專利名稱：：五環(huán)化合物、中間體、制備過程、組合物和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥物化學(xué)和有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，并提供用于治療與經(jīng)絕后綜合征有關(guān)的各種疾病和子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位和主動脈平滑肌細(xì)胞增生的新的五環(huán)化合物。本發(fā)明還涉及中間體化合物和用于制備本發(fā)明的藥理活性化合物和藥用組合物的方法?！敖?jīng)絕后綜合征”是用來描述經(jīng)常影響已經(jīng)進(jìn)入或完成稱為絕經(jīng)的生理變態(tài)的婦女的各種病理癥狀的術(shù)語。盡管許多病理癥狀打算使用該術(shù)語，經(jīng)絕后綜合征的三個主要結(jié)果為醫(yī)學(xué)上長期關(guān)注的重大問題骨質(zhì)疏松、心血管作用例如血脂過多和雌激素依賴性癌癥，特別是乳腺癌和子宮癌。骨質(zhì)疏松為一系列由各種病因引起的疾病，然而，它們的特征為每單位體積骨質(zhì)的凈丟失。這種骨質(zhì)的丟失和產(chǎn)生骨折的結(jié)果是骨骼不能提供充分的身體結(jié)構(gòu)支撐作用。最常見的骨質(zhì)疏松類型之一為與絕經(jīng)有關(guān)的骨質(zhì)疏松。大部分婦女在停止月經(jīng)后的3-6年內(nèi)在骨的小梁腔中丟失骨質(zhì)的約20％-約60％。這種迅速的丟失一般與骨吸收和形成的增加有關(guān)。然而，吸收周期更占優(yōu)勢，其結(jié)果為骨質(zhì)的凈丟失。骨質(zhì)疏松為經(jīng)絕后婦女的常見和嚴(yán)重的疾病。據(jù)估計僅在美國有2千5百萬婦女受這種疾病的折磨。骨質(zhì)疏松的結(jié)果可以造成個人的傷害并且也由于其為慢性病和需要廣泛及長期的對該疾病后遺癥的治療(醫(yī)院治療和家庭護(hù)理)而引起大的經(jīng)濟(jì)損失。對于老年患者尤其如此。此外，盡管一般認(rèn)為骨質(zhì)疏松不是一種威脅生命的疾病，然而在老年婦女中20％-30％的死亡率與髖骨折有關(guān)。這種死亡率的大部分直接與經(jīng)絕后骨質(zhì)疏松有關(guān)。由于經(jīng)絕后骨質(zhì)疏松的影響在骨中最易受損的組織是骨小梁。該組織往往稱為海綿狀或網(wǎng)狀骨質(zhì)，尤其集中在靠近骨端(靠近關(guān)節(jié))和在脊柱的脊椎中。所述骨小梁的組織特征在于其內(nèi)部彼此連接的小的類骨質(zhì)結(jié)構(gòu)以及更堅硬和密度更大的皮質(zhì)組織構(gòu)成骨的外表面和中心骨干。這種內(nèi)部連接的網(wǎng)狀骨小梁產(chǎn)生對于外層皮質(zhì)結(jié)構(gòu)的外側(cè)的支撐作用并對于其整個結(jié)構(gòu)的生物機(jī)械強(qiáng)度是至關(guān)重要的。在經(jīng)絕后骨質(zhì)疏松中，主要是骨小梁的凈吸收和丟失，它導(dǎo)致骨缺乏和骨折。根據(jù)在經(jīng)絕后婦女中骨小梁的丟失，最常見的骨折是那些高度依賴骨小梁支撐的骨頭例如脊椎、承重骨的頸部如股骨和前臂就毫不奇怪了。髖骨折、科利斯骨折和椎骨粉碎性骨折是經(jīng)絕后骨質(zhì)疏松的標(biāo)志。目前，唯一被廣泛接受的治療經(jīng)絕后骨質(zhì)疏松的方法是雌激素替補(bǔ)療法。盡管治療一般是成功的，依從該治療的患者很少，這主要是因為雌激素治療經(jīng)常產(chǎn)生不良的副作用。在整個絕經(jīng)前的時間，大部分的婦女與相同年齡段的男性相比心血管疾病的發(fā)病率較低。然而在絕經(jīng)后，婦女患心血管疾病的比率逐漸上升達(dá)到與男性相同的比率。這種保護(hù)作用的喪失與雌激素的丟失有關(guān)，特別是與雌激素調(diào)節(jié)血脂水平能力的喪失有關(guān)。雌激素調(diào)節(jié)血脂能力的機(jī)理還不完全清楚，然而，目前已有證據(jù)表明雌激素可以調(diào)節(jié)(upregulate)肝中的低密度脂質(zhì)(LDL)受體，除去過量的膽固醇。此外，雌激素對于膽固醇的生物合成具有一定的作用并對于心血管的健康具有其它有益的作用。文獻(xiàn)中已經(jīng)報道接受雌激素替補(bǔ)療法的經(jīng)絕后婦女的血脂水平已恢復(fù)到絕經(jīng)前的濃度。從而，雌激素似乎是這類疾病的合理的治療方法。然而，雌激素替補(bǔ)療法的副作用為大多數(shù)婦女所不能接受，因而限制了該治療方法的使用。這類疾病的理想療法為這樣一種制劑，它能像雌激素一樣調(diào)節(jié)血脂水平，然而避免其副作用和與雌激素治療有關(guān)的風(fēng)險。第三種與經(jīng)絕后綜合征有關(guān)的病癥為雌激素依賴性乳腺癌和稍微少見一些的其它器官(尤其子宮)的雌激素依賴性癌癥。盡管這類腫瘤并不僅限于經(jīng)絕后婦女，然而這類腫瘤在老年、經(jīng)絕后人群中更為流行。目前這類癌癥的化療主要依賴使用抗雌激素化合物例如像他莫西芬。盡管這類混合的興奮劑-拮抗劑對于治療這類癌癥具有有益的作用，在急性危及生命的情況下，所述雌激素的副作用是可以忍受的，然而，它們并不理想。例如這類制劑由于其雌激素(興奮劑)的性質(zhì)具有對子宮中的某些癌細(xì)胞群的刺激作用，然而在某些情況下，它們可以產(chǎn)生抗生殖作用(contraproductive)。用于治療這類癌癥的更好的療法為對可生殖的組織具有可忽略不計的或無雌激素興奮性質(zhì)的抗雌激素化合物的制劑。作為對于明顯需要能減輕尤其經(jīng)絕后綜合征癥狀的新的藥用制劑的響應(yīng)，本發(fā)明提供新的五環(huán)化合物、其藥用組合物及使用這類化合物治療經(jīng)絕后綜合征和其它與雌激素有關(guān)的病理學(xué)癥狀例如以下所述病癥的方法。子宮纖維化(子宮肌瘤)為一個古老的并一直存在的臨床難題，它具有以下名稱，包括子宮肌瘤、子宮肥大、子宮lieomyomata、子宮肌層肥大、子宮纖維變性和子宮炎。本質(zhì)上，子宮纖維化指的是纖維化的組織不適當(dāng)?shù)爻恋淼阶訉m壁上的疾病狀態(tài)。該病癥為婦女痛經(jīng)和不育癥的起因。該病癥的準(zhǔn)確起因知之甚少，然而有證據(jù)顯示它是纖維樣組織對于雌激素的不適當(dāng)?shù)膽?yīng)答。通過每日給予雌激素3個月，在兔中已經(jīng)產(chǎn)生了該病癥。通過每日給予雌激素4個月，在豚鼠中已經(jīng)產(chǎn)生了該病癥。此外，在大鼠中雌激素引起類似的肥大。子宮纖維化的最常見治療方法為既花費(fèi)高有時又易引起并發(fā)癥例如造成腹膜粘連和感染的外科手術(shù)方法。在一些患者中，初期的手術(shù)僅是臨時性治療，肌瘤可再生長。在進(jìn)行子宮切除術(shù)的情況下，有效地終止所述纖維瘤，然而也終止了患者的生育功能。也可以給予釋放激素拮抗劑的促性腺激素，然而其作用受這一事實的影響，即它們可以導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。因而，需要治療子宮纖維化的新方法，而本發(fā)明的方法正好滿足了這一需要。子宮內(nèi)膜異位是嚴(yán)重痛經(jīng)的病癥，它伴隨著劇痛、出血到子宮內(nèi)膜質(zhì)或腹膜腔中并經(jīng)常導(dǎo)致不育癥。該病癥的起因似乎是異位的子宮內(nèi)膜的生長，它們是對正常的激素控制的不適當(dāng)?shù)捻憫?yīng)并位于不適當(dāng)?shù)慕M織中。由于子宮內(nèi)膜生長的位置不適當(dāng)，該組織似乎誘發(fā)導(dǎo)致巨噬細(xì)胞浸潤的局部炎癥樣應(yīng)答和導(dǎo)致疼痛反應(yīng)的一系列問題發(fā)生。該疾病的確切病因還不十分清楚，通過激素療法的治療為互異的、難以定義的和以許多不需要的及或許危險的副作用為特征。對于這類疾病的治療方法之一是使用低劑量的雌激素通過對中樞促性腺激素釋放的負(fù)反饋?zhàn)饔煤碗S后卵巢產(chǎn)生雌激素抑制子宮內(nèi)膜的生長；然而，有時需要連續(xù)使用雌激素以便控制其癥狀。這種雌激素的使用方法經(jīng)常導(dǎo)致不良的副作用，甚至有患子宮內(nèi)膜癌的危險。另一種治療方法包括連續(xù)給予孕激素，它誘導(dǎo)經(jīng)閉及通過抑制卵巢雌激素的生成可以引起子宮內(nèi)膜生長的消退。長期使用孕激素治療經(jīng)常伴隨孕激素的使人不愉快的CNS(中樞神經(jīng)系統(tǒng))的副作用，并由于抑制了卵巢功能往往導(dǎo)致不育癥。第三種治療方法包括給予弱的雄激素，它們有效地控制子宮內(nèi)膜異位；然而，它們誘導(dǎo)嚴(yán)重的男性化作用。用于子宮內(nèi)膜異位的這幾種治療方法隨著連續(xù)治療也可以引起溫和程度的骨丟失。從而，需要治療子宮內(nèi)膜異位的新方法。主動脈平滑肌細(xì)胞增生在例如動脈粥樣硬化和再狹窄疾病中起著重要的作用。在經(jīng)皮經(jīng)管腔的冠狀血管成形術(shù)(PTCA)后的血管再狹窄已經(jīng)顯示其特征為早期和晚期的組織反應(yīng)。早期出現(xiàn)在PTCA后幾小時至幾天內(nèi)，它歸因于伴有某些血管痙攣的再狹窄，而后期似乎由主動脈平滑肌細(xì)胞過量的增生和遷移所支配。通過這類肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞增加的細(xì)胞能動性和移生對該疾病的發(fā)病機(jī)理具有顯著的貢獻(xiàn)。主動脈血管平滑肌細(xì)胞的過量增生和遷移可以是在PTCA、atherectomy、激光血管成形術(shù)和動脈分流術(shù)移植手術(shù)后冠狀動脈再閉塞的主要機(jī)理。見“IntimalProliferationofSmoothMuscleCellsasanExplanationforRecurrentCoronaryArteryStenosisafterPercutaneousTransluminalCoronaryAngioplasty”Austinetal.，JoutnaloftheAmericanCollegeofCardiology，8369-375(1985年8月)。血管再狹窄仍然是通過經(jīng)皮經(jīng)管腔的冠狀血管成形術(shù)(PTCA)、atherectomy、激光血管成形術(shù)和動脈分流術(shù)移植手術(shù)阻塞動脈的外科手術(shù)后的一個主要的長期的并發(fā)癥。在接受PTCA的患者中約35％在手術(shù)后3-6個月內(nèi)出現(xiàn)血管重新閉塞。目前用于治療血管再狹窄的對策包括通過例如移植片固定物(stents)裝置的機(jī)械介入或藥物療法包括肝素、低分子量肝素、香豆素、阿司匹林、魚油、鈣拮抗劑、甾醇和前列環(huán)素。這些對策不能控制再閉塞的比率并對于治療和預(yù)防血管再狹窄無效。見“PreventionofRestenosisafterPercutaneousTransluminalCoronaryAngioplastyTheSearchfora‘MagicBullet’”，Hermanseral.，AmericanHeartJournal，122171-187(1991年7月)。在再狹窄的致病機(jī)理中，由于血液和損傷的動脈血管壁中的細(xì)胞成分產(chǎn)生的生長因子(它們在血管再狹窄過程中調(diào)解平滑肌細(xì)胞的增生)的結(jié)果，出現(xiàn)過量的細(xì)胞增生和遷移?？梢砸种浦鲃用}平滑肌細(xì)胞增生和/或遷移的制劑用于治療和預(yù)防血管再狹窄。本發(fā)明提供作為主動脈平滑肌細(xì)胞增生抑制劑并從而作為血管再狹窄抑制劑的化合物用途。轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)為肽生長因子，它指的是一般類型的肽，經(jīng)常稱為異構(gòu)形式(isoforms)，指的是該類型的成員具有氨基酸同系性和/或具有類似的生理作用。TGF-β‘s尤其TGF-β1、β2和β3特別與涉及組織修復(fù)的過程和涉及異常修復(fù)過程的疾病有關(guān)[見SpornandRoberts“TheTransformingGrowthFactor-β‘s”，PeptideGrowthFactorsandtheirReceptorsI，419-472(BerlinSpringerVerlag，1990)]。誘導(dǎo)產(chǎn)生TGF-β‘s尤其TGF-β3的制劑用于促進(jìn)組織修復(fù)和治療涉及異常組織修復(fù)的疾病。其用途包括(但不限于)創(chuàng)傷愈合、減小瘢痕(見Ferguson，“WoundHealing，Scarring，TGF-βAntagonists，andIsoforms”，Abst.NIHTGF-βSymposium，BethesdaMD，3May1994)和由化療和放療誘導(dǎo)的潰瘍性粘膜炎(見SonisandHaley，“PreventionofChemotherapy-InducedUlcerativeMucositisbyTransformingGrowthFactor-β3”，Abst.NIHTGF-βSymposium，BethesdaMD，3May1994)。本發(fā)明提供作為組織修復(fù)過程的促進(jìn)劑和作為涉及異常組織修復(fù)的疾病的治療劑的化合物的用途。本發(fā)明涉及式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中X為-O-，-S-或-NR5-；Y為-O-，-S-，-CH2-，-CH2CH2-，-CH＝CH-或-NR5-；R1、R2和R3各自獨(dú)立為-H，-OH，-O(C1-C4烷基)，-OCOC6H5，-OCO(C1-C6烷基)，-OSO2(C4-C6烷基)，-OSO2CF3，Cl或F；n為1或2；W為CH2或C＝O；R4為1-哌啶基，2-氧代-1-哌啶基，1-吡咯烷基，甲基-1-吡咯烷基，二甲基-1-吡咯烷基，2-氧代-1-吡咯烷基，4-嗎啉代，二甲基氨基，二乙基氨基或1-六亞甲基亞氨基；R5為C1-C3烷基，-COC6H5，-CO(C1-C6烷基)，-C(O)OC6H5，-C(O)O(C1-C6烷基)，-SO2(C1-C6烷基)，-SO2C6H5或-SO2CF3。本發(fā)明也提供式II化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中B為-CH2-或-CO-；Y、R1、R2、R3、R4、n和W如上所定義。本發(fā)明也提供用于制備本發(fā)明的藥用活性化合物的式III和式VI中間體化合物，其結(jié)構(gòu)如下其中R1a、R2a和R3a各自獨(dú)立為-H，-O(C1-C4烷基)，-Cl，-F或適當(dāng)保護(hù)的羥基；Z為-OH，-OC6H5，-O(C1-C4烷基)或4-羥基苯基；X和Y如上所定義；其中R1a、R2a和R3a和Y如上所定義。本發(fā)明還涉及含有式I或式II化合物的藥用組合物，可選含有雌激素或孕激素，并涉及這類化合物單獨(dú)或與雌激素或孕激素混合用于減輕經(jīng)絕后綜合征的癥狀尤其骨質(zhì)疏松、與心血管有關(guān)的病理癥狀和雌激素依賴性癌癥的用途。在此所用術(shù)語“雌激素”包括具有雌激素活性的甾族化合物例如像17b-雌二醇、雌酮、共軛雌激素(Premarin)、馬雌激素、17a-乙炔基雌二醇等。在此所用術(shù)語“孕激素”包括具有促孕活性的化合物例如像黃體酮、異炔諾酮、nongestrel、乙酸孕甾酮、炔諾酮等。本發(fā)明的化合物也用于抑制婦女子宮肌瘤和子宮內(nèi)膜異位及人主動脈平滑肌細(xì)胞增生，特別是血管再狹窄。本發(fā)明也提供制備式Ia化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法其中R1a、R2a和R3a各自獨(dú)立為-H，-O(C1-C4烷基)，-Cl，-F或適當(dāng)保護(hù)的羥基；X和Y如上所定義；G為-OH或-O(CH2)nWR4其中n、W和R4如上所定義；該方法包括a)使式IIIa化合物與式IVaGrignard試劑反應(yīng)，所述式IIIa和式IVa化合物如下其中R1a、R2a、R3a、X和Y如上所定義；Za為-OH，-OC6H5，-O(C1-C4烷基)；其中Ga為-OSi(CH3)3，即適當(dāng)保護(hù)的羥基，它可以在R1a、R2a和R3a或-O(CH2)nWR4存在下選擇性去保護(hù)其中n、W、R4如上所定義；b)當(dāng)Ga為-OSi(CH3)3或其它適當(dāng)保護(hù)的基團(tuán)時，可選除去該保護(hù)基團(tuán)，此后使產(chǎn)生的-OH與Q-(CH2)nW-R4反應(yīng)，其中Q為溴基、氯基或羥基；和c)可選使得自步驟a)或b)的反應(yīng)產(chǎn)物成鹽。本發(fā)明的一個方面包括式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中X為-O-，-S-或-NR5-；Y為-O-，-S-，-CH2-，-CH2CH2-，-CH＝CH-或-NR5-；R1、R2和R3各自獨(dú)立為-H，-OH，-O(C1-C4烷基)，-OCOC6H5，-OCO(C1-C6烷基)，-OSO2(C4-C6烷基)，-OSO2CF3，Cl或F；n為1或2；W為CH2或C＝O；R4為1-哌啶基，2-氧代-1-哌啶基，1-吡咯烷基，甲基-1-吡咯烷基，二甲基-1-吡咯烷基，2-氧代-1-吡咯烷基，4-嗎啉代，二甲基氨基，二乙基氨基或1-六亞甲基亞氨基；R5為C1-C3烷基，-COC6H5，-CO(C1-C6烷基)，-C(O)OC6H5，-C(O)O(C1-C6烷基)，-SO2(C1-C6烷基)，-SO2C6H5或-SO2CF3。