專利名稱：新的喹喔啉－和喹喔啉基烷烴－膦酸的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式(I)的新的喹喔啉-和喹喔啉基烷烴-膦酸
其中R1為游離的或部分酯化的膦?；?，R2和R3各自獨立為氫或脂肪基團，基團R4，R5和R6各自獨立為氫，脂肪烴基團，游離的或醚化的羥基，游離的或醚化的巰基或氧化的游離巰基或氧化的醚化巰基，未取代的或脂肪基取代的氨基，硝基，游離的或酯化的或酰胺化的羧基，氰基，游離的或酰胺化的氨磺?；u素或三氟甲基，和X為二價脂肪基團，和涉及它們的互變異構(gòu)體和/或它們的鹽，涉及含有新化合物的藥物組合物以及涉及它們作為藥物活性成分的應(yīng)用。
游離的或酯化的羧基為例如羧基，低級烷氧羰基，或苯基-低級烷氧羰基，該苯基-低級烷氧羰基為未取代的或被低級烷基，低級烷氧基，羥基，鹵素和/或三氟甲基取代的。
游離的或部分酯化的膦?；鶠槔绲图壨榛Ⅴ；?。
脂肪基團R1和/或R2為例如低級烷基，低級烯基或低級炔基；雖然基團R1O和R2O為例如羥基或低級烷氧基，但也可能為低級烯氧基或低級炔氧基。
雖然脂肪烴基為例如低級烷基或低級烯基，但也可能為低級炔基。
雖然游離的或醚化的巰基或氧化的游離巰基或氧化的醚化巰基為例如巰基，低級烷基巰基，低級鏈烷亞磺?；虻图夋溚榛酋；?，但也可能為低級烯基巰基，低級炔基巰基，低級鏈烯亞磺?；?，低級鏈烯磺?；图夋溔瞾喕酋；虻图夋溔不酋；?br> 未取代的或脂肪取代的氨基為例如氨基或N-單取代或N，N-雙取代-低級烷基氨基。
游離的或酯化的或酰胺化的羧基為例如羧基，低級烷氧羰基；苯基-低級烷氧羰基，該苯基-低級烷氧羰基為未取代的或被低級烷基，低級烷氧基，羥基，鹵素和/或被三氟甲基取代的；氨基甲?；?，N-單-或N，N-雙-低級烷基-氨基甲酰基，或N-苯基氨基甲酰基，或N-苯基-N-低級烷基-氨基甲?；?，各自的苯基為未被取代的或被低級烷基，低級烷氧基，羥基，鹵素和/或被三氟甲基取代。
游離的或酰胺化的氨磺酰基為例如氨磺?；騈-單-或N，N-雙-低級烷基氨磺酰基。
鹵素為例如原子序數(shù)至多為35并包括35的鹵素，例如為氟、氯或溴。
二價脂肪基團為例如低級亞烷基，低級亞烯基或低級亞炔基。
上下文中提到的“低級”基團和化合物被理解為例如具有至多7個碳原子并包括7個碳原子的基團和化合物，優(yōu)選至多4個碳原子并包括4個碳原子的基團和化合物。
雙-低級烷基氨基為例如雙-C1-C4烷基氨基，例如二甲氨基，二乙氨基，二丙氨基，二異丙氨基或二丁氨基。
雙-低級烷基氨基甲?；鶠槔珉p-C1-C4烷基氨基甲?；?，例如二甲基氨基甲?；?，二乙基氨基甲酰基，二丙基氨基甲?；?，二異丙基氨基甲酰基或二丁基氨基甲?；?。
雙-低級烷基氨磺?；鶠槔珉p-C1-C4烷基氨磺酰基，例如二甲基氨磺酰基，二乙基氨磺?；?，二丙基氨磺酰基，二異丙基氨磺?；蚨』被酋；?。
雖然低級烷氧羰基為例如C1-C7烷氧羰基，優(yōu)選為C1-C4烷氧羰基，例如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，異丙氧羰基或丁氧羰基，但也可能為異丁氧羰基，仲丁氧羰基，叔丁氧羰基或戊氧羰基，己氧羰基或庚氧羰基。
雖然低級烷基亞磺?；鶠槔鏑1-C7烷基亞磺酰基，優(yōu)選為C1-C4烷基亞磺?；缂谆鶃喕酋；一鶃喕酋；?，丙基亞磺酰基或丁基亞磺酰基，但也可能為戊基亞磺?；?，己基亞磺?；蚋鶃喕酋；?br> 雖然低級烷基磺?；鶠槔鏑1-C7烷基磺酰基，優(yōu)選為C1-C4烷基磺酰基，例如甲基磺酰基，乙基磺酰基，丙基磺酰基或丁基磺酰基，但也可能為戊基磺酰基，己基磺?；蚋酋；?。
低級烯基亞磺酰基為例如C3-C4烯基亞磺?；?，例如丙-2-烯基亞磺?；蚨?2-烯基亞磺?；?。
低級烯基磺?；鶠槔鏑3-C4烯基磺酰基，例如丙-2-烯基磺酰基或丁-2-烯基磺?；?。
低級鏈烯基為例如C3-C4鏈烯基，例如烯丙基或甲基烯丙基。
低級亞烯基可能是直鏈的或支鏈的并且可能連接在任何希望的位置上，例如，直鏈或支鏈的C2-C7亞烯基，特別是C2-C4亞烯基，例如1，2-亞乙烯基，1，3-丙-2-亞烯基或1，4-丁-2-亞烯基。
低級烯氧基為例如C3-C4烯氧基，例如烯丙氧基或甲基烯丙氧基。
低級炔基為例如C3-C4炔基，例如炔丙基。
低級炔氧基為例如C3-C4炔氧基，例如炔丙氧基。
低級炔硫基為例如C3-C4炔硫基，例如炔丙硫基。
雖然低級烷氧基為例如C1-C7烷氧基，優(yōu)選為C1-C4烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基或丁氧基，但也可能為異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，己氧基或庚氧基。
雖然低級烷基為例如C1-C7烷基，優(yōu)選為C1-C4烷基，例如特別是甲基或，其次是乙基，丙基，異丙基或丁基，但也可能為異丁基，仲丁基，叔丁基或C5-C7烷基，例如戊基，己基或庚基。
雖然低級烷基氨基為例如C1-C7烷基氨基，優(yōu)選為C1-C4烷基氨基，例如特別是甲氨基，乙氨基，丙氨基，異丙氨基或丁氨基，但也可能為異丁氨基，仲丁氨基，叔丁氨基或C5-C7烷氨基，例如戊氨基，己氨基或庚氨基。
雖然低級烷基氨基甲酰基為例如C1-C7烷基氨基甲?；瑑?yōu)選為C1-C4烷基氨基甲?；?，例如甲基氨基甲?；?，乙基氨基甲酰基，丙基氨基甲酰基，異丙基氨基甲酰基，丁基氨基甲?；?，但也可能為異丁基氨基甲?；?，仲丁基氨基甲?；?，叔丁基氨基甲?；駽5-C7烷基氨基甲酰基，例如戊基氨基甲酰基，己基氨基甲?；蚋被柞；?。
低級亞烷基可能是直鏈的或是支鏈的，例如為直鏈的或支鏈的C1-C4亞烷基，例如亞甲基，亞乙基，1，1-或2，2-亞丙基或1，1-或2，2-亞丁基。
低級亞烷基為例如直鏈的C1-C4亞烷基，例如通式-(CH2)n-(1a)的亞烷基，其中n為，例如2，3或4。
低級亞炔基為例如直鏈的C2-C4亞炔基，例如通式-C≡C-(CH2)n-2-(1c)的亞炔基，其中n為例如2，3或4。
低級亞烯基為例如直鏈的C2-C4亞烯基，例如通式-C=C-(CH2)n-2-(1b)的亞烯基，其中n為例如2，3或4。
雖然低級烷基膦?；鶠槔鏑1-C7烷基膦酰基，例如甲基膦?；?，乙基膦酰基，丙基膦酰基，異丙基膦酰基或丁基膦?；?，但也可能為異丁基膦?；俣』Ⅴ；?，叔丁基膦酰基或C5-C7烷基膦?；缥旎Ⅴ；夯Ⅴ；蚋Ⅴ；?。
雖然低級烷硫基為例如C1-C7烷硫基，優(yōu)選為C1-C4烷硫基，例如是甲硫基，乙硫基，丙硫基或丁硫基，但也可能為戊硫基，己硫基或庚硫基。
N-苯基-N-低級烷基-氨基甲?；鶠槔鏝-苯基-N-C1-C4烷基-氨基甲?；?，例如N-甲基-N-苯基-氨基甲?；琋-乙基-N-苯基-氨基甲?；琋-苯基-N-丙基-氨基甲?；騈-丁基-N-苯基-氨基甲?；?br> 苯基-低級烷氧羰基為例如未取代的或C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，羥基，鹵素和/或三氟甲基-取代的苯基-C1-C4烷氧羰基，例如芐氧羰基或α-苯乙氧羰基。
在其中R1和R2兩個基團中1個為氫或二者都是氫的通式(I)的化合物中特別應(yīng)考慮互變異構(gòu)體。通式(I)的這些化合物的互變異構(gòu)體最好用結(jié)構(gòu)式I’，I”或I”’來描述。
通式(I)的化合物可與堿形成鹽，或當(dāng)R4，R5和R6基團中至少1個是未取代的或脂肪族基取代的氨基時，可形成內(nèi)鹽。
與堿形成的通式(I)的化合物的鹽為例如它們與藥用可以接受的堿形成的鹽，這些無毒的金屬鹽衍生自金屬族Ia，Ib，IIa和IIb，例如堿金屬鹽，特別是鈉鹽或鉀鹽，堿土金屬鹽，特別是鈣鹽或鎂鹽，以及還有與氨或有機胺或季銨堿形成的銨鹽，這類堿為例如，隨意的C-羥基化的脂肪胺，特別是單取代，二取代或三取代-低級烷基胺，例如甲胺，乙胺或二乙胺，單取代，二取代或三取代-(羥基-低級烷基)胺，例如乙醇胺，二乙醇胺或三乙醇胺，三(羥甲基)甲基胺或2-羥基-叔丁胺，或N-(羥基-低級烷基)-N，N-二-低級烷基胺或N-(多羥基-低級烷基)-N-低級烷基胺，例如2-(二甲氨基)乙醇或D-葡糖胺，或氫氧化四脂肪烴基銨例如氫氧化四丁銨。
