到所需的4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮I。
另一方面，伯或仲胺1或胺鹽，包括，但不局限于氨基酸酯和酰胺，可以用如N，N’-羰基二咪唑(CDI)在吡啶中，或者用三光氣和堿如三乙胺預活化。加入2-氨基苯甲酸2得到脲基苯甲酸3，該產物可以如上面描述那樣被環(huán)化。
反應路線II
根據反應路線II也可以合成式I的N，N-二取代苯并噁嗪酮。將2-氨基苯甲酸2用過量的(約3-4當量)適當取代的氨基甲酰鹵在堿，如吡啶中處理得到所需的式I化合物。
反應路線III
反應路線III中描述了5，6-二取代2-氨基苯甲酸6的合成，其中R1是甲基。2 氨基-6-甲基苯甲酸5在5位容易進行區(qū)域選擇性鹵化(例如用Cl2，Br2，ICl)得到2-氨基-5-鹵代苯甲酸6。如反應路線I和II中的描述那樣進一步處理得到式I化合物(R2＝Cl，Br，I)。
反應路線IV
反應路線IV描述了酰基氨基取代的氨基苯甲酸10和10A的4步制備方法，其中?；被ㄊ宥⊙趸驶被?BOC-氨基)。將氨基苯甲酸5用羰基化試劑(例如CDI)處理形成苯并噁嗪二酮7。將苯并噁嗪二酮7進行區(qū)域選擇性消化形成6-硝基苯并噁嗪二酮8。硝基化合物8用例如氫和附載于碳上的鉑或氫氧化鈀催化劑進行氫化，得到氨基苯并噁嗪二酮9。用適當的保護基試劑(例如BOC2O，CBZ-Cl)處理氨基苯并噁嗪二酮9，接著經過堿水解得到5，6-二取代的2-氨基苯甲酸10，其中Ra選自烷基，芳烷基，烷基氨基烷基，雜環(huán)基烷基，芳基，雜環(huán)基，烷基氨基，芳烷基氨基，雜環(huán)基烷基氨基，烷基氨基烷基氨基，烷氧基，芳烷氧基，雜環(huán)基烷氧基，芳基鏈烯基，和烷基氨基烷氧基。另一方面，在?；?RaCO-)的位置上可以加入烷基磺?；蚍蓟酋；?。另一方面，氨基苯并噁嗪二酮9可以用各種容易得到的酸，酰氯，異氰酸酯，鹵代甲酸酯，或磺酰鹵?；蚧酋；玫交衔?0結構。另一方面，在預先進行保護和堿水解之前，氨基苯并噁嗪二酮9可以在受控制的條件下進行單烷基化(其中X是鹵素或磺酸酯/堿)得到化合物10A。
反應路線V
合成路線V說明用于合成式I的6-R28CONHCH2-取代的苯并噁嗪酮的氨基苯甲酸關鍵中間體的制備方法。苯并噁嗪二酮7與N-羥己基鄰苯二甲酰亞胺11[H.Zaugg，《合成》，85-110(1984)]在甲基磺酸中進行親電酰氨基烷基化得到鄰苯二甲酰亞胺12。將鄰苯二甲酰亞氨基苯并噁嗪酮12用醇，優(yōu)選用甲醇或烯丙醇進行堿-催化醇解，接著通過肼解除去鄰苯二甲酰亞胺保護基得到氨甲基苯甲酸甲酯13(其中Rb是烷基如甲基，或鏈烯基如烯丙基)。伯氨基烷基13與適當的酰基化試劑(例如酰氯，異氰酸酯，鹵代甲酸酯，BOC2O，磺酰鹵)的選擇性反應得到各種取代的氨茴酸酯14。甲酯14的堿水解(例如氫氧化鈉或氫氧化鋰)得到5，6-二取代氨茴酸15。
反應路線VI
當式I的-NR3R4表示氨基酸酰氨殘基時，該中間體可以通過在反應路線VI中指示的常規(guī)方法制備。通常被保護的氨基酸16(其中R是保護基如BOC，CBZ，FMOC等)可以用適當的試劑如N，N’-二琥珀酰亞胺基碳酸酯(DSC)活化，然后用適當的伯或仲氨處理得到被保護的酰胺17。根據所選擇的保護基，通過酸處理(例如TFA的HCl)，氫解或堿處理可以除去保護基，得到游離的胺或胺鹽酸鹽18。
當式I的-NR3R4表示β-氨基酰胺殘基時，該中間體17(其中n＝1)可以根據R.Garlang等人在EP513810中描述的方法制備。
反應路線VII
在位置6具有BOC-保護的氨基或氨基烷基殘基的式I化合物可以象在反應路線VII中說明的那樣被進一步衍生。用酸(例如HCl或TFA)除去BOC保護基將胺脫保護釋放游離胺20。在活化劑如EDC，異氰酸酯，胺存在下在羰基化試劑如CDI或三光氣，烷基氯代甲酸酯或芳烷基氯代甲酸酯存在下，使用常規(guī)試劑如酰氯，磺酰氯，羧酸可以將該中間體酰化或轉化成脲或氨基甲酸酯或磺酰胺，進一步得到式I化合物21，其中Ra如上面的反應路線IV中所描述。
反應路線VIII
當式I的-NR3R4表示N-烷基化氨基酸殘基時，該中間體可以通過如反應路線VIII中指示的常規(guī)方法制備。BOC-氨基酸22可以用約2當量適當的堿[例如六甲基二硅疊氮化鋰(lithuum hexamethyldisilazide)(LiHMDS)]去質子化，然后用過量適當的親電試劑(例如烷基鹵如碘甲烷)中止反應得到N-烷基化甲酯23(其中Rc＝R7或R17)。用酸(例如TFA)除去BOC保護基得到游離胺24。另一方面，酯23可以被水解成BOC-保護的游離酸25，然后如反應路線VI中描述的那樣轉化成各種酰胺。
反應路線IX
在反應路線IX中列出了制備烷基化氨基酸酯或酰胺27的另一通用途徑。在硼烷吡啶配合物存在下氨基酸酯或酰胺26與醛的還原氨化可以得到所需的N-烷基化氨基酸酯或酰胺27。
反應路線X
當式I的-NR3R4表示手性的α-甲基氨基酸殘基時，該氨基酸可以通過如反應路線X中說明的Seebach的方法[A.Beck，and D.Seebach，《chimia》，42，142-144(1988)]從手性氨基酸28制備。手性的α-甲基氨基酸29可以用例如BOC保護，得到化合物30，和如反應路線VI中描述的那樣被官能團化，或例如用SOCl2/甲醇酯化得到氨基酸酯31。
反應路線XI
當式I的-NR3R4表示手性的乙二胺殘基32時，該化合物可以根據反應路線XI合成。氨基酸衍生物18(其中n是0)用還原劑如氫化鋁鋰(LAH)處理得到乙二胺類似物32。這些化合物可以如反應路線I中描述的那樣進一步被衍生。
反應路線XII
當式I的-NR3R4表示手性二胺殘基時，該二胺35可以根據反應路線XII合成。選擇性被保護的天冬氨酸或谷氨酸衍生物33的游離羧酸用適當的試劑(例如DSC)活化然后用仲胺縮合，得到酰胺34。酰胺34與試劑如甲硼烷(BH3)選擇性還原，然后除去保護基，例如用酸除去BOC基團，得到手性二胺35。
反應路線XIII
合成路線XIII列出了形成二胺40的另一方法。適當被保護的烯丙基和高烯丙基甘氨酸36可以轉化成它們相應的酯或酰胺37。烯烴37的氧化裂解(例如臭氧分解)得到醛38，接著通過還原氨化(例如NaCNBH3或NaBH(OAc)3)得到胺39。脫保護(例如酸處理或氫解)得到二胺40。
反應路線XIV
反應路線XIV列出了制備8-取代苯并噁嗪酮的關鍵的氨茴酸中間體的制備方法。靛紅酸酐6的鄰苯二酰胺烷基化得到6和8取代的異構體混合物。堿催化醇解，優(yōu)選用甲醇或烯丙醇醇解，接著經過兩個區(qū)域異構體的分離得到化合物41。如該反應路線所示和如反應路線V的描述那樣進行進一步操作處理得到3，6-二取代氨茴酸44。
反應路線XV
反應路線XV列出了8-取代苯并噁嗪酮的制備方法。苯并噁嗪酮19的8-位可以選擇性溴化得到一系列化合物45。這些化合物可以在酸性條件下脫保護，用各種適當試劑(例如酰氯，異氰酸酯，鹵代甲酸酯，磺酰鹵)?；玫交衔?6。根據改良的Stille偶合方法[D.Milstein，J.K.Stille，《美國化學會志》，101，4992-4997(1979)，和T.Hayashi等，《美國化學會志》，106，158-163(1984)]進一步取代芳基鹵得到8-烷基取代的苯并噁嗪酮47。
反應路線XVI
反應路線XVI列出了取代的氨茴酸中間體的制備方法。靛紅酸酐8經還原烷基化接著經過堿水解得到二烷基氨基氨茴酸48。該中間體如反應路線I和II中列出的那樣可以用于制備苯并噁嗪酮。
反應路線XVII
反應路線XVII列出了6-氨基-8-取代的苯并噁嗪酮的制備方法。苯并噁嗪酮49可以去保護和使相應的胺進行單或二烷基化，得到對稱或不對稱取代的胺50。
下面的實施例包含了式I-II化合物制備方法的詳細描述。這些詳細描述歸屬于本發(fā)明的范圍并且是用于舉例說明上面描述的通用合成方法，這構成了本發(fā)明的一部分。這些詳細描述僅僅是用于說明而不是用于限制本發(fā)明的范圍。除非另有說明，所有份數是重量份，溫度是攝氏度。
本發(fā)明使用下列縮寫EtOAc-乙酸乙酯HCl-鹽酸DMSO-二甲亞砜d6-DMSO-氘代二甲亞砜CDCl3-氘代氯仿CHCl3-氯仿CD3OD-氘代甲醇Et2O-乙醚MgSO4-硫酸鎂H2SO4-硫酸NaHCO3-碳酸氫鈉KHSO4-硫酸氫鉀NMM-N-甲基嗎啉DMF-二甲基甲酰胺DMAP-4-二甲氨基吡啶CDI-羰基二咪唑
NaOH-氫氧化鈉KOH-氫氧化鉀LiOH-氫氧化鋰Pd(OH)2/C-炭載氫氧化鈀Pd/C-炭載鈀EDC-1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽BOC-叔丁氧基羰基TLC-薄層色譜MeOH-甲醇KI-碘化鉀CH2Cl2-二氯甲烷制備例IA.2-[[(乙氨基)羰基]氨基]-6-甲基苯甲酸和相關化合物的制備。
向冰冷的2-氨基-6-甲基苯甲酸(500mg，3.3mmol)和碳酸氫鈉(277mg，3.3mmol)在9ml二氧雜環(huán)己烷/水(2∶1)中的溶液中加入異氰酸乙酯(281mg，3.96mmol)。反應物慢慢溫熱至室溫同時攪拌過夜。反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。水層用2N鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取。將有機層干燥(硫酸鎂)，過濾，減壓蒸發(fā)得到272mg2-[[(乙氨基)羰基]氨基]-6-甲基苯甲酸，該產物直接用于下一步反應1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ1.02(t，J＝7Hz，3H)，2.32(s，3H)，3.03(m，2H)，6.67(d，J＝8Hz，1H)，6.87(br.t，1H，可交換)，6.99(t，J＝8Hz，1H)，7.79(d.J＝8Hz，1H)，9.46(br.s，1H，可交換).
根據類似的方法，但使用其他適當取代的異氰酸酯代替異氰酸乙酯制備下列化合物2-[[[(1-甲基乙基)氨基]羰基]氨基]-6-甲基苯甲酸1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ1.04(d，J＝7Hz，6H)，2.31(s，3H)，3.70(sept，J＝7Hz，1H)，6.71(d，J＝8Hz，1H)，6.88(br.d，J＝7Hz，1H，可定換)，7.05(t，J＝8Hz，1H)，7.83(d，J＝8Hz，1H)，8.85(br.s，1H，可交換).
2-甲基-6-[[[(1S)-(苯乙基)氨基]羰基]氨基]-苯甲酸
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ1.36(d，J＝7Hz，3H)，2.32(s，3H)，4.80(pent，J＝7Hz，1H)，6.84(d，J＝8Hz，1H)，7.18(t，J＝8Hz，1H)，7.20-7.37(m，5H)，7.55(d，J＝7Hz，1H，可交換)，7.75(d，J＝8Hz，1H)，8.23(s，1H可交換).2-甲基-6-[[[(1S)-(苯乙基)氨基]羰基]氨基]-苯甲酸1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ1.36(d，J＝7Hz，3H)，2.32(s，3H)，4.80(pent，J＝7Hz，1H)，6.84(d，J＝8Hz，1H)，7.18(t，J＝8Hz，1H)，7.20-7.37(m，5H)，7.55(d，J＝7Hz，1H，可交換)，7.75(d，J＝8 Hz，1H)，8.22(s，1H，可交換).2-甲基-6-[[(苯基氨基)羰基]氨基]-苯甲酸1H-NMR(300MHz，CDCl3/CD3OD)δ2.47(s，3H)，6.94(d，J＝8Hz，1H)，7.06(d，J＝8Hz，1H)，7.25-7.37(m，3H)，7.43(d，J＝8Hz，2H)，7.91(d，J＝8Hz，1H).2-[[[(3-氯苯基)氨基]羰基]氨基]-6-甲基苯甲酸1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ2.37(s，3H)，6.97(d，J＝8Hz，1H)，7.01(dt，J＝8Hz，3Hz，1H)，7.23-7.35(m，3H)，7.69-7.76(m，2H)，8.57(s，1H，可交換)，9.64(s，1H，可交換).2-[[[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基]氨基]-6-甲基苯甲酸1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ2.36(s，3H)，6.93(d，J＝8Hz，1H)，7.26(t，J＝8Hz，1H)，7.42(t，J＝8Hz，1H)，7.53(d，J＝8Hz，2H)，7.83(d，J＝8Hz，1H)，8.77(s，1H，可交換)，9.13(s，1H，可交換).2-甲基-6-[[[(2-硝基苯基)氨基]羰基]氨基]-苯甲酸
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ2.34(s，3H)，7.02(d，J＝8Hz，1H)，7.23(t，J＝8Hz，1H)，7.29(t，J＝8Hz，1H)，7.52(d，J＝8Hz，1H)，7.68(t，J＝8Hz，1H)，8.03(t，J＝8Hz，2H)，9.28(s，1H，可交換)，9.81(s，1H，可交換).
2-甲基-6-[[[(4-硝基苯基)氨基]羰基]氨基]-苯甲酸1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ2.37(s，3H)，7.00(d，J＝8Hz，1H)，7.32(t，J＝8Hz，1H)，7.65-7.76(m，3H)，8.20(d，J＝8Hz，2H)，8.75(s，1H，可交換)，10.15(s，1H，可交換 ).
制備例IIA.2-[3-(2，6-二氯苯基)脲基]-5-碘代苯甲酸和相關化合物的制備。
向2-氨基-5-碘代苯甲酸(540mg，2.03mmol)和碳酸氫鈉(170mg，2.03mmol)在9ml二氧雜環(huán)己烷/水(2∶1)中的冰冷的溶液中加入2，6-二氯苯基異氰酸酯(468mg，2.44mmol)。反應物慢慢溫熱至室溫同時攪拌過夜。反應混合物用2N鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取。將已有部分從有機層沉淀的產物過濾，用乙酸乙酯洗滌(173mg)。將濾液干燥(硫酸鎂)，減壓蒸發(fā)。剩余物用乙醚研制又得到543mg 2-[3-(2，6-二氯苯基)脲基]-5-碘代苯甲酸1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ7.37(t，J＝8Hz，1H)，7.58(d，J＝8Hz，2H)，7.84(dd，J＝8Hz，4Hz，1H)，8.19(d，J＝4Hz，1H)，8.28(d，J＝8Hz，1H)，9.60(s，1H，可交換)，10.50(s，1H，可交換e).
根據類似的方法使用其他適當取代的異氰酸酯代替2，6-二氯苯基異氰酸酯制備下列化合物5-碘-2-[[[(1R)-(苯乙基)氨基]羰基]氨基]苯甲酸1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ1.36(d，J＝7Hz，3H)，4.80(pent，J＝7Hz，1H)，7.20-7.37(m，5H)，7.84(dd，J＝8Hz，4Hz，1H)，8.05(d，J＝7Hz，1H，可交換)，8.19(d，J＝4Hz，1H)，8.28(d，J＝8Hz，1H)，10.15(s，1H，可交換).5-碘-2-[[[(1S)-(苯乙基)氨基]羰基]氨基]苯甲酸1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ1.36(d，J＝7Hz，3H)，4.80(pent，J＝7Hz，1H)，7.20-7.37(m，5H)，7.84(dd，J＝8Hz，4Hz，1H)，8.05(d，J＝7Hz，1H，可交換)，8.19(d，J＝4Hz，1H)，8.28(d，J＝8Hz，1H)，10.15(s，1H，可交換).
制備例III5-氯-2-[[[(1R)-(苯乙基)氨基]羰基]氨基]苯甲酸的制備。
向2-氨基-5-氯代苯甲酸(250mg，1.46mmol)和碳酸氫鈉(122mg，1.46mmol)在9ml二氧雜環(huán)己烷/水(2∶1)中的冰冷的溶液中加入(1R)-1-苯乙基異氰酸酯(257mg，1.75mmol)。反應物慢慢溫熱至室溫同時攪拌過夜。將反應混合物過濾除去沉淀，然后濾液用2N鹽酸酸化。過濾沉淀，用水洗滌，干燥，得到270mg 5-氯-2-[[[(1R)-(苯乙基)氨基]羰基]氨基]苯甲酸，該產物直接用于下一步反應1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ1.38(d，J＝7Hz，3H)，4.83(pent，J＝7Hz，1H)，7.20-7.38(m，5H)，7.52(dd，J＝8Hz，4Hz，1H)，7.85(d，J＝4Hz，1H)，8.10(d，J＝7Hz，1H，可交換)，8.41(d，J＝8Hz，1H)，10.10(s，1H，可交換).
制備例IV5-甲基-2-[[[(1R)-(苯乙基)氨基]羰基]氨基]苯甲酸和相關化合物的制備。
向2-氨基-5-甲基苯甲酸(590mg，3.78mmol)和碳酸氫鈉(317mg，3.78mmol)在9ml二氧雜環(huán)己烷/水(2∶1)中的冰冷的溶液中加入(1R)-1-苯乙基異氰酸酯(667mg，4.54mmol)。反應物慢慢溫熱至室溫同時攪拌過夜。反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。水層2N鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取。將有機層干燥(硫酸鎂)，過濾，減壓蒸發(fā)得到1.20g 5-甲基-2-[[[(1R)-(苯乙基)氨基]羰基]氨基]苯甲酸，該產物直接用于下-步反應1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ1.38(d，J＝7Hz，3H)，2.25(s，3H)，4.83(pent，J＝8Hz，1H)，7.15-7.45(m，6H)，7.71(d，J＝3Hz，1H)，7.90(d，J＝7Hz，1H，可交換)，8.25(d，J＝8Hz，1H)，10.00(s，1H，可交換).
根據類似的方法使用其他適當取代的異氰酸酯代替(1R)-1-苯乙基異氰酸酯制備下列化合物5-甲基-2-[[[(1S)-(苯乙基)氨基]羰基]氨基]苯甲酸1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ1.38(d，J＝7Hz，3H)，2.25(s，3H)，4.83(pent，J＝8Hz，1H)，7.15-7.45(m，6H)，7.71(d，J＝3Hz，1H)，7.90(d，J＝7Hz，1H，可交換)，8.25(d，J＝8Hz，1H)，10.00(s，1H，可交換).
制備例V2-甲基-6-[[[[(1R)-(4-溴苯基)乙基]氨基]羰基]氨基]苯甲酸的制備。
向1，1’-羰基二咪唑(CDI)(425mg，4.62mmol)在5ml吡啶中的冰冷的溶液中加入(1R)-1-(4-溴苯基)乙胺(0.50g，2.50mmol)。在0℃攪拌30分鐘之后，加入2-氨基-6-甲基苯甲酸(377mg，2.50mmol)，接著加入25mgDMAP。反應物慢慢溫熱至室溫同時攪拌過夜。反應混合物倒入2N鹽酸中，用乙酸乙酯萃取。將有機層干燥(硫酸鎂)，過濾，減壓蒸發(fā)得到450mg 2-甲基-6-[[[[(1R)-(4-溴苯基)乙基]氨基]羰基]氨基]苯甲酸，該產物直接用于下一步反應1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.37(d，J＝7Hz，3H)，2.39(s，3H)，4.83(q，J＝7Hz，1H)，6.93(d，J＝8Hz，1H)，7.07(d，J＝8Hz，2H)，7.20-7.33(m，3H)，7.58(d，J＝8Hz，1H)8.70(br.s，1H，可交換).
制備例VI
6-氨基-3-溴-2-甲基苯甲酸的制備向2-氨基-6-甲基苯甲酸(25.0g，165mmol)在350ml二氧雜環(huán)己烷中的冰冷的溶液中加入溴(9.37ml，182mmol)。攪拌1小時之后，反應混合物用乙醚(350ml)稀釋，將氫溴酸鹽粗品過濾，用乙醚洗滌，干燥。將物料溶于1升水中，并用3NKOH調節(jié)至pH11，用脫色炭處理，通過硅藻土層過濾。濾液調節(jié)至pH3.2，將得到的沉淀過濾，用水洗滌，干燥，得到20.0g溴代苯甲酸1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ2.34(s，3H)，6.58(d，J＝8Hz，1H)，7.28(d，J＝8Hz，1H).
制備例VII6-氨基-3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基苯甲酸的制備A.5-甲基-2H-3，1-苯并噁嗪-2，4(1H)-二酮的制備室溫下用30分鐘向CDI(49.35g，305mmol)在100ml二氧雜環(huán)己烷中的懸浮液中加入氨茴酸(20g，132mmol)在100ml二氧雜環(huán)己烷中的溶液。室溫下攪拌反應直到溫和的反應升溫平息下來。反應混合物通過硅膠層過濾(二氧雜環(huán)己烷)，濃縮，然后用約200ml水稀釋。得到的沉淀經過濾，用水洗滌，干燥，得到20.3g(87％)5-甲基-2H-3，1-苯并噁嗪-2，4(1H)-二酮。
B.5-甲基-6-硝基-4H-3，1-苯并噁嗪-2，4-二酮的制備向冷卻至-15℃的5-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-2，4-二酮(20g，113mmol)在150ml濃硫酸中的溶液中滴加7.83g90％w/w的硝酸(在30ml濃硫酸中)，滴加的速度應該保持內部溫度低于5℃。加完后，在0℃再攪拌20分鐘，然后將反應混合物倒入碎冰中停止反應。接著用水稀釋，過濾得到的沉淀，用水洗滌，并且再懸浮于水中，然后過濾，再用水洗滌，干燥之后得到15.1g(60％)5-甲基-6-硝基-4H-3，1-苯并噁嗪-2，4-二酮C9H6N2O5的元素分析計算值C，48.66；H，2.72；N，12.61。測定值C，48.19；H，2.54；N，12.51C.(1，4-二氫-5-甲基-2，4-二氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯的制備在5psi氫氣壓力下將步驟B的產物(13.5g，60.8mmol)，二叔丁基焦碳酸酯(6.53g，30mmol)和20％Pd(OH)2/C(2.5g)在200mlDMF中的混合物攪拌20小時。過濾催化劑，減壓蒸發(fā)濾液。得到的黃色固體用乙醚研制，過濾，用乙醚洗滌，干燥，得到10.2g(87％)6-氨基-5-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-2，4-二酮。將該物料(9.0g，46.8mmol)再溶于100ml DMF中，加入15.35g(70mmol)二叔丁基焦碳酸酯，接著加入催化量的DMAP。室溫下在氮氣下攪拌反應混合物過夜(約30小時)。反應混合物用200ml半飽和的NaCl溶液稀釋，過濾，用水然后用己烷洗滌，干燥，得到11.1g(81％)(1，4-二氫-5-甲基-2，4-二氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯C14H16N2O5的元素分析計算值C，57.53；H，5.52；N，9.58。測定值C，57.47；H，5.80；N，9.59。
D.2-氨基-5-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-6-甲基苯甲酸的制備向步驟C的產物(10.5g，36.0mmol)在15ml丙酮中的懸浮液中加入107ml 1N氫氧化鈉。室溫下攪拌1小時之后，通過小心加入2NHCl將溶液酸化至pH3?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿纱?，干燥(硫酸鎂)，減壓濃縮得到8.35g(87％)2-氨基-5-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-6-甲基苯甲酸C13H18N2O4的元素分析計算值C，58.64；H，6.81；N，10.52。測定值C，58.26；H，6.72；N，10.42。
制備例VIII6-氨基-3-[[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]甲基]-2-甲基苯甲酸的制備A.5-甲基-6-鄰苯二甲酰亞氨基甲基-2H-3，1-苯并噁嗪-2，4(1H)-二酮和5-甲基-8-鄰苯二甲酰亞氨基甲基-2H-3，1-苯并噁嗪-2，4(1H)-二酮的制備向5-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-2，4-二酮(制備例VIIA)(19.7g，111mmol)在甲磺酸(150ml)中的溶液中加入N-(羥甲基)鄰苯二甲酰亞胺(20.3g，111mmol)。反應混合物加熱至50℃并且攪拌3小時。冷卻至室溫之后，反應混合物用2000ml乙醚稀釋。再攪拌1小時之后，過濾沉淀，用乙醚洗滌，干燥，得到30.7g鄰苯二甲酰亞胺粗品。1HNMR顯示其相應地為3∶2的6-和8-取代的區(qū)域異構體混合物。將該粗品直接用于下一步反應中，在該反應中兩個區(qū)域異構體被分離。
B.6-氨基-3-鄰苯二甲酰亞氨基甲基-2-甲基苯甲酸甲酯(B1)和6-氨基-5-鄰苯二甲酰亞氨基甲基-2-甲基苯甲酸甲酯(B-2)的制備向步驟A的產物(30.7g，91.3mmol)在1300ml無水甲醇中的漿液中加入催化量的碳酸氫鈉(約1.0g)?；亓鲾嚢铦{液3小時之后，將混合物濃縮至將近干燥，然后在乙酸乙酯和水中分配。水層用乙酸乙酯萃取3次，合并，干燥(硫酸鎂)，過濾，減壓濃縮。硅膠TLC色譜顯示為兩個區(qū)域異構體產物[50％乙酸乙酯/50％己烷；RfB-2＝0.6，B-1＝0.4]。粗產物經硅膠色譜法分離(梯度洗脫，30％乙酸乙酯/己烷至80％乙酸乙酯/己烷)得到2.6g(B-2)和14.6g(B-1)。
6-氨基-3-鄰苯二甲酰亞氨基甲基-2-甲基苯甲酸甲酯的1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.46(s，3H)，3.89(s，3H)，4.59(br.s，2H)，4.79(s，2H)，6.50(d，J＝8Hz，1H)，7.25(d，J＝8Hz，1H)，7.70(m，2H)，7.83(m，2H).