用在在此所述的化合物描述中的一般性術(shù)語具有其通用的含義。例如，“C1-C6烷基”指的是具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的脂肪族鏈，包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、正丁基、戊基、異戊基、己基、異己基等。用于制備本發(fā)明化合物的一條路線的原料為具有下式V的化合物其中R1a、R2a和R3a各自獨(dú)立為-H，-O(C1-C4烷基)，-F，-Cl或適當(dāng)保護(hù)的羥基；X和Y如上所定義；該原料的一個實例即式Vb化合物基本上按照J(rèn)ournalofOrganicChemistry[403169(1975)]中所述方法制備，其中式Vb為其中R1a、R2a和R3a如上所定義；X’為-O-，-S-或-NH-。優(yōu)選R1a和R2a為甲氧基或適當(dāng)保護(hù)的羥基，R3a為-H和X’為-O-。一般將容易得到的，具有下式的硫代-3-吲哚酚其中R2a如上所定義，與具有下式的苯甲醛反應(yīng)其中，Xb為-OH，-SH或-NH2，R1a和R2a如上所定義。所述反應(yīng)一般在弱堿例如三乙胺和質(zhì)子(protic)溶劑例如乙醇存在下，并在室溫或室溫以下進(jìn)行。然后，通過現(xiàn)有技術(shù)中已知的各種方法，最優(yōu)選經(jīng)過與2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)的反應(yīng)，使上述縮合的產(chǎn)物脫氫產(chǎn)生式V化合物。如需要的話，可以通過與三氯化鋁和乙硫醇的反應(yīng)使式V化合物(其中R1b、R2b和/或R3b為甲氧基)去保護(hù)并在此階段用可替換的酚保護(hù)基團(tuán)重新保護(hù)。優(yōu)選在溫和的條件下可以除去的保護(hù)基團(tuán)例如叔丁基二甲硅烷基。通過市場上可買到的擬雌內(nèi)酯的標(biāo)準(zhǔn)保護(hù)過程得到式Vc可選擇的原料其中R1c和R2c為適當(dāng)保護(hù)的羥基。優(yōu)選在溫和的條件下可以除去的保護(hù)基團(tuán)例如叔丁基二甲硅烷基。通過如OrganicReactions[71(1953)]中所述的vonPechman反應(yīng)制備式Vd原料其中R1a、R2a和R3a如上所定義；X”為-O-或-S-；和Y”為-CH2-，-CH2-CH2-或-CH＝CH-。一般使具有下式的易得到的四氫萘酮或2，3-二氫-1-茚酮其中R2a如上所定義，Yd為-CH2-或-CH2-CH2-；在縮合劑例如三氯氧化磷、五氧化二磷、硫酸、三氯化鋁等的影響下，與具有下式的適當(dāng)取代的苯酚或苯硫酚縮合其中R1a’為-OH，-H，-O(C1-C4烷基)，-F，-Cl或適當(dāng)保護(hù)的羥基；R3a如上所定義；和Xd為-OH或-SH，優(yōu)選R1a’為-OH，R3a為-H，Xd為OH，Yd為CH2CH2，及R2a為甲氧基，所述反應(yīng)在在甲苯或苯中，于80-110℃，利用三氯氧化磷作為縮合劑進(jìn)行。如果所述vonPechman產(chǎn)物含有酚的部分，在該階段可以將其保護(hù)或可選如果R2d為甲氧基，可以使其經(jīng)過如同上述的去烷基化/重新保護(hù)的反應(yīng)程序。如果需要，然后，通過與DDQ或其它脫氫劑反應(yīng)可選引入雙鍵?；景凑誋eterocycles[351425(1993)]、美國專利號5073553(1991年，12月17日授權(quán))和IndianJournalofChemistry[24B556(1989)]中所述方法制備另外的具有式Ve的原料其中Xe和Ye各自獨(dú)立為-O-，-S-，-NH-或-NR5；R1a、R2a、R3a和R5如上所定義?；景凑誌ndianJournalofChemistry[14B132(1976)]和JournaloftheChemicalSociety，PerkinTrans.I，1747(1974)中所述的方法制備具有下式的其它原料其中R1a、R2a和R3a如上所定義；Xf為-NH-或-NR5-；和Yf為-CH2-，-CH2-CH2-或-CH＝CH。如果需要雙鍵(Yf為-CH＝CH-)，可以以上文所述方法，通過使用DDQ得到所需雙鍵。一旦形成式V化合物，一個選擇是通過與適當(dāng)?shù)倪€原劑例如氫化二異丁基鋁在溶劑例如甲苯、CH2Cl2或THF中反應(yīng)，還原所選擇的式V化合物成為式IIIb化合物其中R1a、R2a、R3a、X和Y如上所定義。一般而言，該還原反應(yīng)在低于0℃，優(yōu)選在-50℃--100℃之間進(jìn)行。然后，可以將式IIIb化合物立即或在分開的步驟中，通過與醇或酚R6OH并可選酸性化合物或脫水劑例如硫酸鎂反應(yīng)可以轉(zhuǎn)化成為具有下式IIIc的化合物其中R6為-C1-C4烷基或-C6H5或R1a、R2a、R3a、X和Y如上所定義；優(yōu)選以分開的步驟，在CH2Cl2或氯苯中，在室溫和回流溫度之間進(jìn)行所述轉(zhuǎn)化。優(yōu)選R1a和R2a為適當(dāng)保護(hù)的羥基，R3a為H，X為-O-，Y為-O-或-S-，及R6為-C6H5?？蛇x擇將式V化合物(其中X為-NH-)在氮?dú)庵絮；?，然后通過在酸性化合物例如鹽酸和醇溶劑中與NaBH4或類似的還原劑反應(yīng)，直接轉(zhuǎn)化成式IIIc化合物。在IIIc的該實例中，優(yōu)選R1a和R2a為甲氧基，R3a為H，X為-N(COC6H5)-或-N(COC(CH3)4)-，Y為-O-，及R6優(yōu)選為-C2H5。在下一步驟中，在溶劑例如甲苯、THF、乙醚、二氯甲烷或其混合物中，于室溫或室溫以下，使式IIIb或IIIc化合物與具有下式的?；鵊rignard試劑反應(yīng)其中Ga為-OSi(CH3)3，即適當(dāng)保護(hù)的羥基，它可以在R1a和R2a或-(CH2)nWR4存在下選擇性去保護(hù)；其中n、W、R4如上所定義。所述反應(yīng)可選在Lewis酸例如三氟化硼合乙醚、四氯化錫、四氯化鈦等的存在下促進(jìn)反應(yīng)。當(dāng)式IVa的Ga為-O(CH2)nWR4時，該Grignard反應(yīng)提供式Ib化合物其中R1a、R2a和R3a各自獨(dú)立為-H，-O(C1-C4烷基)，-Cl，-F或適當(dāng)保護(hù)的羥基；X、Y、n、W和R4如上所定義；如下文所述，該化合物可選去保護(hù)和衍生化，以提供所需的式I化合物?？蛇x當(dāng)式IVa的Ga為-OSi(CH3)3或另外適當(dāng)保護(hù)的羥基時，在原樣保留R1a、R2a和R3a的條件下，在該階段使所述保護(hù)基斷裂，提供式Ic化合物其中R1a、R2a、R1a、X和Y如上所定義。該反應(yīng)條件取決于所述保護(hù)基的性質(zhì)并對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員是眾所周知的[見例如GreeneandWuts，ProtectiveGroupsinOganicSynthesis，2nded.，(1991)]。在優(yōu)選的實例中(其中R1a和R2a為叔丁基二甲硅氧基或甲氧基，R3a為H和Ga為-OSi(CH3)4)，該反應(yīng)可以通過于室溫或室溫以下，在助溶劑例如THF或乙醚的存在下，短暫地受到碳酸鉀甲醇淤漿的作用而完成。通過利用在圖式I中所示的合成路線之一，可以將式Ic化合物轉(zhuǎn)變成式Ib化合物。在圖式I中，R1a、R2a、R3a、R4、W、X、Y和n如上所定義。圖式I圖式I的每一步可通過對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員眾所周知的過程完成。例如，式Ic化合物可以與下式化合物反應(yīng)提供式Ib化合物，R4-W-(CH2)n-Q其中，R4、W和n如上所定義，Q為溴基或優(yōu)選氯基部分。通過在過量的碳酸鉀細(xì)粉的存在下，使用等當(dāng)量至稍微過量的所述Q-(CH2)-R3反應(yīng)物進(jìn)行所述反應(yīng)，一般可以完成烷基化過程。更優(yōu)選的方法包括式Ic化合物與下式化合物在三苯基磷、偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)和適當(dāng)?shù)娜軇┐嬖谙?，產(chǎn)生式Ib化合物的反應(yīng)，R4-W-(CH2)n-OH其中，R4、W和n如上所定義。該過程在現(xiàn)有技術(shù)中稱為Mitsunobu偶合。優(yōu)選在各2-5個當(dāng)量的三苯基磷和DEAD的存在下，在惰性溶劑例如甲苯中，于室溫下，使2-4個當(dāng)量的1-(2-羥乙基)吡咯烷與式Ic化合物反應(yīng)。在該溫度下，所述反應(yīng)只需要約30分鐘至約3小時，然而，所述反應(yīng)條件的變化將影響完成該反應(yīng)所需要的時間。當(dāng)然，該反應(yīng)步驟的進(jìn)程可以通過標(biāo)準(zhǔn)的層析技術(shù)來監(jiān)測。在另一條合成路線中，使式Ic化合物與過量的下式烷基化劑在堿溶液中反應(yīng)，J-W-(CH2)n-J’其中，J和J’各自為相同或不同的離去基團(tuán)。合適的離去基團(tuán)包括例如磺酸酯如甲磺酸酯、4-溴磺酸酯、甲苯磺酸酯、乙磺酸酯、異丙磺酸酯、4-甲氧基苯磺酸酯、4-硝基苯磺酸酯、2-氯苯磺酸酯等；鹵素如溴、氯、碘等和其它有關(guān)的基團(tuán)。優(yōu)選的烷基化試劑為1，2-二溴乙烷，每當(dāng)量的作用物，至少2當(dāng)量，優(yōu)選2當(dāng)量以上的1，2-二溴乙烷。用于該烷基化反應(yīng)的優(yōu)選的堿溶液包括在惰性溶劑例如甲乙酮(MEK)或DMF中的碳酸鉀。在該溶液中，式IIId化合物的苯甲?；糠值?-羥基以酚鹽離子的形式存在，它替代了所述烷基化劑的離去基團(tuán)之一。所述反應(yīng)最好在當(dāng)使含有反應(yīng)物和反應(yīng)劑的堿溶液達(dá)回流狀態(tài)下進(jìn)行，并完成反應(yīng)。當(dāng)使用MEK作為優(yōu)選的溶劑時，反應(yīng)時間約需要6-約20小時。式Id化合物可選地通過具有下式的醇與式Ic化合物的反應(yīng)，經(jīng)過Mitsunobu偶合過程制備J-W-(CH2)n-OH其中J選自上述離去基團(tuán)。優(yōu)選的醇為2-溴乙醇。然后，使來自該步驟的反應(yīng)產(chǎn)物即式Id化合物與1-哌啶、1-吡咯烷、甲基-1-吡咯烷、二甲基-1-吡咯烷、4-嗎啉、二甲基胺、二乙基胺或1-六亞甲基亞胺反應(yīng)，使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)形成式Ib化合物。優(yōu)選使哌啶鹽酸鹽與式Ib化合物在惰性溶劑例如無水DMF中反應(yīng)，并在約60℃-約110℃范圍內(nèi)加熱。當(dāng)使所述混合物加熱到約90℃的優(yōu)選溫度下時，所述反應(yīng)只需要約30分鐘至約1小時。然而，反應(yīng)條件的變化將影響該反應(yīng)進(jìn)行完畢所需要的時間。當(dāng)然，使用標(biāo)準(zhǔn)層析技術(shù)可以監(jiān)測所述反應(yīng)步驟的進(jìn)程。如果需要提供式I的藥用活性化合物，可以通過本
技術(shù)領(lǐng)域：
的一個普通技術(shù)人員所熟知的方法，進(jìn)行式Ia化合物的端基保護(hù)羥基的脫烷基化/去保護(hù)過程。用于去掉叔丁基二甲硅醚(R1a和R2a的優(yōu)選實例)的優(yōu)選方法包括將其在合適的溶劑例如THF中與可溶性來源的氟化物例如氟化四-正丁基銨在室溫下攪拌。上述過程提供式I化合物的新的、藥用活性化合物，其中R1、R2和R3各自為氫、羥基、C1-C4烷氧基、氯或氟。優(yōu)選的式Ia化合物為其中R1和R2各自為甲氧基或R1和R2各自為羥基，R3為氫，R4為哌啶基或吡咯烷基，X為-O-，Y為-S-，W為-CH2-，及n為1的化合物。這些優(yōu)選的化合物以及其它的式Ia化合物可以用作藥物或可以進(jìn)一步衍生化以提供也用于實施本發(fā)明的方法的其它式I化合物。也可以使用自式V化合物制備式I或Ia化合物的可選擇的“一罐(one-pot)”法。該路線包括1)使用氫化二異丁基鋁或類似的還原劑，在THF中，于低于-60℃下還原式V化合物。2)用等摩爾的質(zhì)子溶劑例如甲醇或異丙醇抑制過量的還原劑。3)加入具有下式的?；鵊rignard試劑并溫?zé)岬绞覝亍?)反應(yīng)混合物的標(biāo)準(zhǔn)提取處理和濃縮。5)可選擇用強(qiáng)酸例如鹽酸處理殘留物的THF溶液達(dá)24小時，然后用堿處理。有時候，所述“一罐”法可以提供式Ia產(chǎn)物，如上所述可以將其去保護(hù)。另外，所述最終的酸處理可以產(chǎn)生伴隨的去保護(hù)作用并導(dǎo)致直接制備式I化合物。來自該反應(yīng)的優(yōu)選的式I化合物是與優(yōu)選的上述式I化合物相同的化合物，并可以根據(jù)在此所述方法用作藥用活性劑或可以衍生化提供也可以用于本發(fā)明方法(下文)的其它新的式I化合物。本發(fā)明的另一方面包括式II化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中B為-CH2-或-CO-；Y、R1、R2、R3、R4、n和W如上所定義。在制備式II化合物中的一個重要的中間體是式VI化合物其中R1a、R2a、R3a和Y如上所定義。在圖式II中介紹了其中Y是-CH2CH2-的VI、VIa的優(yōu)選實例的合成。圖式II從而，其中R2a如上所定義的易得到的四氫萘酮VIIa與一個當(dāng)量的4-氨基酚縮合，優(yōu)選無溶劑，在使所述混合物熔融的溫度(一般約180℃)下，在氮?dú)饬飨逻M(jìn)行。在反應(yīng)的過程中，可以加入4-氨基酚以替補(bǔ)經(jīng)升華損失的原料。所生成的式VIIIa亞胺在冷卻過程中固化，并可選擇進(jìn)行重結(jié)晶。作為其甲硅烷基衍生物VIIIa’的VIIIa的羥基的保護(hù)在標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行，通過使用具有下式的芳酰鹵的?；磻?yīng)將所述亞胺轉(zhuǎn)變成式IXa的烯酰胺(enamide)其中R1a和R2a如上所定義，所述反應(yīng)一般在弱堿例如三乙胺存在下，在惰性溶劑例如二氯甲烷中，在室溫至回流溫度下進(jìn)行。然后，將式IXa化合物在石英浸漬阱(quartzimmmersionwell)中，使用Hanovia汞燈，在溶劑例如醚或苯中光解4小時至一周時間，提供式VIa’化合物。所述過程基本上與JournaloftheChemicalSociety，PerkinTransactionsI，[762(1975)]中所介紹的方法相同。然后，在標(biāo)準(zhǔn)條件下，式VIa’化合物脫甲硅烷基提供式VIa化合物。就所列的合適的反應(yīng)條件而言，例如見GreeneandWuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis[2nded.，p.80，161(1991)]。優(yōu)選的式VI化合物為其中R1a和R2a各自獨(dú)立為氫或甲氧基，R3a為氫的化合物。最優(yōu)選其中R1a和R2a為甲氧基的化合物。通過以上所述用于將式Ic化合物轉(zhuǎn)變成式Ib化合物的方法，將式VI化合物轉(zhuǎn)變成式IIb化合物其中R1a、R2a、R3a、R4、Y、n和W如上所定義。例如，優(yōu)選的方法為式VI化合物與1-(2-羥乙基)吡咯烷或1-(2-羥乙基)哌啶的Mitsunobu偶合。一旦得到式IIb化合物，可選擇去保護(hù)/脫烷基化，提供式II化合物或可選擇將其還原提供式IIc化合物其中R1a、R2a、R3a、R4、Y、n和W如上所定義。用于完成該還原的一個方法包括使式IIa化合物與氫化鋰鋁在惰性溶劑例如THF中反應(yīng)。如果所述反應(yīng)在室溫下進(jìn)行，可以分離出中間體產(chǎn)物，在用硼氫化鈉在乙酸中的進(jìn)一步還原過程中，將其轉(zhuǎn)變成式IIc化合物?？蛇x擇，如果所述反應(yīng)在回流溫度下進(jìn)行，可以將所需要的式IIc化合物直接分離出來?？蛇x將式IIc化合物脫烷基化/去保護(hù)以提供式II化合物。在其中Y為-CH2CH2-的優(yōu)選的情況下，即式IIa為其中R1a、R2a、R3a、R4、n和W如上所定義；最好進(jìn)行脫氫化反應(yīng)，從而提供式IId化合物其中R1a、R2a、R3a、R4、n和W如上所定義。該脫氫化過程可以使用本領(lǐng)域各種已知的方法，最優(yōu)選通過與2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)的反應(yīng)來完成。可選擇地，最好在式VIa’化合物合成的初期進(jìn)行所述脫氫化過程，以提供式VIb化合物然后，通過類似于將VIa轉(zhuǎn)變成IIa的方法，將式VIb化合物轉(zhuǎn)變成式IIe化合物?？蛇x將式IId化合物去保護(hù)/脫烷基化以提供式II化合物或如上文中所述，可選擇地被還原以提供式IIe化合物其中R1a、R2a、R3a、R4、n和W如上所定義。然后可選將式IIe化合物去保護(hù)/脫烷基化以提供式II化合物?？