還包括有總鹽，以及依賴于酸性基團數(shù)目的部分鹽，所述的這類鹽為每摩爾通式(I)的酸與1，2或3，優(yōu)選與2個當(dāng)量的堿形成的鹽，或為每摩爾通式(I)的堿與1，2或3，優(yōu)選與1個當(dāng)量的酸形成的鹽。
為了分離或純化目的，也可能用藥用不可接受的鹽。因為只有藥用可接受的鹽，即無毒的鹽可用于治療，因此這類鹽為優(yōu)選。
通式I的化合物具有有價值的藥理性質(zhì)。特別是對于溫血動物的N-甲基-D-天冬氨酸-敏感(NMDA-敏感)的興奮性氨基酸受體，它們具有明顯的選擇性的拮抗作用。例如，這一點可根據(jù)Sills M.，F(xiàn)agg G.，Pozza M.，Angst Ch.，Brundish D.，Hurt S.，Wilusz E.，Williams M.，[3H]CGP39653鼠腦中新的低毫微摩爾親和力的N-甲基-D-天冬氨酸拮抗放射配基.Eur.J.Pharmacol.192，pages 19-24(1991)的實驗方法在體外證明。在該實驗方法中，測定L-3H谷氨酸與NMDA-敏感受體結(jié)合被抑制的程度。50％替換需要的濃度(IC50)在毫微摩爾和低于毫摩爾范圍；也就是說大約為0.0005到1微摩爾濃度。然而，新化合物的NMDA拮抗性質(zhì)還可以在體內(nèi)，例如在小鼠中通過對抗NMDA-誘導(dǎo)的驚厥來說明它們的抑制作用。
由于這些性質(zhì)，通式I的化合物和它們的藥用可以接受的鹽極好地適合于治療對阻斷NMDA-敏感受體有反應(yīng)的病理狀態(tài)，例如局部缺血疾病，例如大腦局部缺血，眼的局部缺血，血管和肌肉痙攣，偏頭痛或局部或一般痙攣，以及特別是驚厥痙攣，例如癲癇。
本發(fā)明的化合物的抗痙攣性質(zhì)，例如可在小鼠中通過加強對電休克或聽原性誘導(dǎo)的驚厥的明確保護作用測定，例如可使用Chapman，et al.，Arzneimittel-Forsch.34，1261(1984)建立的電休克小鼠模型或?qū)嶒灧椒ā＠缭陔娦菘诵∈竽Ｐ椭?，本發(fā)明的化合物腹膜內(nèi)給藥的ED50大約為1至10mg/kg。
作為本發(fā)明提供的化合物治療偏頭痛基礎(chǔ)的合適性的抗痙攣性，例如可以根據(jù)R.Marannes et al.，Brain Res.457，226(1988)的實驗方法，通過大鼠的抑郁-抑制作用來證實。在那個模型中，在劑量范圍大約為3-30mg/kg，i.p時，本發(fā)明提供的化合物降低“傳播抑郁”閾，減小它的周期。
本發(fā)明特別涉及通式(I)的化合物，其中R1為低級烷基膦?；?，R2和R3各自獨立為氫，低級烷基，低級烯基或低級炔基，例如炔丙基，基團R4，R5和R6各自獨立為氫，低級烷基，低級烯基，低級炔基，羥基，低級烷氧基，低級烯氧基，低級炔氧基，巰基，低級烷基硫基，低級烷基亞磺酰基，低級烷基磺酰基，低級烯基硫基，低級炔基硫基，低級烯基亞磺酰基，低級烷基磺酰基，氨基，低級烷基氨基，二低級烷基氨基，硝基，羧基，低級烷氧羰基；未取代的或低級烷基-，低級烷氧基-，羥基-，鹵素-和/或三氟甲基-取代的苯基-低級烷氧羰基；氨基甲?；?，低級烷基氨基甲酰基，二-低級烷基氨基甲?；?；苯基氨基甲?；騈-苯基-N-低級烷基氨基甲?；?，每個基團中的苯基是未取代或被低級烷基，低級烷氧基，羥基，鹵素和/或三氟甲基取代；氰基，膦酰基，低級烷基膦?；?，二-低級烷基膦?；?，鹵素或三氟甲基，X為低級亞烷基，低級亞烯基或低級亞炔基，以及涉及它們的互變異構(gòu)體和/或它們的鹽。
本發(fā)明首先涉及通式(I)的下述化合物，其中R1為膦?；琑2和R3各自獨立為氫或C1-C4烷基，例如甲基或乙基，基團R4，R5和R6各自獨立為氫，C1-C4烷基，例如甲基或乙基，C1-C4烷氧基，例如甲氧基或乙氧基，C1-C4烷硫基，例如甲硫基，氨基，硝基，羧基，C1-C4烷氧羰基，例如甲氧羰基或乙氧羰基，氨基甲?；珻1-C4烷基氨基甲?；?，例如甲基氨基甲?；?，二-C1-C4烷基氨基甲?；缍谆被柞；?，鹵素或三氟甲基，和X為C1-C4亞烷基，例如亞甲基，亞乙基，1，1-亞丙基或2，2-亞丙基或1，1-亞丁基或2，2-亞丁基，C1-C4亞烷基，例如通式-(CH2)n-(Ia)的基，或C2-C4亞烯基，例如通式-CH＝CH-(CH2)n-2-(Ib)的基，或C2-C4亞炔基，例如通式-C≡C-(CH2)n-2-(Ic)的基，在各種情況下，n例如都為2，3，或4，以及涉及它們的互變異構(gòu)體和/或它們的鹽。
本發(fā)明尤其涉及通式(I)的化合物，其中R1為膦?；?，R2為氫或C1-C4烷基，例如甲基或乙基，R3為氫，基團R4，R5和R6各自獨立為氫，C1-C4烷基，例如甲基或乙基，硝基，鹵素或三氟甲基，和X為C1-C4亞烷基，例如亞甲基或亞乙基，或通式-(CH2)n-(Ia)，-CH＝CH-(CH2)n-2-(Ib)或-C≡C-(CH2)n-2-(Ic)的基團，在各種情況下，n為2，3，或4，以及涉及它們的互變異構(gòu)體和/或它們的鹽。
本發(fā)明特別涉及實施例中提到的通式(I)的化合物和它們的鹽，尤其是它們的藥用可以接受的鹽。
制備本發(fā)明化合物的方法包括從通式II的化合物脫除膦?；谋Ｗo基，和如果需要，脫除基團RB和/或RC
其中RA為保護的膦?；琑B為基團R2或羥基保護基，RC為基團R3或羥基保護基，并且R4，R5和R6定義同上，如果需要，將得到的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)椴煌耐ㄊ?I)的化合物，分離根據(jù)本方法得到的異構(gòu)體的混合物，得到它們的成分，分離特殊優(yōu)選的異構(gòu)體和/或?qū)⒏鶕?jù)本方法得到的游離化合物轉(zhuǎn)變?yōu)辂}，或?qū)⒏鶕?jù)本方法得到的鹽轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的游離化合物。
合適的膦酰基保護基和羥基保護基是文獻中已知的習(xí)慣用的膦?；?和羥基-保護基。保護的膦?；鵕A特別是以酯的形式，例如以酯化的膦?；问剑缍?低級烷基膦?；蛭慈〈幕虻图壨榛?，低級烷氧基-，鹵素-和/或硝基-取代的二苯基-或二芐基-膦?；?。合適的保護的羥基RB和RC為，除基團R1和R2外，尤其為甲硅烷基，例如三-低級烷基硅基，例如三甲基硅基，還有未取代的或低級烷基-，低級烷氧基-，鹵素-和/或硝基-取代的苯基或芐基。
提到的保護基用習(xí)慣的方式脫除，例如用溶劑解法或氫解脫除。
例如，通式II的化合物，其中RA為酯化的膦?；琑B為不是氫的R2基團，RC為不是氫的R3基團，用酸水解得到例如R1為膦?；?，R2和R3為氫的通式I的化合物。酸水解試劑為例如礦酸，例如氫鹵酸或硫酸，如果必要可與象醋酸一類的質(zhì)子溶劑混合。這類試劑為例如大約30％到大約35％的氫溴酸的醋酸溶液，例如大約35％濃氫氯酸與醋酸的混合物或等量的例如35％濃氫氯酸或濃硫酸，水和醋酸的混合物。反應(yīng)有利地在高溫下進行，例如在大約80℃至大約120℃的溫度范圍里進行，例如在沸騰溫度進行反應(yīng)。
然而，也可能按常規(guī)方式控制反應(yīng)，以便象二-低級烷基膦?；@類酯化的膦?；徊糠秩軇┙獾降图壨榛Ⅴ；襟E，和/或RB和RC中只有1個羥基保護基被脫除。例如，RA為酯化的膦?；?，RB為不是氫的R2基團，RC為不是氫的R3基團的通式II的化合物先與三-低級烷基鹵化硅烷或六甲基二硅氮烷反應(yīng)，后與低級烷基醇，低級烯基醇或低級炔基醇反應(yīng)，得到通式I的化合物，其中R1為膦酰基，R3為氫，R2為低級烷基，低級烯基或低級炔基。與甲硅烷基化合物反應(yīng)有利地在鹵化烴例如在二氯甲烷中進行，進一步與醇的反應(yīng)有利地在水的存在下進行。
制備X為低級亞烷基的通式II的原料的方法例如如下在通式III的化合物中