6-氨基-5-鄰苯二甲酰亞氨基甲基-2-甲基苯甲酸甲酯的1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.36(s，3H)，3.85(s，3H)，4.72(s，2H)，5.87(br.s，2H)，6.49(d，J＝8Hz，1H)，7.43(d，J＝8Hz，1H)，7.67(m，2H)，7.79(m，2H).
C.6-氨基-3-氨甲基-2-甲基苯甲酸甲酯的制備向步驟B-1的產物(14.6g，45.3mmol)在500ml的1∶1乙醇/二氯甲烷中的溶液中加入肼水合物(7.26ml，149.3mmol)。室溫下攪拌16小時之后，將反應混合物濃縮干。剩余物用150ml1NHCl攪拌1小時，然后過濾除去沉淀。濾液用3NKOH(用NaCl飽和)堿化至pH＝14，用4×200ml氯仿萃取。合并有機層，干燥(硫酸鎂)，過濾，減壓濃縮得到6.2g(70％)6-氨基-3-氨基甲基-2-甲基苯甲酸甲酯
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.30(s，3H)，3.68(s，2H)，3.87(s，3H)，4.64(br.s，2H)，6.48(d，J＝8Hz，1H)，7.08(d，J＝8Hz，1H).
D.6-氨基-3-[[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]甲基]-2-甲基苯甲酸的制備向步驟C的產物(6.2g，31.8mmol)在150ml1∶1二氧雜環(huán)己烷/水中的溶液中加入LiOH單水合物(4.0g，95.5mmol)。加熱回流2小時之后，混合物冷卻至室溫，用二叔丁基焦碳酸酯(7.70g，35mol)處理。室溫下攪拌過夜，混合物用1NHCl(約120ml)酸化至pH＝3.0，用乙酸乙酯萃取3次。合并有機層，干燥(硫酸鎂)，過濾，減壓濃縮得到6.15g(69％)化合物1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.46(s，9H)，2.43(s，3H)，4.23(br.s，2H)，4.65(br.s，1H)，6.53(d，J＝8Hz，1H)，7.03(br.s，2H)，7.12(d，J＝8Hz，1H).
制備例IX2-[[[[(1R)-(4-碘代苯基)乙基]氨基]羰基]氨基]-6-甲基苯甲酸的制備A.2-甲基-6-[[[[(1R)-(4-硝基苯基)乙基]氨基]羰基]氨基]苯甲酸的制備向CDI(840mg，5.19mmol)在7ml吡啶中的冰冷的攪拌著的懸浮液中加入(1R)-(4-硝基苯基)乙胺鹽酸鹽(1.00g，4.94mmol)在0℃攪拌30)分鐘之后，加入2-氨基-6-甲基苯甲酸(746mg，4.94mmol)。除去冰浴，反應混合物在75-80℃攪拌1.5小時。冷卻至室溫之后，反應混合物用2N鹽酸酸化至pH1-2，用乙酸乙酯萃取。將有機層干燥(硫酸鎂)，過濾，減壓濃縮。油狀產物從乙酸乙酯/乙醚結晶得到960mg產物1H NMR(300MHz CDCl3/CD3OD)δ1.49(d，J＝7Hz，3H)，2.47(s，3H)，5.01(m，1H)，6.90(d，J＝8Hz，1H)，7.26(t，J＝8Hz，1H)，7.53(d，J＝8Hz，2H)，7.84(d，J＝8Hz，1H)，8.19(d，J＝8Hz，2H).
B.2-[[[[(1R)-(4-氨基苯基)乙基]氨基]羰基]氨基]-6-甲基苯甲酸的制備在氫氣球壓力下將步驟A的產物(950mg，2.77mmol)和5％Pd/C(100mg)在20ml甲醇中的混合物攪拌3小時。過濾除去催化劑，減壓下濃縮濾液。剩余物用乙酸乙酯/乙醚研制得到800mg 2-[[[[(1R)-(4-氨基苯基)乙基]氨基]羰基]氨基]-6-甲基苯甲酸1H NMR(300MHz，CDCl3/CD3OD)δ1.43(d，J＝7Hz，3H)，2.43(s，3H)，4.82(m，1H)，6.67(d，J＝8Hz，2H)，6.88(d，J＝8Hz，1H)，7.13(d，J＝8Hz，2H)，7.24(t，J＝8Hz，1H)，7.79(d，J＝8Hz，1H).
C.2-[[[[(1R)-(4-碘代苯基)乙基]氨基]羰基]氨基]-6-甲基苯甲酸的制備向步驟B的產物(750mg，2.40mmol)在12ml 1NHCl中的攪拌著的冰冷溶液中加入亞硝酸鈉(174mg，2.52mmol)(在3ml水中)。在0℃攪拌10分鐘之后，通過玻璃棉塞過濾混濁的混合物并將其放回冰浴中。向該溶液中加入KI(418mg，2.52mmol)(在3ml水中)。除去冰浴，室溫下攪拌反應混合物30分鐘，然后在蒸氣浴上溫熱10分鐘。反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。有機層依次用水，5％亞硫酸鈉溶液洗滌，然后干燥(硫酸鎂)，過濾，減壓蒸發(fā)得到750mg粗品2-[[[[(1R)(4-碘代苯基)乙基]氨基]羰基]氨基]-6-甲基苯甲酸1H-NMR(300MHz，CDCl3/CD3OD)δ1.44(d，J＝7Hz，3H)，2.44(s，3H)，4.38(m，1H)m 6.90(d，J＝8Hz，1H)，7.10(d，J＝8Hz，2H)，7.26(t，J＝8Hz，1H)，7.64(d，J＝8Hz，2H)，7.83(d，J＝8Hz，1H).
制備例X6-氨基-5-[[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]甲基]-2-甲基苯甲酸的制備A.6-氨基-5-氨甲基-2-甲基苯甲酸甲酯的制備根據類似于制備例VIII步驟C的方法從制備例VIII步驟B-2的產物制備標題化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.36(s，3H)，3.70(s，2H)，3.84(s，3H)，6.37(d，J＝8Hz，1H)，6.88(d，J＝8Hz，1H).
B.6-氨基-5-[[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]甲基]-2-甲基苯甲酸的制備根據類似于制備例VIII步驟D的方法從步驟A的產物制備標題化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.45(s，9H)，2.46(s，3H)，4.20(s，2H)，6.47(d，J＝8Hz，1H)，7.00(d，J＝8Hz，1H).
制備例XI6-氨基-3-(N，N-二甲氨基)-2-甲基苯甲酸的制備A.5-甲基-6-(N，N-二甲氨基)-4H-3，1-苯并噁嗪-2，4-二酮的制備向制備例VII步驟B的產物(1.60g，8.33mmol)和5％Pd/C在30mlDMF中的溶液中加入37％甲醛水溶液(15ml)。反應混合物在5psi條件下氫化24小時。過濾催化劑，減壓下部分蒸發(fā)溶劑。接著用水稀釋，過濾沉淀，用水洗滌，干燥，得到1.32g(72％)產物。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ2.57(m，9H)，6.96(d.
J＝8Hz，1H)，7.52(d.J＝8Hz，1H)，11.45(br.s，1H，可交換).
B.6-氨基-3-(N，N-二甲氨基)-2-甲基苯甲酸的制備將步驟A的產物(1.20g，5.5mmol.)懸浮于16.5ml的1N氫氧化鈉中，室溫下攪拌1小時。用3NHCl調節(jié)pH至4，減壓下濃縮至干。將濕的剩余物懸浮于乙酸乙酯中，用乙酸鈉(1.30g，18mmol)處理。干燥乙酸乙酯層(硫酸鈉)，過濾，減壓蒸發(fā)得到641mg(61％)產物。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ2.18(s，3H)，2.46(s，6H)，6.35(d.J＝8Hz，1H)，6.67(d.J＝8Hz，1H).
實施例1
N-(5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基)-L-丙氨酸叔丁基酯向CDI(0.53g，3.27mmol)在5ml吡啶中的冰冷懸浮液加入L-丙氨酸叔丁基酯鹽酸鹽(0.57g，3.13mmol)。在0℃攪拌30分鐘之后，加入2-氨基-6-甲基苯甲酸(0.43g，2.85mmol)。除去冰浴，在65℃攪拌反應2小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用1N鹽酸洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾，減壓蒸發(fā)。粗產物(0.30g)溶于5ml二氯甲烷。依次加入三乙胺(0.15g，1.47mmol)和EDC(0.28g，1.47mmol)。室溫下攪拌2小時之后反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用1N鹽酸洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾，減壓蒸發(fā)。剩余物經過硅膠色譜分離(1∶1乙酸乙酯/己烷)得到113mg N-(5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基)-L-丙氨酸叔丁基酯C16H20N2O4元素分析計算值C，63.14；H，6.62；N，9.21。測定值C，62.90；H，6.97；N，9.11。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.49(s，9H)，1.50(d，J＝7Hz，3H)，2.70(s，3H)，4.48(pent，J＝7Hz，1H)，5.68(br.s，1H，可交換)，6.95(d，J＝8Hz，1H)，6.99(d，J＝8Hz，1H)，7.45(t，J＝8Hz，1H).
根據類似的方法用其他適當取代的胺或胺鹽酸鹽代替L-丙氨酸叔丁基酯鹽酸鹽制備下列化合物(1a)N-(5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基)-D-丙氨酸1，1-二甲基乙酯C16H20N2O4元素分析計算值C，63.14；H，6.62；N，9.21。測定值C，62.99；H，6.77；N，9.10。
(1b)N-(5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基)-L-丙氨酸甲酯C13H14N2O4元素分析計算值C，59.53；H，5.38；N，10.68。測定值C，59.60；H，5.71；N，10.89。
(1c)N-(5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基)-D-丙氨酸甲酯C13H14N2O4元素分析計算值C，59.53；H，5.38；N，10.68。測定值C，59.32；H，5.47；N，10.31。
(1d)N-(5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基)-L-纈氨酸甲酯C15H18N2O4元素分析計算值C，62.05；H，6.25；N，9.65。測定值C，61.89；H，6.26；N，9.67。
(1e)N-(5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基)-L-亮氨酸甲酯1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.99(m，6H)，1.60-1.75(m，3H)，2.71(s，3H)，3.77(s，3H)，4.67(m，1H)，5.25(br.d，J＝7Hz，1H，可交換)，6.98(d，J＝8Hz，1H)，7.00(d，J＝8Hz，1H)，7.46(t，J＝8Hz，1H).
(1f)N-(5-甲基 4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基)-L-正亮氨酸甲酯C16H20N2O4元素分析計算值C，63.14；H，6.62；N，9.21。測定值C，62.82；H，6.50；N，9.11。
(1g)N-(5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基)-L-異亮氨酸甲酯C16H20N2O4元素分析計算值C，63.14；H，6.62；N，9.21。測定值C，62.91；H，6.63；N，9.05。
(1h)N-(5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基)-L-蛋氨酸甲酯C15H18N2O4S元素分析計算值C，55.88；H，5.63；N，8.69。測定值C，56.05；H，5.69；N，8.55。
(1i)Nα-(5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基)-Nε-[(苯基甲氧基)羰基]-L-賴氨酸1，1-二甲基乙酯1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.40-1.63(m，13H)，1.75-1.95(m，2H)，2.65(s，3H)，3.18(m，3H)，4.42(m，1H)，5.08(s，2H)，5.47(br.t，J＝7Hz，1H，可交換)，6.25(br.d，J＝7Hz，1H，可交換)，6.88(d，J＝8Hz，1H)，7.05(d，J＝8Hz，1H)，7.20-7.35(m，5H)，7.39(t，J＝8Hz，1H).
(1j)N-(5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基)-L-苯基丙氨酸1，1-二甲基乙酯1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.40(s，9H)，2.65(s，3H)，3.17(m，2H)，4.74(m，1H)，5.75(br.d，J＝7Hz，1H，可交換)，6.90(d，J＝8Hz，1H)，7.08(d，J＝8Hz，1H)，7.15-7.30(m，5H)，7.40(t，J＝8Hz，1H).
(1k)N-(5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基)-L-苯基丙氨酸甲酯C19H18N2O4元素分析計算值C，67.44；H，5.36；N，8.28。測定值C，67.20；H，5.57；N，8.05。
(1l)N-(5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基)-L-酪氨酸1，1-二甲基乙酯1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.43(s，9H)，2.69(s，3H)，3.10(m，2H)，4.68(m，1H)，6.72(d，J＝8Hz，2H)，6.93-7.03(m，3H)，7.10(d，J＝8Hz，1H)，7.45(t，J＝8Hz，1H).
(1m)N-(5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2基)-L-色氨酸甲酯1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.67(s，3H)，3.40(m，2H)，3.70(s，3H)，4.93(m，1H)，5.47(br.d，J＝7Hz，1H，可交換)，6.90-7.20(m，5H)，7.30(d，J＝8Hz，1H)，7.43(t，J＝8Hz，1H)，7.55(d，J＝8Hz，1H)，8.44(s，1H，可交換).
(1n)N-(5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基)-L-色氨酸1，1-二甲基乙酯1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.38(s，9H)，2.63(s，3H)，3.33(m，2H)，4.78(m，1H)，5.68(br.d，J＝7Hz，1H，可交換)，6.85-7.15(m，5H)，7.26(d，J＝8Hz，1H)，7.37(t，J＝8Hz，1H)，7.60(d，J＝8Hz，1H)，8.65(s，1H，可交換).
(1o)N-(5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基)-L-苯基甘氨酸1，1-二甲基乙酯
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.42(s，9H)，2.62(s，3H)，5.50(d，J＝7Hz，1H)，6.38(br.s 1H，可交換-)，6.86(d，J＝8Hz，1H)，7.02(d，J＝8Hz，1H)，7.25-7.38(m，4H)，7.47(d，J＝8Hz，2H).
(1p)2-[[2-甲氧基-(1S)-(1-苯甲基)乙基]氨基]-5-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮C19H20N2O3元素分析計算值C，70.35；H，6.22；N，8.64。測定值C，70.00；H，6.28；N，8.54。
(1q)3，5-二碘代-N-(5-甲基-(3，5-二碘代)-2-基)-L-酪氨酸甲酯1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.72(s，3H)，3.09(m，2H)，3.79(s，3H)，4.86(t，J＝7 Hz，1H)，5.50(br.s，1H，可交換)，7.01(d，J＝8Hz，1H)，7.13(d，J＝8Hz，1H)，7.49(t，J＝8Hz，1H)，7.52(s，2H).
(1r)N-(5-甲基-4-氧代4H-3，1-苯并噁嗪-2-基)-O-甲基-L-酪氨酸甲酯1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.66(s，3H)，3.15(m，2H)，3.73(s，3H)，3.74(s，3H)，4.85(br.m，1H)，5.68(br.s，1H，可交換)，6.80(d，J＝8Hz，2H)，6.92(d，J＝8Hz，1H)，7.07(m，3H)，7.42(t，J＝8Hz，1H).
(1s)αS-[(5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基)氨基]-4-甲氧基-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺C27H27N3O4元素分析計算值C，70.88；H，5.95；N，9.18。測定值C，70.65；H，6.03；N，9.06。
根據類似的方法用2-氨基-6-甲氧基苯甲酸[參考S.Gould和R.Eisenberg，《有機化學會志》，56，6666-6671(1991)]代替2-氨基-6-甲基苯甲酸和用其他適當的胺或胺鹽酸鹽代替L-丙氨酸叔丁基酯鹽酸鹽制備下列化合物(1t)5-甲氧基-2-[[(1R)-1-苯乙基]氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮；和(1u)N-[5-甲氧基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-O-甲基-L-酪氨酸N-甲基-N-苯甲基酰胺。
實施例2
N-(6-溴-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基)-L-丙氨酸1，1-二甲基乙酯向CDI(0.309g，1.91mmol)在2ml吡啶中的冰冷懸浮液加入L-丙氨酸叔丁基酯鹽酸鹽(0.317g，1.74mmol)。在0℃攪拌30分鐘之后，加入2-氨基-5-溴-6-甲基苯甲酸(0.494g，1.60mmol)和25mgDMAP。除去冰浴，在65℃攪拌反應2.5小時。反應混合物冷卻至室溫并用2mlDMF和2ml二氯甲烷稀釋。依次加入三乙胺(0.257g，2.54mmol)和EDC(0.457g，2.38mmol)。室溫下攪拌2小時之后反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用1N鹽酸洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾，減壓蒸發(fā)。剩余物經過硅膠色譜分離(1∶1乙酸乙酯/己烷)得到49mg產物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.49(s，9H)，1.50(d，J＝7Hz，3H)，2.83(s，3H)，4.47(q，J＝7Hz，1H)，5.60(br.s，1H，可交換)，6.97(d，J＝9Hz，1H)，7.73(d，J＝9Hz，1H).
根據類似的方法用其他適當取代的胺或胺鹽酸鹽代替L-丙氨酸叔丁基酯鹽酸鹽制備下列化合物(2a)N-(6-溴-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基)-D-丙氨酸1，1-二甲基乙酯1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.49(s，9H)，1.50(d，J＝7Hz，3H)，2.83(s，3H)，4.47(q，J＝7Hz，1H)，5.60(br.s，1H，可交換)，6.97(d，J＝9Hz，1H)，7.73(d，J＝9Hz，1H).
(2b)6-溴-5-甲基-2-[[(1R)-1-苯乙基]氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮C17H15N2O2Br元素分析計算值C，56.84；H，4.21；N，7.80。測定值C，56.49；H，4.08；N，7.70。
實施例3
2-乙氨基-5-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮室溫下向攪拌著的2-(3-乙基脲基)-6-甲基苯甲酸(250mg，1.125mmol)和三乙胺(170mg，1.69mmol)在10ml二氯甲烷中的溶液中加入EDC(501mg，1.69mmol)。室溫下攪拌3小時之后反應混合物用乙酸乙酯稀釋，然后用1N鹽酸和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。有機層經干燥(硫酸鎂)，過濾，減壓蒸發(fā)。剩余物經過硅膠色譜分離(1∶1乙酸乙酯/己烷)得到127mg產物C11H12N2O2·0.25H2O元素分析計算值C，63.30；H，6.04；N，13.42。測定值C，63.32；H，5.92；N，13.10。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ1.14(t，J＝7Hz，3H)，2.60(s，3H)，3.27(pent，J＝7Hz，2H)，6.95(d，J＝8Hz，1H)，7.02(d，J＝8Hz，1H)，7.50(t，J＝8Hz，1H)，7.90(br.t，J＝7Hz，1H，可交換).
根據類似的方法用列于制備例I，II，III，IV和V中的其他適當取代的苯甲酸代替2-(3-乙基脲基)-6-甲基苯甲酸制備下列化合物(3a)2-[1-甲基乙基]氨基-5-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮C12H14N2O2元素分析計算值C，66.04；H，6.46；N，12.84。測定值C，65.88；H，6.34；N，12.71。
(3b)5-甲基-2-[[(1S)-1-苯乙基]氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮C17H16N2O2元素分析計算值C，72.84；H，5.75；N，9.99。測定值C，72.74；H，5.80；N，9.94。
(3c)5-甲基-2-[[(1R)-1-苯乙基]氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮C17H16N2O2元素分析計算值C，72.84；H，5.75；N，9.99。測定值C，72.51；H，5.88；N，9.97。
(3d)5-甲基-2-苯基氨基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮C15H12N2O2·0.1H2O元素分析計算值C，70.91；H，4.84；N，11.03。測定值C，70.86；H，4.92；N，10.68。
(3e)2-[(3-氯苯基)氨基]-5-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮C15H11N2O2Cl元素分析計算值C，62.84；H，3.87；N，9.77；Cl，12.36。測定值C，62.60；H，3.79；N，9.59；Cl，12.11。
(3f)2-[(2，6-二氯苯基)氨基]-5-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮C15H10N2O2Cl2元素分析計算值C，56.10；H，3.14；N，8.73；Cl，22.08。測定值C，55.79；H，3.38；N，8.63；Cl，21.97。
(3g)5-甲基-2-[(2-硝基苯基)氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮C15H11N3O4·0.33H2O元素分析計算值C，59.40；H，3.88；N，13.86。測定值C，59.33；H，3.78；N，13.83。
(3h)5-甲基-2-[(4-硝基苯基)氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮C15H11N3O4·0.4H2O元素分析計算值C，59.17；H，3.91；N，13.80。測定值C，59.19；H，3.791；N，13.83。
(3i)6-碘-2-[[(1R)-1-苯乙基]氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮C16H13N2O2I元素分析計算值C，49.00；H，3.34；N，7.14。測定值C，48.82；H，3.31；N，7.04。
(3j)2-[(2，6-二氯苯基)氨基]-6-碘-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮C14H7N2O2Cl2I元素分析計算值C，56.10；H，3.14；N，8.73；Cl，22.08。測定值C，55.79；H，3.38；N，8.63；Cl，21.97。
(3k)2-[[(1S)-1-苯乙基]氨基]-6-碘-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮C16H13N2O2I元素分析計算值C，38.83；H，1.63；N，6.47；Cl，16.37。測定值C，39.03；H，1.65；N，6.36；Cl，16.27。
(31)6-氯-2-[[(1R)-1-苯乙基]氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮C16H13N2O2Cl·0.1H2O元素分析計算值C，63.39；H，4.35；N，9.21。測定值C，63.52；H，4.40；N，9.26。
(3m)6-甲基-2-[[(1R)-1-苯乙基]氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮C17H16N2O2元素分析計算值C，72.84；H，5.75；N，9.99。測定值C，72.83；H，5.98；N，9.94。
(3n)6-甲基-2-[[(1S)-1-苯乙基]氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮C17H16N2O2元素分析計算值C，72.84；H，5.75；N，9.99。測定值C，72.69；H，5.91；N，9.96。
(3o)2-[[(1R)-1-(4-溴苯基)乙基]氨基]-5-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮C17H15N2O2Br元素分析計算值C，56.84；H，4.21；N，7.80。測定值C，56.71；H，4.23；N，％67。
實施例4
2-(N，N-二乙基)氨基-5-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮向冰冷的2-氨基-6-甲基苯甲酸(100mg，3.30mmol)在10ml吡啶中的溶液中加入N，N-二乙基氨基甲酰氯(1.79g，13.2mmol)。除去冰浴，室溫下攪拌反應2小時。反應混合物在氮氣下部分濃縮，然后用水用稀釋。過濾得到的沉淀，用水洗滌，干燥。經過硅膠色譜分離(1∶1乙酸乙酯/己烷)得到233mg產物C13H16N2O2元素分析計算值C，67.22；H，6.94；N，12.06。測定值C，66.84；H，7.17；N，12.08。
根據類似的方法用其他適當取代的氨基甲酰氯代替N，N-二乙基氨基甲酰氯制備下列化合物(4a)5-甲基-2-[甲基(苯甲基)氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮C17H16N2O2元素分析計算值C，72.84；H，5.75；N，9.99。測定值C，72.26；H，5.65；N，9.66。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.71(s，3H)，3.08(s，3H)，4.73，(s，2H)，6.90(d，J＝8Hz，1H)，7.10(d，J＝8Hz，1H)，7.25-7.38(m，5H)，7.43(t，J＝8Hz，1H).
(4b)5-甲基-2-[甲基(2-吡啶基甲基)氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.70(s，3H)，3.20(s，3H)，4.87(s，2H)，6.91(d，J＝8Hz，1H)，7.10(d，J＝7Hz，1H)，7.19(dd，J＝5，8Hz，1H)，7.32(d，J＝8Hz，1H)，7.42(t，J＝8Hz，1H)，7.67(dt，J＝2，8Hz，1H)，8.57(d，J＝5Hz，1H).
實施例5
6-溴-5-甲基-2-[甲基(苯甲基)氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮根據類似于實施例4a的方法用2-氨基-5-溴-6-甲基苯甲酸代替2-氨基-6-甲基苯甲酸制備標題化合物1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.85(s，3H)，3.09(s，3H)，4.74，(s，2H)，6.99(d，J＝8Hz，1H)，7.25-7.40(m，5H)，7.71(d，J＝8Hz，1H).
實施例6
N-[6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-L-丙氨酸1，1-二甲基乙酯向CDI(128mg，0.789mmol)在2ml吡啶中的冰冷懸浮液加入L-丙氨酸叔丁基酯鹽酸鹽(136g，0.752mmol)。攪拌30分鐘之后，加入2-氨基-5-[[[(1，1-二甲基乙基]氧基]羰基]氨基]-6-甲基苯甲酸(200mg，0.752mmol)。除去冰浴，在75℃攪拌反應混合物2.5小時。將反應混合物在乙酸乙酯和1N鹽酸之間分配，干燥(硫酸鎂)，過濾，減壓蒸發(fā)。向粗產物和三乙胺(85mg，0.846mmol)在5ml二氯甲烷中的溶液中加入EDC(162mg，0.846mmol)。室溫下攪拌2小時之后反應混合物直接用硅膠柱處理，產物用30％乙酸乙酯/己烷洗脫得到180mg產物1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.45-1.55(m，20H)，2.66(s，3H)，4.47，(pent，J＝7Hz，1H)，5.35(br.d，J＝7Hz，1H，可交換)，6.27(br.s，1H，可交換)，7.11(d，J＝8Hz，1H)，7.88(br.d，J＝8Hz，1H).
根據類似的方法用其他適當取代的胺或胺鹽酸鹽代替L-丙氨酸叔丁基酯鹽酸鹽制備下列化合物(6a)N-[6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-L-苯基丙氨酸甲酯1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.50(s，9H)，2.62(s，3H)，3.23(m，2H)，3.74(s，3H)，4.49，(q，J＝7Hz，1H)，5.47(br.s，lH，可交換)，6.43(br.s，lH，可交換)，7.08(d，J＝8Hz，1H)，7.13-7.33(m，5H)，7.83(br.d，J＝8Hz，1H).
(6b)N-[6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-O-(苯甲基)-L-絲氨酸甲酯1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.52(s，9H)，2.63(s，3H)，3.78(s，3H)，3.84(m，1H)，3.96(m，1H)，4.55(m，2H)，4.76(m，1H)，5.73(br.s 1H，可交換)，6.32(br.s，1H，可交換)，7.08(d，J＝8Hz，1H)，7.25-7.37(m，5H)，7.86(br.d，J＝8Hz，1H).
(6c)N-[6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-O-甲基-L-酪氨酸甲酯1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.51(s，9H)，2.60(s，3H)，3.07-3.25(m，2H)，3.76(s，6H)，4.84(m，1H)，5.50(br.s，1H，可交換).，6.48(s，1H，可交換)，6.82(d，J＝8Hz，2H)，7.03-7.10(m，3H)，7.80(br.d，J＝8Hz，1H).