偲饋碚f，具有其不同定義的取代基的式IIa-e化合物和/或如同上述其去保護(hù)的產(chǎn)物作為本發(fā)明的式II化合物的代表。例如，當(dāng)式IIe化合物的R1a、R2a和/或R3a為C1-C4烷基羥基保護(hù)基時，通過標(biāo)準(zhǔn)脫烷基化技術(shù)可以除去這類基團(tuán)以制備式IIe的特別優(yōu)選的化合物。在式II化合物的最優(yōu)選的實例中，R1和R2各自獨(dú)立為-H，-OH或甲氧基，Y為-CH＝CH-，B為-CH2-，n為1，W為-CH2-，及R4為1-哌啶基或1-吡咯烷基。一個可選擇的方法包括通過用甲氧基代替式I或式II化合物的R1、R2和/或R3羥基，形成式I或式II的優(yōu)選化合物。用眾所周知的方法[例如參見GreeneandWuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，2nded.，p.(1991)]完成這種轉(zhuǎn)變。特別優(yōu)選的方法包括單或雙酚化合物與過量重氮甲烷的反應(yīng)。使用眾所周知的方法(例如參見美國專利4358593)，用式-O-CO-(C1-C6烷基)或-O-SO2-(C4-C6烷基)部分代替新形成的式I或式II化合物的R1、R2和/或R3羥基來制備式I或II的其它優(yōu)選化合物。例如，當(dāng)需要-O-CO-(C1-C6烷基)時，使式I的二羥基化合物與試劑如酰氯、溴化物、氰化物或疊氮化物反應(yīng)或與合適的酸酐或混合酸酐反應(yīng)。所述反應(yīng)容易在堿性溶劑例如吡啶、二甲基吡啶、喹啉或異喹啉中進(jìn)行或在叔胺溶劑例如三乙胺、三丁胺、甲基哌啶等中進(jìn)行。所述反應(yīng)也可以在惰性溶劑例如乙酸乙酯、二甲甲酰胺、二甲亞砜、二氧六環(huán)、二甲氧基乙烷、乙腈、丙酮、甲乙酮等中進(jìn)行，其中已經(jīng)加入至少一當(dāng)量的酸清除劑(以下介紹的除外)例如叔銨。如需要，可以使用?；呋瘎├?-二甲氨基吡啶或4-吡咯烷代吡啶(pyrrolidinopyirdine)[例如參見Haslam，etal.，Tetrahedron，362409-2433(1980)]。提供式I或式II化合物的上述末端R1、R2和R3基團(tuán)的酰化反應(yīng)在約-25℃-約100℃范圍內(nèi)的適度溫度下進(jìn)行，多數(shù)是在惰性氣體例如氮?dú)庵?。然而，室溫一般適合于所述反應(yīng)進(jìn)行。這類羥基的酰化過程可以通過合適的羧酸在惰性有機(jī)溶劑中或加熱下的酸催化反應(yīng)進(jìn)行。使用酸性催化劑例如硫酸、多磷酸、甲磺酸等。上述式I或式II化合物的R1、R2和/或R3基團(tuán)也可以通過形成合適酸的活性酯被提供，例如與已知的試劑例如二環(huán)己基碳二亞胺、?；溥颉⑾趸?、五氯苯酚、N-羥基琥珀酰亞胺和1-羥基苯并三唑形成的酯[例如參見Bull.Chem.Soc.Japan，381979(1965)，andChem.Ber.，788and2024(1970)]。上述提供-O-CO-(C1-C6烷基)部分的每一種技術(shù)在以上討論的溶劑中進(jìn)行。這些技術(shù)在其反應(yīng)的過程中不產(chǎn)生酸性產(chǎn)物，自然不需要在反應(yīng)混合物中使用酸性清除劑。當(dāng)需要其中式I化合物的R1、R2和/或R3基團(tuán)被轉(zhuǎn)變成式-O-SO2-(C4-C6烷基)或-O-SO2-CF3基團(tuán)的式I或式II化合物時，使式I二羥基化合物與例如磺酸酐或磺酸的適當(dāng)?shù)难苌锢缁酋Ｂ?、磺酰溴或磺酰銨鹽反應(yīng)[如KingandMonoir所述，J.Am.Chem.Soc.，972566-2567(1975)]或與試劑例如N-苯基三氟甲磺酰亞胺反應(yīng)[如HendricksonandBergeron所述，TetrahedronLetters，4607(1973)]。所述二羥基化合物也可以與合適的磺酸酐、混合磺酸酐或磺酰亞胺反應(yīng)。這類反應(yīng)在例如以上所討論與酰鹵等的反應(yīng)條件下進(jìn)行。在式I或式II化合物的R1、R2和/或R3基團(tuán)已經(jīng)被轉(zhuǎn)變成-O-SO2-CF3的情況下，可以進(jìn)一步將該衍生物轉(zhuǎn)變成其中-O-SO2-CF3基團(tuán)已經(jīng)用氫替換的式I或式II化合物。從而，在下文實施例7中所述的條件下或如Ritter所述[Synthesis，735(1993)]還原式I或式II三氟甲磺酸酯。盡管式I或式II化合物的游離堿形式可以用在本發(fā)明的方法中，制備和使用藥學(xué)上可接受的鹽的形式有時更有利。從而，用在本發(fā)明方法中的化合物主要形成與各種有機(jī)和無機(jī)酸的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，并包括經(jīng)常用于藥物化學(xué)中的生理上可接受的鹽。這類鹽也是本發(fā)明的一部分。用于形成這類鹽的典型的無機(jī)酸包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、連二磷酸等。也可以使用由有機(jī)酸例如脂肪族一和二羧酸、苯基取代的鏈烷酸、羥基鏈烷酸和羥基鏈二烷酸、芳族酸、脂肪族和芳族磺酸衍生的鹽。從而，這類藥學(xué)上可接受的鹽包括乙酸鹽、苯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙烯酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、鄰-乙酰氧基苯甲酸鹽、萘-2-苯甲酸鹽、溴化物、異丁酸鹽、苯基丁酸鹽、b-羥基丁酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、己炔-1，4-二酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、氯化物、桂皮酸鹽、檸檬酸鹽、甲酸鹽、延胡索酸鹽、乙醇酸鹽、庚酸鹽、馬尿酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、羥基馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、mesylate、煙酸鹽、異煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、對苯二甲酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、丙炔酸鹽、丙酸鹽、苯基丙酸鹽、水楊酸鹽、癸二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、焦硫酸鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磺酸鹽、苯磺酸鹽、對-溴苯磺酸鹽、氯苯磺酸鹽、乙磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、甲磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽等。優(yōu)選鹽是鹽酸鹽。所述藥學(xué)上可接受的加成鹽一般是通過式I或式II化合物與等摩爾或過量的酸的反應(yīng)形成的。一般將反應(yīng)物在共有的溶劑例如乙醚或乙酸乙酯中混合。所述鹽一般在約1小時至10天的時間內(nèi)自溶液中析出沉淀，并經(jīng)過濾可以分離或通過常規(guī)方法除去溶劑。所述藥學(xué)上可接受的鹽與其衍生前的化合物相比一般具有增強(qiáng)的溶解性，從而一般更容易配成液體或乳劑。以下提供的實施例進(jìn)一步介紹本發(fā)明化合物的制備。不打算將本發(fā)明限制在任何下列實施例的范圍內(nèi)。下列實施例的NMR數(shù)據(jù)為使用GE300MHzNMR儀測定的，除非另外注明，使用無水丙酮-d6作為溶劑。制備1a6-甲氧基硫茚-2-酮將1N鹽酸水溶液(200ml)加入含有2-二甲氨基-6-甲氧基苯并-[b]-噻吩(參照U.S.5420349)(20.00g，96.5mmol)的四氫呋喃(200ml)溶液中，將所形成的混合物加熱到回流達(dá)3小時。將所述混合物冷卻，使其分層，用二氯甲烷(300ml)提取其水層。用水(250ml)洗滌合并后的有機(jī)層，干燥(硫酸鎂)，過濾并濃縮產(chǎn)生粗品，經(jīng)3A-乙醇重結(jié)晶并室溫下真空干燥產(chǎn)生目的化合物(13.89g，77.0mmol，80％)mp80-82℃；IR(KBr)1713，1605，1485，1287，1015，865，813cm-1；1HNMR(DMSO-d6)δ7.22(d，1H，J＝8.4Hz)，7.11(s，1H)，6.78(d，1H，J＝8.4Hz)，4.06(s，2H)，3.71(s，3H)；13CNMR(DMSO-d6)δ203.5，159.0，136.9，125.6，124.6，112.3，108.4，55.3，46.2.計算值(Anal.Calcd.)C9H8O2SC，59.98；H，4.47；S，17.78。實測值(Found)C，60.19；H，4.57；S，18.03。制備1b6a，11a-二氫-3，9-二甲氧基-6-H-[1]苯并噻吩并[3，2-c][1]苯并吡喃-6-酮于室溫下，將4-甲氧基水楊醛(17.5g，115mmol)，然后三乙胺(567mg，784ml，5.6mmol)加入攪拌下的6-甲氧基硫茚-2-酮(見DocketB-9459)(20g，111mmol)在乙醇(100ml)和二氯甲烷(50ml)混合物的溶液中。30分鐘后，固體開始析出并繼續(xù)攪拌過夜。然后，用冷卻的己烷(1L)稀釋所述混合物，并過濾產(chǎn)生28.7g(82％)灰白色固體狀的目的產(chǎn)物，純度經(jīng)1H-NMR分析。經(jīng)甲苯重結(jié)晶得到淡黃色結(jié)晶狀的分析樣品mp157-165d℃1H-NMR(300MHz，CDCl3)d7.33(d，J＝8.6Hz，1H)，7.31(d，J＝8.1Hz，1H)，6.75(d，J＝2.4Hz，1H)，6.70(m，2H)，6.60(d，J＝2.5Hz，1H)，5.22(d，J＝7.2Hz，1H)，4.33(d，J＝7.2Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.76(s，3H)；IR(CHCl3)1759cm-1；MS(FD)m/e314(M+)；Anal.calc′d.forC17H14O4SC，64.95；H，4.50.FoundC，65.01；H，4.58.制備23，9-二甲氧基-6-H-[1]苯并噻吩并[3，2-c][1]苯并吡喃-6-酮將制備2的產(chǎn)物(4.5g，14.3mmol)和2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)(3.4g，15mmol)在二氯乙烷(100ml)中的混合物短暫加熱到80℃，導(dǎo)致形成沉淀。熱過濾該混合物，用二氯甲烷漂洗其沉淀，并真空濃縮其母液。將殘留物溶于熱的二氯甲烷中，過濾除去剩余的對苯二酚并再濃縮。將其產(chǎn)物經(jīng)甲苯重結(jié)晶，提供3.94g(88％)白色針晶狀的目的化合物，mp.220-221℃1H-NMR(丙酮-d6/DMSO-d6)d8.41(d，J＝8.9Hz，1H)，7.82(d，J＝8.7Hz，1H)，7.74(d，J＝2.3Hz，1H)，7.20(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，7.09(d，J＝2.4Hz，1H)，7.03(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.91(s，3H)；IR(KBr)1717cm-1；MS(FD+)m/e312(M+)；Anal.calc′d.forC17H12O4SC，65.37；H，3.88.FoundC，65.51；H，3.90.制備33，9-雙[(叔丁基二甲硅烷基)氧基]-6-H-[1]苯并噻吩并[3，2-c][1]苯并吡喃-6-酮將乙硫醇(11.9g，13.4ml，192mmol)，然后三氯化鋁(38.4g，288mmol)分批加入制備2的產(chǎn)物(12g，38.4mmol)在二氯甲烷(220ml)的機(jī)械攪拌的淤漿中。將該反應(yīng)混合物于室溫下攪拌5小時，然后冷卻到0℃并用四氫呋喃(THF)(250ml)，然后飽和碳酸氫鈉(250ml)小心地抑制該反應(yīng)。用THF(1L)稀釋該混合物，使其分層并用THF(200ml)洗滌其水層。將合并的有機(jī)層干燥(硫酸鈉)并濃縮產(chǎn)生11.1g(102％)黃色固體狀的粗品二酚，它可以直接使用而不需要進(jìn)一步純化。將該粗品在二氯甲烷(220ml)中形成淤漿，并用三乙胺(20.2g，28ml，200mmol)和氯化叔丁基二甲基硅烷(20.3g，134.4mmol)處理。將該混合物在室溫下攪拌5小時，在此期間，將其緩慢攪拌均勻。在用己烷(600ml)稀釋后，用鹽水(600ml)洗滌該混合物并用己烷(300ml)提取其水層。干燥合并的有機(jī)層(硫酸鈉)，濃縮并經(jīng)己烷重結(jié)晶其殘留物提供18.0g(91％)蓬松白色固體狀的目的產(chǎn)物，mp142-144℃1H-NMR(300MHz，CDCl3)d8.50(d，J＝8.7Hz，1H)，7.58(d，J＝8.5Hz，1H)，7.32(d，J＝2.1Hz，1H)，7.05(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，6.92(d，J＝2.2Hz，1H)，6.84(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，1.01(s，9H)，1.00(s，9H)，0.27(s，6H)，0.25(s，6H)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)d158.4，157.0，154.6，152.7，149.6，138.5，130.5，125.2，124.6，120.0，117.6，116.3，112.7，111.3，108.0，25.6，25.6，18.2，18.2，-4.4，-4.4；IR(CHCl3)1717cm-1；MS(FD)m/e512(M+)；Anal.calc′d.forC27H36O4SSi2C，63.24；H，7.08.FoundC，63.45；H，7.36.制備43，9-雙[(叔丁基二甲硅烷基)氧基]-6-H-[1]苯并噻吩并[3，2-c][1]苯并吡喃-6-醇將制備3產(chǎn)物(2.0g，3.9mmol)在甲苯(200ml)中的溶液冷卻到-92℃并以維持內(nèi)溫在-89℃以下的速度，滴加氫化二異丁基鋁的1.0M甲苯溶液(11.3ml，11.3mmol)。將該混合物攪拌約3小時，同時其溫度逐漸升到-77℃，然后用甲醇(5ml)和10％檸檬酸水溶液(50ml)抑制反應(yīng)。用二氯甲烷(200ml)稀釋后，用飽和酒石酸鉀鈉(100ml)洗滌該混合物，并用二氯甲烷(2×200ml)提取其水層，用鹽水(300ml)洗滌合并的有機(jī)層，再用二氯甲烷(100ml)提取該鹽水。將其有機(jī)層干燥(硫酸鈉)，濃縮并使其殘留物經(jīng)層析純化(硅膠，1-15％乙酸乙酯/己烷)產(chǎn)生360mg(18％)的起始物，1.21g(60％，基于回收的起始物質(zhì)為74％)的白色結(jié)晶固體狀的目的化合物(分析樣品經(jīng)己烷/乙酸乙酯重結(jié)晶，mp162-164℃)1HNMR(300MHz)d7.70(d，J＝9.0Hz，1H)，7.46(d，J＝2.1Hz，1H)，7.29(d，J＝8.1Hz，1H)，7.00(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)，6.85(brs，1H)，6.6(m，2H)，6.39(brs，1H)，1.01(s，9H)，1.00(s，9H)，0.25(s，6H)，0.25(s，6H)；13CNMR(125MHz)d156.9，153.3，151.7，139.9，131.9，124.5，123.9，121.7，118.8，113.7，113.1，112.7，108.7，90.7，25.1，25.1，17.9，-5.2，-5.2；IR(CHCl3)3540cm-1；MS(FD+)m/e514(M+)；Anal.calc′d.forC27H38O4SSi2C，62.98；H，7.45.FoundC，63.25；H，7.68，和260mg(13％，基于回收的起始物為16％)的無定形固體狀的以下二醇化合物1HNMR(300MHz，CDCl3)d7.73(d，J＝8.7Hz，1H)，7.29(d，J＝2.0Hz，1H)，7.16(d，J＝8.2Hz.1H)，6.98(dd，J＝8.7，2.0Hz，1H)，6.5(m，3H)，6.30(brs，1H)，4.71(s，2H)，1.01(s，9H)，1.00(s，9H)，0.22(s，6H)，0.19(s，6H)；IR(CHCl3)3600，3510cm-1；MS(FD+)m/e516(M+)；Anal.calc′d.forC27H40O4SSi2C，62.73；H，7.82.FoundC，62.49；H，7.83.制備53，9-雙[(叔丁基二甲硅烷基)氧基]-6-苯氧基-6-H-[1]苯并噻吩并[3，2-c][1]苯并吡喃將無水硫酸鎂(4.5g)加入制備4的產(chǎn)物(4.52g，8.78mmol)和苯酚(4.13g，43.9mmol)在二氯甲烷(100ml)的溶液中，并于室溫下攪拌生成物淤漿4小時。