其中R4，R5，R6和X定義同上，硝基按常規(guī)方法還原為氨基，例如在象Raney鎳一類的氫化催化劑的存在下氫化；得到的通式IV的化合物
按常規(guī)方式與草酸或它的活潑衍生物如草酸二酯反應(yīng)，例如與草酸二乙酯反應(yīng)；得到的通式V的喹喔啉-2，3-二酮中
氧代基用常規(guī)方法轉(zhuǎn)變，例如與三氯氧化磷和/或五氯化磷反應(yīng)，隨后與通式R2-OH(VIa)或R3-OH(VIb)的醇反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?OR2或-OR3基團；在得到的通式VII的化合物中
基團-X-H按常規(guī)方式鹵化，例如用N-溴琥珀酰亞胺在相應(yīng)的苯并環(huán)的α位上鹵化，以及為了制備RA為酯化的膦酰基，例如二-低級烷基膦?；耐ㄊ絀I的化合物，得到的通式VIII的化合物
其中Hal為鹵素，例如為溴，與亞膦酸三酯反應(yīng)，如與亞磷酸三-低級烷基酯反應(yīng)，例如與亞磷酸三甲酯或三乙酯反應(yīng)。
在合成通式II的化合物的這種方法中，導(dǎo)入不是氫的取代基R4，R5和/或R6優(yōu)選在通式III的中間體步驟進行。
制備其中X為二價脂肪烴基X’(不為低級亞烷基alkylidene)，例如，X’為下述通式的基團-(CH2)n-(Ia)，-CH＝CH-(CH2)n-2-(Ib)or-C≡C-(CH2)n-2-(Ic)其中n為2，3或4的通式II的化合物，例如可以通過通式IX的化合物
按常規(guī)方法與通式X的化合物
例如在鈀/三苯基膦的存在下，有利地在二甲基甲酰胺中反應(yīng)制備，反應(yīng)溫度為大約80℃至大約120℃，如果需要，在得到的通式XI的化合物中
按常規(guī)方法還原環(huán)外三鍵為雙鍵或單鍵，例如用催化氫化的方法，優(yōu)選在鈀碳的催化下還原；按常規(guī)方法鹵化得到的通式XII的化合物
例如與導(dǎo)入鹵素的試劑反應(yīng)，例如與1，1’-羰基二咪唑反應(yīng)，隨后將咪唑基團季銨化，例如通過低級烷基鹵化物的途徑季銨化，得到的通式XIII的鹵素化合物
進一步按常規(guī)方法，例如如上所述與導(dǎo)入基團RA的試劑反應(yīng)，例如與亞膦酸三酯反應(yīng)，如與亞磷酸三-低級烷基酯反應(yīng)，如與亞磷酸三甲酯或三乙酯反應(yīng)。該方法特別適合于制備其中RA為酯化的膦酰基，例如為二-低級烷基膦?；?，n為3或4的通式II的化合物。
制備其中X為通式-CH＝CH-(Ic1)或Ia的基團的通式II的化合物時，例如用通式VIII或XIII的化合物作為原料，按常規(guī)方法將末端鹵甲基轉(zhuǎn)變?yōu)榧柞；?，例如與2-硝基丙烷在醇溶液中反應(yīng)，得到的醛按常規(guī)方法與甲烷二膦酸四-低級烷基酯反應(yīng)，形成相應(yīng)的通式XVI的化合物
如果需要，環(huán)外雙鍵氫化成單鍵。得到的中間體中X有至少1個氫原子在相應(yīng)的苯并環(huán)的α-位上，即為1，1-低級亞烷基，例如亞甲基，用常規(guī)方法轉(zhuǎn)變該中間體，例如與堿金屬二硅疊氮化物(如四甲基二硅疊氮鈉)反應(yīng)，然后與烷基化試劑反應(yīng)，例如與通式R-I的低級碘代烷反應(yīng)，轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的X為低級亞烷基的通式化合物，例如通式＞X-R或-X(R)-R，該基團通過鏈部件鍵合。
根據(jù)該方法可得到的化合物可用常規(guī)方法轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?I)的其它化合物。
例如其中R1為部分酯化的膦?；耐ㄊ?I)的化合物可用常規(guī)方法水解形成相應(yīng)的其中R1為膦?；耐ㄊ降幕衔?。
此外，其中R2和/或R3為脂肪基團的通式I的化合物可用常規(guī)方法溶劑解，形成相應(yīng)的其中R2和/或R3為氫的通式I的化合物，或形成相應(yīng)的通式I”’的互變異構(gòu)體，例如如上所述除去羥基保護基RB和R2C基團。相反，其中R2和/或R3為氫的通式I的化合物，或通式I’，I”和/或I”’的它們的互變異構(gòu)體可通過常規(guī)方法導(dǎo)入脂肪基團，例如與強的鹵化試劑(如氯化氧磷和/或五氯化磷)反應(yīng)，然后與脂肪醇反應(yīng)，轉(zhuǎn)變?yōu)槠渲蠷2和/或R3為脂肪基團的相應(yīng)的通式I的化合物，或轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的通式I’，I”或I”’的互變異構(gòu)體。
此外，得到的其中R4，R5和R6中至少1個基團為醚化的巰基，例如低級烷基巰基的通式I的化合物可按常規(guī)方法氧化為相應(yīng)的其中R4，R5和/或R6為氧化的醚化巰基，例如低級烷基亞磺?；虻图壨榛酋；耐ㄊ絀的化合物。
此外，在R4，R5和R6至少一個基團為氫的通式I的化合物中，氫原子可被不為氫的R4，R5或R6置換。例如按常規(guī)方法進行鹵化，硝化或引入低級鏈酰基，例如，通過與活潑的低級鏈烷酸衍生物例如與低級鏈酰氯，在三氯化鋁的存在下，優(yōu)選在鹵化烴中反應(yīng)，如果需要在沸點溫度下可引入低級鏈酰基。此外，按常規(guī)方法例如通過還原可將硝基轉(zhuǎn)變?yōu)榘被?；可按常?guī)方法例如通過氫解除去鹵原子。
可按已知的方法將得到的鹽轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x的化合物，例如，通過與堿例如堿金屬氧化物，金屬的碳酸鹽或金屬的碳酸氫鹽，或在開始提到的其它成鹽的堿反應(yīng)，或與酸例如礦酸，例如與鹽酸，或在開始提到的其它成鹽的酸反應(yīng)，可將鹽轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x化合物。
可按已知的方法將得到的鹽轉(zhuǎn)變?yōu)椴煌柠}，例如酸加合鹽通過與適當(dāng)?shù)牟煌岬慕饘冫}(如鈉鹽，鋇鹽或銀鹽)在適當(dāng)溶劑中反應(yīng)，生成的無機鹽不溶于該溶劑，因而可從反應(yīng)平衡中除去，堿鹽用游離酸游離，并再轉(zhuǎn)變?yōu)辂}。
通式I的化合物，包括它們的鹽，還可以水合物的形式得到，或可包括用于結(jié)晶的溶劑。
從新化合物的游離形式和它們的鹽的形式之間密切關(guān)系的角度看，上下文中指的游離化合物和它們的鹽被理解為還分別包括相應(yīng)的鹽和游離的化合物是適當(dāng)和有利的。
按已知的方法例如通過層析和/或分步結(jié)晶，根據(jù)以組成之間理化性質(zhì)的差異可將得到的非對映異構(gòu)體混合物和外消旋體混合物分離為純的非對映異構(gòu)體或外消旋體。
得到的外消旋物還可根據(jù)已知的方法拆分為旋光對映體，例如用旋光活性溶劑重結(jié)晶，或借助于微生物，或?qū)⒌玫降姆菍τ钞悩?gòu)體混合物或外消旋體與光學(xué)活性輔助化合物反應(yīng)，例如在依賴于存在于通式I化合物中的酸性，堿性或可修飾的功能基團與光學(xué)活性的酸，堿或光學(xué)活性的醇反應(yīng)，形成非對映異構(gòu)的鹽混合物或功能基衍生物，例如酯，將它們分離為非對映異構(gòu)體，從這些非對映異構(gòu)體可用合適的常規(guī)方法分離出需要的對映異構(gòu)體。與該目的適合的堿，酸和醇為，例如光學(xué)活性生物堿，如馬錢子堿，辛可寧或番木鱉堿，或D-或L-(1-苯基)乙胺，3-(2-甲基哌啶)，麻黃堿，苯異丙胺以及類似的可合成得到的堿，光學(xué)活性的羧酸或磺酸，例如奎尼酸或D-或L-酒石酸，D-或L-二-鄰甲苯甲酰基酒石酸，D-或L-蘋果酸，D-或L-扁桃酸或D-或L-樟腦磺酸，以及光學(xué)活性的醇，例如冰片或D-或L-(1-苯基)乙醇。