(6d)N-[6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-O-甲基-L-酪氨酸二甲基酰胺1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.51(s，9H)，2.43(s，3H)，2.90(s，3H)，2.98(s，3H)，3.11(d，J＝7Hz，2H)，3.78(s，3H)，5.08(m，1H)，6.62(s，1H，可交換)，6.83(d，J＝8Hz，2H)，6.93(d，J＝8Hz，1H)，7.19(d，J＝8Hz，2H)，7.60(d，J＝8Hz，1H).
(6e)N-[6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-L-噻唑-4-基丙氨酸甲酯1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.51(s，9H)，2.57(s，3H)，3.42-3.62(m，2H)，3.73(s，3H)，5.06(m，1H)，6.53 (s，1H， 可交換)，6.78(br.d，J＝7Hz，1H，可交換)，7.04(d，J＝8Hz，1H)，7.09(d，J＝2Hz，1H)，7.73(br.d，J＝8Hz，1H)，8.71(d，J＝2Hz，1H).
(6f)N-[6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-L-天冬氨酸α甲酯β二甲基酰胺1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.52(s，9H)，2.60(s，3H)，2.95(s，3H)，3.02(s，3H)，3.23(m，1H)，3.76(s，3H)，4.93(m，1H)，6.25(br.
d，J＝7Hz，1H，可交換)，6.48(s，1H，可交換)，7.08(d，J＝8Hz，1H)，7.83(br.d，J＝8Hz，1H).
(6g)N-[6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-L-丙氨酸吡咯烷酰胺1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.46(d，J＝7Hz，3H)1.52(s，9H)，1.85-2.05(m，4H)，2.62(s，3H)，3.40-3.65(m，4H)，4.71(m，1H)，6.05(br.d，J＝7Hz，1H，可交換)，6.32(s，1H，可交換)，7.06(d，J＝8Hz，1H)，7.84(br.d，J＝8Hz，1H).
(6h)N-[6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-O-甲基-L-酪氨酸吡咯烷酰胺1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.53(s，9H)，1.55-1.90(m，4H)，2.62(s，3H)，2.99-3.15(m，2H)，3.30-3.55(m，4H)，3.78(s，3H)，4.83(m，1H)，5.83(br.
d，J＝7Hz，1H，可交換)，6.27(s，1H，可交換)，6.83(d，J＝8Hz，2H)，7.07(d，J＝8Hz，1H)，7.17(d，J＝8Hz，2H)，7.85(d，J＝8Hz，1H).
(6i)N-[6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-O-甲基-L-酪氨酸嗎啉酰胺1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.53(s，9H)，2.55(s，3H)，3.00-3.15(m，2H)，3.45-3.70(m，8H)，3.79(s，3H)，5.04(m，1H)，6.17(br.s，1H，可交換)，6.37(s，1H，可交換)，6.85(d，J＝8 Hz，2H)，7.03(d，J＝8Hz，1H)，7.18(d，J＝8Hz，2H)，7.80(d，J＝8Hz，1H).
(6j)N-[6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-O-甲基-L-酪氨酸N-甲基哌嗪酰胺1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.52(s，9H)，2.26(s，3H)，2.31(m，4H)，2.64(s，3H)，2.98-3.15(m，2H)，3.42-3.52(m，2H)，3.65-3.75(m，2H)，3.78(s，3H)，5.06(m，1H)，5.71(br.s，1H，可交換)，6.24(s，1H，可交換)，6.72(d，J＝8Hz，2H)，7.08-7.14(m，3H)，7.90(br.d，J＝8Hz，1H).
(6k)N-[6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-O-甲基-L-酪氨酸N-甲基-N-[2-(1-嗎啉基)乙基]酰胺C31H41N5O7·0.75H2O元素分析計算值C，61.12；H，7.03；N，11.53。測定值C，61.13；H，6.93；N，11.14。
(61)N-[6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-O-甲基-L-酪氨酸N-甲基-N-[2-(1-哌啶基)乙基]酰胺C32H43N5O6·0.75H2O元素分析計算值C，63.29；H，7.39；N，11.53。測定值C，63.35；H，7.60；N，11.17。
(6m)6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-2-[[(1S)-苯乙基]氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.50(s，9H)，1.57(d，J＝7Hz，3H)，2.49(s，3H)，5.10(m，1H)，5.98(br.s，1H，可交換)，6.59(br.s，1H，可交換)，7.02(d，J＝8Hz，1H)，7.20-7.40(m，5H)，7.72(br.d，J＝8Hz，1H).
(6n)6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-2-[[(1R)-苯乙基]氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.50 (s，9H)，1.57(d，J＝7Hz，3H)，2.49(s，3H)，5.10(m，1H)，5.98(br.s，1H，可交換)，6.59(br.s，1H，可交換)，7.02(d，J＝8Hz，1H)，7.20-7.40(m，5H)，7.72(br.d，J＝8Hz，1H).
(6o)N-[6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-L-色氨酸二甲基酰胺1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.52(s，9H)，2.50(s，3H)，2.71(s，3H)，2.87(s，3H)，3.20-3.40(m，2H)，5.20(m，1H)，6.46(m，2H)，7.00(br.m，1H)，7.04(s，1H)，7.14(m，2H)，7.33(d，J＝8Hz，1H)，7.62-7.74(m，2H)，8.58(br.s，1H).
(6p)N-[6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-O-甲基-L-蘇氨酸甲酯1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.28(d，J＝7Hz，3H)，1.52(s，9H)，2.65(s，3H)，3.33(s，3H)，3.69(s，3H)，4.03(m，1H)，4.60(br.m，1H)，5.50(br.s，1H，可交換)，6.32(br.s，1H，可交換)，7.08(d，J＝8Hz，1H)，7.87(br.d，J＝8Hz，1H).
(6q)N-[6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-O-甲基-L-絲氨酸甲酯1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.52(s，9H)，2.62(s，3H)，3.39(s，3H)，3.75 3.84(m，4H)，3.91(m，1H)，4.76(m，1H)，5.75(br.d，J＝7Hz，1H，可交換)，6.35(br.s，1H，可交換)，7.08(d，J＝8Hz，1H)，7.84(br.d，J＝8Hz，1H).
(6r)N-[6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-L-苯基甘氨酸1，1-二甲基乙酯1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.41(s，9H)，1.51(s，9H)，2.64(s，3H)，5.45(d，J＝7Hz，1H)，5.80(br.s，1H，可交換)，6.22(s，1H，可交換)，7.10(d，J＝8Hz，1H)，7.31-7.47(m，5H)，7.88(br.d，J＝Hz，1H).
(6s)N-[6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-3，5-二碘代-O-甲基-L-酪氨酸甲酯1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.52(s，9H)，2.60(s，3H)，3.02(m，1H)，3.14(m，1H)，3.78(s，3H)，3.80(s，3H)，4.85(m，1H)，5.71(br.s，1H，可交換)，6.43(br，s，1H，可交換)，7.09(d，J＝8Hz，1H)，7.61(s，2H)，7.84(br.d，J＝8Hz，1H).
(6t)N-[6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-4-碘-L-苯基丙氨酸甲酯1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.52(s，9H)，2.59(s，3H)，3.10(m，1H)，3.22(m，1H)，3.76(s，3H)，4.87(br.m，1H)，5.70(br.s，1H，可交換)，6.53(br.s，1H，可交換)，6.92(d，J＝8Hz，2H)，7.05(d，J＝8Hz，1H)，7.60(d，J＝8Hz，2H)，7.70(br.d，J＝8Hz，1H).
(6u)N-[6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-L-蛋氨酸砜甲酯1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.53(s，9H)，2.36(m，1H)，2.56-2.69(m，4H)，2.96(s，3H)，3.10-3.35(m，2H)，3.84(s，3H)，4.80(m，1H)，5.70(br.d，J＝7Hz，1H，可交換)，6.33(br.s，1H，可交換)，7.08(d，J＝8Hz，1H)，7.88(d，J＝8Hz，1H).
(6v)N-[6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-L-β-萘基丙氨酸甲酯1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.50(s，9H)，2.55(s，3H)，3.33(m，2H)，3.72(s，3H)，4.96(m，1H)，5.70(br.s，1H，可交換)，6.47(br.s，1H，可交換)，7.05(d，J＝8Hz，1H)，7.26(d，J＝8Hz，1H)，7.41(m，2H)，7.58(s，1H)，7.70-7.82(m，4H).
(6w)N-[6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-2-氨基異丁酸甲酯1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.52(s，9H)，1.68(s，6H)，2.63(s，3H)，3.73(s，3H)，5.75(br.
s，1H，可交換)，6.42(br.s，1H，可交換)，7.08(m，1H)，7.82(br.，1H).
(6x)N-[6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-1-環(huán)丙烷甲酸甲酯1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.20(m，2H)，1.48(s，9H)，1.52(s，2H)，2.58(s，3H)，3.62(s，3H)，7.03(d，J＝8Hz，1H)，7.59(br.s，1H)，7.65(br.d，J＝8Hz，1H)，7.86(br.s，1H).
(6y)N-[6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-[1-(4-氰基苯基)]-3S-氨基吡咯烷-2-酮[參考美國專利系列號08/041433中的1-(4-氰基苯基)-3(S)-氨基吡咯烷-2-酮的制備]1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.253(s，9H)，2.20(m，1H)，2.52(s，3H)，2.93(m，1H)，4.90(m，2H)，4.84(br.t，J＝8Hz，1H)，6.54(br.s，2H)，6.95(d，J＝8Hz，1H)，7.64(d，J＝8Hz，2H)，7.68(d，J＝8Hz，1H)，7.80(d，J＝8Hz，2H).
(6z)N-[6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-L-丙氨酸N-甲基-N-烯丙基酰胺C21H28N4O5HRMS計算值416.2060。測定值416.2046。
(6aa)N-[6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-L-丙氨酸N-甲基-N-苯甲基酰胺C25H30N4O5元素分析計算值C，64.36；H，6.48；N，12.01。測定值C，64.05；H，6.47；N，11.79。
(6bb)N-[6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-L-丙氨酸苯甲酯C24H27N3O6元素分析計算值C，63.56；H，6.00；N，9.27。測定值C，63.58；H，6.29；N，9.00。
(6cc)[2-[[2-(二甲氨基)-1S-[(4-碘苯基)甲基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯C25H29N4O5I·0.8CH2Cl2元素分析計算值C，45.04；H，4.37；N，8.14。測定值C，45.27；H，4.29；N，8.16。
(6dd)[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯C32H36N4O6·0.5H2O·0.2己烷元素分析計算值C，66.58；H，6.70；N，9.36。測定值C，66.68；H，6.84；N，9.34。
(6ee)[2-[[2-(二乙氨基)-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯C27H34N4O5·0.25H2O元素分析計算值C，64.97；H，7.12；N，11.23。測定值C，64.83；H，7.12；N，11.15。
(6ff)[5-甲基-2-[[2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-[[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲基]乙基]氨基]-4-氧代4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯C37H45N5O6·0.75H2O元素分析計算值C，66.40；H，7.00；N，10.46。測定值C，66.42；H，6.78；N，10.25。
(6gg)[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代-2-[[(2-吡啶基)甲基]氨基]乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯C30H33N5O6·0.3H2O元素分析計算值C，63.70；H，6.00；N，12.38。測定值C，63.43；H，5.70；N，12.23。
(6hh)[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代-2-[[2-(2-吡啶基)乙基]氨基]乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯C32H37N5O6·0.3H2O元素分析計算值C，64.74；H，7.40；N，11.80。測定值C，64.55；H，6.33；N，11.65。
(6ii)[2-[[2-[乙基(苯甲基)氨基]-1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯C33H38N4O6·0.75H2O元素分析計算值C，66.04；H，6.63；N，9.53。測定值C，66.03；H，6.32；N，9.48。
(6jj)[5-甲基-2-[[2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯C31H34N4O5元素分析計算值C，68.62；H，6.32；N，10.32。測定值C，68.93；H，6.66；N，9.87。
(6kk)[2-[[2-[乙基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯C32H36N4O5·0.1己烷元素分析計算值C，69.27；H，6.67；N，9.91。測定值C，68.89；H，7.08；N，9.92。
根據類似的方法制備下列的式I化合物(6ll)N-[6-[[[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-L-(3，5-二碘代)酪氨酸甲酯。
實施例7
N-[6-[[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]甲基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-L-丙氨酸二甲基酰胺向三光氣(124mg，0.42mmol)在15ml二氯甲烷中的冰冷溶液中慢慢加入L-丙氨酸二甲基酰胺鹽酸鹽(190mg，1.25mmol)和三乙胺(528微升，3.75mmol)在10ml二氯甲烷中的溶液。在0℃攪拌30分鐘之后，加入制備例VIII的步驟D的產物(350mg，1.25mmol)。在室溫下攪拌6小時之后，依次加入EDC(367mg，1.88mmol)和三乙胺(264微升，1.88mmol)。室溫下攪拌過夜，反應混合物用二氯甲烷稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾，減壓濃縮。經過硅膠色譜分離(梯度洗脫30％乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙酯)得到93mg產物1H-NMR(300MHz，CDCl3.)δ1.44(d，J＝7Hz，3H)，1.46(s，9H)，2.68(s，3H)，3.02(s，3H)，3.17(s，3H)，4.33(br.d，J＝7Hz，2H)，4.78
(m，1H)，4.90(br.t，J＝7Hz，1H，可交換)，6.07(br.d，J＝7Hz，1H，可交換)，7.05(d，J＝8Hz，1H)，7.49(d，J＝8Hz，1H).
B.根據類似的方法用其他適當取代的胺或胺鹽酸鹽代替L-丙氨酸二甲基酰胺鹽酸鹽和/或用制備例X的步驟B的產物代替制備例VIII的步驟D的產物制備下列化合物(7a)N-[6-[[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]甲基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-L-丙氨酸嗎啉酰胺1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.46(d，J＝7Hz，3H)，1.46(s，9H)，2.65(s，3H)，3.53-3.83(m，8H)，4.32(d，J＝7Hz，2H)，4.84-4.95(m，2H)，6.24(br.d，J＝7Hz，1H)，7.01(d，J＝9Hz，1H)，7.49(d，J＝9Hz，1H).
(7b)N-[6-[[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]甲基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-O-甲基-L-酪氨酸吡咯烷酰胺1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.47(s，9H)，1.64-1.92(m，4H)，2.58(s，3H)，2.77(m，1H)，3.08(m，2H)，3.3 0-3.60(m，2H)，3.69(m，1H)，3.78(s，3H)，4.28(br.d，J＝7Hz，2H)，4.82(m，1H)，5.00(br.s，1H)，6.44(br.s，1H)，6.83(d，J＝8Hz，2H)，6.98(d，J＝9Hz，1H)，7.19(d，J＝8Hz，2H)，7.45(d，J＝9Hz，1H).
(7c)N-[6-[[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]甲基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-O-甲基-L-酪氨酸嗎啉酰胺1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.47(s，9H)，2.58(s，3H)，3.00-3.18(m，4H)，3.45-3.70(m，6H)，3.79(s，3H)，4.29(br.
d，J＝7Hz，2H)，4.92-5.10(m，2H)，6.43(br.s，1H)，6.85(d，J＝8Hz，2H)，7.00(d，J＝9Hz，1H)，7.18(d，J＝8Hz，2H)，7.48(d，J＝9Hz，1H).
(7d)N-[6-[[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]甲基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-O-甲基-L-酪氨酸二甲基酰胺1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.47(s，9H)，2.58(s，3H)，2.83(s，3H)，2.93(s，3H)，3.00-3.15(m，2H)，3.78(s，3H)，4.29(br.d，J＝7Hz，2H)，495-5.13(m，2H)，6.35(br.1H)，6.82(d，J＝8Hz，2H)，7.00(d，J＝9Hz，1H)，7.16(d，J＝8Hz，2H)，7.45(d，J＝9Hz，1H).
(7e)N-[6-[[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]甲基]-5甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-L-丙氨酸甲酯1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.46(s，9H)，1.53(d，J＝7Hz，3H)，2.58(s，3H)，3.79(s，3H)，4.33(br.d，J＝7Hz，2H)，4.63(m，1H)，4.90(br.s，1H)，5.75br.s，1H)，7.05(d，J＝9Hz，1H)，7.49(d，J＝9Hz，1H).
(7f)6-[[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]甲基]-5-甲基-2-[[(1S)-苯乙基]氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.45(s，9H)，1.60(d，J＝7Hz，3H)，2.70(s，3H)，4.33(br.d，J＝7Hz，2H)，4.67(m，1H)，5.14(m，2H)，7.07(d，J＝9Hz，1H)，7.25-7.43(m，5H)，7.50(d，J＝9Hz，(7g)[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯C29H36N4O6·0.2CH2Cl2元素分析計算值C，62.57；H，6.51；N，10.00。測定值C，62.72；H，6.37；N，9.89。
(7h)[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯C29H36N4O7·0.45CH2Cl2元素分析計算值C，58.33；H，6.06；N，9.24。測定值C，58.32；H，6.00；N，9.11。
(7i)[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯C33H38N4O6·0.25H2O元素分析計算值C，67.04；H，6.56；N，9.48。測定值C，66.77；H，6.61；N，9.50。
(7j)[[5-甲基-2-[[2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯C32H36N4O6·2.0H2O·0.5己烷元素分析計算值C，66.12；H，7.45；N，8.81。測定值C，66.52；H，7.07；N，8.64。
(7k)[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-8-基]甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯C29H36N4O5·0.1CH2Cl2元素分析計算值C，63.71；H，6.63；N，10.21。測定值C，63.88；H，6.82；N，9.96。
(71)[[2-[[2-[乙基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯C33H38N4O5元素分析計算值C，69.45；H，6.71；N，9.82。測定值C，69.37；H，6.76；N，9.57。
(7m)[[5-甲基-2-[[2-(甲基苯基氨基)-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6基]甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯C31H34N4O3·0.3EtOAc元素分析計算值C，68.17；H，6.41；N，10.00。測定值C，67.98；H，6.25；N，10.21。
(7n)[[2-(乙基苯基氨基)-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯C32H36N4O5·0.15CH2Cl2元素分析計算值C，67.81；H，6.43；N，9.82。測定值C，67.94；H，6.30；N，9.79。
(7o)[[2-[[2-[乙基(苯甲基)氨基]-1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯C34H40N4O6元素分析計算值C，67.98；H，6.71；N，9.33。測定值C，67.66；H，7.02；N，8.97。
(7p)[[2-[[1S-[(4-氯苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯C32H35N4O5Cl·0.5H2O元素分析計算值C，64.59；H，6.34；N，9.08。測定值C，64.87；H，6.19；N，8.88。
(7q)[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(2-苯乙基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯C34H40N4O6·0.4H2O元素分析計算值C，67.17；H，6.77；N，9.22。測定值C，67.17；H，6.90；N，8.84。
(7r)[[2-[[2-[(4-氯苯基)甲基氨基]-1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯C32H35N4O6Cl·0.3H2O元素分析計算值C，62.75；H，5.86；N，9.15。測定值C，62.81；H，5.93；N，8.96。
(7s)[[5-甲基-2-[[2-[甲基-[(3-吡啶基)甲基]氨基]-1S-(苯甲基)-2-氧代乙基]氨基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯C31H34N5O5·0.1CH2Cl2·1.0己烷元素分析計算值C，67.34；H，6.83；N，11.52。測定值C，67.42；H，6.97；N，11.49。
(7t)[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(甲基苯基氨基)-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯C32H36N4O6·0.5H2O元素分析計算值C，66.07；H，6.41；N，9.63。測定值C，66.17；H，6.42；N，9.20。
(7u)[[2-[[2-(乙基苯基氨基)-1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪6-基]甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯C33H38N4O6·0.5H2O·0.3己烷元素分析計算值C，67.25；H，7.01；N，9.01。測定值C，67.924；H，7.15；N，8.65。
(7v)[[5-甲基-2-[[2-[甲基-(2-苯乙基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯C33H38N4O5元素分析計算值C，69.45；H，6.71；N，9.82。測定值C，69.08；H，6.61；N，9.56。
實施例8
6-氨基-5-甲基-2-[[(1R)-苯乙基]氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮二鹽酸鹽標題化合物從6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-2-[[(1R)-苯乙基]氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮(6n)制備，在0℃向在20ml乙酸乙酯中的該原料(6n)中鼓入干燥的HCl五分鐘。再過20分鐘之后，過濾沉淀，用乙醚洗滌，干燥，得到841mg(91％)產物1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ1.17(d，J＝7Hz，3H)，2.30(s，3H)，4.79(m，1H)，7.20-7.38(m，5H)，7.40(d，J＝8Hz，1H)，7.60(br.
d，J＝7Hz，1H)，7.80(d，J＝8Hz，1H)，8.06(s，1H)，10.0-10.5(br.2H).
根據類似的方法用實施例6、實施例7和實施例15的其他適當取代的化合物代替(6n)制備下列化合物(8a)6-氨基-5-甲基-2-[[(1S)-苯乙基]氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮二鹽酸鹽1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ1.17(d，J＝7Hz，3H)，2.30(s，3H)，4.79(m，1H)，7.20-7.38(m，5H)，7.40(d，J＝8Hz，1H)，7.60(br.
d，J＝7Hz，1H)，7.80(d，J＝8Hz，1H)，8.06(s，1H)，10.0-10.5(br.2H).
(8b)N-[6-氨基-5-甲基-4 氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-L-丙氨酸甲酯二鹽酸鹽1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ1.27(d，J＝7Hz，3H)，2.27(s，3H)，3.63(s，3H)，4.19(m，1H)，7.38(d，J＝8Hz，1H)，7.53(br.d，J＝8Hz，1H)，7.80(d，J＝8Hz，1H)，8.13(s，1H)，10.15(br.，3H).8c)N-[6-氨基-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-L-苯基丙氨酸甲酯二鹽酸鹽C19H19N3O4·2HCl元素分析計算值C，53.53；H，4.97；N，9.86。測定值C，53.10；H，4.90；N，9.90。
(8d)N-[6-氨基甲基-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-O-甲基-L-酪氨酸吡咯烷酰胺二鹽酸鹽1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ1.60-1.84(m，4H)，2，28(s，3H)，2.65-2.87(m，2H)，3.00(m，1H)，3.15-3.23(m，2H)，3.47(m，1H)，3.72(s，3H)，3.97(m，2H)，4.53(m，1H)，6.84(d，J＝8Hz，2H)，7.13(d，J＝8Hz，2H)，7.32(d，J＝9Hz，1H)，7.55(br.d，J＝8Hz，1H)，7.73(d，J＝9Hz，1H)，8.05(s，1H)，8.25(br.s，3H).
(8e)6-氨甲基-5-甲基-2-[[(1S)-苯乙基]氨基]4H3，1-苯并噁嗪-4-酮二鹽酸鹽1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ1.36(d，J＝7Hz，3H)，2.28(s，3H)，3.96(m，2H)，4.78(m，1H)，7.20-7.35(m，6H)，7.57(br.d，J＝7Hz，1H)，7.75(d，J＝9Hz，1H)，7.94(s，1H)，8.31(br.s，3H).
(8f)αS-[(6-氨基-5-甲基-4-氧代4H-3，1-苯并噁嗪-2-基)氨基]-N-乙基-N-(苯甲基)苯丙酰胺C27H28N4O3·0.1CH2Cl2元素分析計算值C，69.99；H，6.11；N，12.05。測定值C，70.27；H，6.07；N，11.70。
(8g)αS-[(6-氨基-8-溴-5-甲基-4-氧代4H-3，1-苯并噁嗪-2-基)氨基]-N-乙基-N-(苯甲基)苯丙酰胺C27H27N4O3Br元素分析計算值C，60.57；H，5.08；N，10.46。測定值C，60.42；H，5.19；N，10.06。
(8h)αS-[(6-氨基-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基)氨基]-N-甲基-4-甲氧基-N-(苯甲基)苯丙酰胺C27H28N4O4·0.75H2O元素分析計算值C，66.94；H，6.10；N，11.57。測定值C，66.94；H，5.80；N，11.39。
實施例9
N-[6-[[[[二甲基氨基甲基]羰基]氨基]甲基]-5-甲基-4-氧代4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-O-甲基-L-酪氨酸吡咯烷酰胺向N，N-二甲基甘氨酸(21mg，0.20mmol)在3ml二氯甲烷中的溶液中加入草酰氯(18微升，0.20mmol)和催化量的DMF。室溫下攪拌1小時之后，將溶液濃縮至干，剩余物溶于3-5ml二氯甲烷。向得到的溶液中依次加入實施例8d的產物(86mg，0.18mmol)和三乙胺(111微升，0.79mmol)。室溫下攪拌過夜，反應混合物用二氯甲烷稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾，減壓濃縮。硅膠色譜法分離(THF)得到27mg產物1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.65-1.90(m，4H)，2.27(s，6H)，2.68(s，3H)，2.77(m，1H)，2.99(s，2H)，3.00-3.14(m，2H)，3.30-3.55(m，2H)，3.61(m，1H)，3.78(s，3H)，4.48(d，J＝7Hz，2H)，4.83(m，1H)，6.10(br.s，1H)，6.83(d，J＝8Hz，2H)，7.04(d，J＝9Hz，1H)，7.17(d，J＝8Hz，2H)，7.33(br.t，J＝7Hz，1H)，7.50(d，J＝9Hz，1H).
根據類似的方法用實施例8的其他適當取代的化合物，和/或其他適當取代的羧酸代替實施例8d的化合物制備下列化合物
(9a)6-[[[[二甲基氨基甲基]羰基]氨基]甲基]-5-甲基-2-[[(1S)-苯乙基]氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.59(d，J＝7Hz，3H)，2.26(s，6H)，2.66(s，3H)，2.99(s，2H)，4.45(d，J＝7Hz，2H)，5.13(m，1H)，5.95(br.s，1H)，7.03(d，J＝9Hz，1H)，7.21-7.42(m，5H)，7.44(d，J＝9Hz，1H).
(9b)N-[6-[[[[(1-吡咯烷基)甲基]羰基]氨基]甲基]-5-甲基-4-氧代4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-O-甲基-L-酪氨酸吡咯烷酰胺1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.60-1.95(m，8H)，2.55-2.68(m，7H)，2.77(m，1H)，3.00-3.13(m，2H)，3.23(s，2H)，3.37(m，1H)，3.50(m，1H)，3.65(m，1H)，3.78(s，3H)，4.47(d，J＝7Hz，2H)，4.81(m，1H)，6.44(br.s，1H)，6.82(d，J＝8Hz，2H)，7.00(d，J＝9Hz，1H)，7.18(d，J＝8Hz，2H)，7.40(br.t，J＝7Hz，1H)，7.47(d，J＝9Hz，1H).