將其混合物過濾和濃縮，將其殘留物溶于氯苯中并于約70℃再次真空濃縮。然后將其殘留物溶于二氯甲烷(300ml)中，用飽和碳酸鈉(3×300ml)和水(3×200ml)洗滌，干燥(硫酸鈉)并濃縮產(chǎn)生5.16g(99％)的無定形固體狀的目的化合物，它可以直接使用不需要進(jìn)一步純化1HNMR(300MHz)d7.67(d，J＝8.7Hz，1H)，7.50(d，J＝2.1Hz，1H)，7.4-7.5(m，4H)，7.23(d，J＝8.41H)，7.08(t，J＝7.2Hz，1H)，6.99(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，6.67(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，6.62(d，J＝2.3Hz，1H)，0.99(s，9H)，0.96(s，9H)，0.24(s，6H)，0.21(s，6H)；13CNMR(125MHz)d156.9，153.3，151.7，139.9，131.9，124.5，123.9，121.7，118.8，113.7，113.1，112.7，108.7，90.7，25.1，25.1，17.9，-5.2，-5.2；MS(FD+)m/e590(M+)；Anal.calc′d.forC33H42O4SSi2C，67.06；H，7.18.FoundC，66.78；H，6.96.制備63，9-雙[(叔丁基二甲硅烷基)氧基]-6-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-6-H-[1]苯并噻吩并[3，2-c][1]苯并吡喃于0℃下，將4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基溴化鎂(在碘的THF溶液的催化下，由相應(yīng)的溴代苯和鎂屑制備，27ml，13.5mmol)的0.5MTHF溶液加入制備5的產(chǎn)物(4.0g，6.7mmol)在甲苯(100ml)的溶液中。使該混合物溫?zé)岬绞覝夭嚢?.5小時。在用水(300ml)抑制反應(yīng)后，用乙酸乙酯(2×300ml)提取該混合物，干燥其有機(jī)層(硫酸鈉)并濃縮。使其殘留物經(jīng)層析純化(硅膠，3∶1己烷∶乙酸乙酯，0.1％氫氧化銨)產(chǎn)生3.85g(82％)的無色、樹膠固體狀的目的化合物1HNMR(300MHz)d7.45(s，1H)，7.2-7.3(m，4H)，6.8-6.9(m，3H)，6.68(s，1H)，6.51(d，J＝8.1Hz，1H)，6.36(s，1H)，4.01(t，J＝6.0Hz，2H)，2.62(t，J＝6.0Hz，2H)，2.41(m，4H)，1.4-1.6(m，4H)，1.3-1.4(m，2H)，0.99(s，9H)，0.96(s，9H)，0.22(s，6H)，0.20(s，6H)；13CNMR(125MHz)d160.3，157.9，154.0，153.5，141.0，132.8，132.6，130.1，129.8，126.1，124.8，122.7，119.4，115.3，114.5，114.2，114.0，109.4，78.2，66.9，58.5，55.6，26.8，26.0，26.0，25.0，18.7，-4.3，-4.3；MS(FD)m/e702(M+)；Anal.calc′d.forC40H55NO4SSi2C，68.43；H，7.90；N，2.00.FoundC，68.58；H，8.00；N，2.26.實施例13，9-二羥基-6-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-6-H-[1]苯并噻吩并[3，2-c][1]苯并吡喃將氟化四-正丁基銨(TBAF)的1.0MTHF溶液(27.4ml，27.4mmol)加入制備6的產(chǎn)物(3.85g，5.5mmol)在THF(150ml)的溶液中。于室溫下攪拌該溶液2小時，然后用乙酸乙酯(300ml)稀釋并用飽和氯化銨(300ml)洗滌。用乙酸乙酯(150ml)洗滌其含水層，并用飽和碳酸氫鈉(300ml)洗滌合并的有機(jī)層，干燥(硫酸鈉)并濃縮。使其殘留物經(jīng)層析純化(硅膠，1∶1己烷∶乙酸乙酯，10％甲醇，0.1％氫氧化銨)產(chǎn)生2.35g(90％)的紅色泡沫狀的目的產(chǎn)物。經(jīng)甲醇結(jié)晶產(chǎn)生灰白色的粉末，mp242-245d℃1HNMR(300MHz)d8.58(brs，2H)，7.35(d，J＝2.1Hz，1H)，7.26(d，J＝8.6Hz，2H)，7.17(d，J＝8.2Hz，1H)，7.16(d，J＝8.6Hz，1H)，6.84(d，J＝8.5Hz，2H)，6.80(m，J＝2.2Hz，1H)，6.63(s，1H)，6.46(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，6.35(d，J＝2.3Hz，1H)，4.02(t，J＝6.0Hz，2H)，2.63(t，J＝6.0Hz，2H)，2.42(m，4H)，1.4-1.6(m，4H)，1.3-1.4(m，2H)；13CNMR(125MHz，二甲甲酰胺-d7)d160.2，159.9，156.4，153.2，140.8，132.8，130.9，129.6，125.3，124.6，122.5，115.2，115.1，112.2，109.6，108.8，108.7，104.5，77.6，66.6，58.3，55.3，26.5，24.8；HRMS(FAB+)m/ecalc′d.forC28H28NO4S474.1739(MH+)，found474.1726；Anal.calc′d.forC28H27NO4S·0.8H2OC，68.90；H，5.92；N，2.87.FoundC，68.88；H，5.76；N，2.86.實施例23，9-二甲氧基-6-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-6-H-[1]苯并噻吩并[3，2-c][1]苯并吡喃于室溫下，用重氮甲烷在乙醚/乙醇(約16mmol)中的溶液處理實施例1產(chǎn)物(300mg，0.633mmol)在甲醇(75ml)中的溶液。攪拌該混合物直到氣體釋放停止，鼓泡通入氮?dú)?0分鐘以便除去過量的重氮甲烷，濃縮該混合物。使其殘留物經(jīng)徑向?qū)游黾兓?1∶1己烷∶乙酸乙酯，2％甲醇，在氨氣下)提供118mg(37％)白色結(jié)晶狀的目的化合物，mp134-36℃1HNMR(300MHz)d7.51(d，J＝2.2Hz，1H)，7.2-7.4(m，J＝8.6Hz，4H)，6.86(m，3H)，6.70(s，1H)，6.55(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，6.41(d，J＝2.4Hz，1H)，4.01(t，J＝6.0Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.74(s，3H)，2.62(t，J＝6.0Hz，2H)，2.40(m，4H)，1.4-1.6(m，4H)，1.3-1.4(m，2H)；13CNMR(125MHz，CDCl3)d160.8，159.2，157.1，152.6，140.3，131.6，131.3，130.5，129.1，124.3，124.0，121.7，114.6，114.0，112.8，107.6，105.7，102.3，77.9，65.8，57.8，55.5，55.2，54.9，25.9，24.1；MS(FD+)m/e501(M+)；Anal.calc′d.forC30H31NO4SC，71.83；H，6.23；N，2.79.FoundC，71.53；H，6.20；N，2.84.實施例33，9-雙(芐氧基)-6-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-6-H-[1]苯并噻吩并[3，2-c][1]苯并吡喃于室溫下，用10分鐘，經(jīng)注射器將將三乙胺(0.18ml，1.27mmol)，然后苯甲酰氯(0.15ml，1.27mmol)加入實施例1的產(chǎn)物(200mg，0.42mmol)在二氯甲烷(25ml)的溶液中。攪拌該反應(yīng)混合物16小時，然后用飽和碳酸氫鈉(25ml)，然后水(25ml)洗滌。干燥其有機(jī)層(硫酸鈉)并濃縮，使其殘留物經(jīng)徑向?qū)游黾兓?硅膠，12∶12∶1乙酸乙酯∶己烷∶甲醇，在氨氣下)提供200mg(69％)黃褐色固體狀的目的化合物1HNMR(300MHz，DMSO-d6)d8.1-8.2(m，5H)，7.5-7.8(m，8H)，7.2-7.3(m，3H)，6.9-7.0(m，5H)，4.00(t，J＝5.5Hz，2H)，2.60(t，J＝4.8Hz，2H)，2.38(m，4H)，1.4-1.5(m，4H)，1.3-1.4(m，2H)；HRMS(FAB+)m/ecalc′d.forC42H36NO6S682.2263(MH+)，found682.2286.實施例43，9-雙(新戊酰氧基)-6-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-6-H-[1]苯并噻吩并[3，2-c][1]苯并吡喃根據(jù)實施例2的方法，使實施例1的產(chǎn)物(200mg，0.42mmol)與三乙胺(0.18ml，1.27mmol)和新戊酰氯(0.16ml，1.27mmol)在二氯甲烷(25ml)溶液中反應(yīng)，提供190mg(70％)白色泡沫狀的目的化合物1HNMR(300MHz，CDCl3)d7.58(d，J＝1.7Hz，1H)，7.35(d，J＝8.1Hz，1H)，7.26(d，J＝9.6Hz，2H)，7.14(d，J＝8.7Hz，1H)，6.93(dd，J＝8.8，2.1Hz，1H)，6.83(d，J＝8.6Hz，2H)，6.70(dd，J＝4.3，2.1Hz，1H)，6.63(s，2H)，4.13(t，J＝5.4Hz，2H)，2.83(m，2H)，2.58(m，4H)，1.66(m，4H)，1.46(m，2H)，1.37(s，9H)，1.33(s，9H)；MS(FD+)m/e641(M+)；HRMS(FAB+)m/ecalc′d.forC38H44NO6S642.2889(MH+)，found642.2848；Anal.calc′d.forC38H43NO6SC，71.11；H，6.75；N，2.18.FoundC，71.86；H，6.49；N，2.09.實施例53，9-雙(1-丁基磺酰氧基)-6-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-6-H-[1]苯并噻吩并[3，2-c][1]苯并吡喃根據(jù)實施例2的方法，使實施例1的產(chǎn)物(200mg，0.42mmol)與三乙胺(0.18ml，1.27mmol)及正丁基磺酰氯(0.17ml，1.27mmol)在二氯甲烷(25ml)中反應(yīng)，提供120mg(40％)澄清的棕色樹膠狀目的化合物1HNMR(300MHz，CDCl3)d7.77(s，1H)，7.38(d，J＝8.5Hz，1H)，7.29(d，J＝9.5Hz，2H)，7.11(s，2H)，6.8-6.9(m，4H)，6.63(s，1H)，4.08(t，J＝5.4Hz，2H)，3.2-3.2(m，4H)，2.77(t，J＝5.4Hz，2H)，2.51(m，4H)，1.9-2.0(m，4H)1.4-1.6(m，10H)，0.9-1.0(m，6H)；HRMS(FAB+)m/ecalc′d.forC38H44NO8S3714.2229(MH+)，found714.2206.實施例63，9-雙(三氟甲磺酰氧基)-6-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-6-H-[1]苯并噻吩并[3，2-c][1]苯并吡喃于室溫下，將三乙胺(0.64g，0.69ml，6.36mmol)，然后N-苯基三氟甲磺酰亞胺(0.83g，2.33mmol)加入含有二甲甲酰胺(2ml)的實施例1的產(chǎn)物(500mg，1.06mmol)在THF(25ml)的溶液中。攪拌該反應(yīng)混合物12小時，溫?zé)岬?0℃，加入另外的N-苯基三氟甲磺酰亞胺(0.30g，0.85mmol)。30分鐘后，將該反應(yīng)混合物冷卻到室溫，并濃縮，通過徑向?qū)游?硅膠，1∶1己烷∶乙酸乙酯，1％甲醇在氨氣下)純化其殘留物提供780mg(100％)白色泡沫狀的目的化合物1HNMR(300MHz，methanol-d4)d7.63(d，J＝8.8Hz，1H)，7.56(d，J＝2.5Hz，1H)，7.13(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.03(d，J＝8.8Hz，2H)，6.80(d，J＝8.9Hz，2H)，6.49(d，J＝2.5Hz，1H)，6.39(d，J＝8.7Hz，1H)，6.05(dd，J＝8.7，2.6Hz，1H)，4.00(t，J＝5.5Hz，2H)，2.67(m，2H)，2.45(m，4H)，1.4-1.6(m，4H)，1.3-1.4(m，2H)；13CNMR(125MHz)d159.8，152.8，150.2，146.9，140.4，136.6，130.5，129.2，127.3，125.3，123.4，119.2，118.9，116.3，114.7，114.6，110.4，77.7，66.0，57.6，54.7，25.8，24.0；MS(FD)m/e737(M+)；Anal.calc′dforC30H25F6NO8S3C，48.84；H，3.42；N，1.90.FoundC，49.05；H，3.71；N，1.72.實施例76-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-6-H-[1]苯并噻吩并[3，2-c][1]苯并吡喃于室溫下，將實施例6的產(chǎn)物(780mg，1.06mmol)、乙酸鈀(II)(42mg，0.19mmol)、1，2-雙(二苯基)膦基丙烷(149mg，0.36mmol)、甲酸(0.6ml)和三乙胺(3.0ml)在無水二甲甲酰胺(40ml)中的溶液攪拌4天。在濃縮后，使其殘留物經(jīng)層析純化(硅膠，1∶1己烷∶乙酸乙酯，2-10％甲醇，0.1％氫氧化銨)。濃縮含有各組分的產(chǎn)物，在二氯甲烷(100ml)和飽和碳酸氫鈉(100ml)之間分配，用二氯甲烷(50ml)提取其水層。干燥合并的有機(jī)提取物(硫酸鈉)，濃縮并經(jīng)層析純化其殘留物(硅膠，1∶1己烷∶乙酸乙酯，2-10％甲醇，0.1％氫氧化銨)產(chǎn)生267mg(57％)油狀的目的化合物，經(jīng)醚/己烷研磨產(chǎn)生白色、結(jié)晶固體，mp107℃1HNMR(300MHz，CDCl3)d7.86(d，J＝7.4Hz，1H)，7.40(m，1H)，7.1-7.3(m，6H)，6.97(t，J＝7.3Hz，1H)，6.89(d，J＝8.1Hz，1H)，6.84(d，J＝8.6Hz，2H)，6.66(s，1H)，4.07(t，J＝6.1Hz，2H)，2.75(t，J＝6.1Hz，2H)，2.49(m，4H)，1.5-1.7(m，4H)，1.4-1.5(m，2H)；13CNMR(125MHz，CDCl3)d159.1，151.6，139.3，137.1，133.0，131.5，129.8，129.1，126.8，124.6，124.4，123.7，122.6，121.5，121.5，119.3，116.9，114.6，77.6，65.7，57.7，54.9，25.8，24.0；MS(FD+)m/e441(M+)；Anal.calc′dforC28H27NO2SC，76.15；H，6.17；N，3.17.FoundC，75.93；H，6.44；N，3.01.制備73，9-雙[(叔丁基二甲硅烷)氧基]-6-[4-羥苯基]-6-H-[1]苯并噻吩并[3，2-c][1]苯并吡喃于0℃下，將4-(三甲硅烷氧基)苯基溴化鎂(在THF溶液中碘的催化下，由相應(yīng)的溴代苯和鎂屑制備，25.4ml，10.16mmol)的0.4M的THF溶液加入制備5的產(chǎn)物(3.0g，5.08mmol)在甲苯(150ml)的溶液中。使該混合物溫?zé)岬绞覝夭嚢?.5小時。用乙醚(250ml)稀釋后，再用飽和氯化銨(250ml)抑制所述混合物，干燥其有機(jī)層(硫酸鈉)并濃縮。使殘留物在甲醇(100ml)中形成淤漿，再加入乙醚直至混合物變得均勻。使溶液冷卻至0℃，用無水碳酸鉀(3g)處理15分鐘。經(jīng)乙醚(250ml)稀釋后，將混合物通過硅藻土過濾，并用飽和氯化銨溶液洗滌，另外再用乙醚(100ml)提取水層。將合并的有機(jī)層干燥(硫酸鈉)并濃縮。使殘留物經(jīng)層析純化(硅膠，10∶1己烷∶乙酸乙酯)，經(jīng)己烷重結(jié)晶產(chǎn)生2.6g(87％)淡粉紅色固體狀的目的化合物，mp174-175℃1HNMR(300MHz)d8.49(s，1H)，7.44(d，J＝2.2Hz，1H)，7.3-7.4(m，4H)，6.83(dd，J＝8.7，2.2Hz，1H)，6.76(d，J＝8.5Hz，2H)，6.65(s，1H)，6.50(dd，J＝8.2，2.3Hz，1H)，6.36(d，J＝2.3Hz，1H)，0.98(s，9H)，0.95(s，9H)，0.21(s，6H)，0.20(s，6H)；13CNMR(125MHz)d158.7，157.8，153.9，153.5，140.9，132.7，131.6，131.1，129.9，126.1，124.7，122.7，119.3，116.1，114.4，114.0，113.9，109.3，78.3，26.0，25.9，18.7，-4.3；IR(CHCl3)3590，3310cm-1；MS(FD+)m/e590(M+)；Anal.cald′d.forC33H42O4SSi2C，67.07；H，7.16.FoundC，66.79；H，7.05.