本發(fā)明還涉及該方法的一些其他形式，即根據(jù)這些方法形式在該方法任何步驟中可作為中間體得到的化合物被用作原料，并進行剩余的步驟，或原料以鹽的形式使用，或特別是該原料是在反應(yīng)條件下形成的。
本發(fā)明還涉及已經(jīng)特別開發(fā)為制備本發(fā)明的化合物的新的原料，例如通式XVII的化合物
其中基團R4，R5和R6各自獨立為氫，脂肪烴基團，游離的或醚化的羥基，游離的或醚化的巰基或氧化的游離巰基或氧化的醚化巰基，未取代的或脂肪烴基取代的氨基，硝基，游離的或酯化的或酰胺化的羧基，氰基，游離的或酰胺化的氨磺?；?，鹵素或三氟甲基，RB為基團R2或羥基-保護基，例如為低級烷氧基或苯基-低級烷氧基，RC為基團R3或羥基-保護基，例如為低級烷氧基或苯基-低級烷氧基，和RD為下列通式基團-(CH2)n-RE(XVIIa)，-(CH2)n-1-CH＝O(XVIIb)，-C≡C-(CH2)n-2-RE(XVIIc)，-C≡C-(CH2)n-2-CH＝O(XVIId)，-CH＝CH-(CH2)n-2-RE(XVIIe)，或-CH＝CH-(CH2)n-2-CH＝O(XVIIf)其中RE為游離的或活潑的酯化羥基，例如羥基，鹵素，低級烷基磺酰氧基，或未取代的，或低級烷基-，鹵素-，和/或硝基-取代的苯磺酰氧基或萘磺酰氧基，以及n為2，3或4，特別涉及導(dǎo)致在開始描述的作為優(yōu)選的通式I的化合物的一組原料，涉及制備它們的方法以及涉及它們作為中間體的應(yīng)用。
本發(fā)明還涉及包含本發(fā)明的化合物或藥用可以接受的它們的鹽作為活性成分的藥物組合物，以及制備它們的方法。
本發(fā)明的藥物組合物，包含本發(fā)明的化合物或藥用可以接受的它們的鹽，該組合物經(jīng)腸的，例如口服，還有直腸以及非腸道途徑給藥于溫血動物，組合物只有藥理活性成分或一起還有藥用可以接受的載體?；钚猿煞值娜談┝咳Q于年齡和個體情況以及給藥方式。
例如新的藥物組合物包括從大約10％到大約80％，優(yōu)選包括大約20％到大約60％活性成分。例如本發(fā)明的藥物組合物經(jīng)腸道或非腸道給藥的是例如糖錠劑， 片劑，膠囊或栓劑，還有安瓿那些單位劑型。它們用已知的方法制備，例如按照常規(guī)混合，制粒，調(diào)制，溶解或冷凍干燥過程。例如用于口服的藥物組合物的獲得可通過將活性成分與固相載體混合，隨意將得到的混合物制粒，如果希望或必須，在加入適當(dāng)?shù)馁x形劑之后，將混合物或顆粒加工成片或糖錠劑核。
特別適合的載體是如糖類填料，例如乳糖，蔗糖，甘露糖醇或山梨糖醇，纖維素制劑和/或磷酸鈣，例如磷酸三鈣或磷酸氫鈣，還有以及黏合劑，例如使用淀粉糊，例如玉米，小麥，大米或土豆淀粉，明膠，黃蓍膠，甲基纖維素和/或聚乙烯吡咯烷酮，如果需要崩解劑，例如可用上面提到的淀粉，還有羧甲基淀粉，交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮，瓊脂，藻酸或它們的鹽，例如藻酸鈉。特別的賦形劑是流動劑，流動調(diào)節(jié)劑和潤滑劑，例如硅酸，滑石粉，硬脂酸或它們的鹽，例如硬脂酸鎂或鈣，和/或聚乙二醇。為糖錠劑核提供適當(dāng)隨意的腸包衣，涂層，特別使用的有含阿拉伯膠，滑石粉，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇和/或二氧化鈦的濃糖溶液，或在適當(dāng)有機溶劑或溶劑混合物中的包衣溶液，或?qū)τ谀c包衣的制劑的適當(dāng)?shù)睦w維素制劑溶液，例如鄰苯二甲酸乙?；w維素或鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素。染料或顏料可加到片上或糖錠劑包衣中，例如用于鑒別目的或表明活性成分的不同劑量。
其它口服服用的藥物組合物為硬質(zhì)明膠膠囊以及還有軟質(zhì)膠囊，一種含有明膠和增塑劑的封口膠囊，例如甘油或山梨糖醇增塑劑。硬質(zhì)明膠膠囊可含有以顆粒形式存在的活性成分，例如，以與乳糖一類的填料，淀粉一類的黏合劑，和/或滑石粉或硬脂酸鎂等流動劑和如果需要還可以含穩(wěn)定劑。在軟質(zhì)膠囊中，活性成分優(yōu)選溶解在或懸浮在例如脂肪油，石蠟油或液體聚乙二醇一類的適當(dāng)?shù)囊后w中，類似地亦可能加入穩(wěn)定劑。
例如，合適的經(jīng)直腸內(nèi)給藥的藥物組合物是由活性成分與栓劑基質(zhì)混合構(gòu)成的栓劑。合適的栓劑基質(zhì)是，例如天然的或合成的甘油三酯，石蠟烴類，聚乙二醇或高級鏈烷醇。還可用由活性成分與基質(zhì)混合組成的明膠直腸內(nèi)膠囊。合適的基質(zhì)為例如液體甘油三酯，聚乙二醇或石蠟烴類。
對于非腸道給藥，活性成分以水溶形式的水溶液，例如在水溶性的鹽的形式。還有活性成分的懸浮液，例如相應(yīng)的油的注射懸浮液特別合適，使用了合適的親脂溶劑或賦形劑，例如脂肪油，如芝麻油，或合成的脂肪酸酯，例如油酸乙酯或甘油三酯，或含有增加黏度物質(zhì)的水性注射懸浮液，例如羧甲基纖維素鈉，山梨醇和/或葡萄糖，以及還有隨意的穩(wěn)定劑。
活性成分的劑量取決于溫血動物的種類，年齡以及個體情況，還取決于給藥的方式。正常情況下，估計體重大約75kg的病人每天口服劑量大約為10mg到大約500mg。
下面的實施例用于說明本發(fā)明；給定的溫度是攝氏度，壓力為毫巴。
實施例17-溴-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹喔啉-5-基甲烷膦酸0.68g(1.62mmol)的7-溴-2，3-二甲氧基-喹喔啉-5-基甲烷亞膦酸二乙酯在20ml 33％的溴化氫的醋酸溶液中在130℃加熱15分鐘。反應(yīng)混合物冷至室溫，加入80ml乙醚，攪拌30分鐘。過濾晶形沉淀，用乙醚洗滌，干燥，得標題化合物；m.p.＞300℃；1H-NMR(300MHz)，在DMSO-d6中；δ(ppm)＝12.02(s，1H)；11.30-11.70(m，1H)；7.18(m，2H)；3.32(d，2H，J＝22.5Hz)。
原料可按如下方法制備，例如a)7-溴-5-甲基-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹喔啉22.6ml(440mmol)d溴滴加到55.7g(366mmol)2-甲基-6-硝基-苯胺與500ml醋酸溶液形成懸浮液。該懸浮液在室溫下攪拌1小時，傾到2000ml的冰-水中，抽濾。用水洗滌，干燥得到橙色固體。將40g該固體溶解在600ml的乙醇中，加入6g Raney鎳，在氫氣下振搖直到吸收了12300ml的氫氣。用硅藻土濾掉催化劑，濾餅用乙醇充分洗滌。合并濾液和洗滌液，減壓蒸發(fā)濃縮。蒸發(fā)殘留物溶到1000ml 2N鹽酸中，加入3l.15g(346mmol)草酸，加熱回流過夜。然后反應(yīng)混合物冷至室溫，傾到1000ml的冰-水中，抽濾，用水洗滌，干燥。得到的固體置于少量丙酮中成泥漿狀，攪拌30分鐘，再抽濾，先用丙酮洗滌，然后用乙醚洗滌，干燥，得標題化合物，為帶褐色的固體，m.p.＞300℃；1H-NMR(200MHz)在DMSO-d6中；δ(ppm)＝11.95(s，1H)；11.31(s，1H)；7.13(s，2H)；2.32(s，3H)。