(9c)N-[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]吡咯烷-1-乙酰胺在0℃向在20ml乙酸乙酯中的[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(實施例7i)(200mg，024mmol)中鼓入干燥的HCl五分鐘。室溫下再過20分鐘之后，在氮氣下部分蒸發(fā)溶劑，過濾沉淀，用乙醚洗滌，干燥，得到130mg中間體胺鹽酸鹽。在分離燒瓶中，將N，N’-二琥珀酰亞胺基碳酸酯(89mg，0.349mmol)加入到攪拌著的吡咯烷乙酸(44mg，0.349mmol)和20mgDMAP的溶液中。室溫下攪拌30分鐘之后，加入130mg(0.232mmol)上面的胺鹽酸鹽，再攪拌反應4小時。將反應混合物在乙酸乙酯和稀碳酸氫鈉水溶液中分配，用乙酸乙酯萃取兩次。合并有機層，干燥(硫酸鎂)，過濾，減壓濃縮。硅膠色譜法分離(50％THF/乙酸乙酯w/1％三乙胺)得到77mg(56％)產物，該產物從二氯甲烷/己烷中蒸發(fā)后固化。C34H39N5O5·1.0H2O·0.5己烷元素分析計算值C，66.91；H，7.04；N，10.99。測定值C，66.77；H，6.99；N，10.63。
B.根據類似的方法用實施例7-7v的其他適當取代的化合物，和/或其他適當取代的羧酸、酰氯或酸酐代替實施例7i的化合物制備下列化合物(9d)N-[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]吡啶-3-丙酰胺C36H37N5O5·0.5CH2Cl2·0.5己烷元素分析計算值C，67.27；H，6.43；N，9.93。測定值C，67.13；H，6.90；N，9.71。
(9e)4-甲氧基-N-甲基-αS-[[5-甲基-4-氧代-6-[[[[[(4-吡啶基)甲基]氨基]羰基]氨基]甲基]-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(苯甲基)苯丙酰胺C35H36N6O5·1.0H2O元素分析計算值C，65.81；H，6.00；N，13.16。測定值C，65.56；H，6.11；N，12.90。
(9F)N-[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]吡啶-4-丙酰胺C36H37N5O5·0.7CH2Cl2·1.0己烷元素分析計算值C，67.01；H，6.90；N，9.15。測定值C，67.24；H，7.16；N，9.33。
(9g)[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸乙酯C31H34N4O6·0.33H2O·0.2己烷元素分析計算值C，66.46；H，6.49；N，6.63。測定值C，66.51；H，6.51；N，9.46。
(9h)[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸2-甲基丙基酯C33H38N4O6·0.33H2O·0.1己烷元素分析計算值C，67.11；H，6.72；N，9.32。測定值C，66.98；H，6.69；N，9.20。
(9i)[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸苯甲酯C36H36N4O6元素分析計算值C，69.66；H，5.85；N，9.03。測定值C，69.42；H，5.87；N，8.63。
(9j)[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸苯基酯C35H34N4O6·0.33H2O·0.2己烷元素分析計算值C，69.02；H，6.00；N，8.89。測定值C，68.88；H，5.83；N，8.85。
(9k)[[5-甲基-2-[[2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸乙酯C30H32N4O5·0.7H2O·0.25己烷元素分析計算值C，67.23；H，6.61；N，9.96。測定值C，67.17；H，6.48；N，9.76。
(9l)αS-[[6-[[(2，2-二甲基-1-氧代丙基)氨基]甲基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-4-甲氧基-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺C33H38N4O5·0.7H2O·0.1乙酸乙酯元素分析計算值C，67.75；H，6.84；N，9.46。測定值C，67.84；H，6.42；N，9.07。
(9m)αS-[[6-[[(3，3-二甲基-1-氧代丁基)氨基]甲基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-4-甲氧基-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺C34H40N4O5·0.5H2O元素分析計算值C，68.78；H，6.96；N，9.44。測定值C，68.99；H，6.96；N，9.09。
(9n)N-[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]嗎啉-4-乙酰胺C34H39N5O6·1.0H2O·0.45己烷元素分析計算值C，69.38；H，7.05；N，9.94。測定值C，69.18；H，6.76；N，9.70。
(9o)αS-[[6-[[[[4-(二甲氨基)苯基]乙酰基]氨基]甲基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-4-甲氧基-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺C38H41N5O5·1.5H2O·0.25己烷元素分析計算值C，64.38；H，6.93；N，10.58。測定值C，64.51；H，6.70；N，10.30。
(9p)[[2-[[2-[乙基(苯甲基)氨基]-1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸苯酯C37H38N4O6元素分析計算值C，70.02；H，6.03；N，8.83。測定值C，69.73；H，6.18；N，8.50。
(9q)[[2-[[2-[乙基(苯甲基)氨基]-1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸苯基酯C36H36N4O6元素分析計算值C，69.66；H，5.85；N，9.03。測定值C，69.37；H，6.09；N，8.90。
(9r)[[5-甲基-2-[[2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸苯甲酯C35H34N4O5元素分析計算值C，71.17；H，5.80；N，9.49。測定值C，71.26；H，5.90；N，8.96。
(9s)N-[[5-甲基-2-[[2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]吡啶-2-甲酰胺C33H31N5O4·0.5H2O·0.2己烷元素分析計算值C，69.87；H，5.97；N，11.91。測定值C，69.90；H，5.59；N，11.75。
(9t)[[2-[[1S-[(4-氯苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪6-基]甲基]氨基甲酸苯甲酯C35H33N4O5Cl元素分析計算值C，67.25；H，5.32；N，8.96。測定值C，67.03；H，5.51；N，8.61。
(9u)4-甲氧基-N-甲基-αS-[[5-甲基-6-[[(1-氧代-3-苯基丙基)氨基]甲基]-4-氧代4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(苯甲基)苯丙酰胺C37H38N4O5·0.1H2O·0.3己烷元素分析計算值C，72.09；H，6.61；N，8.67。測定值C，71.74；H，6.30；N，8.30。
(9v)N-甲基-αS-[[5-甲基-6-[[(1-氧代-3-苯基-2-丙烯基)氨基]甲基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(苯甲基)苯丙酰胺C34H39N5O6·0.4H2O·0.3己烷元素分析計算值C，73.26；H，6.34；N，9.04。測定值C，73.29；H，6.50；N，8.78。
(9w)N-甲基-αS-[[5-甲基-6-[[(1-氧代-3-苯基丙基)氨基]甲基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(苯甲基)苯丙酰胺C36H36N4O4·0.1H2O元素分析計算值C，73.22；H，6.18；N，9.49。測定值C，72.97；H，6.37；N，9.33。
(9x)αS-[[6-[(乙酰基氨基)甲基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺C29H30N4O4的HRMS計算值498.2269。測定值498.2256。
(9y)[[2-[[2-[[(2-氯苯基)甲基]乙基氨基[-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基[氨基[-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸苯甲酯C36H35N4O5Cl元素分析計算值C，67.65；H，5.52；N，8.77。測定值C，67.72；H，5.46；N，8.55。
(9z)[[5-甲基-2-[[2-甲基-[(3-吡啶基)甲基]氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸苯甲酯C34H33N5O5·0.5Et2O元素分析計算值C，68.77；H，6.09；N，11.14。測定值C，68.42；H，6.09；N，11.14。
(9aa)N-甲基-αS-[[5-甲基-4-氧代-6-[[(1-氧代-3-苯基丙基)氨基]甲基]-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(3-吡啶基甲基)苯丙酰胺C35H35N5O4·0.75Et2O元素分析計算值C，70.73；H，6.64；N，10.85。測定值C，70.39；H，6.31；N，11.32。
(9bb)[[2-[[2-[乙基-[(2-氟苯基)甲基]氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸苯甲酯C36H35N4O5F元素分析計算值C，69.44；H，5.67；N，9.00。測定值C，69.27；H，5.66；N，8.94。
(9cc)[[2-[[2-[[(2-氯苯基)甲基]甲基氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸苯甲酯C35H33N4O5Cl元素分析計算值C，67.25；H，5.32；N，8.96。測定值C，67.06；H，5.43；N，8.56。
(9dd)[[5-甲基-2-[[2-[甲基-(2-苯乙基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸苯甲酯C36H36N4O5·0.1CH2Cl2元素分析計算值C，70.71；H，5.95；N，9.14。測定值C，70.74；H，5.75；N，8.89。
(9ee)[[5-甲基-2-[[2-[甲基-(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸苯基酯C34H32N4O5·1.3己烷元素分析計算值C，72.90；H，7.35；N，8.14。測定值C，72.60；H，7.41；N，7.74實施例10
5-甲基-2-[[(1R)-(4-碘苯基)乙基]氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮根據類似于實施例3的方法從制備例IX的步驟C的產物(750mg，1.77mmol)制備標題化合物，經過硅膠色譜法分離(20％乙酸乙酯/己烷)得到325mg產物1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.58(d，J＝7Hz，3H)，2.70(s，3H)，5.02-5.20(m，2H)，6.95(d，J＝8Hz，1H)，7.08(d，J＝8Hz，1H)，7.15(d，J＝8Hz，2H)，7.45(t，J＝8Hz，1H)，7.68(d.J＝8Hz，2H).
實施例11
N-[[6-(二甲氨基甲基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-L-丙氨酸甲酯向N，N-二甲基甘氨酸(25.3mg，0.24mmol)在5ml二氯甲烷中的懸浮液中加入草酰氯(154mg，1.2mmol)和催化量的DMF。室溫下攪拌60分鐘之后，除去溶劑，剩余物溶于5ml二氯甲烷。向溶液中依次加入實施例8b的化合物(70mg，0.22mmol)和NMM(89mg，0.88mmol)。室溫下攪拌3小時之后，反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾，減壓濃縮。硅膠色譜法分離(3％甲醇/二氯甲烷)得到32mg產物1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.52(d，J＝7Hz，3H)，2.45(s，6H)，2.67(s，3H)，3.15(s，2H)，3.80(s，3H)，4.63(m，1H)，5.47(br.
d，J＝7Hz，1H)，7.15(d，J＝8Hz，1H)，8.13(d，J＝8Hz，1H)，9.23(s，1H).
根據類似的方法用其他適當取代的實施例8的化合物、或實施例6的化合物，如實施例9(c)中描述的那樣，和/或其他適當取代的羧酸、酰氯或酸酐代替實施例8b化合物制備下列化合物(11a)5-甲基-N-[6-[[(2-吡啶基)羰基]氨基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-L-丙氨酸甲酯1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.58(d，J＝7Hz，3H)，2.82(s，3H)，3.83(s，3H)，4.68(m，1H)，5.45(br.s，1H)，7.24(d，J＝8Hz，1H)，7.54(m，1H)，7.95(m，1H)，8.30-8.40(m，2H)，8.67(m，1H)，10.10(s，1H).
(11b)N-[6-[[(5-異噁唑基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-L-丙氨酸甲酯1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.55(d，J＝7Hz，3H)，2.65(s，3H)，3.83(s，3H)，4.68(m，1H)，5.87(br.d，J＝7Hz，1H)，7.08(d，J＝2Hz，1H)，7.11(d，J＝8Hz，1H)，7.83(d，J＝8Hz，1H)，8.43(d，J＝2Hz，1H)，8.44(s，1H).
(11c)N-[6-[[(甲氧基甲基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-L-苯丙氨酸甲酯1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.54(s，3H)，3.23(m，2H)，3.54(s，3H)，3.76(s，3H)，4.09(s，2H)，4.91(m，1H)，5.35(br.d，J＝7Hz，1H)，7.10-7.35(m，6H)，8.01(d，J＝8Hz，1H)，8.23(s，1H).
(11d)N-[6-[[(2-羧乙基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-L-苯丙氨酸甲酯1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.40-2.60(m，7H)，3.00(m，1H)，3.14(m，1H)，3.65(s，3H)，4.55(m，1H)，6.97(d，J＝8Hz，1H)，7.16-7.34(m，5H)，7.48(d，J＝8Hz，1H)，8.47(d，J＝8Hz，可交換，9.52(s，1H，可交換).
(11e)N-[6-[[(環(huán)丁基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-L-苯丙氨酸甲酯1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.90-2.10(m，2H)，2.27(m，2H)，2.49(m，2H)，2.58(s，3H)，3.23(m，2H)，3.77(s，3H)，4.90(m，1H)，5.33(br.s，1H)，6.99(s，1H)，7.11(d，J＝8Hz，1H)，7.16(m，2H)，7.20-7.35(m，3H)，7.83(d，J＝8Hz，1H).
(11f)N-[6-[[(2-呋喃基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-L-苯丙氨酸甲酯1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.70(s，3H)，3.24(m，2H)，3.78(s，3H)，4.92(br.t，J＝7Hz，1H)，6.59(m，1H)，7.15-7.35(m，7H)，7.55(m，1H)，8.00(s，1H)，8.04(d，J＝8Hz.1H).
(11g)N-[6-[[(2-噻吩基甲基)羰基]氨基]-5-甲基-4氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-L-苯丙氨酸甲酯1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.40(s，3H)，3.21(m，2H)，3.76(s，3H)，3.98(s，2H)，4.88(br.t，J＝7Hz，1H)，5.40(br.s，1H)，7.05(m，3H)，7.14(m，2H)，7.20-7.34(m，4H)，7.40(s，1H)，7.79(d，J＝8Hz，1H).
(11h)N-[6-[[(2-噻吩基甲基)羰基]氨基]-5-甲基-4氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-L-苯丙氨酸嗎啉酰胺1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.38(s，3H)，2.84-3.23(m，5H)，3.36-3.68(m，6H)，4.00(s，2H)，5.08(m，1H)，6.20(br.s，1H)，7.02-7.10(m，3H)，7.20 7.35(m，6H)，7.85(d，J＝8Hz，1H).
(11i)N-[6-[[(2-噻吩基甲基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-L-苯丙氨酸吡咯烷酰胺1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.55-1.88(m，4H)，2.35(s，3H)，2.67(m，1H)，2.90(br.d，J＝5Hz，1H)，3.14(m，2H)，3.35(m，1H)，3.51(m，1H)，3.63(m，1H)，3.98(s，2H)，4.78-4.90(m，2H)，6.25(br.s，1H)，7.00(d，J＝8Hz，1H)，7.06(m，2H)，7.15-7.35(m，6H)，7.76(d，J＝8Hz，1H).
(11j)5-甲基-[6-[[(1-嗎啉基甲基)羰基]氨基]-2-[[(1S)-苯乙基]-氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.59(d，J＝7Hz，3H)，2.64(s，3H)，2.68(m，4H)，3.20(s，2H)，3.78(m，4H)，5.13(m，1H)，5.83(br.d，J＝7Hz，1H)，7.10(d，J＝8Hz，1H)，7.20-7.43(m，5H)，8.13(d，J＝8Hz，1H)，9.20(s，1H).
(11k)6-[[(2-呋喃基)羰基]氨基]-5-甲基-2-[[(1S)-苯乙基]氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮C22H19N3O4·0.1H2O元素分析計算值C，67.54；H，4.95；N，10.74。測定值C，67.25；H，4.95；N，10.74。
(11l)5-甲基-2-[[(1S)-苯乙基]氨基]-6-[[(1-吡咯烷基甲基)羰基]氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮C23H26N4O3·0.1H2O元素分析計算值C，67.66；H，6.47；N，13.72。測定值C，67.49；H，6.27；N，13.47。
(11m)5-甲基-6-[[(二甲氨基甲基)羰基]氨基]-2-[[(1S)-苯乙基]氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.61(d，J＝7Hz，3H)，2.44(s，6H)，2.65(s，3H)，3.14(s，2H)，5.00(br.d，J＝7Hz，1H)，5.15(m，1H)，7.14(d，J＝8Hz，1H)，7.25-7.41(m，5H)，8.11(d，J＝8Hz，1H)，9.20(br.s，1H).
(11n)5-甲基-6-[[(3-二甲氨基丙基)羰基]氨基]-2-[[(1R)-苯乙基]氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.60(d，J＝7Hz，3H)，1.90(pent.，J＝7Hz，2H)，2.27(s，6H)，2.45(t，J＝7Hz，2H)，2.53(t，J＝7Hz，2H)，2.61(s，3H)，5.13(m，2H)，7.10(d，J＝8Hz，1H)，7.22-7.40(m，5H)，7.79(d，J＝8Hz，1H)，9.03(s，1H).
(11o)N-[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]噻吩-2-乙酰胺C29H30N4O5S·0.5CH2Cl2元素分析計算值C，60.14；H，5.30；N，9.51。測定值C，60.30；H，5.36；N，9.33。
(11p)N-[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1苯并噁嗪-6-基]吡啶-2-甲酰胺C33H31N5O5·0.5H2O元素分析計算值C，67.56；H，5.50；N，11.94。測定值C，67.36；H，5.57；N，11.60。
(11q)[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸苯基酯C34H32N4O6元素分析計算值C，68.91；H，5.44；N，9.45。測定值C，68.46；H，5.12；N，9.44。
(11r)[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸乙酯C30H32N4O6元素分析計算值C，66.16；H，5.92；N，10.29。測定值C，65.76；H，5.94；N，10.19。
(11s)[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸2-甲基丙酯C32H36N4O6元素分析計算值C，67.12；H，6.34；N，9.78。測定值C，66.88；H，6.60；N，9.64。
(11t)[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸苯甲酯C35H34N4O6元素分析計算值C，69.29；H，5.65；N，9.23。測定值C，68.81；H，5.77；N，9.02。
(11u)N-[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]呋喃-2-甲酰胺C32H30N4O6·0.3H2O元素分析計算值C，67.19；H，5.39；N，9.79。測定值C，66.89；H，5.32；N，9.70。
實施例12
N-[6-[[[[2-[(2-噻吩基)乙基]氨基]羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-L-苯丙氨酸甲酯向三光氣(17mg，0.057mmol)在0.5ml二氯甲烷中的冰冷的攪拌著的溶液中慢慢加入2-(2-噻吩基)乙胺(20mg，0.157mmol)和N，N-二異丙基-N-乙胺(40mg，0.314mmol)在0.5ml二氯甲烷中的溶液。在0℃攪拌30分鐘之后，加入實施例8c化合物(60mg，0.154mmol)，接著加入44mg(0.341mmol)N，N-二異丙基-N-乙胺。除去冰浴，室溫下攪拌反應過夜。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用10％KHSO4溶液，飽和NaHCO3洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾，減壓濃縮。硅膠色譜法分離(50％乙酸乙酯/己烷)得到10mg產物1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.58(s，3H)，3.03(t，J＝7Hz，2H)，3.23(m，2H)，3.49(q，J＝7Hz，2H)，3.78(s，3H)，4.67(br.t，J＝7Hz，1H)，4.89(m，1H)，5.30(br.s，1H)，6.12(s，1H)，6.78(m，1H)，6.90(m，1H)，7.06(d，J＝8Hz，1H)，7.10-7.18(m，3H)，7.23-7.35(m，3H)，7.50(d，J＝8Hz，1H).
根據類似的方法用其他適當取代的實施例8的化合物，或者如實施例9(c)中描述的那樣用實施例6或7化合物，和/或其他適當取代的胺，異氰酸酯或氨基甲酰氯代替實施例8c化合物制備下列化合物(12a)N-[6-[[[[2-[(2-噻吩基)乙基]氨基]羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-L-丙氨酸甲酯1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.38(d，J＝7Hz，3H)，2.51(s，3H)，2.97(t，J＝7Hz，2H)，3.34(q，J＝7Hz，2H)，3.67(s，3H)，4.39(m，1H)，6.45(br.t，J＝7Hz，1H)，6.91(m，1H)，6.95-7.00(m，2H)，7.36(m，1H)，7.80(d，J＝8Hz，1H)，7.92(s，1H).
(12b)N-[6-[[(1-嗎啉基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-L-丙氨酸甲酯11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.53(d，J＝7Hz，3H)，2.62(s，3H)，3.50(m，4H)，3.77(m，4H)，3.80(s，3H)，4.64(m，1H)，5.40(br.s，1H)，6.17(s，1H)，7.10(d，J＝8Hz，1H)，7.69(d，J＝8Hz，1H).
(12c)[6-[[[[(1R)-苯乙基]氨基]羰基]氨基]-5-甲基-2[[(1R)-苯乙基]氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮1H-NMR(300MHz，CDCl3/CD3ODδ1.44(d，J＝7Hz，3H)，1.58(d，J＝7Hz，3H)，2.54(s，3H)，4.93(m，1H)，5.08(m，1H)，5.97(br.d，J＝7Hz，1H)，7.07(d，J＝8Hz，1H)，7.19-7.45(m，10H)，7.71(d，J＝8Hz，1H).
(12d)αS-[[6-[[[[(1，1二甲基乙基)氨基]羰基]氨基]甲基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-4-甲氧基-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺C33H39N5O5·0.1H2O·0.1CH2Cl2·0.4己烷元素分析計算值C，67.63；H，7.19；N，11.11。測定值C，67.31；H，6.95；N，10.94。
(12e)αS-[[6-[[[[(1，1二甲基乙基)氨基]羰基]氨基]甲基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺C32H37N5O4·0.1CH2Cl2·0.1己烷元素分析計算值C，68.57；H，6.79；N，12.23。測定值C，68.98；H，6.39；N，11.91。
(12f)N-甲基-αS-[[5-甲基-4-氧代-6-[[[(苯基氨基)羰基]氨基]甲基]-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(苯甲基)苯丙酰胺C34H33N5O4·0.1CH2Cl2·0.15乙酸乙酯元素分析計算值C，69.77；H，5.80；N，11.72。測定值C，69.94；H，5.45；N，11.36。
(12g)N-甲基-αS-[[5-甲基-4-氧代-6-[[[(1R-苯乙基)氨基]羰基]氨基]甲基]-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(苯甲基)苯丙酰胺C36H37N5O4·0.1CH2Cl2·0.2甲基叔丁基醚元素分析計算值C，70.75；H，6.34；N，11.12。測定值C，70.72；H，6.28；N，10.79。
(12h)N-甲基-αS-[[5-甲基-4-氧代-6-[[[[(苯甲基)氨基]羰基]氨基]甲基]-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(苯甲基)苯丙酰胺C35H35N5O5元素分析計算值C，71.29；H，5.98；N，11.88。測定值C，71.02；H，6.15；N，11.45。
(12i)N-甲基-αS-[[5-甲基-6-[[[(甲基苯基氨基)羰基]氨基]甲基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(苯甲基)苯丙酰胺C34H33N5O4元素分析計算值C，71.29；H，5.98；N，11.88。測定值C，71.49；H，6.29；N，11.47。
(12j)4-甲氧基-N-甲基-αS-[[5-甲基-4-氧代-6[[[[(苯甲基)氨基]羰基]氨基]甲基]-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(苯甲基)苯丙酰胺C34H39N5O6·0.19乙酸乙酯元素分析計算值C，69.37；H，6.10；N，11.00。測定值C，69.53；H，5.70；N，10.61。
實施例13
N-[6-[苯磺?；鵠氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-L-苯丙氨酸甲酯向實施例8c的產物(60mg，0.154mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液中加入苯磺酰氯(29mg，0.162mmol)，接著加入N-甲基嗎啉(36mg，0.354mmol)。反應混合物在室溫下攪拌過夜，用乙酸乙酯稀釋，依次用10％的硫酸氫鉀溶液和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。將有機層干燥(硫酸鎂)，過濾，減壓濃縮。硅膠色譜法分離(40％乙酸乙酯/己烷)得到16mg產物1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.26(s，3H)，3.23(m，2H)，3.77(s，3H)，4.90(m，1H)，5.32(br.s，1H)，6.52.
(s，1H)，7.07(d，J＝8Hz，1H)，7.14(m，2H)，7.22 7.34(m，3H)，7.44(t，J＝8Hz，2H)，7.57(m，2H)，7.68(d，J＝8Hz，2H).
根據類似的方法用其他適當取代的實施例8的化合物，或者如實施例9(c)中描述的那樣用實施例6，7或15化合物，和/或其他適當取代的磺酰氯代替實施例8c化合物制備下列化合物(13a)N-[6-[苯磺?；鵠氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-L-丙氨酸甲酯1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.53(d，J＝7Hz，3H)，2.27(s，3H)，3.80(s，3H)，4.63(m，1H)，5.60(br.s，1H)，6.74(br.s，1H)，7.04(d，J＝8Hz，1H)，7.43(t，J＝8Hz，2H)，7.52(d，J＝8Hz，1H)，7.57(m，1H)，7.68(d，J＝8Hz，2H).
(13b)4-甲氧基-N-甲基-αS-[[5-甲基-4-氧代-6[[(苯基磺?；?氨基]甲基]-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(苯甲基)苯丙酰胺C34H34N4O6S·0.5己烷元素分析計算值C，65.72；H，5.90；N，8.64。測定值C，65.36；H，5.89；N，8.30。
(13c)4-甲氧基-N-甲基-αS-[[5-甲基-4-氧代-6-[(苯基磺?；?氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(苯甲基)苯丙酰胺1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.19 and 2.22(5，3H)，2.73 and 2.90(s，3H)，3.02-3.12(m，2H)，3.72 and 3.80(s，3H)，4.47-4.60(m，2H)，5.07(m，1H)，6.79(m，2H)， 6.97-7.27(m，5H)，7.45(m，2H)，7.58(m，2H)，7.67(d，J＝8Hz，2H).
(13d)αS-[[8-溴-5-甲基-6-[[[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基]甲基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺C34H33N4O5SBr.0.25CH2Cl2·0.33己烷元素分析計算值C，58.77；H，5.16；N，7.61。測定值C，58.80；H，5.43；N，7.55。
(13e)N-甲基-αS-[[5-甲基-4-氧代-6-[[(苯基磺酰基)氨基]甲基]-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(苯甲基)苯丙酰胺C33H32N4O5S·1.0H2O元素分析計算值C，64.48；H，5.58；N，9.11。測定值C，64.54；H，5.48；N，8.68。
實施例14
N-[6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-L-丙氨酸將實施例6bb的產物(200mg，0.441mmol)和22mg10％Pd/C在乙酸乙酯(5ml)中的混合物在氫氣球壓力下攪拌2.5小時。除去催化劑之后，減壓下濃縮濾液得到149mg產物1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ1.49(s，9H)，1.55(d，J＝7Hz，3H)，2.62(s，3H)，4.57(m，1H)，6.98(br.s，1H)，7.06(d，J＝8Hz，1H)，7.69(d，J＝8Hz，1H)，7.79(br.s，1H).