制備83，9-雙[(叔丁基二甲硅烷)氧基]-6-[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]-6-H-[1]苯并噻吩并[3，2-c][1]苯并吡喃于室溫下，用偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)(470mg，425ml，2.7mmol)處理制備7的產(chǎn)物(400mg，0.68mmol)、三苯基磷(708mg，2.7mmol)和1-(2-羥乙基)吡咯烷(390mg，396ml，3.39mmol)的甲苯溶液，并攪拌2小時。然后，用醚(100ml)稀釋該混合物，用飽和氯化銨(100ml)洗滌，用另外的醚(50ml)洗滌其含水層。干燥合并的有機(jī)層(硫酸鈉)，濃縮，并用己烷沉淀殘留的氧化三苯基磷。濃縮其己烷母液，并使其殘留物經(jīng)層析純化(硅膠，1∶1己烷∶乙酸乙酯，3-5％甲醇，0.1％氫氧化銨)產(chǎn)生359mg(77％)無色油狀的目的化合物1HNMR(300MHz)d7.45(d，J＝2.1Hz，1H)，7.28(d，J＝8.6Hz，2H)，7.22(m，2H)，6.85(d，8.6Hz，2H)，6.83(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，6.68(s，1H)，6.50(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，6.36(d，2.2Hz，1H)，4.03(t，J＝6.0Hz，2H)，2.77(t，J＝6.0Hz，2H)，2.50(m，4H)，1.67(m，4H)，0.98(s，9H)，0.95(s，9H)，0.21(s，6H)，0.20(s，6H)；13CNMR(125MHz)d160.1，157.8，153.9，153.4，140.9，132.7，132.5，131.1，129.8，125.9，124.7，122.6，119.3，115.1，114.4，114.1，113.9，109.4，78.1，67.7，55.2，54.9，26.0，25.9，24.0，18.6，-4.3；MS(FD+)m/e687(M+)；Anal.calc′d.forC39H53NO4SSi2C，68.06；H，7.78；N，2.04.FoundC，67.94；H，7.61；N，2.21.實施例83，9-二羥基-6-[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]-6-H-[1]苯并噻吩并[3，2-c][1]苯并吡喃通過實施例1所述過程，使制備8的產(chǎn)物(331mg，0.48mmol)與在THF中的1.0MTBAF(2.4mmol)反應(yīng)，在徑向?qū)游黾兓?硅膠，1∶1己烷∶乙酸乙酯，30％甲醇，在氨氣下)后，產(chǎn)生200mg(91％)白色固體狀的目的化合物，mp237-240d℃1HNMR(300MHz，二甲甲酰胺-d7)d10.05(br，2H)，7.45(d，J＝2.0Hz，1H)，7.30(d，J＝8.4Hz，2H)，7.23(d，J＝8.6Hz，1H)，7.19(d，J＝8.2Hz，1H)，6.91(d，J＝8.7Hz，2H)，6.86(dd，J＝8.9，2.2Hz，1H)，6.74(s，1H)，6.51(dd，J＝8.2，2.1Hz，1H)，6.40(d，J＝2.1Hz，1H)，4.14(t，J＝5.6Hz，2H)，2.96(t，J＝5.5Hz，2H)，2.6-2.8(m，4H)，1.6-1.8(m，4H)；13CNMR(125MHz，二甲甲酰胺-d7)d160.2，159.6，156.4，153.2，140.8，133.0，130.8，129.6，125.2，124.6，122.4，115.3，115.1，112.2，109.7，108.8，104.5，77.6，66.8，54.8，54.7，23.8；IR(KBr)3286cm-1；HRMS(FAB+)m/ecalc′d.forC27H26NO4S460.1583(MH+)，found460.1572；Anal.calc′d.forC27H25NO4S·0.5H2OC，69.20；H，5.60；N，2.99.FoundC，69.13；H，5.31；N，2.58.制備93，9-雙[(叔丁基二甲硅烷)氧基]-6-[4-(2-二甲氨基乙氧基)苯基]-6-H-[1]苯并噻吩并[3，2-c][1]苯并吡喃通過制備8中所述的方法，使制備7的產(chǎn)物(450mg，0.76mmol)、三苯基磷(799mg，3.1mmol)和N，N-二甲基乙醇胺(340mg，383ml，3.81mmol)與偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)(531mg，480ml，3.1mmol)在甲苯(30ml)中反應(yīng)。層析純化(硅膠，1∶1己烷∶乙酸乙酯，3％甲醇，0.1％氫氧化銨)提供357mg(71％)白色泡沫狀的目的化合物1HNMR(300MHz)d7.45(d，J＝2.1Hz，1H)，7.27(d，J＝8.6Hz，2H)，7.24(m，2H)，6.83(m，3H)，6.67(s，1H)，6.50(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，6.36(d，2.2Hz，1H)，4.00(t，J＝5.9Hz，2H)，2.60(t，J＝5.9Hz，2H)，2.20(s，6H)，0.98(s，9H)，0.95(s，9H)，0.21(s，6H)，0.20(s，6H)；13CNMR(125MHz)d160.1，157.8，153.9，153.4，141.0，132.7，132.6，131.2，129.8，126.0，124.7，122.7，119.4，115.2，114.4，114.1，113.9，109.4，78.1，67.0，58.7，46.0，26.0，25.9，18.6，-4.3；MS(FD+)m/e661.5(M+)；Anal.calc′d.forC37H51NO4SSi2C，67.11；H，7.78；N，2.12.FoundC，67.38；H，7.52；N，2.09.實施例93，9-二羥基-6-[4-(2-二甲氨基乙氧基)苯基]-6-H-[1]苯并噻吩并[3，2-c][1]苯并吡喃通過實施例1所述過程，使制備9的產(chǎn)物(328mg，0.50mmol)與在THF中的1.0MTBAF(2.5mmol)反應(yīng)，在徑向?qū)游黾兓?硅膠，1∶1己烷∶乙酸乙酯，30％甲醇，在氨氣下)后，產(chǎn)生212mg(99％)的目的化合物，它經(jīng)四氯化碳/丙酮結(jié)晶為粉紅色固體，mp130-140d℃1HNMR(300MHz)d7.34(d，J＝2.1Hz，1H)，7.25(d，J＝8.6Hz，2H)，7.15(m，2H)，6.9-7.0(m，3H)，6.62(s，1H)，6.45(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，6.34(d，J＝2.2Hz，1H)，4.01(t，J＝5.8Hz，2H)，2.64(t，J＝5.8Hz，2H)，2.30(s，6H)；13CNMR(125MHz)d160.0，159.8，156.0，153.5，141.1，133.0，131.4，130.2，129.8，125.3，124.8，122.6，115.3，115.2，112.7，109.7，109.0，104.8，78.0，66.6，58.6，45.8；IR(KBr)3300cm-1；HRMS(FAB+)m/ecalc′d.forC25H24NO4S434.1426(MH+)，found434.1440；Anal.calc′d.forC25H23NO4S·0.4CCl4C，61.62；H，4.69；N，2.83.FoundC，60.93；H，4.73；N，2.95.制備103，9-雙[(叔丁基二甲硅烷)氧基]-6-[4-[2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]-6-H-[1]苯并噻吩并[3，2-c][1]苯并吡喃通過制備8中所述的方法，使制備7的產(chǎn)物(450mg，0.76mmol)、三苯基磷(799mg，3.1mmol)和1-(2-羥乙基)-2-吡咯烷酮(pyrrolidinone)(492mg，431ml，3.81mmol)與偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)(531mg，480ml，3.1mmol)在甲苯(30ml)中反應(yīng)。層析純化(硅膠，1∶1己烷∶乙酸乙酯)提供368mg(69％)白色泡沫狀的目的化合物1HNMR(300MHz)d7.45(d，J＝2.1Hz，1H)，7.28(d，J＝8.7Hz，2H)，7.23(d，J＝8.2Hz，1H)，7.22(d，J＝8.6Hz，1H)，6.88(m，3H)，6.69(s，1H)，6.51(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，6.36(d，2.3Hz，1H)，4.05(t，J＝5.4Hz，2H)，3.54(t，J＝5.4Hz，2H)，3.46(t，J＝7.0Hz，2H)，2.15(t，J＝8.0Hz，2H)，1.91(m，2H)，0.98(s，9H)，0.95(s，9H)，0.21(s，6H)，0.20(s，6H)；13CNMR(125MHz)d175.0，160.1，158.1，154.2，153.6，141.2，133.2，133.0，131.4，130.1，126.2，125.0，122.9，119.6，115.5，114.6，114.4，114.2，109.6，78.3，67.0，48.7，42.7，31.2，26.2，26.2，18.9，-4.1；IR(CHCl3)1673cm-1；HRMS(FAB+)m/ecalc′d.forC39H51NO5SSi2701.3027(M+)，found701.3039.實施例103，9-二羥基-6-[4-[2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]-6-H-[1]苯并噻吩并[3，2-c][1]苯并吡喃通過實施例1所述過程，使制備10的產(chǎn)物(331mg，0.47mmol)與在THF中的1.0MTBAF(2.4mmol)反應(yīng)，在徑向?qū)游黾兓?硅膠，1∶1己烷∶乙酸乙酯，20％甲醇，在氨氣下)并經(jīng)丙酮重結(jié)晶后，產(chǎn)生161mg(72％)紅色固體狀的目的化合物，mp150-160d℃1HNMR(300MHz，甲醇-d4)d7.21(m，3H)，7.11(d，J＝8.3Hz，1H)，7.02(d，J＝8.7Hz，1H)，6.80(d，J＝8.6Hz，2H)，6.71(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，6.51(s，1H)，6.37(dd，J＝8.2，2.3Hz，1H)，6.25(d，J＝2.3Hz，1H)，4.04(t，J＝5.2Hz，2H)，3.57(t，J＝5.2Hz，2H)，3.48(t，J＝7.1Hz，2H)，2.28(t，J＝8.1Hz，2H)，1.91(五重峰J＝7.5Hz，2H)；13CNMR(125MHz，甲醇-d4)d178.0，160.2，160.0，156.2，153.9，141.7，133.7，131.9，130.9，130.3，125.6，125.0，122.7，115.6，115.4，113.4，109.8，109.0，104.9，78.6，66.6，43.4，31.8，30.7，18.9；IR(CHCl3)1680cm-1；MS(FD+)m/e474(MH+)；Anal.calc′d.forC27H23NO5S·(CH3)2COC，67.77；H，5.51；N，2.64.FoundC，67.92；H，5.56；N，2.59.實施例10a3，9-二羥基-6-[4-(2-二乙氨基乙氧基)苯基]-6-H-[1]苯并噻吩并[3，2-c][1]苯并吡喃通過實施例1所述過程，使制備11的產(chǎn)物(458mg，0.66mmol)與在THF中的1.0MTBAF(3.3mmol)反應(yīng)，在徑向?qū)游黾兓?硅膠，1∶1己烷∶乙酸乙酯，10-20％甲醇，在氨氣下)并經(jīng)丙酮/醚結(jié)晶后，產(chǎn)生296mg(72％)紅色固體狀的目的化合物，mp118-123d℃1HNMR(300MHz)δ7.35(d，J＝2.1Hz，1H)，7.26(d，J＝8.6Hz，2H)，7.16(d，J＝8.1Hz，1H)，7.13(d，J＝8.5Hz，1H)，6.81(m，3H)，6.62(s，1H)，6.45(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，6.35(d，J＝2.2Hz，1H)，3.98(t，J＝6.2Hz，2H)，2.78(t，J＝6.2Hz，2H)，2.56(q，J＝7.1Hz，4H)，0.97(t，J＝7.1Hz，6H)；13CNMR(75MHz)δ160.2，159.7，155.9，153.5，141.1，132.9，131.5，130.2，129.9，125.4，124.8，122.7，115.2，112.8，109.6，108.9，104.8，78.1，67.5，52.6，48.3，12.4；IR(KBr)3311cm-1；MS(FD+)m/e462(MH+)；Anal.calc′d.forC27H27NO4SC，70.04；H，6.13；N，3.04.FoundC，70.26；H，5.90；N，3.03.實施例10b3，9-二羥基-6-[4-[2-(1-嗎啉基)乙氧基]苯基]-6-H-[1]苯并噻吩并[3，2-c][1]苯并吡喃通過實施例1所述過程，使制備12的產(chǎn)物(521mg，0.74mmol)與在THF中的1.0MTBAF(3.7mmol)反應(yīng)，在徑向?qū)游黾兓?硅膠，1∶1己烷∶乙酸乙酯，15％甲醇，在氨氣下)并經(jīng)丙酮/醚結(jié)晶后，產(chǎn)生286mg(81％)紅色固體狀的目的化合物，mp147-153d℃1HNMR(300MHz)δ7.35(d，J＝2.1Hz，1H)，7.25(d，J＝8.6Hz，2H)，7.16(d，J＝8.3Hz，1H)，7.14(d，J＝8.6Hz，1H)，6.81(m，3H)，6.62(s，1H)，6.46(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，6.35(d，J＝2.2Hz，1H)，4.04(t，J＝5.7Hz，2H)，3.56(t，J＝4.7Hz，4H)，2.68(t，J＝5.7Hz，2H)，2.47(t，J＝4.3Hz，4H)；13CNMR(75MHz)δ160.0，159.7，155.9，153.5，141.1，132.9，131.4，129.8，129.7，125.4，124.8，122.6，115.2，112.8，109.6，108.9，104.7，78.0，67.2，66.5，58.1，54.7；IR(KBr)3471cm-1；MS(FD+)m/e475(MH+)；Anal.calc′d.forC27H25NO5S·0.25H2OC，67.54；H，5.36；N，2.92.FoundC，67.58；H，5.51；N，2.57.制備12a6a，11a-二氫-9-甲氧基-6-H-[1]苯并噻吩并[3，2-c][1]苯并吡喃-6-酮于室溫下，將三乙胺(2.0ml，14.8mmol)，然后水楊醛(32ml，300mmol)加入6-甲氧基硫茚-2-酮(52.6g，290mmol)在乙醇(260ml)和二氯甲烷(130ml)混合物的攪拌的溶液中。1小時后，固體開始析出沉淀并繼續(xù)攪拌3.5小時。然后，用冷的己烷稀釋該混合物，過濾產(chǎn)生68.3g(83％)的粉末白色固體狀的目的產(chǎn)物，純度經(jīng)1H-NMR分析1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.45(d，J＝7.5Hz，1H)，7.33(m，2H)，7.17(m，1H)，7.07(d，J＝8.1Hz，1H)，6.77(d，J＝2.4Hz，1H)，6.69(dd，J＝2.4，8.5Hz，1H)，5.25(d，J＝7.4Hz，1H)，4.37(d，J＝7.3Hz，1H)，3.77(s，3H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ166.4，160.7，150.8，141.4，130.1，129.0，127.7，127.0，124.9，119.5，117.2，111.2，108.3，55.5，50.6，49.6；IR(CHCl3)1766cm-1；MS(FD)m/e284(M+)；Anal.calc′d.forC16H12O3SC，67.59；H，4.26.FoundC，67.77；H，4.24.制備12b9-甲氧基-6-H-[1]苯并噻吩并[3，2-c][1]苯并吡喃-6-酮將制備12a的產(chǎn)物(14.0g，49mmol)和2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)(11.6g，51mmol)在二氯乙烷(350ml)中的混合物迅速加熱到回流，導(dǎo)致沉淀的形成。將該混合物熱過濾，用二氯甲烷漂洗其沉淀，并真空濃縮其母液。