b)7-溴-2，3-二甲氧基-喹喔啉-5-基甲烷膦酸二乙酯38.13g(149.5mmol)的7-溴-5-甲基-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹喔啉與68.5g(329mmol)的五氯化磷小心混合，研細，在磺化燒瓶中慢慢加熱到160℃，于是三氯氧磷開始蒸餾出來。反應(yīng)混合物再慢慢加熱到200℃直到不再有三氯氧磷分出，然后冷卻，傾到2000ml的水中。抽濾已經(jīng)分離出來的沉淀，用水洗滌，干燥，然后溶入2000ml二氯甲烷中并過濾。過濾的殘留物用二氯甲烷洗滌，合并濾液，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)濃縮并干燥，得25g7-溴-2，3-二氯-5-甲基-喹喔啉，為帶褐色固體，該固體置于300ml甲醇中制成泥漿。227mmol甲醇鈉與47ml甲醇的溶液加到上述泥漿中。加熱回流3小時，除去過量的甲醇，留下的產(chǎn)品在500ml乙酸乙酯和500ml水之間分配。水溶液相再用500ml乙酸乙酯振搖萃取。有機相依次用300ml水和300ml飽和的氯化鈉水溶液洗滌，合并有機相，硫酸鎂干燥。蒸發(fā)濃縮，用甲醇析晶得16.39g 7-溴-2，3-二甲氧基-5-甲基-喹喔啉，為白色結(jié)晶。14.72g這種結(jié)晶，10.6g(59.6mmol)N-溴代琥珀酰亞胺和0.86g(5.2mmol)AIBN在300ml四氯甲烷中加熱回流4小時。過濾后，過濾殘留物用四氯甲烷洗滌，合并的濾液蒸發(fā)濃縮。在氮氣保護下，蒸發(fā)的殘留物(7-溴-2，3-二甲氧基-5-溴甲基-喹喔啉)在亞膦酸三乙酯中加熱回流15小時。除去過量的亞膦酸三乙酯，殘留物在硅膠柱上層析純化，乙酸乙酯作為洗脫液，得到標題化合物；1H-NMR(200MHz)在DMSO-d6中；δ(ppm)＝7.8(m，1H)；7.65(s，1H)；4.03(s，3H)；3.96(m，4H)；3.75(d，2H，J＝22.5Hz)；1.10(t，6H，J＝7Hz)。
實施例22，3-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹喔啉-5-基甲烷膦酸4.21g(10.8mmol)的7-溴-2，3-二甲氧基-喹喔啉-5-基甲烷膦酸二甲酯與1.2g三乙胺溶解在100ml甲醇中，加入0.4g鈀/碳，反應(yīng)混合物在氫氣下攪拌，直到吸收了258毫升氫氣。濾掉催化劑，用甲醇洗滌，蒸發(fā)濃縮至干。殘留物溶解在20ml醋酸中；加入20ml水和20ml濃鹽酸，加熱回流24小時。反應(yīng)混合物冷至室溫，傾到200ml水中，抽濾，用水，丙酮和乙醚洗滌，干燥，得到標題化合物，為灰白色結(jié)晶；m.p.＞280℃；1H-NMR(200MHz)在DMSO-d6中；δ(ppm)＝12.0(s，1H)；11.6-11.1(m，1H)；7.03(m，3H)；3.30(d，2H，J＝20Hz)。
原料可按如下方法制備，例如a)7-溴-2，3-二甲氧基-喹喔啉-5-基甲烷膦酸二甲酯16.39g(57.9mmol)7-溴-2，3-二甲氧基-5-甲基-喹喔啉，11.2g(60.8mmol)N-溴代琥珀酰亞胺和0.514g(3.13mmol)AIBN在300ml四氯甲烷中加熱回流4小時，過濾后，過濾殘留物用二氯甲烷洗滌。合并的濾液依次用500ml 1N鹽酸和飽和氯化鈉溶液振搖萃取。水溶液相用二氯甲烷振搖萃取，合并所有的有機相，硫酸鎂干燥，蒸發(fā)濃縮。得到21.0g固體。15.7g得到的固體溶解在200ml亞磷酸三甲酯中，加熱至回流過夜。然后除去過量的亞磷酸三甲酯，殘留物在硅膠柱上層析純化，乙酸乙酯作為洗脫液，得到標題化合物；1H-NMR(300MHz)在DMSO-d6中；δ(ppm)＝7.83(m，1H)；7.66(s，1H)；4.08(s，3H)；4.05(m，3H)；3.87-3.58(m，8H)。
實施例37-溴-6-硝基2，3-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹喔啉-5-基甲烷膦酸5.43g(13.9mmol)7-溴-2，3-二甲氧基-喹喔啉-5-基甲烷膦酸二甲酯和1.45g(18.0mmol)硝酸銨在10ml等量的二氯甲烷和三氯甲烷的混合液中在60℃加熱，然后在1小時過程中滴加15.15g(72.2g)醋酐。反應(yīng)混合物攪拌3小時，冷至室溫，用200ml水振搖萃取1次和每次用200ml飽和碳酸氫鈉溶液振搖萃取2次。水溶液相每次用200ml二氯甲烷反萃取。合并的有機相用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)濃縮。殘留物在硅膠層析柱上純化，先用乙酸乙酯洗脫，然后用乙酸乙酯/乙醚(10∶1)洗脫，用甲醇析晶。得到的7-溴-6-硝基2，3-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹喔啉-5-基甲烷膦酸二甲酯溶解在5ml醋酸，5ml水和5ml濃鹽酸中，加熱至回流24小時。反應(yīng)混合物冷至室溫，蒸發(fā)濃縮至干，用乙醇/乙醚析晶，得到結(jié)晶狀標題化合物；m.p.＞250℃；1H-NMR(300MHz)在DMSO-d6中；δ(ppm)＝12.28(s，1H)；11.70(s，1H)；7.36(d，1H，J＝3.75Hz)；3.34(d，2H，J＝22.5Hz)。
實施例41-(7-溴-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹喔啉-5-基)乙烷膦酸在-20℃將5.23ml的1摩爾六甲基硅基疊氮化鈉的四氫呋喃溶液滴加到1.86g(4.76mmol)7-溴-2，3-二甲氧基-喹喔啉-5-基甲烷膦酸二甲酯與20ml四氫呋喃的溶液中。20分鐘后，加入6.75g(47.6mmol)碘甲烷，反應(yīng)混合物加熱回流3小時，用100ml飽和氯化銨溶液消化，每次用200ml乙酸乙酯振搖萃取，萃取2次。合并萃取液，在硫酸鎂上干燥，蒸發(fā)濃縮至干，在硅膠層析柱上純化，先用乙酸乙酯洗脫，然后用乙酸乙酯/乙醚(10∶1)洗脫。用甲醇/乙醚析晶得到標題化合物；m.p.＞300℃；1H-NMR(200MHz)在DMSO-d6中；δ(ppm)＝12.02(s，1H)；11.90-11.60(s，1H)；7.30(m，1H)；7.19(m，1H)；3.68(qd，1H，J1＝7.5Hz，J2＝22.5Hz)；1.39(dd，3H，J1＝7.5Hz，J2＝17.5Hz)。
實施例57-溴-3-甲氧基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹喔啉-5-基甲烷膦酸7.47g(48.8mmol)三甲基溴硅烷在0°滴加到1.91g(4.88mmol)7-溴-2，3-二甲氧基-喹喔啉-5-基甲烷膦酸二甲酯與25ml二氯甲烷的溶液中。反應(yīng)混合物回溫至室溫并攪拌過夜。除去二氯甲烷和過量的三甲基溴硅烷，殘留物在室溫，0.1torr干燥3小時。殘留物溶解在20ml甲醇中，加入0.3ml水，攪拌3小時。抽濾分離出來的沉淀，用甲醇和乙醚洗滌，干燥，得到標題化合物；m.p.245-250℃；1H-NMR(200MHz)在DMSO-d6中；δ_ppm)＝12.40(s，1H)；7.38(m，1H)；7.26(m，1H)；3.99(s，3H)；3.42(d，2H，J＝22.5Hz)。
實施例67-溴-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹喔啉-5-基乙酸氰化四丁基銨加到2.35g(6.5mmol)7-溴-2，3-二甲氧基-5-溴甲基-喹喔啉與40ml水和40ml二氯甲烷的溶液中，反應(yīng)化合物攪拌過夜。分離有機相，用水洗滌。水溶液相用二氯甲烷反萃取。合并有機相，硫酸鎂干燥，蒸發(fā)濃縮。蒸發(fā)殘留物用硅膠柱層析純化，用己烷/乙酸乙酯(先用20∶1，然后用15∶1，最后用10∶1)洗脫，溶入四氫呋喃中。加入5ml2N鹽酸，加熱至回流過夜。反應(yīng)混合物冷至室溫，傾到50ml水中，抽濾，用水洗滌，干燥。過濾殘留物加到3ml水中制成泥漿；加入3ml醋酸和3ml濃硫酸，加熱至回流反應(yīng)5小時。反應(yīng)混合物冷至室溫，傾到50ml冰-水中，過濾，用水洗滌，干燥，得標題化合物；m.p.＞280℃；1H-NMR(200MHz)在DMSO-d6中；δ(ppm)＝12.05(s，1H)；11.57(s，1H)；7.22(m，2H)；3.86(s，2H)。