實施例15 -2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯向[[5-甲基-2-[[2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(實施例7j)(410mg，0.737mmol)在10ml乙酸乙酯/5％碳酸氫鈉水溶液(1∶1)中的溶液中通過注射器直接加入溴(130mg，0.811mmol)。室溫下攪拌30分鐘之后，反應混合物倒入含有小量硫代硫酸鈉的稀碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取。有機層經干燥(硫酸鎂)，過濾，減壓蒸發(fā)。硅膠色譜法分離(35％乙酸乙酯/己烷)得到260mg(56％)產物，該產物在蒸發(fā)二氯甲烷/己烷后固化。C32H35N4O5Br·0.6己烷元素分析計算值C，62.21；H，6.37；N，8.15。測定值C，62.32；H，6.11；N，8.25。
根據類似的方法用其他適當取代的實施例6，7，9，11或12化合物代替實施例7i化合物制備下列化合物(15a)αS-[[8-溴-6-[[[2-(二甲氨基)乙酰基]氨基]甲基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺C31H34N5O4SBr·0.25CH2Cl2·0.25己烷元素分析計算值C，59.30；H，5.77；N，10.56。測定值C，59.37；H，6.08；N，10.38。
(15b)[[8-溴-5-甲基-2-[[2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸乙酯C30H31N4O5Br·0.5H2O元素分析計算值C，58.44；H，5.23；N，9.09。測定值C，58.53；H，4.94；N，8.82。
(15c)[8-溴-5-甲基-2-[[2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯C31H33N4O5Br·0.25H2O元素分析計算值C，59.48；H，5.39；N，8.95。測定值C，59.33；H，5.28；N，8.89。
(15d)[[8-溴-5-甲基-2-[[2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸苯甲酯C35H33N4O5Br·0.1CH2Cl2元素分析計算值C，62.17；H，4.94；N，8.26。測定值C，62.03；H，5.11；N，8.07。
(15e)N-[[8-溴-5-甲基-2-[[2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]嗎啉-4-乙酰胺C33H35N5O5Br·0.25己烷元素分析計算值C，60.66；H，5.68；N，10.25。測定值C，60.69；H，5.93；N，9.81。
(15f)[[8-溴-2-[[2-乙基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S(苯甲基)乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪6-基]甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯C33H37N4O5Br·0.3H2O元素分析計算值C，60.51；H，5.79；N，8.55。測定值C，60.48；H，5.90；N，8.30。
(15g)N-[[8-溴-2-[[2-[乙基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]嗎啉-4-乙酰胺C34H38N5O5Br·0.1CH2Cl2·0.55己烷元素分析計算值C，61.32；H，6.32；N，9.56。測定值C，61.00；H，6.56；N，9.17。
(15h)αS-[[8-溴-6-[[[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]氨基]甲基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺C32H36N5O4Br元素分析計算值C，60.59；H，5.72；N，11.04。測定值C，60.48；H，5.53；N，10.82。
(15i)αS-[[8-溴-5-甲基-4-氧代-6-[[[[(1R-苯乙基)氨基]羰基]氨基]甲基]-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺C36H36N5O4Br元素分析計算值C，63.34；H，5.32；N，10.26。測定值C，63.57；H，5.37；N，10.09。
(15j)αS-[[8-溴-5-甲基-6-[[(甲基磺?；?氨基]甲基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺C28H29N4O5BrS元素分析計算值C，54.82；H，4.76；N，9.13。測定值C，55.11；H，4.73；N，8.96。
(15k)[[8-溴-5-甲基-2-[[2-[甲基(2-苯乙基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸苯甲酯C36H35N4O5Br元素分析計算值C，63.25；H，5.16；N，8.20。測定值C，63.03；H，5.30；N，7.81。
(15l)[8-溴-2-[[2-[乙基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪6-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯C32H35N4O5Br元素分析計算值C，60.48；H，5.55；N，8.82。測定值C，60.87；H，5.61；N，8.80。
(15m)[[8-溴-2-[[2-[乙基(苯甲基)氨基]-1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯C34H39N4O6Br元素分析計算值C，60.09；H，5.78；N，8.24。測定值C，59.85；H，5.79；N，7.77。
(15n)[[8-溴-2-[[2-[乙基(苯甲基)氨基]-1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸苯基酯C36H35N4O6Br·0.66H2O元素分析計算值C，60.76；H，5.15；N，7.87。測定值C，60.84；H，5.02；N，7.72。
(15o)[[8-溴-2-[[2-[乙基(苯甲基)氨基]-1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸苯甲酯C37H37N4O6Br元素分析計算值C，62.27；H，5.23；N，7.85。測定值C，62.07；H，5.59；N，7.65。
實施例16
αS-[[6-(二甲氨基)-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺根據類似于實施例6的方法從制備例XI的步驟B的產物制備標題化合物。C28H30N4O3·0.3H2O元素分析計算值C，70.57；H，6.49；N，11.76。測定值C，70.33；H，6.43；N，11.43。
根據類似的方法用其他適當取代的胺或胺鹽酸鹽代替L-苯丙氨酸N-甲基-N-芐基酰胺鹽酸鹽制備下列化合物(16a)αS-[[6-(二甲氨基)-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-4-甲氧基-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺C29H32N4O4·0.2乙酸乙酯元素分析計算值C，69.07；H，6.54；N，10.81。測定值C，69.18；H，6.64；N，10.59。
(16b)αS-[[6-(二甲氨基)-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-乙基-4-甲氧基-N-苯基苯丙酰胺C29H32N4O4·0.5H2O元素分析計算值C，68.35；H，6.53；N，10.99。測定值C，78.07；H，6.63；N，10.72。
(16c)N-(4-氯苯基)-αS-[[6-(二甲氨基)-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-4-甲氧基-N-甲基苯丙酰胺C28H28N4O4·0.25乙酸乙酯元素分析計算值C，64.14；H，5.75；N，10.32。測定值C，63.90；H，5.73；N，10.03。
實施例17
αS-[[8-溴-5-甲基-4-氧代-6-[(苯甲基)氨基]-4H3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺將干燥的HCl通入[8-溴-5-甲基-2-[[2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(實施例15c)(925mg，1.49mmol)在10ml乙酸乙酯中的溶液5分鐘。再攪拌20分鐘之后，在氮氣流下部分蒸發(fā)溶劑?；旌衔镌谝宜嵋阴ズ拖√妓釟溻c水溶液中分配，干燥(硫酸鎂)，過濾，減壓蒸發(fā)得到470mg(61％)胺中間體。將上面的胺(200mg，0.38mmol)溶于1mlDMF，依次加入碳酸氫鈉(32mg，0.38mmol)和芐基溴(65mg，0.38mmol)。室溫下攪拌過夜之后，反應混合物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機層干燥(硫酸鎂)，過濾，減壓蒸發(fā)。硅膠色譜法分離(40％乙酸乙酯/己烷)得到51mg(22％)產物C33H32N4O3Br·0.25H2O元素分析計算值C，64.24；H，5.31；N，9.08。測定值C，64.25；H，5.13；N，8.77。
根據類似的方法用其他適當取代的實施例15的化合物或實施例6的化合物代替實施例15c的化合物，和/或用其他烷基鹵代替芐基溴制備下列化合物(17a)αS-[[8-溴-6-(二甲氨基)-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺C28H29N4O3Br·0.3甲基叔丁基醚元素分析計算值C，61.56；H，5.75；N，9.68。測定值C，61.56；H，5.57；N，9.45。
(17b)αS-[[8-溴-5-甲基-4-氧代-6-[(苯甲基)氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-乙基-N-(苯甲基)苯丙酰胺C34H33N4O3Br元素分析計算值C，65.28；H，5.32；N，8.96。測定值C，65.44；H，5.19；N，8.88。
(17c)αS-[[6-[二(苯甲基)氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺C40H38N4O3·0.25H2O元素分析計算值C，76.59；H，6.19；N，8.93。測定值C，76.61；H，6.19；N，8.80。
(17d)N-甲基-αS-[[5-甲基-4 氧代-6-[(苯甲基)氨基]-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(苯甲基)苯丙酰胺C33H32N4O3.0.5H2O元素分析計算值C，73.18；H，6.14；N，10.34。測定值C，73.34；H，5.92；N，10.05。
(17e)4-甲氧基-N-甲基-αS-[[5-甲基-4-氧代-6-[(苯甲基)氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(苯甲基)苯丙酰胺C34H34N4O4·0.25H2O元素分析計算值C，72.00；H，6.13；N，9.88。測定值C，72.15；H，6.06；N，9.52。
(17f)αS-[[6-[二(苯甲基)氨基]-5-甲基-4-氧代4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-4-甲氧基-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺C41H40N4O4·0.5H2O元素分析計算值C，74.92；H，6.21；N，8.52。測定值C，74.86；H，5.92；N，8.37。
實施例18 -2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸3-吡啶基甲酯在0℃將干燥的HCl通入[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(實施例7i)(200mg，0.24mmol)在10ml乙酸乙酯中的溶液5分鐘。再攪拌20分鐘之后，在氮氣流下部分蒸發(fā)溶劑，過濾沉淀，用乙醚洗滌，干燥得到130mg胺鹽酸鹽中間體。在另一燒瓶中將4-N，N-二甲氨基吡啶(7mg，0.05mmol)和三乙胺(49mg，0.48mmol)加入N，N-二琥珀酰亞胺基碳酸酯(54mg，0.21mmol)和3-吡啶基卡必醇(23mg，0.21mmol)在1ml二氯甲烷中的冰冷的溶液中。除去冰浴，室溫下攪拌反應1小時。反應混合物中加入上面的胺鹽酸鹽(94mg，0.16mmol)。反應混合物攪拌2.5小時，在乙酸乙酯和水之間分配，干燥(硫酸鎂)，過濾，減壓蒸發(fā)。剩余物用硅膠色譜法分離得到70mg(71％)產物C35H35N5O6·0.1CH2Cl2·0.7己烷元素分析計算值C，68.36；H，6.57；N，10.14。測定值C，68.01；H，6.58；N，9.81。
根據類似的方法用其他適當取代的卡必醇代替3-吡啶基卡必醇，和/或用其他適當取代的實施例7化合物代替實施例7i化合物制備下列化合物(18a)[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基[-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸2-(1-哌啶基)乙酯C36H43N5O6·0.5H2O·0.1己烷元素分析計算值C，66.67；H，6.94；N，10.62。測定值C，66.51；H，6.68；N，10.38。
(18b)[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸2-(4-嗎啉基)乙酯C35H41N5O7·0.25己烷元素分析計算值C，65.89；H，6.74；N，10.53。測定值C，65.61；H，6.64；N，10.16。
(18c)[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸2-(二甲氨基)乙酯C33H39N5O6·0.3H2O元素分析計算值C，65.28；H，6.58；N，11.54。測定值C，65.11；H，6.32；N，11.41。
(18d)[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸(4-吡啶基)甲酯
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.69 and 2.70(s，3H)，2.76 and 2.88(s，3H)，3.03-3.11(m，2H)，3.77(s，3H)，3.79(s，3H)，4.35-4.60(m，4H)，5.02-5.22(m，4H)，6.80(m，2H)，7.00-7.15(m，5H)，7.50(m，1H)，8.59(m，2H).
(18e)[[5-甲基-2-[[2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸3-吡啶基甲酯1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.69 and 2.70(s，3H)，2.72 and 2.88(s，3H)，3.10-3.18(m，2H)，4.10 and4.35-4.62(m，4H)，4.95(m，1H)，5.17(s，2H)，7.00-7.37(m，11H)，7.50(m，1H)，7.74(m，1H)，8.59(m，1H)，8.65(m，1H).
(18f)[[5-甲基-2-[[2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸環(huán)戊基酯C33H36N4O5·0.1H2O元素分析計算值C，69.48；H，6.41；N，9.82。測定值C，69.47；H，6.69；N，9.43。
(18g)[[5-甲基-2-[[2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸2-(二甲氨基)乙酯C32H37N5O5·0.2H2O·0.1己烷元素分析計算值C，67.06；H，6.70；N，11.99。測定值C，67.05；H，6.78；N，11.62。
(18h)[[5-甲基-2-[[2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸2-(4-嗎啉基)乙酯C34H39N5O6·0.1己烷元素分析計算值C，68.64；H，7.63；N，10.01。測定值C，68.43；H，7.89；N，9.68。
實施例19 -1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]2-氧代乙基]氨基]-5，8-二甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸苯甲酯向[[8-溴-2-[[2-[乙基(苯甲基)氨基]-1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸苯甲酯(實施例15o)(100mg，0.14mmol)和四甲基錫(100mg，0.56mmol)在1mlHMPA中的懸浮液中加入二氯[1，1’-二(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)(11mg，0.014mmol)。在空氣存在下將反應容器密封，在70℃攪拌48小時。反應混合物在乙醚和水之間分配，將有機層干燥(硫酸鎂)，過濾，減壓蒸發(fā)。硅膠色譜法分離(15％乙酸乙酯/二氯甲烷)得到31mg(34％)產物C38H40N4O6·0.5H2O元素分析計算值C，69.39；H，6.28；N，8.52。測定值C，69.39；H，6.13；N，8.33。
生物學評價本發(fā)明化合物如所說明的那樣通過體外抑制皰疹病毒蛋白酶和HCMV感染顯示出其抗病毒活性。實施例中說明的本發(fā)明化合物抗病毒活性通過下列方法測定。
HCMV蛋白酶(次晶)抑制劑的酶試驗次晶蛋白酶活性使用基于hCMV成熟分裂部位，琥珀酰-AGVVNA-對-硝基酰苯胺的產色素對-硝基酰苯胺(pNA)基質測定。該基質的集合培養(yǎng)導致丙氨酰對-硝基酰苯胺酰胺鍵的斷裂，釋放可以通過在405nm的吸光度測定的游離的對-硝基酰苯胺。將有潛能的蛋白酶抑制劑溶于DMSO中，并在96孔板(Dynatech，Immulon 1)的孔中加入10微升。在測試緩沖劑(10mM磷酸鈉，pH7.4，150mM乙酸鈉，0.1％CHAPS，20％甘油)中將酶稀釋至4.8微升/毫升，在每個孔中加入100微升。接著在室溫下培養(yǎng)30分鐘，加入50微升基質(1份在DMSO中的20mM琥珀酰-AGVVNA-對硝基酰苯胺(SEQID1)加上9份測試緩沖劑)，相對于650nm，在405nm處在微板讀數器中定期讀取數據?；钚杂妹糠昼姷暮廖舛葐挝?mAU)變化表示。抑制劑的效能通過與在這些條件下給出0.5-1mAU/分鐘增值的沒有抑制劑的培養(yǎng)相比測定。當沒有酶時沒有看到增加。結果列于表1中。
試驗組分重組體HCMV蛋白酶HCMV蛋白酶從E.coli提純，其表達DNA結構，編碼UL80蛋白酶范圍，開放讀取人體巨細胞病毒菌株AD169結構。該結構在蛋白酶氨基末端也編碼6個其他組氨酸剩余物。這些其他組氨酸剩余物提供了親和力配體，通過該配體其使用鎳-次氮基乙酸-瓊脂糖(Qiagen)被提純。
在含有20％(v/v)甘油，pH＝7.4的20mMHEPES緩沖劑中將提純的蛋白酶以1-3mg/ml的原料溶液貯藏。該原料用測試緩沖劑稀釋至4.8微克/毫升。將100微升該溶液的等分試樣用于酶反應。
特殊的基質根據HCMV蛋白酶的分裂特殊性在集合蛋白的“成熟部位”合成(F.Liu和B.Roizman，《病毒學雜志》，65，5149(1991)，和A.R.Welch等，《病毒學雜志》，65，4091(1991))。集合蛋白成熟部位具有序列…AGVVNA*SCRLATA…；使用的基質是琥珀酰AGVVNA-PNA(SEQID1)，其通過標準肽合成方法如在Bodanskyand Bodansky，“肽合成方法”(1984)中描述的方法制備，并且在20mM二甲亞砜中作為原料溶液貯藏。該溶液在使用之前才用測試緩沖劑稀釋10倍得到2mM濃度。反應中使用50微升其等分試樣。
測試緩沖劑(10mM磷酸鈉緩沖劑，pH7.4；150mM乙酸鈉；0.1％CHAPS；和20％(v/v)甘油)用于稀釋酶和基質的原料溶液。
抗病毒試驗這些復雜的試驗用于測試化合物抑制新病毒產生和化合物對宿主細胞的毒性。為了直接比較結果，兩個試驗同時進行是很重要的，因為毒性可以間接地減少病毒產生。
縮寫DMEM-Dulbecco’s Modified Eagle Medium；可以商業(yè)購實。
FBS-胎牛血清；可以商業(yè)購買，含有培養(yǎng)中的細胞增長需要的未知要素。
PBS-磷酸鹽緩沖的鹽水10mM磷酸鈉緩沖劑，pH7.4，120mM氯化鈉，2.7mM氯化鉀。
病毒的產生通過測量用單克隆抗體感染大量的“即時”病毒蛋白4天之后產生的病毒抗原數量估算。對初級(鼠)抗體特異性的與酶(辣根過氧化酶)連結的二級抗體用于測量病毒抗原數量。測試化合物稀釋至2倍于在DMEM+5％FBS中的所需的最終濃度。將100微升該溶液置于96孔板的每個孔中。該試驗在抗病毒96孔板和細胞毒性板中各進行一次。兩個對照試驗也在這兩個板中進行；一個是沒有用藥的對照試驗，另一個是沒有用病毒的對照試驗。將Ganciclovir作為參照標準在抗病毒和細胞毒性板中進行常規(guī)測試，因為它具有已知的HCMV抗病毒活性。所有細胞通過用胰蛋白收集人體包皮纖維細胞并且以在DMEM中5×105細胞/毫升的濃度再懸浮制備。感染細胞通過用HCMV(菌株AD169)以感染復度＝0.2感染這些細胞制備。將100微升未感染細胞(5×104細胞)加入細胞毒性板的適當的孔中。以類似的方式將100微升感染細胞(5×104細胞)加入抗毒性板的適當的孔中。此外，在抗病毒板中未感染細胞不用試驗化合物處理作為對照試驗。板在37℃在5％二氧化碳氣氛中培養(yǎng)96小時，測量病毒抗原數量和毒性。結果列于表1中。
HCMV抗原的連結酶免疫吸附劑試驗(ELISA)下列試驗僅僅在抗病毒板上進行。除去介質，細胞用1∶1丙酮∶甲醇在-20℃固定15分鐘。除去固定液，細胞用含有0.05％Tween20的PBS洗滌一次。為了阻滯抗體的非特異性結合，每個孔用含有3％(w/v)牛血清白蛋白(BSA)在22℃培養(yǎng)1小時。除去阻滯溶液，細胞用初級抗體在含有3％BSA的PBS中的1∶100稀釋體在22℃培養(yǎng)2小時之前，用含有0.05％Tween20的PBS洗滌一次。初級抗體是對HCMV的即時核抗原特異性的單克隆抗體(鼠源)，可以從商業(yè)購買(杜邦公司)。除去1級抗體溶液，板用含有1％(v/v)三硝基甲苯X-100(PBST)的PBS漂洗5分鐘，然后在22℃用2級抗體在含有3％BSA的PBS中的1∶1000稀釋體培養(yǎng)2小時。2級抗體(山羊源)識別1級抗體的鼠-特異性決定體并且與辣根過氧化酶(Sigma)共價連結。板用PBST漂洗5次，用去離子水漂洗一次，然后加入100微升TMB基質溶液并且在22℃培養(yǎng)30分鐘。加入100微升磷酸停止反應，記錄在450nm的OD。TMB(3，3’，5，5’-四甲基聯苯胺)是連結2級抗體的辣根過氧化酶的基質。這從可商業(yè)購買的用具包(Kirkegaard & Perry Laboratories，Inc.)制備。通過比較在藥物處理孔中產生的病毒抗原數量和沒有用藥物處理的孔中產生的病毒抗原數量計算抗病毒活性。結果列于表1中。
重組體人體巨細胞病毒抗病毒試驗在該試驗中，HCMV復制通過E.coli β-半乳糖苷酶的產生通過產生病毒RC256監(jiān)測[Spaete and Mocarskj，《美國國立科學研究院研究進展》(Proc.Nat.Acad.Sci.)，84，7213-7217(1987)]。每個化合物進行一次抗病毒試驗和一次細胞毒性試驗。在96孔板中的試驗化合物的稀釋體和細胞感染體除了下面的說明之外基本上如HCMV ELISA中的描述那樣。在溶液中將每毫升3.5×105細胞的人體包皮纖維細胞用每個細胞0.05pfu的RC256感染。將化合物和細胞培養(yǎng)3天，感染2天之后處理。對于β-半乳糖苷酶檢測，上清液從抗病毒試驗板抽吸，每個孔中加入50微升Reporter Lysis Buffer(Promega，用水稀釋1倍)。板在室溫下至少培養(yǎng)30分鐘，在-20℃冷凍，此時進行后面的處理。每個孔中加入50微升2X測試緩沖劑[120mM Na2HPO4，80mM NaH2PO4，2mM MgCl2，100mM 2-巰基乙醇，4.4mMONPG(Sigma)]，在室溫下培養(yǎng)30-45分鐘。每個孔用100微升1M CAPS緩沖劑，pH＝11.0停止反應，在410nm讀取光密度。用Ganciclovir作為陽性對照物，如上面的HCMVELISA中描述的那樣測定EC50。結果列于表1中。
胰凝乳蛋白酶試驗胰凝乳蛋白酶試驗由Delmar等人的方法[《分析生物化學》，99，316-320(1979)]改進。將牛胰腺α-胰凝乳蛋白酶(II型，Sigma)以1mg/ml溶于0.001N HCl，使用之前在測試緩沖劑(0.1M緩血酸胺，pH7.8，含有0.1M CaCl2)中再1/600稀釋。將20微升DMSO中的測試化合物(或者只有DMSO)，100微升測試緩沖劑和30微升酶加入96孔板中，室溫下混合并且預培養(yǎng)30分鐘。通過加入50微升0.2mM N-琥珀酰-Ala-Ala-Pro-Phe-對-硝基酰苯胺(Sigma；使用之前將2mM的DMSO中的該試劑在測試緩沖劑中1/10稀釋)引發(fā)反應。用BiotekEL340板讀數器檢測在405nm處增加的吸光度10分鐘。結果列于表1中。
人體白細胞彈性蛋白酶試驗將人體白細胞彈性蛋白酶(HLE)(R.Senior，華盛頓大學贈送的禮物)以1mg/ml溶于鹽水中并且在使用之前在測試緩沖劑(0.2M緩血氨酸，pH8.0)中再1/20稀釋。將在10微升DMSO中的測試化合物(或者只有DMSO)，100微升測試緩沖劑和50微升酶加入96孔板中，室溫下混合并且預培養(yǎng)30分鐘。通過加入40微升0.2mM甲氧基琥珀酰-Ala-Ala-Pro-Val-對-硝基酰苯胺(Sigma；使用之前將25mM的DMSO中的該試劑在測試緩沖劑中1/10稀釋)引發(fā)反應。用Biotek EL340板讀數器檢測在405nm處增加的吸光度10分鐘。結果列于表1中。
表1實施例次晶蛋白酶 抗病毒活性胰凝乳蛋白酶HLE1 2.9RC256＝100/＞10057％@100 0.191b 0.9Elisa＝72/＞100 47％@10 1.51c 2.0RC256＝＞100/＞100 7，7 0.871i 1.5RC256＝9/20 3.3 0.151k 0.2RC256＝＞100/＞100 0.49 0.131l 2.2RC256＝35/＞100 2.7 0.491m 0.2RC256＝56/56 3.0 0.0611o 1.4RC256＝10/1000.62 0.171p 0.9RC256＝38/＞100 2.8 0.0541q ＜0.1RC256＝33/70 0.64 0.0631r 0.2RC256＝59/＞100 1.6 0.0711s 0.7RC256＝7/15 27％@10 0.21u 0.7RC256＝14/50 28@1 0 0.23b 2.5Elisa＝27/＞100 0.18 0.0423c 0.9RC256＝17/＞100 0.0880.0446 2.4RC256＝＞100/＞100 63％@100 29％@1006a 0.8RC256＝71/＞100 206c 0.2RC256＝59/72 16％@100 29％@1006d 3.7RC256＝45/70 ＞10091.06e 0.5Elisa＝58/＞100 17％@1006g 1.5Elisa＝100/＞100 ＞1006i 3.4RC256＝48/75 ＞1006m 2.2RC256＝50/70 57％@100 82％@1006n 1.3RC256＝10/62 42 406o 1.3RC256＝59/75 ＞1006s 0.3RC256＝18/24 78 5.66t 0.3RC256＝17/18 65 14
表1(續(xù))實施例 次晶蛋白酶抗病毒活性 胰凝乳蛋白酶HLE6u0.8RC256＝100/＞100 ＞100 29％@1006v0.3RC256＝18/22 40126w1.1RC256＝＞100/＞100 85％@100 7.46x5.3RC256＝＞100/＞100 45％@100 25％@106y1.2RC256＝67/＞100＞100 25％@106aa 1.9Elisa＝75/＞100＞1006cc 0.7RC256＝40/75 ＞106dd 5.1RC256＝18/100 ＞10 42％@106ee 2.8RC256＝26/45 ＞1006ff 5.6RC256＝50/65 ＞100 75％@1006gg 3.8RC256＝6.5/18 ＞1006hh 2.5RC256＝18/6021％@10 ＞107g0.6RC256＝20/50 ＞10 39％@107h0.9RC256＝16/48 ＞107i1.0RC256＝30/＞10011％@108.87j1.5RC256＝14/＞10014％@1031％@107l1.8RC256＝13/＞100＞107m1.1RC256＝5.2/11 ＞10 55％@107n1.1RC256＝16/100 21％@1016％@107o1.0RC256＝24/100 14％@1042％@12.57p0.6RC256＝20/＞10044％@1042％@17q0.3RC256＝22/27 20％@1039％@17r52％@1 RC256＝7/12＞10 44％@17s2.1RC256＝16/22 6 0.77t0.5RC256＝18/28 ＞10 20％@107u0.7RC256＝35/100 ＞10 75％@107v0.5RC256＝14/28 24％@1053％@10
表1(續(xù))實施例 次晶蛋白酶 抗病毒活性胰凝乳蛋白酶 HLE8f0.9 RC256＝17/80 9.9 7.18g0.5 RC256＝8.5/27 6.7 2.48h0.8 RC256＝100/＞100 15％@10 1.39c0.7 RC256＝9/20＞10 7.89d0.8 RC256＝41/70 ＞10 3.99e0.3 RC256＝35/70 13％@10 0.89f0.5 RC256＝40/70 ＞10 2.09g0.3 RC256＝15/60 ＞10 27％@109h0.4 RC256＝14/90 11％@10 45％@109i0.4 RC256＝14/100 35％@10 4.89j0.4 RC256＝20/100 12％@10 2.99k0.6 RC256＝11/30 58％@10 29％@109l0.9 RC256＝65/100 ＞10 2.99m0.6 RC256＝14/110 ＞10 73％@19n0.7 RC256＝75/＞100＞10 2.29o0.6 RC256＝14/110 ＞10 73％@19p1.0 RC256＝＞100/＞100 42％@10 45％@69q1.0 RC256＝18/＞10020％@10 48％@59r0.9 RC256＝14/＞1007.9 47％@19s1.2 RC256＝7.5/＞100 17％@10 55％@109t0.6 RC256＝20/＞1008.7 0.59u0.4 RC256＝18/58 16％@10 1.19v1.0 RC256＝26/＞100＞10 59w0.8 RC256＝13/23 33％@10 0.89x2.0 RC256＝16/22 28％@10 4.29z0.8 RC256＝10/23 53％@10.49aa 0.9 RC256＝33/65 4.9 0.89dd 0.3 RC256＝45/＞10031％@10 78％@109ee 0.6 RC256＝15/＞10033％@10 47％@10