然后，用丙酮漂洗該粗品幾次并真空干燥提供12.6g(91％)白色蓬松固體狀的目的產(chǎn)物1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.55(d，J＝8.9Hz，1H)，7.70(dd，J＝1.2，8.0Hz，1H)，7.4-7.6(m，2H)，7.33(m，2H)，7.13(dd，J＝2.3，8.9Hz，1H)，3.91(s，3H)；IR(CHCl3)1722cm-1；MS(FD)m/e282(M+)；Anal.calc′dforC16H10O3SC，68.07；H，3.57.FoundC，67.80；H，3.53.制備12c9-(叔丁基二甲硅烷)氧基-6-H-[1]苯并噻吩并[3，2-c][1]苯并吡喃-6-酮將乙硫醇(5.9ml，80mmol)，然后三氯化鋁(15.8g，120mmol)分批加入制備12b的產(chǎn)物(9.0g，32mmol)在二氯甲烷(235ml)的機(jī)械攪拌的淤漿中。將該反應(yīng)混合物于室溫下攪拌1小時，然后冷卻到0℃并用四氫呋喃(THF)，然后飽和碳酸氫鈉小心地抑制該反應(yīng)。用THF稀釋該混合物，使其分層并用THF洗滌其水層數(shù)次。將合并的有機(jī)層干燥(硫酸鈉)并濃縮產(chǎn)生7.4g(86％)灰白色略帶粉紅色的固體狀的粗品酚，它可以直接使用而不需要進(jìn)一步純化。將該粗品在二氯甲烷(200ml)中形成淤漿，并用三乙胺(19.1ml，140mmol)和氯化叔丁基二甲基硅烷(10.4g，69mmol)處理。將該混合物在室溫下攪拌過夜，在此期間，將其變得均勻。用己烷稀釋后，用鹽水洗滌該混合物兩次。干燥其有機(jī)層(硫酸鈉)，濃縮并經(jīng)己烷重結(jié)晶其殘留物提供9.8g(80％)蓬松白色固體狀的目的化合物1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.55(d，J＝8.5Hz，1H)，7.72(d，J＝8.7Hz，1H)，7.4-7.6(m，2H)，7.34(m，2H)，7.08(dd，J＝2.2，8.8Hz，1H)，1.02(s，9H)，0.26(s，6H)；IR(CHCl3)1717cm-1；MS(FD)m/e382(M+)；Anal.calc′dforC21H22O3SSiC，65.93；H，5.80.FoundC，66.23；H，5.84.制備12d9-(叔丁基二甲硅烷)氧基-6-H-[1]苯并噻吩并[3，2-c][1]苯并吡喃-6-醇使來自制備12c中產(chǎn)物(3.5g，9.1mmol)在甲苯(490ml)中的溶液冷卻到-78℃并以維持其內(nèi)溫低于-70℃下的速度，滴加氫化二異丁基鋁(11.0ml，11mmol)的1.0M甲苯溶液處理。將該混合物攪拌約4小時，然后用甲醇(14ml)、10％檸檬酸水溶液(140ml)和水(315ml)抑制反應(yīng)。用二氯甲烷(560ml)提取其水層三次。干燥其有機(jī)層(硫酸鈉)，濃縮并使其殘留物經(jīng)層析純化(硅膠，2％的乙酸乙酯的己烷溶液至20％的乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脫)產(chǎn)生1.7g(49％)白色結(jié)晶固體狀的目的化合物1HNMR(300MHz)δ7.77(d，J＝8.6Hz，1H)，7.50(d，J＝2.1Hz，1H)，7.42(m，1H)，7.28(m，1H)，7.05(m，2H)，6.89(m，1H)，6.46(m，1H)，1.02(s，9H)，0.26(s，6H)；IR(CHCl3)2959，2932，2861，1612，1598cm-1；MS(FD)m/e384(M+)；Anal.calc′dforC21H24O3SSiC，65.59；H，6.29.FoundC，65.51；H，6.32.制備12e9-(叔丁基二甲硅烷)氧基-6-苯氧基-6-H-[1]苯并噻吩并[3，2-c][1]苯并吡喃將制備12d的產(chǎn)物(1.5g，3.9mmol)和苯酚(2.7g，29mmol)溶解在氯代苯(50ml)中，并在回流下攪拌該混合物3.5小時。將該混合物濃縮并將殘留物再溶解在氯代苯中，于約70℃再真空濃縮。然后，將其殘留物溶于乙醚中，用飽和碳酸鈉、水和鹽水洗滌三次。干燥其有機(jī)層(硫酸鈉)并濃縮產(chǎn)生1.7g(93％)蓬松白色固體狀的目的化合物，可以直接使用不需要進(jìn)一步純化其1HNMR(300MHz)與其結(jié)構(gòu)一致。實施例10c9-羥基-6-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-6-H-[1]苯并噻吩并[3，2-c][1]苯并吡喃于0℃下，將溴化4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基鎂(由相應(yīng)的溴代苯和鎂屑在THF中的碘的催化下制備，45.3ml，9.1mmol)的0.2MTHF溶液加入制備12e的產(chǎn)物(1.7g，3.6mmol)在甲苯(50ml)的溶液中。使該混合物溫?zé)岬绞覝夭嚢?4小時。在用水抑制該反應(yīng)后，用二氯甲烷提取該混合物三次，并干燥其有機(jī)層(硫酸鈉)并濃縮。使其殘留物經(jīng)層析純化(硅膠，己烷-4∶1己烷∶乙酸乙酯)產(chǎn)生2.6g(126％)部分純化的甲硅烷基化物。將氟化四正丁基銨(TBAF)(5.0ml，5.0mmol)的1.0MTHF溶液加入部分純化的產(chǎn)物(2.6g，3.6mmol)在THF(40ml)的溶液中。于室溫下，攪拌該溶液10分鐘，然后用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌5次。干燥其有機(jī)層(硫酸鈉)并濃縮。使殘留物經(jīng)層析純化(硅膠，1∶1己烷∶乙酸乙酯，0-10％甲醇，0.1％氫氧化銨)產(chǎn)生0.93g(56％)的白色蓬松固體狀的目的化合物1HNMR(300MHz)δ6.7-7.4(m，12H)，4.02(t，J＝6.0Hz，2H)，2.63(t，J＝6.0Hz，2H)，2.41(m，4H)，1.49(m，4H)，1.37(m，2H)；IR(KBr)2934，1609cm-1；MS(FD)m/e457(M+)；HRMS(FAB)m/ecalc′dforC28H28NO3S(MH+)458.1790.Found458.1798；Anal.calc′dforC28H27NO3S·0.5H2OC，72.08；H，6.05；N，3.00.FoundC，71.97；H，6.04；N，3.06.制備12f3-(叔丁基二甲硅烷)氧基-6-H-[1]苯并噻吩并[3，2-c][1]苯并吡喃-6-酮將乙硫醇(1.4ml，18.0mmol)，然后三氯化鋁(1.6g，12mmol)分批加入3-甲氧基-6-H-[1]苯并噻吩并[3，2-c][1]苯并吡喃-6-酮[JournalofOrganicChemistry，403169(1975)](1.0g，3.6mmol)在二氯甲烷(30ml)的機(jī)械攪拌的淤漿中。將該反應(yīng)混合物于室溫下攪拌1.5小時，然后冷卻到0℃并用四氫呋喃(THF)，然后飽和碳酸氫鈉小心地抑制該反應(yīng)。用THF稀釋該混合物，使其分層并用THF洗滌其水層數(shù)次。將合并的有機(jī)層干燥(硫酸鈉)并濃縮產(chǎn)生粗品酚，它可以直接使用而不需要進(jìn)一步純化。將該粗品在二氯甲烷(30ml)中形成淤漿，并用三乙胺(2.5ml，18mmol)和氯化叔丁基二甲基硅烷(1.3g，9.0mmol)處理。將該混合物在室溫下攪拌過夜，在此期間，將其變得均勻。用己烷稀釋后，用鹽水洗滌該混合物兩次。干燥其有機(jī)層(硫酸鈉)，濃縮并使其殘留物經(jīng)層析純化(硅膠，己烷-4∶1己烷∶乙酸乙酯)提供0.95g(69％)蓬松白色固體狀的目的化合物1HNMR(300MHz，丙酮-d6)δ8.57(d，J＝7.8Hz，1H)，8.10(d，J＝8.0Hz，1H)，7.81(d，J＝8.2Hz，1H)，7.5-7.7(m，2H)，6.99(m，2H)，1.03(s，9H)，0.33(s，6H)；IR(CHCl3)1716cm-1；MS(FD)m/e382(M+)；Anal.calc′dforC21H22O3SSiC，65.93；H，5.80.FoundC，66.11；H，5.83.制備12g3-(叔丁基二甲硅烷)氧基-6-H-[1]苯并噻吩并[3，2-c][1]苯并吡喃-6-醇使來自制備12f中產(chǎn)物(5.0g，13mmol)在甲苯(700ml)中的溶液冷卻到-78℃并以維持其內(nèi)溫低于-70℃下的速度，滴加氫化二異丁基鋁(15.7ml，15.7mmol)的1.0M甲苯溶液處理。將該混合物攪拌約4小時，然后用甲醇(20ml)、10％檸檬酸水溶液(200ml)和水(450ml)抑制反應(yīng)。用二氯甲烷(800ml)提取其水層三次。干燥其有機(jī)層(硫酸鈉)，濃縮并使其殘留物經(jīng)層析純化(硅膠，2％的乙酸乙酯的己烷溶液至20％的乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脫)產(chǎn)生1.7g(45％)白色蓬松固體狀的目的化合物1HNMR(300MHz)δ7.96(d，J＝7.7Hz，1H)，7.83(d，J＝6.7Hz，1H)，7.3-7.8(m，3H)，6.91(m，1H)，6.62(m，2H)，1.00(s，9H)，0.26(s，6H)；IR(CHCl3)2958，2932，2861，1616，1594cm-1；MS(FD)m/e384(M+)；Anal.calc′dforC21H24O3SSiC，65.59；H，6.29.FoundC，65.31；H，6.18.制備12h3-(叔丁基二甲硅烷)氧基-6-苯氧基-6-H-[1]苯并噻吩并[3，2-c][1]苯并吡喃將制備12g的產(chǎn)物(0.09g，0.24mmol)和苯酚(0.25g，2.6mmol)溶解在氯代苯(10ml)中，并在100℃下攪拌該混合物3小時。將該混合物濃縮并將殘留物再溶解在氯代苯中，于約70℃再真空濃縮。然后，將其殘留物溶于乙醚中，用飽和碳酸鈉、水和鹽水洗滌五次。干燥其有機(jī)層(硫酸鈉)并濃縮產(chǎn)生0.11g(100％)蓬松白色固體狀的目的化合物，可以直接使用不需要進(jìn)-步純化其1HNMR(300MHz)與其結(jié)構(gòu)一致。實施例10d3-羥基-6-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-6-H-[1]苯并噻吩并[3，2-c][1]苯并吡喃于0℃下，將溴化4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基鎂(由相應(yīng)的溴代苯和鎂屑在THF中的碘的催化下制備，7.6ml，1.5mmol)的0.2MTHF溶液加入制備12h的產(chǎn)物(0.28g，0.61mmol)在甲苯(20ml)的溶液中。使該混合物溫?zé)岬绞覝夭嚢?小時。在用水抑制該反應(yīng)后，用二氯甲烷提取該混合物六次，干燥其有機(jī)層(硫酸鈉)并濃縮。使其殘留物經(jīng)層析純化(硅膠，4∶1-1∶1己烷∶乙酸乙酯)產(chǎn)生0.41g(119％)部分純化的甲硅烷基化物。將氟化四正丁基銨(TBAF)(0.67ml，0.67mmol)的1.0MTHF溶液加入部分純化的產(chǎn)物(0.41g，0.72mmol)在THF(10ml)的溶液中。于室溫下，攪拌該溶液10分鐘，然后用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌3次。干燥其有機(jī)層(硫酸鈉)并濃縮。使殘留物在二氯甲烷中研磨，過濾其沉淀，并用二氯甲烷漂洗，產(chǎn)生0.23g(82％)的白色粉末固體狀的目的化合物。使該固體在甲醇中形成淤漿，并滴加三氟乙酸直到所有物質(zhì)進(jìn)入溶液中，濾去不溶物，真空濃縮其母液產(chǎn)生0.28g(80％)蓬松橙色固體狀的TFA鹽1HNMR(300MHz)δ7.95(m，1H)，7.38(m，1H)，7.2-7.3(m，5H)，6.90(d，J＝8.6Hz，2H)，6.76(s，1H)，6.51(dd，J＝2.2，8.2Hz，1H)，6.38(d，J＝2.3Hz，1H)，4.44(t，J＝4.9Hz，2H)，3.5-3.7(m，4H)，3.0-3.2(m，2H)，1.7-2.0(m，5H)，1.4-1.7(m，1H)；IR(CHCl3)3271，3022，3009，1670，1610cm-1；MS(FD)m/e457(M+)；HRMS(FAB)m/ecalc′dforC28H28NO3S(MH+)458.1790.Found458.1781；Anal.calc′dforC28H2NO3S·CF3COOH·1.2H2OC，60.69；H，5.12；N，2.36.FoundC，60.62；H，4.82；N，2.40.制備18a2，8-雙[(叔丁基二甲硅烷)氧基]-5H-苯并[b]萘并[2，1-d]吡喃-5-酮將制備10的產(chǎn)物(7.0g，13.8mmol)和2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)(3.3g，14.5mmol)在二氯乙烷(100ml)中的混合物在回流下加熱過夜，導(dǎo)致沉淀的形成。將該混合物熱過濾，用二氯甲烷漂洗其沉淀，并真空濃縮其母液。然后，使其殘留物在己烷∶醚和水之間分配，并干燥有機(jī)層(硫酸鎂)，濃縮，經(jīng)己烷重結(jié)晶提供5.5g(79％)黃褐色固體狀的目的產(chǎn)物，mp154-156℃1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.69(d，J＝9.4Hz)，8.80(s，2H)，8.01(d，J＝9.5Hz)，7.34(dd，J＝9.3，2.5Hz，1H)，7.28(d，J＝5.4Hz，1H)，6.90(m，2H)，1.05(s，9H)，1.03(s，9H)，0.29(s，12H)；IR(CHCL3)1711，1622，1604cm-1；MS(FD)m/e506(M+)；Anal.calc′d.forC29H38O4Si2C，68.72；H，7.57.FoundC，68.93；H，7.36.制備18b2，8-雙[(叔丁基二甲硅烷)氧基]-5H-苯并[b]萘并[2，1-d]吡喃-5-醇通過制備4中所述的過程，使制備18a的產(chǎn)物(5.0g，9.9mmol)與1.0M的氫化二異丁基鋁的甲苯溶液(11.9ml，11.9mmol)反應(yīng)，經(jīng)己烷∶醚重結(jié)晶后產(chǎn)生4.14g(82％)白色固體狀的目的化合物，mp188-190℃1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.98(d，J＝9.1Hz，1H)，7.86(d，J＝8.8Hz，1H)，7.79(d，J＝8.6Hz，1H)，7.75(d，J＝8.2Hz，1H)，7.23(d，J＝2.3Hz，1H)，7.18(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，7.06(d，J＝7.4Hz，1H)，6.67(m2H)，3.24(d，J＝7.7Hz，1H)，1.04(s，9H)，1.02(s，9H)，0.27(s，6H)，0.27(s，6H)；IR(CHCl3)3574cm-1；MS(FD)m/e508(M+)；Anal.calc′d.forC29H40O4Si2C，68.44；H，7.94.FoundC，68.63；H，8.11.制備18c2，8-雙[(叔丁基二甲硅烷)氧基]-5-苯氧基-5H-苯并[b]萘并[2，1-d]吡喃通過制備5中所述的過程，使制備18b的產(chǎn)物(3.5g，6.88mmol)與苯酚(3.2g，34.3mmol)反應(yīng)產(chǎn)生3.82g(95％)無定形白色固體狀的目的化合物，可以直接使用而不需要進(jìn)一步純化1HNMR(300MHz)δ7.9-8.1(m，4H)，7.61(s，1H)，7.3-7.5(m，3H)，7.2-7.3(m，3H)，7.11(t，J＝7.3Hz，1H)，6.74(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，6.62(d，J＝2.4Hz，1H)，1.03(s，9H)，0.99(s，9H)，0.29(s，6H)，0.24(s，6H)；13CNMR(75MHz)δ157.9，157.6，154.3，151.8，135.1，130.4，130.1，126.4，125.8，125.1，124.9，123.9，123.6，123.1，121.1，118.5，116.7，116.2，115.7，110.0，94.8，26.0，25.9，18.8，18.7，-4.3，-4.4；MS(FD)m/e584(M+).制備18d2，8-雙[(叔丁基二甲硅烷)氧基]-5-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-5H-苯并[b]萘并[2，1-d]吡喃通過制備6中所述的過程，使制備18c的產(chǎn)物(3.5g，6.0mmol)與溴化4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基鎂的0.2MTHF溶液反應(yīng)，層析純化后(硅膠，3∶2己烷∶乙酸乙酯，0.1％氫氧化銨)提供3.5g(84％)的無色樹脂固體狀的目的化合物1HNMR(300MHz)δ7.97(d，J＝8.8Hz，1H)，7.89(d，J＝8.7Hz，1H)，7.76(d，J＝8.3Hz，2H)，7.35(d，J＝2.4Hz，1H)，7.10(m，3H)，7.02(s，1H)，6.73(d，J＝8.7Hz，2H)，6.53(dd，J＝8.3，2.4Hz，1H)，6.37(d，J＝2.2Hz，1H)，3.95(t，J＝6.0Hz，2H)，2.58(t，J＝6.0Hz，2H)，2.38(m，4H)，1.4-1.5(m，4H)，1.3-1.4(m，2H)，1.00(s，9H)，0.94(s，9H)，0.25(s，6H)，0.19(s，6H)；13CNMR(75MHz)δ159.8，157.6，154.1，154.0，135.0，132.2，130.1，128.6，127.3，126.3，126.2，125.6，124.7，123.4，121.6，118.0，116.5，115.0，114.5，110.3，76.0，66.8，58.5，55.6，26.8，26.0，26.0，25.0，18.7，18.7，-4.2，-4.3；MS(FD)m/e696(M+)；Anal.calc′d.forC42H57NO4Si2C，72.46；H，8.27；N，2.01.FoundC，72.53；H，8.49；N，2.08.