實施例73-(7-氯-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹喔啉-5-基)丙烷膦酸0.584g(1.45mmol)3-(7-氯-2，3-二甲氧-喹喔啉-5-基)丙烷膦酸二乙酯在25ml 33％的氫溴酸的醋酸溶液中在110°加熱20分鐘。反應(yīng)混合物冷至室溫，加入80ml乙醚，進行攪拌30分鐘。濾出結(jié)晶型沉淀，用乙醚洗滌并干燥，得標題化合物；m.p.220-222℃。
原料例如可按如下方法制備a)5-碘-2，3，7-三氯-喹喔啉406.9g(1.953mol)五氯化磷加到195.9g(0.93mol)7-氯-5-碘-喹喔啉-二酮與1200ml氯化氧磷的混合物中，反應(yīng)混合物回流攪拌18小時。150℃溫度下蒸餾掉反應(yīng)混合物中過量的氯化氧磷。殘留物傾到6000ml冰-水中，得到的懸浮液攪拌2小時，抽濾，用大量水洗滌。過濾的殘留物在60℃真空干燥，得淺棕色5-碘-2，3，7-三氯-喹喔啉粗結(jié)晶，可不經(jīng)純化直接用于反應(yīng)。
b)7-氯-2，3-二甲氧基-5-碘-喹喔啉在室溫下205g(0.828mol)5-碘-2，3，7-三氯-喹喔啉加到2255ml甲醇中，加入463.9ml大約5.4摩爾甲醇鈉的甲醇溶液。然后反應(yīng)混合物回流18小時。反應(yīng)混合物冷至0℃，懸浮液抽濾。過濾殘留物用甲醇洗滌，60℃真空干燥，粗產(chǎn)物用乙醚連續(xù)萃取純化，得7-氯-2，3-二甲氧基-5-碘-喹喔啉，熔點為94-96℃。
c)3-(7-氯-2，3，-二甲氧基-喹喔啉-5-基)-丙-2-炔-1-醇12.9g(36.8mmol)7-氯-2，3-二甲氧基-5-碘-喹喔啉，7.6ml(128.4mmol)炔丙基醇，2.1g(3mmol)雙(三苯基膦)二氯化鈀，6.6ml(47.4mmol)三乙胺和0.34g(1.8mmol)碘化亞銅加到125ml二甲基甲酰胺中并在70℃的浴溫中加熱。反應(yīng)混合物在該溫度下攪拌3.5小時，然后冷卻至室溫。加入乙酸乙酯，反應(yīng)混合物用水，1N鹽酸和飽和食鹽水萃取。水相用乙酸乙酯洗滌。合并有機相，硫酸鈉干燥。抽濾，濃縮。粗產(chǎn)品用硅膠柱層析純化，用己烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脫，得棕色結(jié)晶熔點為137-140℃的3-(7-氯-2，3-二甲氧基-喹喔啉-5-基)-丙-2-炔-1-醇。
d)3-(7-氯-2，3，-二甲氧基-喹喔啉-5-基)-丙-1-醇2.05g(7.36mmol)的3-(7-氯-2，3，-二甲氧基-喹喔啉-5-基)-丙-2-炔-1-醇在20ml四氫呋喃中用大約0.4gRaney鎳在常壓下氫化，直到吸收了2倍摩爾氫氣量。氫化混合物在玻璃纖維過濾器上抽濾，濾液濃縮，得3-(7-氯-2，3，-二甲氧基-喹喔啉-5-基)-丙-1-醇的米色結(jié)晶，熔點為104-105℃。
e)5-(3-溴丙基)-7-氯-2，3-二甲氧基-喹喔啉0.5g(1.77mmol)3-(7-氯-2，3，-二甲氧基-喹喔啉-5-基)-丙-1-醇和0.287g(1.77mmol)1，1’-羰基二咪唑在氮氣保護下加到5ml乙腈中。加入0.75ml烯丙基溴，反應(yīng)混合物室溫攪拌30分鐘，再回流攪拌2小時。反應(yīng)混合物冷至室溫，加入乙醚，用水，0.1N鹽酸，飽和碳酸氫鈉溶液和飽和食鹽水萃取。水相用乙醚洗滌。合并有機相，用硫酸鈉干燥，在硅膠層上過濾，濃縮。得黃色油狀的5-(3-溴丙基)-7-氯-2，3-二甲氧基-喹喔啉。不經(jīng)進一步純化，直接用于反應(yīng)。
f)3-(7-溴-2，3-二甲氧基-喹喔啉-5-基)丙烷膦酸二乙酯0.52g(1.5mmol)5-(3-溴丙基)-7-氯-2，3-二甲氧基-喹喔啉溶解在10ml亞磷酸三甲酯中，并加熱至回流過夜。然后除去過量的亞磷酸三甲酯，殘留物用硅膠層析純化，用乙酸乙酯作洗脫劑，得標題化合物。
實施例83-(7-氯-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹喔啉-5-基)丙-2-炔膦酸用類似于實施例7描述的方法得到標題化合物，但在步驟e)中用3-(7-氯-2，3-二甲氧基-喹喔啉-5-基)-丙-2-炔-1-醇代替3-(7-氯-2，3-二甲氧基-喹喔啉-5-基)-丙-1-醇。
實施例93-(7-氯-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹喔啉-5-基)丙-2-烯膦酸用類似于實施例7描述的方法得到標題化合物，但在步驟d)中進行氫化時直到吸收等摩爾量的氫氣。
實施例102-(7-溴-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹喔啉-5-基)乙烯膦酸0.88g(1.5mmol)2-(7-溴-2，3-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-喹喔啉-5-基)乙烯二膦酸四乙酯在30ml 33％溴化氫的醋酸溶液中于110℃加熱30分鐘，反應(yīng)混合物冷至室溫，加入100ml乙醚，攪拌30分鐘，濾出結(jié)晶性沉淀，用乙醚洗滌，干燥，得標題化合物；m.p.＞300℃。
例如，原料可如下制備a)7-溴-5-甲酰基-2.3-二甲氧基-喹喔啉在0℃，氮氣下，將1.38g(60mmol)的鈉分次溶解在200ml甲醇中。在0℃時滴加5.85ml(65mmol)2-硝基丙烷，然后加入18.1g(50mmol)5-(溴甲基)-7-溴-2，3-二甲氧基-喹喔啉。米色懸浮液加熱回流并攪拌1小時。反應(yīng)混合物傾到600ml水中，蒸餾掉甲醇。殘留物用乙酸乙酯萃取2次，有機相用硫酸鈉干燥，抽濾，濾液濃縮，殘留物在高真空下干燥，得米色7-溴-5-甲?；?2，3-二甲氧基喹喔啉結(jié)晶，熔點為179-182℃。
b)2-(7-溴-2，3-二甲氧基-1，2，3，4-四氫喹喔啉-5-基)亞乙基二膦酸四乙酯在0℃，氮氣下，0.35g(15.5mmol)鈉分次溶解在50ml乙醇中。0℃，攪拌下將2.9g(10mmol)甲烷二膦酸四乙酯滴加到上述溶液中，反應(yīng)混合物回溫至室溫，加入2.97g(10mmol)7-溴-5-甲酰基-2，3-二甲氧基喹喔啉。反應(yīng)混合物攪拌2小時，傾到200ml冰-水中，用鹽酸中和，用乙醚振搖萃取3次，每次50ml。合并的乙醚萃取液用硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)濃縮，得到淺黃色油狀標題化合物，不經(jīng)純化可直接用于下一步反應(yīng)。
實施例112-(7-溴-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氫喹喔啉-5-基)乙烷膦酸用實施例10描述的類似的方法，但步驟b)的中間體在0.5gRaney鎳的存在下氫化，直到吸收了等摩爾量的氫氣。
實施例124-(7-氯-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氫喹喔啉-5-基)丁烷膦酸用實施例7描述的類似方法得到標題化合物，但在步驟c)中用相應(yīng)量的丁-3-炔醇代替炔丙基醇。