表1(續(xù))實施例 次晶蛋白酶抗病毒活性 胰凝乳蛋白酶 HLE11c 0.6Elisa-77/＞100 4.983％@10011d 0.7RC256＝＞100/＞100 26％@ 100 76％@10011g 0.4RC256＝10/＞100 0.25 1911k 4.0RC256＝65/＞100 7.863％@10011m 67％@1.0 Elisa-88/＞100 8.337％@10011o 1.5RC256＝59/702.8＞1011d 1.0RC256＝8.5/＞100＞10 40％@1011q 0.6RC256＝18/802.43.011r 0.9RC256＝12/751.01111s 58％@10RC256＝17/80＞10 ＞1011t 38％@10RC256＝35/100 30％@10711u 0.7RC256＝18/7021％@1019％@1012c 2.1RC256＝17/6228％@104.012d 0.6RC256＝14/8012e 0.7RC256＝14/＞100 10 2.312f 0.5RC256＝14/＞100 20％@1055％@112g 0.5RC256＝30/＞100 13％@1 45％@112h 0.5RC256＝18/＞100 3.058％@112i 1.1RC256＝6/22 18％@1047％@112j 0.3RC256＝17/＞100 14％@1063％@113 0.93 RC256＝60/＞100 6.01.313a 0.71 RC256＝60/＞100 2.02.713c 0.3RC256＝10/8029％@1039％@1013d 0.8RC256＝8/＞100 4.887％@1013e 11％@100 RC256＝14/100 4.83.613f 0.4RC256＝8/60 11 1015a 4.6RC256＝21/60＞1015b 39％@10RC256＝16/100 22％@1010
表1(續(xù))實施例 次晶蛋白酶抗病毒活性胰凝乳蛋白酶HLE15e5.5 RC256＝16/20 ＞10 78％@10015g4.7 RC256＝16/22 22％@115j2.4 RC256＝13/23 ＞101116 0.7 RC256＝17/70 0.6 59％@1016a0.5 RC256＝15/28 86％@1 1.616b1.6 RC256＝20/75 17 49％@116cRC256＝18/＞100 4.0 18％@1017d2.0 RC256＝15/100 3.7 48％@1018 0.4 RC256＝14/24 13 0.318a1.0 RC256＝5/20 20％@10 2.218b1.0 RC256＝12/23 60％@1001.818c1.0 RC256＝15/20 92％@1007.418d0.6 RC256＝12/33 55％@10 55％@118e1.2 RC256＝7/22 2.1 1.318fRC256＝7/959％@118g1.4 RC256＝13/20 1 1.718h0.8 RC256＝11/21 7 0.9
本發(fā)明還包括藥物組合物，其含有一種或多種式I化合物，和與之相結合的一種或多種無毒可藥用載體和/或稀釋劑和/或佐劑(本文中統(tǒng)稱為“載體”材料)和，如果需要的話，其他活性成分。本發(fā)明化合物可以通過任何適當的途徑給藥，優(yōu)選以適合于這種給藥途徑的藥物組合物形式和以適合于所需治療的有效劑量給藥?；衔锖徒M合物可以以，例如，口服，靜脈內，腹膜內，皮下，肌內或表面給藥。
對于口服給藥，藥物組合物可以以，例如，片劑，膠囊，懸浮劑或液體形式。藥物組合物優(yōu)選以含有特定數量的活性成分的單位劑量形式制備。這種單位劑量的實例是片劑或膠囊?；钚猿煞忠部梢酝ㄟ^注射組合物給藥，這種組合物中鹽水、葡萄糖或水可以用作適當的載體。
用于治療的本發(fā)明活性化合物的給藥數量和用本發(fā)明化合物和/或組合物治療疾病的劑量規(guī)律取決于許多因素，包括患者的年齡、體重、性別和醫(yī)療條件，疾病的嚴重程度，給藥途徑和次數，和使用的具體化合物，因此它們可以寬范圍變化。藥物組合物可以含有的活性成分的范圍是約0.1至2000mg，優(yōu)選約0.5至500mg，最優(yōu)選是約1至100mg。適當的日劑量是約0.01-100mg/kg體重，優(yōu)選約0.1-約50mh/kg體重，最優(yōu)選約1-20mg/kg體重。日劑量每天可以以1至4次給藥。
為了治療目的，本發(fā)明化合物通常與一種或多種適合于所指定的給藥途徑的佐劑相結合。如果經口服給藥，化合物可以與乳糖，蔗糖，淀粉，鏈烷酸的纖維素酯，纖維素烷基酯，滑石，硬脂酸，硬脂酸鎂，氧化鎂，磷酸和硫酸的鈉鹽和鈣鹽，明膠，阿拉伯樹膠，藻酸鈉，聚乙烯基吡咯烷酮，和/或聚乙烯基醇混合，然后制成常規(guī)給藥的片劑或膠囊。這種膠囊或片劑可以含有受控制釋放的制劑，這種制劑可以通過活性成分在羥丙基甲基纖維素中的分散體提供。非腸道給藥制劑可以以含水或非水等滲消毒注射溶液或懸浮劑形式。這些溶液和懸浮劑可以從含有一種或多種上面提到的用于口服給藥制劑的載體或稀釋劑的消毒粉或顆粒制備。化合物可以溶于水，聚乙二醇，丙二醇，乙醇，玉米油，棉籽油，花生油，芝麻油，苯甲醇，氯化鈉，和/或各種緩沖劑。其他佐劑和給藥方式是制藥領域中公知的。
對于眼睛或其他表面組織，例如，嘴和皮膚的感染，制劑優(yōu)選以含有總含量的，例如，0.075-30％w/w，優(yōu)選0.2-20％和最優(yōu)選0.4-15％w/w的活性成分的表面軟膏或膏藥使用。當配制成軟膏時，活性成分可以與石蠟油或水可混溶的軟膏基質一起使用。另一方面，活性成分可以配制成水包油膏藥基質的膏藥。如果需要的話，膏藥基質的含水相可以包括，例如至少30％w/w的多元醇如丙二醇，丁-1，3-二醇，甘露糖醇，山梨醇，甘油，聚乙二醇和它們的混合物。表面制劑可以直接包括通過皮膚或其他受影響區(qū)域增強活性成分吸收或滲透的化合物。這些表皮滲透增強劑的實例包括二甲亞砜和其有關的類似物。本發(fā)明化合物也可以通過經皮裝置給藥。表面給藥優(yōu)選伴隨使用貯存器和多孔膜類型的布片或各種固體基質的布片。在每一種情況下，活性劑從貯存器和微膠囊通過膜不斷地傳送進入活性劑可滲透的膠粘劑，該膠粘劑與接受者的皮膚或粘膜接觸。如果活性劑通過皮膚吸收，活性劑通過受控制和預定的流動對接受者給藥。在微膠囊的情況下，囊包劑也可以用作膜。
本發(fā)明乳化液的油相可以由已知的成分按已知的方式制備。當該相可以僅僅含有乳化劑時，其可以含有至少一種乳化劑和脂肪或油的混合物或者至少一種乳化劑和脂肪和油的混合物。優(yōu)選包括親水乳化劑和作為穩(wěn)定劑的親油乳化劑。優(yōu)選還包括油和脂肪。帶有或沒有穩(wěn)定劑的乳化劑配制成所謂的乳化蠟，該蠟與油和脂肪配制成所謂的乳化軟膏基質，該基質形成膏藥制劑的油性分散相。適用于本發(fā)明制劑的乳化劑和乳化液穩(wěn)定劑包括Tween 60，Span 80，鯨蠟(cetostearyl)醇，肉豆蔻醇，單硬脂酸甘油酯，和硫酸月桂基酯鈉，等。
適當的制劑用油或脂肪的選擇是基于獲得所期望的美容目的，因為活性化合物在可能用于藥物乳化液制劑中的大部分油中的溶解度很低。因此，膏藥優(yōu)選是具有適當稠度的非油性，非著色和可洗滌產品，以免從管或其他容器中泄漏?？梢允褂弥辨溁蛑ф湹膯?或二-烷基酯如二-異己二酸酯，硬脂酸異蠟醇酯，椰子脂肪酸的丙二醇二酯，肉豆蔻酸異丙酯，油酸癸基酯，棕櫚酸異丙酯，硬脂酸丁基酯，棕櫚酸2-乙基己基酯或支鏈酯的摻合物。根據所需性質它們可以單獨使用或結合使用。另一方面，可以使用高熔點脂類如白色軟石蠟和/或液體石蠟或其他礦物油。
適合于眼睛表面給藥的制劑還包括滴眼藥，其中活性成分溶于或懸浮于適當的載體中，尤其是在活性成分的水溶劑中。該制劑中抗病毒活性成分優(yōu)選以0.5-20％，優(yōu)選0.5-10％，尤其是約1.5％w/w的濃度存在。
雖然本發(fā)明已經用具體的實施方案描述，但是這些實施方案的詳細內容不能看成是對本發(fā)明的限制。
權利要求
1.一種式I化合物或其可藥用鹽或互變異構體
其中R和R2分別選自氫，鹵素，烷基，
其中R1是選自氫，鹵素，烷氧基，和烷基的取代基；其中R3選自氫，烷基，烷基氨基烷基，芳烷基，和雜環(huán)基烷基；其中R4選自氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，雜環(huán)基，芳烷基，雜環(huán)基烷基，
或其中-NR3R4形成5-7元雜環(huán)；其中n是0-6，包括0和6；其中R5和R6分別選自氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，烷基氨基烷基，芳烷基氨基烷基，烷氧基烷基，和芳烷氧基烷基；或其中-NR5R6形成5-7元雜環(huán)；其中R7，R12和R23分別選自氫，烷基，和芳烷基；其中R8，R9和R14分別選自氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，鹵代烷基，氨基烷基，烷基氨基烷基，羧基烷基，氨基羰基烷基，烷基氨基羰基烷基，羥基烷基，烷氧基烷基，芳烷氧基烷基，烷基磺酰基烷基，烷基亞磺酰烷基，烷硫基烷基，芳基，芳烷基，芳基鏈烯基，雜環(huán)基，和雜環(huán)基烷基；或其中-NR8R9形成5-7元雜環(huán)；其中R10選自烷基，鹵代烷基，烷基氨基烷基，羧基烷基，氨基羰基烷基，烷基氨基羰基烷基，芳烷氧基烷基，烷氧基烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，烷基磺酰基烷基，烷基亞磺酰烷基，烷硫基烷基，芳基，芳烷基，雜環(huán)基，和雜環(huán)基烷基；其中R11是烷基；其中R13選自氨基，烷基，烷基氨基，烷基氨基烷基和芳基；其中R15選自氫，烷基，羥基烷基，烷氧基烷基，芳烷氧基烷基，烷基氨基烷基和N-芳基-N-烷基氨基烷基；其中R16選自氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，鹵代烷基，胍基烷基，羧基烷基，羥基烷基，烷氧基烷基，芳烷氧基烷基，烷硫基烷基，烷基亞磺酰烷基，烷基磺?；榛?，芳基，雜環(huán)基，芳烷基，雜環(huán)基烷基，
或其中R15和R16一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)基；其中R17選自氫，烷基，環(huán)烷基和芳烷基；其中R18和R19分別選自氫，烷基，鏈烯基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，雜環(huán)基，芳烷基，雜環(huán)基烷基，烷基氨基烷基，和雜環(huán)烷基；或其中-NR18R19一起形成5-7元雜環(huán)；或其中R16和R18一起形成飽和或部分不飽和的5-7元環(huán)；其中R20選自烷基；其中R21，R22，R25，和R26分別選自氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，氨基烷基，烷基氨基烷基，羥基烷基，烷氧基烷基，芳烷氧基烷基，芳基，雜環(huán)基，芳烷基，雜環(huán)基烷基；或其中-NR21R22一起形成5 7元雜環(huán)；或其中-NR25R26一起形成5-7元雜環(huán)；其中R24選自烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，烷基氨基烷基，芳烷氧基烷基，烷氧基烷基，芳基，芳烷基，雜環(huán)基，和雜環(huán)基烷基；和其中R27選自氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，烷基氨基烷基，氨基烷基，羧基烷基，氨基羰基烷基，羥基烷基，芳烷氧基烷基，烷氧基烷基，芳基，芳烷基，雜環(huán)基，和雜環(huán)基烷基；其條件是當R2是氫和當R1是甲基時R3和R4不形成苯并三唑基；另一條件是R，R2和R1不能都是氫；另一條件是當R1是甲基和當R3是芐基或低級烷基時R2不是甲基；另一條件是當R1是氫和當R3是芐基或低級烷基時R2不是鹵素或甲基；另一條件是當R2是氫，鹵素或甲基時R4不是2-碘代苯基；另一條件是當R2是氫或溴時R不是甲基或二甲氨基；和另一條件是當R3是低級烷基或亮氨酸甲酯時R2不是氫。
2.權利要求1的化合物或其可藥用鹽或其互變異構體，其中R和R2分別選自氫，鹵素，低級烷基，
其中R1是選自氫，鹵素，低級烷氧基，和低級烷基的取代基；其中R3選自氫，低級烷基，低級烷基氨基烷基，低級芳烷基，和低級雜環(huán)基烷基的取代基；其中R4選自氫，低級烷基，低級環(huán)烷基，低級環(huán)烷基烷基，芳基，雜環(huán)基，低級芳烷基，低級雜環(huán)基烷基，
或其中-NR3R4形成5-7元雜環(huán)；其中n是0-6，包括0和6；其中R5和R6分別選自氫，低級烷基，低級環(huán)烷基，低級環(huán)烷基烷基，芳基，低級芳烷基，雜環(huán)基，低級雜環(huán)基烷基，低級烷基氨基烷基，低級芳烷基氨基烷基，低級烷氧基烷基，和低級芳烷氧基烷基；或其中-NR5R6形成5-7元雜環(huán)；其中R7，R12和R23分別選自氫，低級烷基和低級芳烷基；其中R8，R9和R14分別選自氫，低級烷基，低級環(huán)烷基，低級環(huán)烷基烷基，低級鹵代烷基，低級氨基烷基，低級烷基氨基烷基，低級羧基烷基，低級氨基羰基烷基，低級烷基氨基羰基烷基，低級羥基烷基，低級烷氧基烷基，低級芳烷氧基烷基，低級烷基磺?；榛?，低級烷基亞磺酰烷基，低級烷硫基烷基，芳基，低級芳烷基，低級芳基鏈烯基，雜環(huán)基，和低級雜環(huán)基烷基；或其中-NR8R9形成5-7元雜環(huán)；其中R10選自低級烷基，低級鹵代烷基，低級烷基氨基烷基，低級羧基烷基，低級氨基羰基烷基，低級烷基氨基羰基烷基，低級芳烷氧基烷基，低級烷氧基烷基，低級環(huán)烷基，低級環(huán)烷基烷基，低級烷基磺?；榛图壨榛鶃喕酋Ｍ榛?，低級烷硫基烷基，芳基，低級芳烷基，雜環(huán)基，和低級雜環(huán)基烷基；其中R11是低級烷基；其中R13選自氨基，低級烷基，低級烷基氨基，低級烷基氨基烷基和芳基；其中R15選自氫，低級烷基，低級羥基烷基，低級烷氧基烷基，低級芳烷氧烷基，低級烷基氨基烷基和低級N-芳基-N-烷基氨基烷基；其中R16選自氫，低級烷基，低級環(huán)烷基，低級環(huán)烷基烷基，低級鹵代烷基，低級胍基烷基，低級羧基烷基，低級羥基烷基，低級烷氧基烷基，低級芳烷氧基烷基，低級烷硫基烷基，低級烷基亞磺酰烷基，低級烷基磺?；榛?，芳基，低級雜環(huán)基，低級芳烷基，低級雜環(huán)基烷基，
或其中R15和R16一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)基；其中R17選自氫，低級烷基，低級環(huán)烷基和低級芳烷基；其中R18和R19分別選自氫，低級烷基，低級鏈烯基，低級環(huán)烷基，低級環(huán)烷基烷基，芳基，雜環(huán)基，低級芳烷基，低級雜環(huán)基烷基，低級烷基氨基烷基，和低級雜環(huán)烷基；或其中-NR18R19一起形成5-7元雜環(huán)；或R16和R18一起形成飽和或部分不飽和的5-7元環(huán)；其中R20是低級烷基；其中R21，R22，R25，和R26分別選自氫，低級烷基，低級環(huán)烷基，低級環(huán)烷基烷基，低級氨基烷基，低級烷基氨基烷基，低級羥基烷基，低級烷氧基烷基，低級芳烷氧基烷基，芳基，雜環(huán)基，低級芳烷基，低級雜環(huán)基烷基；或其中-NR21R22一起形成5-7元雜環(huán)；或其中-NR25R26一起形成5-7元雜環(huán)；其中R24選自低級烷基，低級環(huán)烷基，低級環(huán)烷基烷基，低級烷基氨基烷基，低級芳烷氧基烷基，低級烷氧基烷基，芳基，低級芳烷基，雜環(huán)基，和低級雜環(huán)基烷基；和其中R27選自氫，低級烷基，低級環(huán)烷基，低級環(huán)烷基烷基，低級烷基氨基烷基，低級氨基烷基，低級羧基烷基，低級氨基羰基烷基，低級羥基烷基，低級芳烷氧基烷基，低級烷氧基烷基，芳基，低級芳烷基，雜環(huán)基，和低級雜環(huán)基烷基。
3.權利要求2的化合物或其可藥用鹽或其互變異構體，其中R和R2分別選自氫，鹵素，低級烷基，
其中R1是選自氫，低級烷氧基和低級烷基的取代基；其中R3選自氫，低級烷基，低級烷基氨基烷基，低級芳烷基，和低級雜環(huán)基烷基；其中R4選自氫，低級烷基，低級環(huán)烷基，低級環(huán)烷基烷基，芳基，雜環(huán)基，低級芳烷基，低級雜環(huán)基烷基，
或其中-NR3R4形成5-7元雜環(huán)；其中n是0-6，包括0和6；其中R5和R6分別選自氫，低級烷基，低級環(huán)烷基，低級環(huán)烷基烷基，芳基，低級芳烷基，雜環(huán)基，低級雜環(huán)基烷基，低級烷基氨基烷基，低級芳烷基氨基烷基，低級烷氧基烷基，和低級芳烷氧基烷基；或其中-NR5R6形成5-7元雜環(huán)；其中R7，R12和R23分別選自氫，低級烷基，和低級芳烷基；其中R8，R9和R14分別選自氫，低級烷基，低級環(huán)烷基，低級環(huán)烷基烷基，低級鹵代烷基，低級氨基烷基，低級烷基氨基烷基，低級羧基烷基，低級氨基羰基烷基，低級烷基氨基羰基烷基，低級羥基烷基，低級烷氧基烷基，低級芳烷氧基烷基，低級烷基磺?；榛?，低級烷基亞磺酰烷基，低級烷硫基烷基，芳基，低級芳烷基，低級苯基鏈烯基，雜環(huán)基，和低級雜環(huán)基烷基；或其中-NR8R9形成5-7元雜環(huán)；其中R10選自低級烷基，低級鹵代烷基，低級烷基氨基烷基，低級羧基烷基，低級氨基羰基烷基，烷基氨基羰基烷基，低級芳烷氧基烷基，低級烷氧基烷基，低級環(huán)烷基，低級環(huán)烷基烷基，低級烷基磺?；榛图壨榛鶃喕酋Ｍ榛?，低級烷硫基烷基，芳基，低級芳烷基，雜環(huán)基，和低級雜環(huán)基烷基；其中R11是低級烷基；其中R13選自氨基，低級烷基，低級烷基氨基，低級烷基氨基烷基和芳基；其中R15選自氫，低級烷基；其中R16選自氫，低級烷基，低級環(huán)烷基，低級環(huán)烷基烷基，低級鹵代烷基，低級胍基烷基，低級羧基烷基，低級羥基烷基，低級烷氧基烷基，低級芳烷氧基烷基，低級烷硫基烷基，低級烷基亞磺酰烷基，低級烷基磺?；榛?，芳基，雜環(huán)基，低級芳烷基，低級雜環(huán)基烷基，
或其中R15和R16一起形成低級環(huán)烷基或雜環(huán)基；其中R17選自氫，低級烷基，低級環(huán)烷基和低級芳烷基；其中R18和R19分別選自氫，低級烷基，低級鏈烯基，低級環(huán)烷基，低級環(huán)烷基烷基，芳基，雜環(huán)基，低級芳烷基，低級雜環(huán)基烷基，低級烷基氨基烷基，和低級雜環(huán)烷基；或其中-NR18R19一起形成飽和，部分不飽和或不飽和5-7元雜環(huán)；或R16和R18一起形成飽和或部分不飽和的5-7元環(huán)；其中R20是低級烷基；其中R21，R22，R25，和R26分別選自氫，低級烷基，低級環(huán)烷基，低級環(huán)烷基烷基，低級氨基烷基，低級烷基氨基烷基，低級羥基烷基，低級烷氧基烷基，低級芳烷氧基烷基，芳基，雜環(huán)基，低級芳烷基，低級雜環(huán)基烷基；或其中-NR21R22一起形成5-7元雜環(huán)；或其中-NR25R26一起形成5-7元雜環(huán)；其中R24選自低級烷基，低級環(huán)烷基，低級環(huán)烷基烷基，低級烷基氨基烷基，低級芳烷氧基烷基，低級烷氧基烷基，芳基，低級芳烷基，雜環(huán)基，和低級雜環(huán)基烷基；和其中R27選自氫，低級烷基，低級環(huán)烷基，低級環(huán)烷基烷基，低級烷基氨基烷基，低級氨基烷基，低級羧基烷基，低級氨基羰基烷基，低級羥基烷基，低級芳烷氧基烷基，低級烷氧基烷基，芳基，低級芳烷基，雜環(huán)基，和低級雜環(huán)基烷基。
4.權利要求3的化合物或其可藥用鹽或其互變異構體，其中R選自氫，鹵素，低級烷基和
其中R1是選自氫，低級烷氧基和低級烷基的取代基；其中R2選自氫，鹵素，低級烷基，
其中R3是選自氫，低級烷基，和低級芳烷基；其中R4選自
其中R5和R6分別選自氫，低級烷基，低級環(huán)烷基，低級環(huán)烷基烷基，芳基，低級芳烷基，雜環(huán)基，低級雜環(huán)基烷基，低級烷基氨基烷基，低級芳烷基氨基烷基，低級烷氧基烷基，和低級芳烷氧基烷基；或其中-NR5R6形成5-7元雜環(huán)；其中R7，R12和R23分別選自氫，低級烷基，和低級芳烷基；其中R8，R9和R14分別選自氫，低級烷基，低級環(huán)烷基，低級環(huán)烷基烷基，低級鹵代烷基，低級氨基烷基，低級烷基氨基烷基，低級羧基烷基，低級氨基羰基烷基，低級烷基氨基羰基烷基，低級羥基烷基，低級烷氧基烷基，低級芳烷氧基烷基，低級烷基磺?；榛?，低級烷基亞磺酰烷基，低級烷硫基烷基，芳基，低級芳烷基，低級苯基鏈烯基，雜環(huán)基，和低級雜環(huán)基烷基；或其中-NR8R9形成5-7元雜環(huán)；其中R10選自低級烷基，低級鹵代烷基，低級烷基氨基烷基，低級羧基烷基，低級氨基羰基烷基，烷基氨基羰基烷基，低級芳烷氧基烷基，低級烷氧基烷基，低級環(huán)烷基，低級環(huán)烷基烷基，低級烷基磺?；榛图壨榛鶃喕酋Ｍ榛?，低級烷硫基烷基，芳基，低級芳烷基，雜環(huán)基，和低級雜環(huán)基烷基；其中R11是低級烷基；其中R13選自氨基，低級烷基，低級烷基氨基，低級烷基氨基烷基和芳基；其中R15選自氫，和低級烷基；其中R16選自氫，低級烷基，低級環(huán)烷基，低級環(huán)烷基烷基，低級鹵代烷基，低級胍基烷基，低級羧基烷基，低級羥基烷基，低級烷氧基烷基，低級芳烷氧基烷基，低級烷硫基烷基，低級烷基亞磺酰烷基，低級烷基磺酰基烷基，芳基，雜環(huán)基，低級芳烷基，低級雜環(huán)基烷基，
或其中R15和R16一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)基；其中R17選自氫，低級烷基，低級環(huán)烷基和低級芳烷基；其中R18和R19分別選自氫，低級烷基，低級鏈烯基，低級環(huán)烷基，低級環(huán)烷基烷基，芳基，雜環(huán)基，低級芳烷基，低級雜環(huán)基烷基，和低級烷基氨基烷基；或其中-NR18R19一起形成飽和，部分不飽和或不飽和5-7元雜環(huán)；或R16和R18一起形成飽和或部分不飽和的5-7元環(huán)；其中R20是低級烷基；其中R21，R22，R25，和R26分別選自氫，低級烷基，低級環(huán)烷基，低級環(huán)烷基烷基，低級氨基烷基，低級烷基氨基烷基，低級羥基烷基，低級烷氧基烷基，低級芳烷氧基烷基，芳基，雜環(huán)基，低級芳烷基，低級雜環(huán)基烷基；或其中-NR21R22一起形成5-7元雜環(huán)；或其中-NR25R26一起形成5-7元雜環(huán)；其中R24選自低級烷基，低級環(huán)烷基，低級環(huán)烷基烷基，低級烷基氨基烷基，低級芳烷氧基烷基，低級烷氧基烷基，芳基，低級芳烷基，雜環(huán)基，和低級雜環(huán)基烷基；和其中R27選自氫，低級烷基，低級環(huán)烷基，低級環(huán)烷基烷基，低級烷基氨基烷基，低級氨基烷基，低級羧基烷基，低級氨基羰基烷基，低級羥基烷基，低級芳烷氧基烷基，低級烷氧基烷基，芳基，低級芳烷基，雜環(huán)基，和低級雜環(huán)基烷基。
5.權利要求4的化合物及其可藥用鹽或其互變異構體，其中R是選自下列的取代基氫，溴，碘，甲基和
其中R1是選自氫，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，和叔丁氧基的取代基；其中R2選自氫，氟，氯，溴，碘，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，
其中R3是選自氫，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，芐基，苯乙基和二苯甲基；其中R4選自
其中n是0-4，包括0和4；其中R5和R6分別選自氫，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)丙基甲基，環(huán)丁基甲基，苯基，芐基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，吡咯基，呋喃甲基，噻吩乙基，噻唑甲基，吡咯甲基，甲氨基甲基，N，N-二甲基氨基甲基，N，N-二甲基氨基乙基，N，N-二甲基氨基己基，N，N-二乙基氨基丁基，芐基氨基甲基，甲氧基甲基，甲氧基乙基，乙氧基乙基，甲氧基丁基，甲氧基丙基，和芐氧基甲基；或其中-NR5R6形成選自吡咯烷基，哌啶基，嗎啉代，哌嗪基和吖庚因基的雜環(huán)；其中R7，R12和R23分別選自氫，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，芐基和苯乙基；其中R8，R9和R14分別選自氫，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)丙基丙基，環(huán)丁基乙基，環(huán)戊基甲基，環(huán)己基甲基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，氯甲基，二氯甲基，三氯甲基，五氟乙基，七氟丙基，二氟氯甲基，二氯氟甲基，二氟乙基，二氟丙基，二氯乙基和二氯丙基，甲氨基，乙氨基，丙氨基，N，N-二甲基氨基甲基，N，N-二甲基氨基乙基，N，N-二甲基氨基丙基，N，N-二甲基氨基己基，N，N-二乙基氨基丁基，N，N-二乙基氨基乙基，N，N-二乙基氨基丙基，羧甲基，羧乙基，羧丙基，氨基羰基甲基，N，N-二甲基氨基羰基甲基，羥甲基，羥丙基，甲氧基甲基，甲氧基乙基，乙氧基乙基，甲氧基丁基，甲氧基丙基，芐氧基甲基，甲基磺?；谆谆鶃喕酋＜谆?，甲硫基甲基，在可取代位置選擇性地被分別選自下列的一個或多個取代基取代的苯基這些取代基是甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，氨基，氟，氯，溴，碘，N，N-二甲基氨基甲基，N， N-二甲基氨基己基，N，N-二乙基氨基丁基，N，N-二甲基氨基乙基，N，N-二乙基氨基乙基，N，N-二甲基氨基，和N，N-二乙基氨基，選自芐基，萘甲基，苯乙基，和苯基異丙基的低級芳烷基，其中苯環(huán)在可取代位置選擇性地被分別選自下列的一個或多個取代基取代，這些取代基是甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，氨基，氟，氯，溴，碘，N，N-二甲基氨基甲基，N，N-二甲基氨基己基，N，N-二乙基氨基丁基，N，N-二甲基氨基乙基，N，N-二乙基氨基乙基，N，N-二甲基氨基，和N，N-二乙基氨基，選自苯基乙烯基，和苯基丙烯基的低級苯基鏈烯基，其中苯環(huán)在可取代位置選擇性地被分別選自下列的一個或多個取代基取代，這些取代基是甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，氨基，氟，氯，溴，碘，N，N-二甲基氨基甲基，N，N-二甲基氨基己基，N，N-二乙基氨基丁基，N，N-二甲基氨基乙基，N，N-二乙基氨基乙基，N，N-二甲基氨基，和N，N-二乙基氨基，選自呋喃基，吡咯基，吡啶基，噁唑基，吡唑基，異噁唑基，噻吩基，和噻唑基的雜環(huán)基，和選自噻吩甲基，嗎啉基乙基，嗎啉基甲基，哌嗪乙基，哌啶乙基，哌啶甲基，吡咯烷基乙基，吡咯烷基甲基，吡咯烷基丙基，咪唑乙基，噁唑甲基，噻唑甲基，呋喃甲基，噻吩乙基，和噻唑甲基的低級雜環(huán)基烷基，其中雜環(huán)部分在可取代位置可以用選自下列的基團取代，這些基團是氟，氯，溴，碘，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，和己基；或其中-NR8R9形成選自吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，哌嗪基和吖庚因基的雜環(huán)；其中R10選自甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，氯甲基，二氯甲基，三氯甲基，五氟乙基，七氟丙基，二氟氯甲基，二氯氟甲基，二氟乙基，二氟丙基，二氯乙基和二氯丙基，N，N-二甲基氨基甲基，N，N-二甲基氨基乙基，N，N-二甲基氨基丙基，N，N-二甲基氨基己基，N，N-二乙基氨基乙基，N，N-二乙基氨基丙基，N，N-二乙基氨基丁基，羧甲基，羧乙基，羧丙基，氨基羰基甲基，N，N-二甲基氨基羰基甲基，芐氧基甲基，甲氧基甲基，甲氧基乙基，乙氧基乙基，甲氧基丁基，甲氧基丙基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)丙基丙基，環(huán)丁基乙基，環(huán)戊基甲基，環(huán)己基甲基，甲基磺酰基甲基，甲基亞磺酰甲基，甲硫基甲基，在可取代位置選擇性地被分別選自下列的一個或多個取代基取代的苯基這些取代基是甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，氨基，氟，氯，溴，碘，N，N-二甲基氨基甲基，N，N-二甲基氨基己基，N，N-二乙基氨基丁基，N，N-二甲基氨基乙基，N，N-二乙基氨基乙基，N，N-二甲基氨基，和N，N-二乙基氨基，選自芐基，苯乙基，萘甲基的低級芳烷基，其中芳環(huán)在可取代位置選擇性地被分別選自下列的一個或多個取代基取代，這些取代基是甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，亞甲二氧基，氨基，氟，氯，溴，碘，N，N-二甲基氨基甲基，N，N-二甲基氨基乙基，N，N-二甲基氨基己基，N，N-二乙基氨基乙基，N，N-二乙基氨基丁基，N，N-二甲基氨基，N，N-二甲基氨基，和N，N-二乙基氨基，選自呋喃基，噻吩基，和噻唑基的雜環(huán)基，和選自噻吩甲基，嗎啉基乙基，嗎啉基甲基，哌嗪乙基，哌啶乙基，哌啶甲基，吡咯烷基乙基，吡咯烷基甲基，吡咯烷基丙基，咪唑乙基，噁唑甲基，噻唑甲基，呋喃甲基，噻吩乙基，和噻唑甲基的低級雜環(huán)基烷基，其中雜環(huán)部分在可取代位置可以用選自下列的基團取代，這些基團是氟，氯，溴，碘，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，和己基；其中R11選自甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，戊基，和己基；其中R13選自苯基，氨基，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，N，N-二甲基氨基甲基，N，N-二甲基氨基乙基，N，N-二甲基氨基己基，N，N-二乙基氨基乙基，N，N-二乙基氨基丁基，N，N-二甲基氨基，和N，N-二乙基氨基；其中R15選自氫，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，和己基；其中R16選自氫，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，羥甲基，羥乙基，羥丙基，羥丁基，巰乙基，甲氧基甲基，甲氧基乙基，乙氧基乙基，甲氧基丁基，甲氧基丙基，苯基甲氧基甲基，氨基甲基，氨基己基，氨基丁基，N，N-二甲基氨基甲基，N，N-二甲基氨基乙基，N，N-二甲基氨基丙基，N，N-二甲基氨基己基，N，N-二乙基氨基丙基，N，N-二乙基氨基丁基，巰甲基，甲硫基乙基，甲基磺酰基乙基，在可取代位置選擇性地被分別選自下列的一個或多個取代基取代的苯基這些取代基是甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，羥基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，氟，氯，溴，碘，硝基，氨基，N，N-二甲基氨基甲基，N，N-二甲基氨基乙基，N，N-二甲基氨基丙基，N，N-二甲基氨基己基，N，N-二乙基氨基丙基，N，N-二乙基氨基丁基，甲氨基，和己氨基，選自吡啶基，噻吩基，嗎啉基，哌啶基，吲哚基，喹啉基，吡咯烷基，呋喃基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，和異噁唑基的雜環(huán)基，它們在可取代位置選擇性地被分別選自下列的一個或多個取代基取代，這些取代基是甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，氟，氯，溴，碘，氨基，氧代，N，N-二甲基氨基，和N，N-二乙基氨基，選自芐基，苯乙基和萘甲基的低級芳烷基，其中芳基環(huán)在可取代位置選擇性地被分別選自下列的一個或多個取代基取代，這些取代基是甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，羥基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，氟，氯，溴，碘，硝基，氨基，甲氨基，N，N-二甲基氨基甲基，N，N-二甲基氨基乙基，N，N-二甲基氨基丙基，N，N-二甲基氨基己基，N，N-二乙基氨基丙基，N，N-二乙基氨基丁基，乙氨基，N，N-二甲基氨基，N，N-二甲基氨基，和N，N-二乙基氨基，選自吡咯烷基乙基，呋喃甲基，吡咯烷基甲基，哌嗪甲基，哌嗪乙基，咪唑甲基，吲哚甲基，嗎啉基甲基，嗎啉基乙基，喹啉基甲基，噻吩甲基，噻唑乙基和噻唑甲基的低級雜環(huán)基烷基，其中雜環(huán)部分在可取代位置可以用選自下列的基團取代，這些基團是氟，氯，溴，碘，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，和己基，