實施例11b2，8-二羥基-5-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-5H-苯并[b]萘并[2，1-d]吡喃通過實施例1中所述的過程，使制備18d的產(chǎn)物(3.4g，4.9mmol)與在THF中的1.0M的TBAF(24.4mmol)反應(yīng)，在層析純化(硅膠，1∶1己烷∶乙酸乙酯，10％甲醇，0.1％氫氧化銨)和用醚研磨后，提供2.2g(96％)白色固體狀的目的化合物，mp158-161℃1HNMR(300MHz)δ7.89(d，J＝8.7Hz，1H)，7.77(d，J＝8.7Hz，1H)，7.68(m，2H)，7.23(d，J＝2.4Hz，1H)，7.09(m，3H)，6.97(s，1H)，6.71(d，J＝8.7Hz，2H)，6.49(dd，J＝8.3，2.4Hz，1H)，6.36(d，J＝2.3Hz，1H)，3.95(t，J＝6.0Hz，2H)，2.60(t，J＝6.0Hz，2H)，2.40(m，4H)，1.4-1.5(m，4H)，1.3-1.4(m，2H)；13CNMR(75MHz)δ159.5，159.5，155.8，153.9，135.0，132.4，130.1，128.0，126.7，125.6，125.4，125.3，124.7，121.4，119.9，116.1，114.8，111.0，110.1，105.5，75.8，66.1，58.3，55.3，26.3，24.7；IR(KBr)2934cm-1；MS(FD)m/e468(MH+)；Anal.calc′d.forC30H29NO4·H2OC，74.19；H，6.45；N，2.88.FoundC，74.13；H，6.45；N，2.88.制備22a2，8-二甲氧基-5-[4-[(叔丁基二甲硅烷)氧基]苯基]-6H-苯并[c]菲啶-6-酮將制備22的產(chǎn)物(100mg，0.19mmol)和2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)(47mg，0.21mmol)在二氯乙烷(10ml)中的混合物在回流下加熱2小時，導(dǎo)致形成沉淀。將該混合物冷卻到室溫，過濾并用二氯甲烷(70ml)稀釋該濾液，用1N氫氧化鈉(2×70ml)洗滌，干燥(硫酸鈉)并濃縮提供98mg(98％)的白色結(jié)晶固體狀的目的化合物，mp211-213℃1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.21(d，J＝9.0Hz，1H)，8.16(d，J＝8.9Hz，1H)，7.95(d，J＝2.8Hz，1H)，7.60(d，J＝8.8Hz，1H)，7.37(dd，J＝9.0，2.8Hz，1H)，7.25(d，J＝9.7Hz，1H)，7.21(d，J＝8.7Hz，2H)，7.08(d，J＝2.7Hz，1H)，6.93(d，J＝8.7Hz，2H)，6.66(dd，J＝9.7，2.8Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.87(s，3H)，1.02(s，9H)，0.25(s，6H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)6163.1，159.2，156.9，154.9，137.3，136.3，133.8，129.8，128.3，127.4，126.4，123.9，123.7，122.9，120.7，120.5，119.5，116.5，115.7，109.1，106.9，55.5，55.1，25.7，18.3，-4.2；IR(CHCl3)1646，1619cm-1；MS(FD)m/e511(M+)；Anal.calc′d.forC31H33NO4SiC，72.75；H，6.51；N，2.74.FoundC，72.57；H，6.50；N，2.83.制備23a2，8-二甲氧基-5-(4-羥基苯基)-6H-苯并[c]菲啶-6-酮將制備22a的產(chǎn)物(6.8g，13.3mmol)溶解在1∶1乙腈∶二氯甲烷(200ml)中，并用氟化氫-吡啶(80ml)處理1小時。用鹽水(500ml)稀釋該混合物，并用THF(3×300ml)提取。用飽和的碳酸氫鈉中和合并的有機(jī)層，并用THF(2×500ml)洗滌所形成的含水層。然后，合并所有的含水層，并用THF(500ml)洗滌，干燥合并的有機(jī)層(硫酸鈉)，濃縮，用丙酮洗滌其固體殘留物，提供5.27g(100％)灰白色粉末狀的目的化合物，mp310d℃1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.79(bs，1H)，8.52(d，J＝9.0Hz，1H)，8.42(d，J＝9.0Hz，1H)，7.72(m，2H)，7.47(dd，J＝8.7，2.3Hz，1H)，7.31(d，2.1Hz，1H)，7.21(d，J＝9.6Hz，1H)，7.07(d，J＝8.4Hz，2H)，6.82(d，J＝8.3Hz，2H)，6.68(dd，J＝9.3，2.6Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.79(s，3H)；MS(FD)m/e397(M+).實施例12a2，8-羥基-5-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-11，12-二氫-6H-苯并[c]菲啶-6-酮通過實施例14所述過程，使實施例12的產(chǎn)物(310mg，0.61mmol)與乙硫醇(189mg，3.1mmol)和三氯化鋁(611mg，4.6mmol)反應(yīng)，在徑向?qū)游黾兓?硅膠，1∶1己烷∶乙酸乙酯，10-20％甲醇，在氨氣下)后，提供237mg(81％)黃色泡沫狀的目的化合物，用醚研磨析出結(jié)晶，mp166-174d℃1HNMR(300MHz，甲醇-d4)δ7.80(d，J＝8.9Hz，1H)，7.73(d，J＝2.6Hz，1H)，7.30(dd，J＝8.9，2.7Hz，1H)，7.19(d，J＝8.8Hz，2H)，6.97(d，J＝8.9Hz，2H)，6.66(d，J＝2.5Hz，1H)，6.56(d，J＝8.7Hz，1H)，6.21(dd，J＝8.7，2.6Hz，1H)，4.16(t，J＝5.6Hz，2H)，2.86(s，4H)，2.81(t，J＝5.6Hz，2H)，2.59(m，4H)，1.6-1.7(m，4H)，1.4-1.6(m，2H)；IR(CHCl3)3673，1637，1602cm-1；MS(FD)m/e482(M+)；Anal.calc′d.forC30H30N2O4·H2OC，71.96；H，6.46；N，5.60.FoundC，71.68；H，6.63；N，5.46.實施例12b2，8-二甲氧基-5-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-11，12-二氫-6H-苯并[c]菲啶用氫化鋰鋁(129mg，3.4mmol)處理實施例12的產(chǎn)物(350mg，0.69mmol)在THF(25ml)中的溶液，導(dǎo)致適度放熱。使該混合物恢復(fù)到室溫，并攪拌2小時，然后，迅速加熱到回流狀態(tài)，冷卻，并用乙酸乙酯(50ml)，然后飽和氯化銨(50ml)抑制反應(yīng)。用乙酸乙酯(2×50ml)提取其含水層，干燥合并的有機(jī)層(硫酸鈉)，濃縮并經(jīng)徑向?qū)游黾兓?硅膠，1∶1己烷∶乙酸乙酯，5％甲醇，在氨氣下)提供248mg(64％)黃色泡沫狀的目的化合物1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.28(d，J＝8.5Hz，1H)，7.05(d，J＝8.5Hz，1H)，6.79(m，3H)，6.72(d，J＝2.6Hz，1H)，6.65(d，9.0Hz，2H)，6.58(d，J＝2.6Hz，1H)，6.52(dd，J＝8.6，2.6Hz，1H)，4.65(s，2H)，3.94(t，J＝6.1Hz，2H)，3.74(s，3H)，3.74(s，3H)，2.96(dd，J＝8.3，5.6，2H)，2.81(dd，J＝8.3，5.9Hz，2H)，2.66(t，J＝6.1Hz，2H)，2.43(m，4H)，1.5-1.6(m，4H)，1.3-1.5(m，2H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ158.5，158.3，153.3，141.7，138.4，134.6，132.3，126.6，126.2，125.3，122.9，121.7，120.5，114.9，113.4，112.3，111.2，111.0，65.8，57.8，55.6，55.2，55.1，54.8，29.0，25.7，24.0，22.2；IR(CHCl3)1610，1506cm-1；MS(FD)m/e496(M+)；Anal.calc′d.forC32H36N2O3C，77.37；H，7.32；N，5.64.FoundC，77.25；H，7.12；N，5.75.實施例12c2，8-二甲氧基-5-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-6H-苯并[c]菲啶-6-酮通過實施例12中所述的方法，使制備23a的產(chǎn)物(4.8g12.1mmol)、三苯基磷(6.3g，24.2mmol)和1-(2-羥乙基)哌啶(3.9g，30.3mmol)與重氮二羧酸二乙酯(DEAD)(4.2g，24.2mmol)反應(yīng)，經(jīng)層析純化(硅膠，1∶1己烷∶乙酸乙酯，5-20％甲醇，0.1％氫氧化銨)和經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶后提供5.14g(84％)白色蓬松固體狀的目的化合物，mp176℃｜1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.25(d，J＝9.1Hz，1H)，8.21(d，J＝8.8Hz，1H)，7.96(d，J＝2.8Hz，1H)，7.64(d，J＝8.8Hz，1H)，7.40(dd，J＝9.0，2.8Hz，1H)，7.31(d，J＝9.7Hz，1H)，7.26(d，J＝8.8Hz，2H)，7.10(d，J＝2.7Hz，1H)，6.99(d，J＝8.9Hz，2H)，6.70(dd，J＝9.6，2.7Hz，1H)，4.16(t，J＝6.0Hz，2H)，3.95(s，3H)，3.88(s，3H)，2.81(t，J＝6.0hz，2H)，2.53(m，4H)，1.5-1.7(m，4H)，1.4-1.5(m，2H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ163.2，159.2，157.9，156.9，136.3，135.7，133.7，129.7，128.3，127.3，126.4，123.9，123.7，122.8，120.5，119.4，116.6，115.7，115.1，109.1，106.9，66.2，57.8，55.5，55.1，55.0，25.9，24.1；IR(CHCl3)1647，1619cm-1；MS(FD)m/e508(M+)；Anal.calc′d.forC32H32N2O4C，75.56；H，6.35；N，5.51.FoundC，75.58；H，6.28；N，5.77.實施例12d2，8-羥基-5-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-6H-苯并[c]菲啶-6-酮通過實施例14所述過程，使制備12a的產(chǎn)物(500mg，0.98mmol)與乙硫醇(304mg，4.9mmol)和三氯化鋁(987mg，7.4mmol)反應(yīng)，在經(jīng)層析純化(硅膠，1∶1己烷∶乙酸乙酯，10-30％甲醇，0.1％氫氧化銨)和經(jīng)甲醇結(jié)晶后，提供397mg(84％)白色粉末狀的目的化合物。分析樣品經(jīng)甲醇/氯仿重結(jié)晶，mp227-232d℃1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.15(bs，1H)，9.82(bs，1H)，8.43(d，J＝8.9Hz，1H)，8.34(d，J＝9.2Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.63(d，J＝9.0Hz，1H)，7.34(d，J＝8.9Hz，1H)，7.0-7.3(m，6H)，6.58(d，J＝9.6Hz，1H)，4.13(t，J＝5.6Hz，2H)，2.69(t，J＝5.5Hz，2H)，2.46(m，4H)，1.3-1.6(m，6H)；13CNMR(75MHz，DMF-d7/丙酮-d6/CDCl3)δ162.2，158.4，157.3，155.9，137.4，137.2，133.9，130.8，127.6，127.5，126.9，125.0，124.0，123.1，121.1，119.0，117.3，115.7，115.5，112.8，110.6，63.4，55.8，53.6，23.2，22.1；IR(KBr)3303，1643，1602cm-1；MS(FD)m/e480(M+)；Anal.calc′d.forC30H28N2O4·0.5H2OC，73.59；H，5.98；N，5.72.FoundC，73.72；H，5.88；N，5.71.實施例132，8-二甲氧基-5-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-6H-苯并[c]菲啶用氫化鋰鋁(1.43g，37.5mmol)處理實施例12a的產(chǎn)物(3.82g，7.51mmol)在THF(250ml)中的溶液，導(dǎo)致適度放熱。在該放熱過程停止后，使該混合物加熱到回流狀態(tài)過夜，冷卻到室溫，并用乙酸乙酯(200ml)，然后1N氫氧化鈉(200ml)小心地抑制反應(yīng)。使其分層并用乙酸乙酯(2×200ml)提取其水層，用鹽水(200ml)洗滌合并的有機(jī)層，干燥(硫酸鈉)并濃縮。使殘留物經(jīng)己烷∶乙酸乙酯重結(jié)晶，提供3.24g(87％)灰白色固體狀的目的化合物，mp136-137℃1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.91(d，J＝8.6Hz，1H)，7.74(d，J＝8.8Hz，2H)，7.61(d，J＝8.6Hz，1H)，7.12(d，J＝2.5Hz，1H)，6.95(dd，J＝9.2，2.6，1H)，6.91(dd，J＝8.5，2.6Hz，1H)，6.6-6.8(m，5H)，4.75(s，2H)，3.95(t，J＝6.1Hz，2H)，3.90(s，3H)，3.79(s，3H)，2.68(t，J＝6.1Hz，2H)，2.44(m，4H)，1.5-1.7(m，4H)，1.4-1.5(m，2H)；13CNMR(75NHz，CDCl3)δ159.1，157.3，153.4，143.5，137.9，135.0，134.1，126.5，125.6，124.9，124.2，123.8，123.7，122.4，121.7，118.1，114.9，113.8，111.2，106.4，65.8，57.8，55.8，55.2，54.8，25.7，24.0；IR(CHCl3)1506cm-1；MS(FD)m/e494(M+)；Anal.calc′d.forC32H34N2O3C，77.70；H，6.94；N，5.66.FoundC，77.54；H，6.99；N，5.63.制備113，9-雙[(叔丁基二甲硅烷)氧基]-6-[4-(2-二乙氨基乙氧基)苯基]-6-H-[1]苯并噻吩并[3，2-c][1]苯并吡喃通過制備8中所述的方法，使制備7的產(chǎn)物(500mg，0.85mmol)、三苯基磷(892mg，3.4mmol)和N，N-二乙基乙醇胺(496mg，438ml，4.23mmol)與偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)(592mg，535ml，3.4mmol)在甲苯(35ml)中反應(yīng)。