實施例13用實施例1到12描述的類似的方法，還可制備下列化合物1-(2，3-二氧代-1，2，3，4-四氫喹喔啉-5-基)乙烷膦酸；2-(2，3-二氧代-1，2，3，4-四氫喹喔啉-5-基)乙烷膦酸；3-(2，3-二氧代-1，2，3，4-四氫喹喔啉-5-基)丙烷膦酸；4-(2，3-二氧代-1，2，3，4-四氫喹喔啉-5-基)丁烷膦酸；4-(2，3-二氧代-1，2，3，4-四氫喹喔啉-5-基)丁-1-烯膦酸；4-(2，3-二氧代-1，2，3，4-四氫喹喔啉-5-基)丁-3-烯膦酸；2-(2，3-二氧代-1，2，3，4-四氫喹喔啉-5-基)乙烯膦酸；3-(2，3-二氧代-1，2，3，4-四氫喹喔啉-5-基)丙-2-烯膦酸；3-(2，3-二氧代-1，2，3，4-四氫喹喔啉-5-基)丙-2-炔基膦酸；4-(2，3-二氧代-1，2，3，4-四氫喹喔啉-5-基)丁-3-烯基膦酸；3-(7-溴-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氫喹喔啉-5-基)丙烷膦酸；4-(7-溴-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氫喹喔啉-5-基)丁烷膦酸；3-(7-溴-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氫喹喔啉-5-基)丙-2-烯膦酸；3-(7-溴-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氫喹喔啉-5-基)丙-2-炔膦酸；4-(7-溴-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氫喹喔啉-5-基)丁-3-烯膦酸；4-(7-溴-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氫喹喔啉-5-基)丁-1-烯膦酸；1-(7-氯-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氫喹喔啉-5-基)乙烷膦酸；2-(7-氯-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氫喹喔啉-5-基)乙烷膦酸；2-(7-氯-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氫喹喔啉-5-基)乙烯膦酸；4-(7-氯-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氫喹喔啉-5-基)丁-3-烯膦酸；和4-(7-氯-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氫喹喔啉-5-基)丁-1-烯膦酸；實施例14每片由50mg的2，3-二氧代-1，2，3，4-四氫喹喔啉-5-基)甲烷膦酸或它的鹽，例如鈉鹽的片劑按如下制備
組成(10000片)活性成分 500.0g乳糖 500.0g土豆淀粉明膠 8.0g滑石粉60.0g硬脂酸鎂 10.0g二氧化硅(高分散) 20.0g乙醇 適量活性成分與乳糖和292g土豆淀粉混合，混合物用明膠的乙醇溶液潤濕，過篩制粒。干燥后剩余的土豆淀粉，硬脂酸鎂，滑石和二氧化硅混合到其中，混合物壓成片，每片重145.0mg，含50mg活性成分；如果需要，片子上可刻槽分成最后適合的劑量。
實施例15有20％環(huán)糊精作為助溶劑，每份包括3mg 2，3-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹喔啉-5-基甲烷膦酸或它的鹽，例如鈉鹽作為活性成分的無菌的過濾的水性明膠溶液與無菌的含有防腐劑苯酚的明膠溶液混合，無菌條件下加熱，按此方式，1.0ml的溶液具有下列組成活性成分 3mg明膠 150.0mg苯酚 4.7mg含20％環(huán)糊精作為助溶劑的蒸餾水1.0ml實施例16制備含有5mg的2，3-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹喔啉-5-基甲烷膦酸或它們鹽(例如鈉鹽)的注射用無菌干燥物質(zhì)時，5mg在前面實施例中提到的通式I的化合物中的1種作為活性物質(zhì)溶解在1ml含20mg甘露糖醇和20％環(huán)糊精作為助溶劑的水性溶液中。該溶液在無菌條件下無菌過濾，灌入2ml安瓿中，低溫冷凍干燥。使用前，冷凍干燥物溶解在1ml蒸餾水或1ml生理鹽水溶液中。該溶液肌內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥。該制劑還可置于雙藥室一次性使用注射器中。
實施例1710000薄膜包衣片，每片含100mg 2，3-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹喔啉-5-基甲烷膦酸或它們的鹽(例如鈉鹽)可制備如下。
活性成分 1000g玉米淀粉 680g膠體二氧化硅 200g硬脂酸鎂 20g硬脂酸50g羧甲基淀粉鈉 250g水適量前面實施例中提到的一種通式I的化合物作為活性成分，50g玉米淀粉和膠體二氧化硅的混合物與用250g玉米淀粉和2.2kg軟化水制成的淀粉糊做成潮濕塊。該潮濕塊用力過3mm目篩并在45的流化床干燥器中干燥30分鐘。干燥的顆粒通過1mm目篩擠壓，與事先篩過的(1mm篩)330g 米淀粉，硬脂酸鎂，硬脂酸以及羧甲基淀粉鈉混合，壓片形成輕微拱形的片子。
實施例18按類似于實施例14至17描述的方法，還可制備含有實施例1至13中任何1種不同化合物的藥物組合物。
權(quán)利要求
1.通式(I)的新的喹喔啉-或喹喔啉基烷烴-膦酸
其中R1為游離的或部分酯化的膦?；?，R2和R3各自獨立為氫或脂肪基團，基團R4，R5和R6各自獨立為氫，脂肪烴基團，游離的或醚化的羥基，游離的或醚化的巰基或氧化的游離巰基或氧化的醚化巰基，未取代的或脂肪族基取代的氨基，硝基，游離的或酯化的或酰胺化的羧基，氰基，游離的或酰胺化的氨磺?；?，鹵素或三氟甲基，和X為二價脂肪基團，或它們的互變異構(gòu)體，或它們在各種情況下的鹽。
2.權(quán)利要求1的通式(I)的化合物，其中R1為膦?；虻图壨榛Ⅴ；?，R2和R3各自獨立為氫，低級烷基，低級烯基或低級炔基，例如炔丙基，基團R4，R5和R6各自獨立為氫，低級烷基，低級烯基，低級炔基，羥基，低級烷氧基，低級烯氧基，低級炔氧基，巰基，低級烷基硫基，低級烷基亞磺?；图壨榛酋；图壪┗蚧?，低級炔基硫基，低級烯基亞磺酰基，低級烷基磺?；被?，低級烷基氨基，二低級烷基氨基，硝基，羧基，低級烷氧羰基；未取代的或低級烷基-，低級烷氧基-，羥基-，鹵素-和/或三氟甲基-取代的苯基-低級烷氧羰基；氨基甲酰基，低級烷基氨基甲酰基，二-低級烷基氨基甲?；槐交被柞；騈-苯基-N-低級烷基氨基甲?；?，每個基團為未取代或苯基部分被低級烷基，低級烷氧基，羥基，鹵素和/或被三氟甲基取代；氰基，膦?；图壨榛Ⅴ；?低級烷基膦?；u素或三氟甲基，X為低級亞烷基，低級亞烯基或低級亞炔基?；蛩鼈兊幕プ儺悩?gòu)體，或在各種情況下它們的鹽。
3.權(quán)利要求1的通式(I)的化合物，其中R1為膦?；琑2和R3各自獨立為氫或C1-C4烷基，例如甲基或乙基，基團R4，R5和R6各自獨立為氫，C1-C4烷基，例如甲基或乙基，C1-C4烷氧基，例如甲氧基或乙氧基，C1-C4烷硫基，例如甲硫基，氨基，硝基，羧基，C1-C4烷氧羰基，例如甲氧羰基或乙氧羰基，氨基甲酰基，C1-C4烷基氨基甲?；缂谆被柞；?，二-C1-C4烷基氨基甲酰基，例如二甲基氨基甲?；?，鹵素或三氟甲基，和X為C1-C4亞烷基，例如亞甲基，亞乙基，1，1-亞丙基或2，2-亞丙基或1，1-亞丁基或2，2-亞丁基，或它們的互變異構(gòu)體，或在各種情況下它們的鹽。
4.權(quán)利要求1的通式(I)的化合物，其中R1為膦酰基，R2和R3各自獨立為氫或C1-C4烷基，例如甲基或乙基，基團R4，R5和R6各自獨立為氫，C1-C4烷基，例如甲基或乙基，C1-C4烷氧基，例如甲氧基或乙氧基，C1-C4烷硫基，例如甲硫基，氨基，硝基，羧基，C1-C4烷氧羰基，例如，甲氧-或乙氧-羰基，氨基甲?；?，C1-C4烷基氨基甲?；?，例如甲基氨基甲?；?，二-C1-C4烷基氨基甲?；缍谆被柞；u素或三氟甲基，和X為C1-C4亞烷基，C1-C4亞烷基，C2-C4亞烯基或C2-C4亞炔基，或它們的互變異構(gòu)體，或在各種情況下它們的鹽。
5. 7-溴-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹喔啉-5-基甲烷膦酸；2，3-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹喔啉-5-基甲烷膦酸；7-溴-6-硝基-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹喔啉-5-基甲烷膦酸；1-(7-溴-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹喔啉-5-基)乙烷膦酸；或7-溴-3-甲氧基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹喔啉-5-基甲烷膦酸或在各種情況下它們的鹽。