或其中R15和R16一起形成選自環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基和環(huán)己基的環(huán)；其中R17選自氫，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，和芐基；其中R18和R19分別選自氫，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，丁烯基，丙烯基，N，N-二甲基氨基甲基，N，N-二甲基氨基乙基，N，N-二甲基氨基丙基，N，N-二甲基氨基己基，N，N-二乙基氨基丙基，N，N-二乙基氨基丁基，丁烯基，苯基，吡啶基，噻吩基，嗎啉基，哌啶基，吲哚基，喹啉基，吡咯烷基，呋喃基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，異噁唑基，芐基，苯乙基，選自呋喃甲基，噻吩甲基，嗎啉基乙基，哌嗪乙基，哌啶乙基，吡咯烷基乙基，吡咯烷基丙基，咪唑乙基，噁唑甲基，和噻唑甲基的低級雜環(huán)基烷基，其中雜環(huán)部分在可取代位置可以用選自下列的基團取代，這些基團是氟，氯，溴，碘，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，甲氨基甲基，甲氨基己基，乙氨基丁基，N，N-二甲基氨基甲基，N，N-二甲基氨基乙基，N，N-二甲基氨基己基，和N，N-二乙基氨基丁基；或其中-NR18R19一起形成選自哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，吖庚因基和嗎啉基的環(huán)，其中該環(huán)在可取代位置可以選擇性地用分別選自下列的取代基取代，這些基團是氟，氯，溴，碘，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，和己基；或其中R16和R18一起形成選自2-氧代-吡咯烷基和2-氧代-哌啶基的環(huán)；其中R20選自甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，戊基，和己基；其中R21，R22，R25，和R26分別選自氫，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，丙烯基，丁烯基，在可取代位置選擇性地被分別選自下列的一個或多個取代基取代的苯基這些取代基是甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，氨基，氟，氯，溴，碘，N，N-二甲基氨基甲基，N，N-二甲基氨基己基，N，N-二乙基氨基丁基，N，N-二甲基氨基乙基，N，N-二乙基氨基乙基，N，N-二甲基氨基，和N，N-二乙基氨基，吡啶基，噻吩基，嗎啉基，哌啶基，吲哚基，喹啉基，吡咯烷基，呋喃基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，和異噁唑基，芐基，苯乙基，選自呋喃甲基，噻吩甲基，嗎啉基乙基，哌嗪乙基，哌啶乙基，吡咯烷基乙基，吡咯烷基丙基，咪唑乙基，噁唑甲基，和噻唑甲基的低級雜環(huán)基烷基，其中雜環(huán)部分在可取代位置可以用選自下列的基團取代，這些基團是氟，氯，溴，碘，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，甲氨基甲基，甲氨基己基，乙氨基丁基，N，N-二甲基氨基甲基，N，N-二甲基氨基乙基，N，N-二甲基氨基己基，和N，N-二乙基氨基丁基；或其中-NR21R22一起形成選自哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，吖庚因基和嗎啉基的環(huán)；或其中-NR25R26一起形成選自哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，吖庚因基和嗎啉基的環(huán)；其中R24選自甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，N，N-二甲基氨基甲基，N，N-二甲基氨基乙基，N，N-二甲基氨基丙基，N，N-二甲基氨基己基，N，N-二乙基氨基丙基，N，N-二乙基氨基丁基，甲氧基甲基，甲氧基乙基，乙氧基乙基，甲氧基丁基，甲氧基丙基，芐氧基乙基，芐氧基甲基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)丙基甲基，環(huán)丁基甲基，環(huán)戊基乙基，環(huán)己基丙基，在可取代位置選擇性地被分別選自下列的一個或多個取代基取代的苯基這些取代基是甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，氨基，氟，氯，溴，碘，N，N-二甲基氨基甲基，N，N-二甲基氨基己基，N，N-二乙基氨基丁基，N，N-二甲基氨基乙基，N，N-二乙基氨基乙基，N，N-二甲基氨基，和N，N-二乙基氨基，選自吡啶基，噻吩基，嗎啉基，嘧啶基，吲哚基，異喹啉基，喹啉基，四氫喹啉基，哌啶基，吡咯烷基，呋喃基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，和異噁唑基的雜環(huán)基，其中雜環(huán)在可取代位置選擇性地被分別選自下列的一個或多個取代基取代，這些取代基是低級烷基，低級烷氧基，氨基，鹵素，低級二烷基氨基烷基，和低級二烷基氨基，選自芐基，苯乙基和萘甲基的低級芳烷基，其中芳環(huán)在可取代位置選擇性地被分別選自下列的一個或多個取代基取代，這些取代基是甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，亞甲二氧基，氨基，氟，氯，溴，碘，N，N-二甲基氨基甲基，N，N-二甲基氨基乙基，N，N-二甲基氨基丙基，N，N-二甲基氨基己基，N，N-二乙基氨基丙基，N，N-二乙基氨基丁基，N，N-二甲基氨基，和N，N-二乙基氨基，和選自呋喃甲基，吡咯烷基甲基，喹啉基甲基，哌嗪基甲基，咪唑基甲基，吲哚基甲基，嗎啉基甲基，噻吩甲基和噻唑甲基的低級雜環(huán)基烷基，其中雜環(huán)部分在可取代位置可以用選自下列的基團取代，這些基團是氟，氯，溴，碘，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，和己基；和其中R27選自氫，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，三氟甲基，N，N-二甲基氨基甲基，N，N-二甲基氨基乙基，N，N-二甲基氨基丙基，N，N-二甲基氨基己基，N，N-二乙基氨基丙基，N，N-二乙基氨基丁基，羥甲基，羥乙基，羥丙基，羥丁基，甲氧基甲基，甲氧基乙基，乙氧基乙基，甲氧基丁基，甲氧基丙基，苯基甲氧基甲基，芐氧基乙基，氨甲基，氨基己基，氨基丁基，羧乙基，羧丙基，羧甲基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)丙基甲基，環(huán)丁基甲基，環(huán)戊基乙基，環(huán)己基丙基，在可取代位置選擇性地被分別選自下列的一個或多個取代基取代的苯基這些取代基是甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，氨基，氟，氯，溴，碘，N，N-二甲基氨基甲基，N，N-二甲基氨基己基，N，N-二乙基氨基丁基，N，N-二甲基氨基乙基，N，N-二乙基氨基乙基，N，N-二甲基氨基，和N，N-二乙基氨基，選自吡啶基，噻吩基，嗎啉基，嘧啶基，吲哚基，異喹啉基，喹啉基，四氫喹啉基，哌啶基，吡咯烷基，呋喃基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，和異噁唑基的雜環(huán)基，其中雜環(huán)在可取代位置選擇性地被分別選自下列的一個或多個取代基取代，這些取代基是低級烷基，低級烷氧基，氨基，鹵素，低級二烷基氨基烷基，和低級二烷基氨基，選自芐基，苯乙基和萘甲基的低級芳烷基，其中芳環(huán)在可取代位置選擇性地被分別選自下列的一個或多個取代基取代，這些取代基是甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，氨基，氟，氯，溴，碘，N，N-二甲基氨基甲基，N，N-二甲基氨基乙基，N，N-二甲基氨基丙基，N，N-二甲基氨基己基，N，N-二乙基氨基丙基，N，N-二乙基氨基丁基，N，N-二甲基氨基，和N，N-二乙基氨基，和選自呋喃甲基，吡咯烷基甲基，喹啉基甲基，哌嗪基甲基，咪唑基甲基，吲哚基甲基，嗎啉基甲基，噻吩甲基和噻唑甲基的低級雜環(huán)基烷基，其中雜環(huán)部分在可取代位置可以用選自下列的基團取代，這些基團是氟，氯，溴，碘，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，和己基。
6.權利要求5的化合物選自下列化合物及其可藥用鹽αS-[(5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基)氨基]-4-甲氧基-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺；[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；[2-[[2-(二乙基氨基)-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；[5-甲基-2-[[2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-[[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲基]乙基]氨基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代-2-[[2-(2-吡啶基)乙基]氨基]乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；[2-[[2-[乙基(苯甲基)氨基]-1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；[5-甲基-2-[[2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；[[5-甲基-2-[[2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；[[2-[[2-[乙基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；[[5-甲基-2-[[2-(甲基苯基氨基)-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；[[2-(乙基苯基氨基)-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；[[2-[[2-[乙基(苯甲基)氨基]-1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；[[2-[[1S-[(4-氯苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(2-苯乙基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；[[2-[[2-[(4-氯苯基)甲氨基]-1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；[[5-甲基-2-[[2-[甲基[(3-吡啶基)甲基]氨基]-1S-(苯甲基)-2-氧代乙基]氨基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(4-甲苯基氨基)-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；[[5-甲基-2-[[2-[甲基(2-苯乙基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；αS-[(6-氨基-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基)氨基]-N-乙基-N-(苯甲基)苯丙酰胺；αS-[(6-氨基-8-溴-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基)氨基]-N-乙基-N-(苯甲基)苯丙酰胺；N-[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]吡咯烷-1-乙酰胺；[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸乙酯；[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸2-甲基丙酯；[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸苯甲酯；[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸苯基酯；[[5-甲基-2-[[2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸乙酯；αS-[[6-[[(2，2-二甲基-1-氧代丙基)氨基]甲基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-4-甲氧基-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺；αS-[[6-[[(3，3-二甲基-1-氧代丁基)氨基]甲基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-4-甲氧基-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺；αS-[[6-[[[[4-(二甲氨基)苯基]乙?；鵠氨基]甲基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-4-甲氧基-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺；[[2-[[2-[乙基(苯甲基)氨基]-1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸苯基酯；[[5-甲基-2-[[2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸苯甲酯；N-[[5-甲基-2-[[2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]吡啶-2-甲酰胺；[[2-[[1S-[(4-氯苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪6-基]甲基]氨基甲酸苯甲酯；4-甲氧基-N-甲基-αS-[[5-甲基-6-[[(1-氧代-3-苯基丙基)氨基1甲基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(苯甲基)苯丙酰胺；N-甲基-αS-[[5-甲基-6-[[(1-氧代-3-苯基-2-丙烯基)氨基]甲基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(苯甲基)苯丙酰胺；N-甲基-αS-[[5-甲基-6-[[(1-氧代-3-苯基丙基)氨基]甲基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(苯甲基)苯丙酰胺；αS-[[6-[(乙酰基氨基)甲基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺；53[[5-甲基-2-[[2-甲基[(3-吡啶基)甲基]氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪6-基]甲基]氨基甲酸苯甲酯；N-甲基-αS-[[5-甲基-4-氧代-6-[[(1-氧代-3苯基丙基)氨基]甲基]-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(3-吡啶基甲基)苯丙酰胺；N-[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]吡啶-2-甲酰胺；[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸苯基酯；[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸乙酯；[2-[[1S-(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸2-甲基丙酯；[2-[[1S-(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸苯甲酯；N-[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]呋喃-2-甲酰胺；[[5-甲基-2-[[2-[甲基(苯基甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸苯基酯；αS-[[6-[[[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]氨基]甲基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-4-甲氧基-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺；αS-[[6-[[[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]氨基]甲基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺；N-甲基-αS-[[5-甲基-4-氧代-6-[[[(苯基氨基)羰基]氨基]甲基]-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(苯甲基)苯丙酰胺；N-甲基-αS-[[5-甲基-4-氧代-6-[[[[(苯甲基)氨基]羰基]氨基]甲基]-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(苯甲基)苯丙酰胺；N-甲基-αS-[[5-甲基-6-[[[(甲基苯基氨基)羰基]氨基]甲基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(苯甲基)苯丙酰胺；4-甲氧基-N-甲基-αS-[[5-甲基-4-氧代-6-[[[[(苯甲基)氨基]羰基]氨基]甲基]-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(苯甲基)苯丙酰胺；4-甲氧基-N-甲基-αS-[[5-甲基-4-氧代-6-[[(苯基磺酰基)氨基]甲基]-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(苯甲基)苯丙酰胺；4-甲氧基-N-甲基-αS-[[5-甲基-4-氧代-6-[(苯基磺?；?氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(苯甲基)苯丙酰胺；αS-[[8-溴-5-甲基-6-[[[(4-甲基苯基)磺?；鵠氨基]甲基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺；N-甲基-αS-[[5-甲基-4-氧代-6-[[(苯基磺?；?氨基]甲基]-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(苯甲基)苯丙酰胺；[[8-溴-5-甲基-2-[[2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；αS-[[8-溴-6-[[[2-(二甲基氨基)乙?；鵠氨基]甲基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺；[[8-溴-5-甲基-2-[[2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪6-基]甲基]氨基甲酸乙酯；N-[[8-溴-5-甲基-2-[[2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]嗎啉-4-乙酰胺；N-[[8-溴-2-[[2-[乙基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S(苯甲基)乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]嗎啉-4-乙酰胺；αS-[[8-溴-5-甲基-4-氧代-6-[[[[(1R-苯乙基)氨基]羰基]氨基]甲基]-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺；αS-[[8-溴-5-甲基-6-[[(甲基磺酰基)氨基]甲基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺；αS-[[6-(二甲氨基)-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺；αS-[[6-(二甲氨基)-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-4-甲氧基-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺；αS-[[6-(二甲氨基)-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-乙基-4-甲氧基-N-苯基苯丙酰胺；N-(4-氯苯基)-αS-[[6-(二甲氨基)-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-4-甲氧基-N-甲基苯丙酰胺；αS-[[8-溴-6-(二甲氨基)-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺；N-甲基-αS-[[5-甲基-4-氧代-6-[(苯甲基)氨基]-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(苯甲基)苯丙酰胺；4-甲氧基-N-甲基-αS-[[5-甲基-4-氧代-6-[(苯甲基)氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(苯甲基)苯丙酰胺；αS-[[6-[二(苯甲基)氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-4-甲氧基-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺；[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸3-吡啶基甲酯；[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸2-(1-哌啶基)乙酯；[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸2-(4-嗎啉基)乙酯；[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸2-(二甲氨基)乙酯；[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸(4-吡啶基)甲酯；[[5-甲基-2-[[2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸3-吡啶基甲酯；[[5-甲基-2-[[2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸環(huán)戊基酯；[[5-甲基-2-[[2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸2-(二甲氨基)乙酯；[[5-甲基-2-[[2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸2-(4-嗎啉基)乙酯；Nα-(5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基)-Nε-[(苯基甲氧基)羰基]-L-賴氨酸1，1-二甲基乙酯；N-(5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基)-L-苯基甘氨酸1，1-二甲基乙酯；N-[6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-3，5-二碘代-O-甲基-L-酪氨酸甲酯；N-[6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-4-碘-L-苯丙氨酸甲酯；N-[6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-L-β-萘基丙氨酸甲酯；N-[6-[[(2-噻吩基甲基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-L-苯丙氨酸甲酯。
7.權利要求3的化合物或其可藥用鹽或其互變異構體，其中R選自氫，鹵素，低級烷基和
其中R1是選自氫，低級烷氧基和低級烷基的取代基；其中R2選自氫，鹵素，低級烷基，
其中R3選自氫，低級烷基，和低級芳烷基；其中R4選自氫，低級烷基，低級環(huán)烷基，低級環(huán)烷基烷基，芳基，雜環(huán)基，低級芳烷基和低級雜環(huán)基烷基；或其中-NR3R4形成5-7元雜環(huán)；其中n是0-5，包括0和5；其中R5和R6分別選自氫，低級烷基，低級環(huán)烷基，低級環(huán)烷基烷基，芳基，低級芳烷基，雜環(huán)基，低級雜環(huán)基烷基，低級烷基氨基烷基，低級芳烷基氨基烷基，低級烷氧基烷基，和低級芳烷氧基烷基；或其中-NR5R6形成5-7元雜環(huán)；其中R7和R12分別選自氫，低級烷基，和低級芳烷基；其中R8，R9和R14分別選自氫，低級烷基，低級環(huán)烷基，低級環(huán)烷基烷基，低級鹵代烷基，低級氨基烷基，低級烷基氨基烷基，低級羧基烷基，低級氨基羰基烷基，低級烷基氨基羰基烷基，低級羥基烷基，低級烷氧基烷基，低級芳烷氧基烷基，低級烷基磺?；榛?，低級烷基亞磺酰烷基，低級烷硫基烷基，芳基，低級芳烷基，低級苯基鏈烯基，雜環(huán)基，和低級雜環(huán)基烷基；或其中-NR8R9形成5-7元雜環(huán)；其中R10選自低級烷基，低級鹵代烷基，低級烷基氨基烷基，低級羧基烷基，低級氨基羰基烷基，烷基氨基羰基烷基，低級芳烷氧基烷基，低級烷氧基烷基，低級環(huán)烷基，低級環(huán)烷基烷基，低級烷基磺?；榛?，低級烷基亞磺酰烷基，低級烷硫基烷基，芳基，低級芳烷基，雜環(huán)基，和低級雜環(huán)基烷基；其中R11是低級烷基；其中R13選自氨基，低級烷基，低級烷基氨基，低級烷基氨基烷基和芳基。
8.權利要求7的化合物及其可藥用鹽或其互變異構體，其中R是選自下列的取代基氫，溴，碘，甲基和
其中R1是選自氫，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，和叔丁氧基的取代基；其中R2選自氫，氟，氯，溴，碘，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，
其中R3是選自氫，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，芐基，苯乙基和二苯甲基；其中R4選自氫，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)丙基甲基，環(huán)丁基甲基，環(huán)戊基乙基，環(huán)己基丙基，在可取代位置選擇性地被分別選自下列的一個或多個取代基取代的苯基這些取代基是氟，氯，碘，溴，硝基，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，低級烷氧基，N，N-二甲基氨基乙基，N，N-二甲基氨基己基，N，N-二乙基氨基丁基，N，N-二甲基氨基乙氧基，N，N-二甲基氨基己氧基，和N，N-二乙基氨基丁氧基，選自芐基，萘甲基，苯乙基和苯基異丙基的低級芳烷基，其中苯環(huán)在可取代位置選擇性地被分別選自下列的一個或多個取代基取代，這些取代基是甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，氨基，氟，氯，溴，碘，N，N-二甲基氨基甲基，N，N-二甲基氨基己基，N，N-二乙基氨基丁基，N，N-二甲基氨基乙基，N，N-二乙基氨基乙基，N，N-二甲基氨基，和N，N-二乙基氨基，選自苯基乙烯基，和苯基丙烯基的低級苯基鏈烯基，其中苯環(huán)在可取代位置選擇性地被分別選自下列的一個或多個取代基取代，這些取代基是甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，氨基，氟，氯，溴，碘，N，N-二甲基氨基甲基，N，N-二甲基氨基己基，N，N-二乙基氨基丁基，N，N-二甲基氨基乙基，N，N-二乙基氨基乙基，N，N-二甲基氨基，和N，N-二乙基氨基，選自甲基哌啶基，甲基氮雜二環(huán)辛基，嗎啉基，吡咯烷基，和哌嗪基的雜環(huán)基，苯甲基，苯乙基，和選自吡啶甲基，呋喃甲基，噻吩甲基，和噻唑甲基的低級雜環(huán)基烷基，其中雜環(huán)在可取代位置可以用選自下列的一個或多個基團取代，這些基團是氟，氯，碘，溴，硝基，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，低級烷氧基，N，N-二甲基氨基乙基，N，N-二甲基氨基己基，N，N-二乙基氨基丁基，N，N-二甲基氨基乙氧基，N，N-二甲基氨基己氧基，和N，N-二乙基氨基丁氧基；或其中-NR3R4形成選自吡咯烷基，哌啶基，嗎啉代，哌嗪基和吖庚因基的雜環(huán)；其中n是0-4，包括0和4；其中R5和R6分別選自氫，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)丙基甲基，環(huán)丁基甲基，苯基，芐基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，吡咯基，呋喃甲基，噻吩乙基，噻唑甲基，吡咯甲基，甲氨基甲基，N，N-二甲基氨基甲基，N，N-二甲基氨基乙基，N，N-二甲基氨基己基，N，N-二乙基氨基丁基，芐基氨基甲基，甲氧基甲基，甲氧基乙基，乙氧基乙基，甲氧基丁基，甲氧基丙基，和芐氧基甲基；或其中-NR5R6形成選自吡咯烷基，哌啶基，嗎啉代，哌嗪基和吖庚因基的雜環(huán)；其中R7和R12分別選自氫，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，芐基和苯乙基；其中R8，R9和R14分別選自氫，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)丙基丙基，環(huán)丁基乙基，環(huán)戊基甲基，環(huán)己基甲基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，氯甲基，二氯甲基，三氯甲基，三氯甲基，五氟乙基，七氟丙基，二氟氯甲基，二氯氟甲基，二氟乙基，二氟丙基，二氯乙基和二氯丙基，甲氨基，乙氨基，丙氨基，N，N-二甲基氨基甲基，N，N-二甲基氨基乙基，N，N-二甲基氨基丙基，N，N-二甲基氨基己基，N，N-二乙基氨基丁基，N，N-二乙基氨基乙基，N，N-二乙基氨基丙基，羧甲基，羧乙基，羧丙基，氨基羰基甲基，N，N-二甲基氨基羰基甲基，羥甲基，羥丙基，甲氧基甲基，甲氧基乙基，乙氧基乙基，甲氧基丁基，甲氧基丙基，芐氧基甲基，甲基磺酰基甲基，甲基亞磺酰甲基，甲硫基甲基，在可取代位置選擇性地被分別選自下列的一個或多個取代基取代的苯基這些取代基是甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，氨基，氟，氯，溴，碘，N，N-二甲基氨基甲基，N，N-二甲基氨基己基，N，N-二乙基氨基丁基，N，N-二甲基氨基乙基，N，N-二乙基氨基乙基，N，N-二甲基氨基，和N，N-二乙基氨基，選自芐基，萘甲基，苯乙基，和苯基異丙基的低級芳烷基，其中苯基環(huán)在可取代位置選擇性地被分別選自下列的一個或多個取代基取代，這些取代基是甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，氨基，氟，氯，溴，碘，N，N-二甲基氨基甲基，N，N-二甲基氨基己基，N，N-二乙基氨基丁基，N，N-二甲基氨基乙基，N，N-二乙基氨基乙基，N，N-二甲基氨基，和N，N-二乙基氨基，選自呋喃基，吡咯基，吡啶基，噁唑基，吡唑基，異噁唑基，噻吩基，和噻唑基的雜環(huán)基，和選自噻吩甲基，嗎啉基乙基，嗎啉基甲基，哌嗪乙基，哌啶乙基，哌啶甲基，吡咯烷基乙基，吡咯烷基甲基，吡咯烷基丙基，咪唑乙基，噁唑甲基，噻唑甲基，呋喃甲基，噻吩乙基，和噻唑甲基的低級雜環(huán)基烷基，其中雜環(huán)部分在可取代位置可以用選自下列的基團取代，這些基團是氟，氯，溴，碘，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，和己基；或其中-NR8R9形成選自吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，哌嗪基和吖庚因基的雜環(huán)；其中R10選自甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，氯甲基，二氯甲基，三氯甲基，三氯甲基，五氟乙基，七氟丙基，二氟氯甲基，二氯氟甲基，二氟乙基，二氟丙基，二氯乙基和二氯丙基，N，N-二甲基氨基甲基，N，N-二甲基氨基乙基，N，N-二甲基氨基丙基，N，N-二甲基氨基己基，N，N-二乙基氨基乙基，N，N-二乙基氨基丙基，N，N-二乙基氨基丁基，羧甲基，羧乙基，羧丙基，氨基羰基甲基，N，N-二甲基氨基羰基甲基，芐氧基甲基，甲氧基甲基，甲氧基乙基，乙氧基乙基，甲氧基丁基，甲氧基丙基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)丙基丙基，環(huán)丁基乙基，環(huán)戊基甲基，環(huán)己基甲基，甲基磺酰基甲基，甲基亞磺酰甲基，甲硫基甲基，在可取代位置選擇性地被分別選自下列的一個或多個取代基取代的苯基這些取代基是甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，氨基，氟，氯，溴，碘，N，N-二甲基氨基甲基，N，N-二甲基氨基己基，N，N-二乙基氨基丁基，N，N-二甲基氨基乙基，N，N-二乙基氨基乙基，N，N-二甲基氨基，和N，N-二乙基氨基，選自芐基，苯乙基，萘甲基的低級芳烷基，其中芳環(huán)在可取代位置選擇性地被分別選自下列的一個或多個取代基取代，這些取代基是甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，亞甲二氧基，氨基，氟，氯，溴，碘，N，N-二甲基氨基甲基，N，N-二甲基氨基乙基，N，N-二甲基氨基己基，N，N-二乙基氨基乙基，N，N-二乙基氨基丁基，N，N-二甲基氨基，N，N-二甲基氨基，和N，N-二乙基氨基，選自呋喃基，噻吩基，和噻唑基的雜環(huán)基，和選自噻吩甲基，嗎啉基乙基，嗎啉基甲基，哌嗪乙基，哌啶乙基，哌啶甲基，吡咯烷基乙基，吡咯烷基甲基，吡咯烷基丙基，咪唑乙基，噁唑甲基，噻唑甲基，呋喃甲基，噻吩乙基，和噻唑甲基的低級雜環(huán)基烷基，其中雜環(huán)部分在可取代位置可以用選自下列的基團取代，這些基團是氟，氯，溴，碘，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，和己基；其中R11選自甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，戊基，和己基；其中R13選自苯基，氨基，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，N，N-二甲基氨基甲基，N，N-二甲基氨基乙基，N，N-二甲基氨基己基，N，N-二乙基氨基乙基，N，N-二乙基氨基丁基，N，N-二甲基氨基，N，N-二甲基氨基，和N，N-二乙基氨基。
9.權利要求8的化合物，其選自下列化合物或其可藥用鹽5-甲基-2-[[(1S)-1-苯乙基]氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮；5-甲基-2-[[(1R)-1-苯乙基]氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮；6-[[(1，1二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-2-[[(1R)-苯乙基]氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮；和6-[[[[(1R)-苯乙基]氨基]羰基]氨基]-5-甲基-2-[[(1R)-苯乙基]氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮。
10.式II化合物或其可藥用鹽
其中R28選自(a)選擇性地被選自下列的一個或兩個基團取代的氨基這些基團是烷基，芳烷基，雜環(huán)基烷基，雜環(huán)基，和芳基，和(b)氨基酸殘基及其衍生物；其中R29選自氫，烷基，鹵素，
其中R30選自烷基，烷氧基，烷基氨基，羧基烷基，烷氧基烷基，烷基氨基烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，芳烷基，芳烷氧基，芳氧基，環(huán)烷氧基，芳基氨基，芳基鏈烯基，雜環(huán)基烷氧基，烷基氨基烷氧基，烷基氨基烷基氨基，雜環(huán)基烷基氨基，N-芳基-N-烷基氨基，和N-芳烷基氨基；其中R31是烷基；其中R32選自烷基和芳基；和其中R33選自氫，鹵素和烷基；其條件是當R29是氫時R28不是苯并三唑基；另一條件是當R28是用芐基或低級烷基取代的氨基時R29不是甲基；另一條件是當R29是鹵素或甲基時R28不是(2-碘代苯基)氨基；另一條件是當R29是氫或溴時R33不是甲基或二甲氨基；另一條件是當R28是亮氨酸甲酯或用低級烷基取代的氨基時R29不是氫。
11.權利要求10的化合物或其可藥用鹽，其中R28選自(a)選擇性地被選自下列的一個或兩個基團取代的氨基這些基團是低級烷基，低級芳烷基，低級雜環(huán)基烷基，雜環(huán)基，和芳基，其中R24選自氫，低級烷基，鹵素，
其中R30選自低級烷基，低級烷氧基，低級烷基氨基，低級羧基烷基，低級烷氧基烷基，低級烷基氨基烷基，低級環(huán)烷基，雜環(huán)基，低級雜環(huán)基烷基，低級雜環(huán)基烷氧基，低級芳基鏈烯基，低級芳烷基，低級芳烷氧基，苯氧基，苯基氨基，低級環(huán)烷氧基，低級N-苯基-N-烷基氨基，低級烷基氨基烷氧基，低級烷基氨基烷基氨基，低級雜環(huán)基烷基氨基，和低級N-芳烷基氨基；其中R31是低級烷基；其中R32選自低級烷基和芳基；和其中R33選自氫，鹵素和低級烷基。
12.一種藥物組合物，其含有治療有效量的化合物和可藥用載體或稀釋劑，所述化合物選自權利要求1-11的化合物。
13.一種治療或預防病毒感染的方法，所述方法包括用有效量的式I化合物或其可藥用鹽或互變異構體治療病毒感染對象
其中R和R2分別選自氫，鹵素，烷基，
其中R1是選自氫，鹵素，烷氧基，和烷基的取代基；其中R3選自氫，烷基，烷基氨基烷基，芳烷基，和雜環(huán)基烷基；其中R4選自氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，雜環(huán)基，芳烷基，雜環(huán)基烷基，
或其中-NR3R4形成5-7元雜環(huán)；其中n是0-6，包括0和6；其中R5和R6分別選自氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，烷基氨基烷基，芳烷基氨基烷基，烷氧基烷基，和芳烷氧基烷基；或其中-NR5R6形成5-7元雜環(huán)；其中R7，R12和R23分別選自氫，烷基，和芳烷基；其中R8，R9和R14分別選自氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，鹵代烷基，氨基烷基，烷基氨基烷基，羧基烷基，氨基羰基烷基，烷基氨基羰基烷基，羥基烷基，烷氧基烷基，芳烷氧基烷基，烷基磺?；榛?，烷基亞磺酰烷基，烷硫基烷基，芳基，芳烷基，芳基鏈烯基，雜環(huán)基，和雜環(huán)基烷基；或其中-NR8R9形成5-7元雜環(huán)；其中R10選自烷基，鹵代烷基，烷基氨基烷基，羧基烷基，氨基羰基烷基，烷基氨基羰基烷基，芳烷氧基烷基，烷氧基烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，烷基磺?；榛?，烷基亞磺酰烷基，烷硫基烷基，芳基，芳烷基，雜環(huán)基，和雜環(huán)基烷基；其中R11是烷基；其中R13選自氨基，烷基，烷基氨基，烷基氨基烷基和芳基；其中R15選自氫，烷基，羥基烷基，烷氧基烷基，芳烷氧基烷基，烷基氨基烷基和N-芳基-N-烷基氨基烷基；其中R16選自氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，鹵代烷基，胍基烷基，羧基烷基，羥基烷基，烷氧基烷基，芳烷氧基烷基，烷硫基烷基，烷基亞磺酰烷基，烷基磺?；榛蓟?，雜環(huán)基，芳烷基，雜環(huán)基烷基，
或其中R15和R16一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)基；其中R17選自氫，烷基，環(huán)烷基和芳烷基；其中R18和R19分別選自氫，烷基，鏈烯基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，雜環(huán)基，芳烷基，雜環(huán)基烷基，烷基氨基烷基，和雜環(huán)基烷基；或其中-NR18R19一起形成5-7元雜環(huán)；或其中R16和R18一起形成飽和或部分不飽和的5-7元環(huán)；其中R20選自烷基；其中R21，R22，R25，和R26分別選自氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，氨基烷基，烷基氨基烷基，羥基烷基，烷氧基烷基，芳烷氧基烷基，芳基，雜環(huán)基，芳烷基，雜環(huán)基烷基；或其中-NR21R22一起形成5-7元雜環(huán)；或其中-NR25R26一起形成5-7元雜環(huán)；其中R24選自烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，烷基氨基烷基，芳烷氧基烷基，烷氧基烷基，芳基，芳烷基，雜環(huán)基，和雜環(huán)基烷基；和其中R27選自氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，烷基氨基烷基，氨基烷基，羧基烷基，氨基羰基烷基，羥基烷基，芳烷氧基烷基，烷氧基烷基，芳基，芳烷基，雜環(huán)基，和雜環(huán)基烷基。
14.一種治療或預防病毒感染的方法，所述方法包括用有效量的權利要求2-9的化合物治療病毒感染對象。
15.一種治療皰疹病毒感染的方法，所述方法包括用有效量的式II化合物或其可藥用鹽治療病毒感染對象
其中R28選自(a)選擇性地被選自下列的一個或兩個基團取代的氨基這些基團是烷基，芳烷基，雜環(huán)基烷基，雜環(huán)基，和芳基，和(b)氨基酸殘基及其衍生物；其中R29選自氫，烷基，鹵素，
其中R30選自烷基，烷氧基，烷基氨基，羧基烷基，烷氧基烷基，烷基氨基烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，雜環(huán)基烷氧基，烷基氨基烷氧基，烷基氨基烷基氨基，雜環(huán)基烷基氨基，和N-芳烷基氨基；其中R31是烷基；其中R32選自烷基和芳基；和其中R33選自氫，鹵素和烷基。
16.權利要求15的方法，其中R28選自(a)選擇性地被選自下列的一個或兩個基團取代的氨基這些基團是低級烷基，低級芳烷基，低級雜環(huán)基烷基，雜環(huán)基，和芳基，其中R24選自氫，低級烷基，鹵素，
其中R30選自低級烷基，低級烷氧基，低級烷基氨基，低級羧基烷基，低級烷氧基烷基，低級烷基氨基烷基，低級環(huán)烷基，雜環(huán)基，低級雜環(huán)基烷基，低級雜環(huán)基烷氧基，低級烷基氨基烷氧基，低級烷基氨基烷基氨基，低級雜環(huán)基烷基氨基，和低級N-芳烷基氨基；其中R31是低級烷基；其中R32選自低級烷基和芳基；和其中R33選自氫，鹵素和低級烷基；或其可藥用鹽。
17.一種抑制病毒蛋白酶的方法，所述方法包括使用有效量的式II化合物或其可藥用鹽
其中R28選自(a)選擇性地被選自下列的一個或兩個基團取代的氨基這些基團是烷基，芳烷基，雜環(huán)基烷基，雜環(huán)基，和芳基，和(b)氨基酸殘基及其衍生物；其中R29選自氫，烷基，鹵素，
其中R30選自烷基，烷氧基，烷基氨基，羧基烷基，烷氧基烷基，烷基氨基烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，芳烷基，芳烷氧基，芳氧基，環(huán)烷氧基，芳基氨基，芳基鏈烯基，雜環(huán)基烷氧基，烷基氨基烷氧基，烷基氨基烷基氨基，雜環(huán)基烷基氨基，N-芳基-N-烷基氨基，和N-芳烷基氨基；其中R31是烷基；其中R32選自烷基和芳基；和其中R33選自氫，鹵素和烷基。
18.權利要求17的方法，其中R28選自(a)選擇性地被選自下列的一個或兩個基團取代的氨基這些基團是低級烷基，低級芳烷基，低級雜環(huán)基烷基，雜環(huán)基，和芳基，其中R24選自氫，低級烷基，鹵素，
其中R30選自低級烷基，低級烷氧基，低級烷基氨基，低級羧基烷基，低級烷氧基烷基，低級烷基氨基烷基，低級環(huán)烷基，雜環(huán)基，低級雜環(huán)基烷基，低級雜環(huán)基烷氧基，低級芳基鏈烯基，低級芳烷基，低級芳烷氧基，苯氧基，苯基氨基，低級環(huán)烷氧基，低級N-苯基N-烷基氨基，低級烷基氨基烷氧基，低級烷基氨基烷基氨基，低級雜環(huán)基烷基氨基，和低級N-芳烷基氨基；其中R31是低級烷基；其中R32選自低級烷基和芳基；和其中R33選自氫和低級烷基；或其可藥用鹽。
19.權利要求18的方法，其選自下列化合物或其可藥用鹽αS-[(5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基)氨基]-4-甲氧基-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺；[2-[[2-(二甲氨基)-1S-[(4-碘代苯基)甲基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；[[5-甲基-2-[[2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；[[2-[[2-[乙基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；[[5-甲基-2-[[2-(甲基苯基氨基)-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；[[2-(乙基苯基氨基)-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；[[2-[[2-[乙基(苯甲基)氨基]-1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；[[2-[[1S-[(4-氯苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(2-苯乙基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；[[2-[[2-[(4-氯苯基)甲氨基]-1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；[[5-甲基-2-[[2-[甲基[(3-吡啶基)甲基]氨基]-1S-(苯甲基)-2-氧代乙基]氨基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(甲苯基氨基)-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；[[2-[[2-(乙基苯基氨基)-1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；[[5-甲基-2-[[2-[甲基(2-苯乙基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；αS-[(6-氨基-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基)氨基]-N-乙基-N-(苯甲基)苯丙酰胺；αS-[(6-氨基-8-溴-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基)氨基]-N-乙基-N-(苯甲基)苯丙酰胺；αS-[(6-氨基-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基)氨基]-N-甲基-4-甲氧基-N-(苯甲基)苯丙酰胺；N-[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]吡咯烷-1-乙酰胺；N-[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]吡啶-3-丙酰胺；4-甲氧基-N-甲基-αS-[[5-甲基-4-氧代-6-[[[[[(4-吡啶基)甲基]氨基]羰基]氨基]甲基]-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基)氨基]-N-(苯甲基)苯丙酰胺；N-[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]吡啶-4-丙酰胺；[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸乙酯；[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸2-甲基丙酯；[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸苯甲基酯；[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸苯基酯；[[5-甲基-2-[[2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸乙酯；αS-[[6-[[(2，2-二甲基-1-氧代丙基)氨基]甲基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-4-甲氧基-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺；αS-[[6-[[(3，3-二甲基-1-氧代丁基)氨基]甲基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-4-甲氧基-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺；N-[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]嗎啉-4-乙酰胺；αS-[[6-[[[[4-(二甲氨基)苯基]乙酰基]氨基]甲基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-4-甲氧基-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺；[[2-[[2-[乙基(苯甲基)氨基]-1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-3，1-苯并噁嗪6-基]甲基]氨基甲酸苯甲酯；[[2-[[2-[乙基(苯甲基)氨基]-1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸苯基酯；[[5-甲基-2-[[2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸苯甲酯；N-[[5-甲基-2-[[2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]吡啶-2-甲酰胺；[[2-[[1S-[(4-氯苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸苯甲酯；4-甲氧基-N-甲基-αS-[[5-甲基-6-[[(1-氧代-3-苯基丙基)氨基]甲基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(苯甲基)苯丙酰胺；N-甲基-αS-[[5-甲基-6-[[(1-氧代-3-苯基-2-丙烯基)氨基]甲基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(苯甲基)苯丙酰胺；N-甲基-αS-[[5-甲基-6-[[(1-氧代-3-苯基丙基)氨基]甲基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(苯甲基)苯丙酰胺；αS-[[6-[(乙?；被?甲基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺；[[5-甲基-2-[[2-甲基[(3-吡啶基)甲基]氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪6-基]甲基]氨基甲酸苯甲酯；N-甲基-αS-[[5-甲基-4-氧代-6-[[(1-氧代-3-苯基丙基)氨基]甲基]-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N(3-吡啶基甲基)苯丙酰胺；[[5-甲基-2-[[2-[甲基(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸苯甲酯；N-[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]]噻吩-2-乙酰胺；N-[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]吡啶-2-甲酰胺；[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸苯基酯；[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]氨基甲酸乙酯；N-[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]呋喃-2-甲酰胺；[[5-甲基-2-[[2-[甲基(苯基甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸苯基酯；αS-[[6-[[[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]氨基]甲基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-4-甲氧基-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺；αS-[[6-[[[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]氨基]甲基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺；N-甲基-αS-[[5-甲基-4-氧代-6-[[[(苯基氨基)羰基]氨基]甲基]-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(苯甲基)苯丙酰胺；N-甲基-αS-[[5-甲基-4-氧代-6-[[[(1R-苯基乙基)氨基]羰基]氨基]甲基]-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(苯甲基)苯丙酰胺；N-甲基-αS-[[5-甲基-4-氧代-6-[[[[(苯甲基)氨基]羰基]氨基]甲基]-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(苯甲基)苯丙酰胺；N-甲基-αS-[[5-甲基-6-[[[(甲基苯基氨基)羰基]氨基]甲基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(苯甲基)苯丙酰胺；4-甲氧基-N-甲基-αS-[[5-甲基-4-氧代-6-[[[[(苯甲基)氨基]羰基]氨基]甲基]-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(苯甲基)苯丙酰胺；4-甲氧基-N-甲基-αS-[[5-甲基-4-氧代-6-[[(苯基磺?；?氨基]甲基]-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(苯甲基)苯丙酰胺；4-甲氧基-N-甲基-αS-[[5-甲基-4-氧代-6-[(苯基磺?；?氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(苯甲基)苯丙酰胺；N-甲基-αS-[[5-甲基-4-氧代-6-[[(苯基磺?；?氨基]甲基]-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(苯甲基)苯丙酰胺；αS-[[6-(二甲氨基)-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺；αS-[[6-(二甲氨基)-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-4-甲氧基-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺；αS-[[6-(二甲氨基)-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-乙基-4-甲氧基-N-苯基苯丙酰胺；N-甲基-αS-[[5-甲基-4-氧代-6-[(苯甲基)氨基]3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-N-(苯甲基)苯丙酰胺；αS-[[6-[二(苯甲基)氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]氨基]-4-甲氧基-N-甲基-N-(苯甲基)苯丙酰胺；[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸3-吡啶基甲酯；[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸2-(1-哌啶基)乙酯；[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸2-(4-嗎啉基)乙酯；[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸2-(二甲氨基)乙酯；[[2-[[1S-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代乙基]氨基]-5-甲基-4-氧代-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸(4-吡啶基)甲酯；[[5-甲基-2-[[2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸3-吡啶基甲酯；[[5-甲基-2-[[2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸2-(二甲氨基)乙酯；[[5-甲基-2-[[2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧代-1S-(苯甲基)乙基]氨基]-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-6-基]甲基]氨基甲酸2-(4-嗎啉基)乙酯；Nα-(5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基)-Nε-[(苯基甲氧基)羰基]-L-賴氨酸1，1-二甲基乙酯；N-(5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基)-L-苯丙氨酸甲酯；N-(5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基)-L-色氨酸甲酯；N-(5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基)-L-色氨酸1，1-二甲基乙酯；2-[[2-甲氧基-(1S)-(1-苯基甲基)乙基]氨基]-5-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮；3，5-二碘代-N-(5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基)-L-酪氨酸甲酯；N-(5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基)O-甲基-L-酪氨酸甲酯；N-[6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-L-苯丙氨酸甲酯；N-[6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-O-甲基-L-酪氨酸甲酯；N-[6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-L-噻唑-4-基-丙氨酸甲酯；N-[6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-3，5-二碘代-O-甲基-L-酪氨酸甲酯；N-[6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-4-碘-L-苯丙氨酸甲酯；N-[6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-L-蛋氨酸砜甲酯；N-[6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-L-β-萘基丙氨酸甲酯；M-[6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-3，5-二碘代-L-酪氨酸甲酯；N-[6-[[(甲氧基甲基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-L-苯丙氨酸甲酯；N-[6-[[(2-羧乙基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-L-苯丙氨酸甲酯；N-[6-[[(2-噻吩基甲基)羰基]氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-L-苯丙氨酸甲酯；N-[6-[苯磺?；鵠氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-L-苯丙氨酸甲酯；N-[6-[苯磺?；鵠氨基]-5-甲基-4-氧代-4H-3，1-苯并噁嗪-2-基]-L-丙氨酸甲酯；5-甲基-2-[[(1R)-1-苯乙基]氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮；和5-甲基-6-[[(二甲氨基甲基)羰基]氨基]-2-[[(1S)-苯乙基]氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮。
20.權利要求13的方法，其中病毒感染由皰疹病毒引起。
21.權利要求30的方法，其中病毒感染由CMV，HSV-1或HSV-2引起。
22.權利要求30的方法，其中病毒感染由CMV引起。
全文摘要
本發(fā)明涉及一類治療病毒感染的化合物,其中特別有用的化合物或其可藥用鹽由式Ⅰ定義:其中R－R
文檔編號C07D265/24GK1190963SQ9619562
公開日1998年8月19日 申請日期1996年5月23日 優(yōu)先權日1995年5月24日
發(fā)明者N·阿部德, D·L·弗賴恩, D·P·貝克爾, B·M·巴克斯, 李暉, R·A·諾沙爾, L·A·施雷茨曼, C·I·維拉米爾, M·J·奔內特, J·L·貝德爾, K·維廉斯 申請人:G·D·瑟爾公司