6. 3-(7-氯-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹喔啉-5-基)丙烷膦酸；3-(7-氯-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹喔啉-5-基)丙-2-炔膦酸；3-(7-氯-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹喔啉-5-基)丙-2-烯膦酸；2-(7-溴-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹喔啉-5-基)乙烯膦酸；2-(7-溴-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹喔啉-5-基)乙烷膦酸；4-(7-氯-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹喔啉-5-基)丁烷膦酸；1-(2，3-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹喔啉-5-基)乙烷膦酸；2-(2，3-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹喔啉-5-基)乙烷膦酸；3-(2，3-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹喔啉-5-基)丙烷膦酸；4-(2，3-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹喔啉-5-基)丁烷膦酸；4-(2，3-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹喔啉-5-基)丁-1-烯膦酸；4-(2，3-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹喔啉-5-基)丁-3-烯膦酸；2-(2，3-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹喔啉-5-基)乙烯膦酸；3-(2，3-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹喔啉-5-基)丙-2-烯膦酸；3-(2，3-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹喔啉-5-基)丙-2-炔膦酸；4-(2，3-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹喔啉-5-基)丁-3-烯膦酸；3-(7-溴-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹喔啉-5-基)丙烷膦酸；4-(7-溴-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹喔啉-5-基)丁烷膦酸；3-(7-溴-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹喔啉-5-基)丙-2-烯膦酸；3-(7-溴-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹喔啉-5-基)丙-2-炔膦酸；4-(7-溴-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹喔啉-5-基)丁-3-烯膦酸；4-(7-溴-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹喔啉-5-基)丁-1-烯膦酸；1-(7-氯-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹喔啉-5-基)乙烷膦酸；2-(7-氯-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹喔啉-5-基)乙烷膦酸；2-(7-氯-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹喔啉-5-基)乙烯膦酸；4-(7-氯-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹喔啉-5-基)丁-3-烯膦酸；或4-(7-氯-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹喔啉-5-基)丁-1-烯膦酸；或在各種情況下它們的鹽。
7.權(quán)利要求1至6中任何1項的化合物用于治療人或動物體。
8.包括權(quán)利要求1到7中任何1項的以游離形式或以藥用可以接受的鹽的形式的化合物與常規(guī)藥用賦形劑的藥用組合物。
9.制備新的通式(I)的喹喔啉-或喹喔啉基-烷基膦酸的方法
其中R1為游離的或部分酯化的膦酰基，R2和R3各自獨立為氫或脂肪基團，基團R4，R5和R6各自獨立為氫，脂肪烴基團，游離的或醚化的羥基，游離的或醚化的巰基或氧化的游離巰基或氧化的醚化巰基，未取代的或脂肪族基取代的氨基，硝基，游離的或酯化的或酰胺化的羧基，氰基，游離的或酰胺化的氨磺?；u素或三氟甲基，和X為二價脂肪基團，或它們的互變異構(gòu)體，或它們在各種情況下的鹽。該方法包括從通式II的化合物中脫除膦?；?保護基，以及如果需要，脫除基團RB和/或RC
其中RA為保護的膦?；?，RB為基團R2或羥基-保護基，RC為基團R3或羥基-保護基，以及R4，R5和R6定義同上，并如果需要，將得到的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?I)的不同的化合物，分離根據(jù)該方法得到的異構(gòu)體的混合物成它們的組分并分離特別優(yōu)選異構(gòu)體和/或轉(zhuǎn)變根據(jù)該方法得到的游離化合物成為鹽或轉(zhuǎn)變根據(jù)該方法得到的鹽成為相應(yīng)的游離的化合物。
10.治療病理狀態(tài)的方法，該病理狀態(tài)指對阻斷NMDA-敏感受體有反應(yīng)的病理狀態(tài)，例如缺血疾病，如腦缺血和眼的缺血疾病，血管和肌肉痙攣，例如偏頭痛或局部或一般痙攣，以及特別是驚厥，例如癲癇，該方法包括服用根據(jù)權(quán)利要求1的化合物。
11.通式XVII的化合物
其中基團R4，R5和R6各自獨立為氫，脂肪烴基團，游離的或醚化的羥基，游離的或醚化的巰基或氧化的游離巰基或氧化的醚化巰基，未取代的或脂肪族基取代的氨基，硝基，游離的或酯化的或酰胺化的羧基，氰基，游離的或酰胺化的氨磺?；u素或三氟甲基，RB為基團R2或羥基-保護基，RC為基團R3或羥基-保護基，RD為下列通式-(CH2)n-RE(XVIIa)，-(CH2)n-1-CH＝O(XVIIb)，-C≡C-(CH2)n-2-RE(XVIIc)，-C≡C-(CH2)n-2-CH＝O(XVIId)，-CH＝CH-(CH2)n-2-RE(XVIIe)，或-CH＝CH-(CH2)n-2-CH＝O(XVIIf)其中RE為游離的或活潑的酯化羥基，以及n為2，3或4，以及它們作為中間體的應(yīng)用。
全文摘要
通式(Ⅰ)的喹喔啉－和喹喔啉基烷烴－膦酸,其中R
文檔編號C07F9/6509GK1194649SQ96196639
公開日1998年9月30日 申請日期1996年7月1日 優(yōu)先權(quán)日1996年7月1日
發(fā)明者R·莫雷蒂, H·阿爾格爾 申請人:諾瓦蒂斯有限公司