層析純化(硅膠，3∶1己烷∶乙酸乙酯，0.1％氫氧化銨)提供540mg(92％)的無色油狀的目的化合物1HNMR(300MHz)d7.46(d，J＝2.5Hz，1H)，7.3-7.4(m，4H)，6.86(m，3H)，6.69(s，1H)，6.51(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，6.37(d，2.2Hz，1H)，3.98(t，J＝6.3Hz，2H)，2.77(t，J＝6.3Hz，2H)，2.54(q，J＝7.1Hz，4H)，0.99(s，9H)，0.97(t，J＝7.0Hz，6H)，0.96(s，9H)，0.22(s，6H)，0.21(s，6H)；13CNMR(125MHz)d160.0，157.5，153.7，153.3，140.8，132.6，132.3，131.1，129.7，125.7，124.6，122.5，119.2，115.0，114.2，113.9，113.7，109.3，78.1，67.2，52.3，48.1，26.0，26.0，18.6，12.5，-4.3；MS(FD+)m/e689(M+)；制備123，9-雙[(叔丁基二甲硅烷)氧基]-6-[4-[2-(1-嗎啉基)乙氧基]苯基]-6-H-[1]苯并噻吩并[3，2-c][1]苯并吡喃通過制備8中所述的方法，使制備7的產(chǎn)物(500mg，0.85mmo1)、三苯基磷(892mg，3.4mmol)和1-(2-羥乙基)嗎啉(555mg，512ml，4.23mmol)與偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)(592mg，535ml，3.4mmol)在甲苯(35ml)中反應(yīng)。層析純化(硅膠，3∶1己烷∶乙酸乙酯，0.1％氫氧化銨)提供569mg(95％)的粉紅色泡沫狀的目的化合物1HNMR(300MHz)d7.46(d，J＝2.1Hz，1H)，7.2-7.3(m，4H)，6.86(m，3H)，6.70(s，1H)，6.51(dd，J＝8.2，2.3Hz，1H)，6.37(d，2.7Hz，1H)，4.04(t，J＝5.8Hz，2H)，3.57(t，J＝4.5Hz，2H)，2.69(t，J＝5.7Hz，2H)，2.47(m，4H)，0.99(s，9H)，0.96(s，9H)，0.22(s，6H)，0.21(s，6H)；13CNMR(125MHz)d159.8，157.6，153.7，153.2，140.8，132.5，132.5，131.1，129.7，125.8，124.6，122.5，119.2，115.1，114.2，114.0，113.8，109.3，78.2，67.0，66.2，57.9，54.6，26.0，25.9，18.6，-4.3；MS(FD+)m/e703(M+)；制備133，9-雙[(叔丁基二甲硅烷)氧基]6-H-苯并呋喃并[3，2-c][1]苯并吡喃-6-酮使擬雌內(nèi)酯(10g，37.3mmol)在二氯甲烷(600ml)中形成淤漿，冷卻到0℃，并用三乙胺(24.9g，34.3ml，246mmol)和氯化叔丁基二甲基硅烷(24.7g，164mmol)處理。將該混合物溫?zé)岬绞覝夭嚢柽^夜，在此期間，使其緩慢變均勻。用醚(800ml)稀釋后，用鹽水(800ml)洗滌該混合物并用醚(500ml)提取其水層。干燥合并的有機(jī)層(硫酸鈉)，濃縮，使其殘留物經(jīng)己烷重結(jié)晶提供14.2g(77％)白色粉末狀的目的化合物，mp118-119℃1H-NMR(300MHz，CDCl3)d7.90(d，J＝8.5Hz，1H)，7.82(d，J＝8.5Hz，1H)，7.10(d，J＝2.0Hz，1H)，6.97(m，2H)，6.90(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，1.03(s，9H)，1.02(s，9H)，0.28(s，6H)，0.25(s，6H)；IR(CHCl3)1733cm-1；MS(FD+)m/e496(M+)；Anal.calc′d.forC27H36O5Si2C，65.27；H，7.32.FoundC，65.57；H，7.26.制備143，9-雙[(叔丁基二甲硅烷)氧基]6-H-苯并呋喃并[3，2-c][1]苯并吡喃-6-醇通過制備4中所述的方法，使制備13的產(chǎn)物(5.0g，10.0mmol)與氫化二異丁基鋁(12.0ml，12.0mmol)的1.0M甲苯溶液在甲苯(450ml)中反應(yīng)。經(jīng)己烷重結(jié)晶產(chǎn)生1.26g以所述醛的互變異構(gòu)體混合物形式的目的化合物。層析純化(硅膠，2-15％乙酸乙酯/己烷)其母液提供1.37g的起始化合物(約67％純度)，重結(jié)晶后，對于總產(chǎn)量為1.85g(37％)的互變異構(gòu)混合物而言，得到580mg的目的化合物1HNMR(300MHz)d10.15(s，0.5H)，9.2(brs，0.5H)，7.99(d，J＝8.4Hz，1H)，7.56(d，J＝8.4Hz，1H)，7.50(m，0.5H)，7.09(d，J＝2.0Hz，1H)，6.96(m，1H)，6.6-6.7(m，2H)，6.55(m，0.5H)，1.01(s，9H)，1.00(s，9H)，0.27(s，6H)，0.25(s，6H)；IR(CHCl3)3550，1663cm-1；MS(FD)m/e499(MH+)；Anal.calc′d.forC27H38O5Si2C，65.02；H，7.69.FoundC，65.32；H，7.76.制備153，9-雙[(叔丁基二甲硅烷)氧基]-6-苯氧基-6-H-苯并呋喃并[3，2-c][1]苯并吡喃通過制備5中所述的方法，使制備14的產(chǎn)物(464mg，0.93mmol)與苯酚(1.05g，11.2mmol)在含有無水硫酸鎂(1.0g)的氯代苯(25ml)中反應(yīng)，產(chǎn)生467mg(87％)以不穩(wěn)定的粉色泡沫存在的粗品目的化合物，它可以直接使用而不用純化1HNMR(300Mhz)d7.1-7.7(m，8H)，6.6-6.9(m，3H)，1.01(s，9H)，1.00(s，9H)，0.28(s，6H)，0.25(s，6H)。制備163，9-雙[(叔丁基二甲硅烷)氧基]-6-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-6-H-苯并呋喃并[3，2-c][1]苯并吡喃通過制備6中所述的方法，使制備15的產(chǎn)物(467mg，0.81mmol)與溴化4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基鎂(2.6ml，1.62mmol)的0.5M的THF溶液在甲苯(15ml)中反應(yīng)。徑向?qū)游?硅膠，2∶1己烷∶乙酸乙酯，1％甲醇，在氨氣下)提供500mg(90％)的無色樹膠固體狀的目的化合物1HNMR(300MHz)d7.39(m，3H)，7.04(d，J＝2.0Hz，1H)，6.92(d，J＝8.6Hz，2H)，6.78(d，J＝8.4Hz，1H)，6.68(d，J＝8.1Hz，1H)，6.68(s，1H)，6.53(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，6.38(d，J＝2.6Hz，1H)，4.05(t，J＝5.9Hz，2H)，2.64(t，J＝6.1Hz，2H)，2.42(m，4H)，1.4-1.6(m，4H)，1.3-1.4(m，2H)，0.96(s，9H)，0.95(s，9H)，0.20(s，6H)，0.19(s，6H)；13CNMR(125MHz)d160.3，158.0，156.8，155.5，154.0，148.2，132.7，129.8，121.6，121.1，119.8，117.3，115.3，113.8，110.6，109.8，109.1，103.8，79.0，66.9，58.5，55.6，26.8，26.0，26.0，25.0，18.7，-4.3，-4.3；MS(FD)m/e686(M+)；Anal.calc′d.forC40H55NO5Si2C，70.03；H，8.08；N，2.04.FoundC，70.28；H，8.14；N，2.08.實施例113，9-二羥基-6-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-6-H-苯并呋喃并[3，2-c][1]苯并吡喃通過實施例1中所述的過程，使制備16的產(chǎn)物(520mg，0.76mmol)與在THF中的1.0MTBAF(4.5mmol)反應(yīng)，在徑向?qū)游黾兓?硅膠，1∶1己烷∶乙酸乙酯，10％甲醇，在氨氣下)后，產(chǎn)生292mg(72％)鮮紅色泡沫狀的目的化合物，它經(jīng)四氯化碳結(jié)晶1HNMR(300MHz，二甲甲酰胺-d7)d10.00(brs，1H)，9.83(brs，1H)，7.3-7.5(m，3H)，7.10(s，1H)，6.98(d，J＝8.5Hz，2H)，6.7-6.9(m，3H)，6.54(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，6.42(s，1H)，4.10(t，J＝5.8Hz，2H)，2.67(m，2H)，2.44(m，4H)，1.4-1.6(m，4H)，1.3-1.4(m，2H)；13CNMR(125MHz，二甲甲酰胺-d7)d160.2，159.9，156.8，156.4，155.1，147.2，133.0，129.5，121.4，119.5，118.9，115.1，112.9，109.2，108.9，108.3，104.3，98.7，78.5，66.5，58.2，55.3，26.4，24.6；IR(KBr)3220cm-1；HRMS(FAB+)m/ecalc′d.forC28H28NO5458.1967(MH+)，found458.1974；Anal.calc′d.forC28H27NO4S.0.25CCl4C，68.40；H，5.49；N，2.82.FoundC，68.58；H，5.81；N，2.94.制備172-甲氧基-8-羥基-11，12-二氫-5H-苯并[b]萘并[2，1-d]吡喃-5-酮于室溫攪拌下，將三氯氧化磷(12.0g，7.3ml，18.3mmol)滴加到1-甲氧甲?；?6-甲氧基-2-四氫萘酮(見Colvin，Martin，andShroot，ChemistryandIndustry，2130(1966))(18.0g，76.8mmol)和間苯二酚(8.9g，80.7mmol)在甲苯(450ml)的溶液中，將該混合物加熱到80℃達(dá)12小時。在冷卻到室溫后，將該混合物倒入水(500ml)中并過濾，用醚漂洗其沉淀。分出濾液層，用乙酸乙酯(3×500ml)提取其含水層，干燥合并的有機(jī)層(硫酸鈉)并濃縮。用甲醇使其殘留物重結(jié)晶，提供16.0g黃色固體狀的目的化合物，mp244-249d℃1HNMR(300MHz，DMSO-d6)d10.55(brs，1H)，8.24(d，J＝8.6Hz，1H)，7.75(d，J＝8.7Hz，1H)，6.6-7.0(m，4H)，3.76(s，3H)，2.8-3.0(m，4H)；13CNMR(125MHz，DMSO-d6)d170.3，160.3，158.3，158.1，153.3，147.7，137.5，127.4，125.8，122.5，114.5，112.6，112.4，110.9，101.4，54.6，26.3，22.7；IR(KBr)3250，1676，1618cm-1；MS(FD+)m/e294(M+)；Anal.calc′d.forC18H14O4C，73.45；H，4.80.FoundC，73.15；H，4.86.制備182，8-雙[(叔丁基二甲硅烷)氧基]-11，12-二氫-5H-苯并[b]萘并[2，1-d]吡喃-5-酮通過制備3中所述過程，使制備17的產(chǎn)物(4.17g，14.2mmol)與乙硫醇(3.53g，3.95ml，56.8mmol)和三氯化鋁(9.0g，67.5mmol)在二氯甲烷(100ml)中反應(yīng)。使其粗品進(jìn)一步與三乙胺(8.6g，11.9ml，85.2mmol)和氯化叔丁基二甲基硅烷(8.6g，56.8mmol)在二氯甲烷(100ml)中反應(yīng)，在經(jīng)己烷重結(jié)晶后，提供黃色固體狀的目的化合物，mp145-147℃1HNMR(300MHz，CDCl3)d8.37(d，J＝8.6Hz，1H)，7.58(d，J＝9.3Hz，1H)，6.83(s，1H)，6.81(m，2H)，6.72(d，J＝2.4Hz，1H)，2.8-3.0(m，4H)，1.00(s，18H)，0.27(s，6H)，0.24(s，6H)；13CNMR(125MHz，CDCl3)d159.8，158.6，155.4，153.9，147.1，137.7，128.6，125.0，123.9，119.0，118.1，117.5，117.3，113.8，107.5，27.4，25.7，25.6，23.9，18.3，18.2，-4.3，-4.4；IR(CHCl3)1708，1612cm-1；MS(FD)m/e508(M+).制備196-甲氧基-1-[(4-羥基)苯基]亞氨基-1，2，3，4-四氫萘在氮?dú)饬飨拢瑢?-甲氧基四氫萘酮(25g，142mmol)和4-羥基苯胺(16.3g，149mmol)加熱到180℃述2小時。冷卻到室溫后，使其固體部分經(jīng)甲苯/甲醇重結(jié)晶1HNMR(300MHz)d8.15(d，J＝9.7Hz，1H)，6.5-7.9(m，6H)，3.80(s，3H)，2.84(t，J＝7.3Hz，2H)，2.51(t，J＝6.8Hz，2H)，1.85(m，2H).制備206-甲氧基-1-[(4-羥基)苯基]亞氨基-1，2，3，4-四氫萘將制備19的產(chǎn)物(36g，134.7mmol)溶解在1∶1二氯甲烷∶THF(300ml)中，并用三乙胺(28.6g，39.4ml，283mmol)和氯化叔丁基二甲硅烷(30.5g，202mmol)處理。攪拌其混合物過夜，加入另外部分的三乙胺(6.8g，9.4ml，67mmol)和氯化叔丁基二甲硅烷(10.2g，67mmol)，以便促進(jìn)反應(yīng)完成。5小時后，用醚(500ml)稀釋該混合物，過濾，濃縮，并用己烷/醚洗滌其殘留物。過濾其提取物，濃縮，并用快速層析純化其殘留物(硅膠，18∶1-10∶l己烷∶乙酸乙酯)產(chǎn)生21.0g(41％)淡黃色泡沫狀的目的化合物1HNMR(300MHz，CDCl3)d8.32(d，J＝9.7Hz，1H)，6.86(m，3H)，6.73(m，3H)，3.92(t，J＝5.8Hz，2H)，2.57(t，J＝6.8Hz，2H)，1.96(m，2H)，1.05(s，9H)，0.26(s，6H).制備216-甲氧基-1-[N-[[4-(叔丁基二甲硅烷)氧基]苯基]-N-(2，5-二甲氧苯甲?；?]氨基-3，4-四氫萘將制備20的產(chǎn)物(10.2g，26.8mmol)溶解在二氯甲烷(100ml)中，冷卻到0℃，并用三乙胺(3.8g，5.2ml，37.5mmol)，然后2，5-二甲氧基苯甲酰氯(6.72g，33.5mmol)在二氯甲烷(25ml)中的溶液處理。將該混合物加熱到回流狀態(tài)過夜，然后用另外的三乙胺(1.4g，1.9ml，13.4mmol)和酰氯(2.7g，13.4mmol)處理，并再繼續(xù)加熱12小時。真空濃縮后，將其殘留物溶于醚(250ml)中，用鹽水(250ml)洗滌，干燥(硫酸鈉)并濃縮。通過層析純化其殘留物(硅膠，9∶1-4∶1己烷∶乙酸乙酯)提供10.3g白色泡沫狀的目的化合物1HNMR(300MHz，CDCl3)d6.4-7.6(brm，11H)，5.83(brs，1H)，3.4-3.8(brm，9H)，1.9-3.0(brm，4H)，0.95(2brs，9H)，0.14(2brs，6H)；IR(CHCl3)1651，1607，1507cm-1；MS(FD)m/e545(M+)；Anal.calc′dforC32H39NO5SiC，70.43；H，7.20；N，2.57.Foundc，70.53；H，7.26；N，2.76.制備222，8-二甲氧基-5-[4-[(叔丁基二甲硅烷)氧基]苯基]-11，12-二氫-6H-苯并[c]菲啶-6-酮將制備21的產(chǎn)物(2.73g，5mmol)在苯(250ml)中的溶液經(jīng)冷凍/抽氣/融化三循環(huán)脫氣，和在氮?dú)庀碌氖⒔n肼中用450瓦的內(nèi)部汞燈輻照。22小時后，將該混合物濃縮，并使殘留物經(jīng)層析純化(硅膠，20∶1甲苯∶醚)提供675mg(26％)黃色泡沫狀的目的化合物。經(jīng)己烷/醚結(jié)晶得到淡黃色結(jié)晶狀的分析樣品，mp194-95℃1HNMR(300MHz，CDCl3)7.94(d，2.8Hz，1H)，7.73(d，8.9Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.9，2.8Hz，1H)，7.17(d，J＝8.7Hz，2H)，6.84(d，J＝8.7Hz，2H)，6.76(d，J＝2.6Hz，1H)，6.67，(d，J＝8.8Hz，1H)，6.35(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.75(s，3H)，2.90(s，4H)，0.99(s，9H)，0.21(s，6H)；13CNMR(125MHz，CDCl3)d162.6，158.3，157.7，154.4，139.7，134.3，133.6，129.9，129.8，128.1，126.2，123.7，123.2，122.6，119.8，114.9，112.7，110.4，108.6，55.3，54.8，29.3，25.5，23.5，18.1，-4.4；IR(CHCl3)1640，1615，1507cm-1；MS(FD+)m/e513(M+)；Anal.calc′dforC31H35NO4SiC，72.48；H，6.87；N，2.73.FoundC，72.66；H，6.95；N，2.86.制備232，8-二甲氧基-5-(4-羥基苯基)-11，12-二氫-6H-苯并[c]菲啶-6-酮將制備22的產(chǎn)物(790mg，1.5mmol)溶解在3∶2乙腈∶二氯甲烷(50ml)中并分兩次(間隔1小時)用氟化氫-吡啶(10ml)處理。再攪拌1小時后，將該混合物用THF(100ml)稀釋，過濾，用甲醇和醚洗滌。用THF(200ml)稀釋，并用鹽水(200ml)和飽和碳酸氫鈉(200ml)洗滌濾液。用THF(100ml)提取合并的含水層，并干燥合并的有機(jī)層(硫酸鈉)，濃縮提供340mg(57％)的黃色粉末，mp250-275d℃，它可以不經(jīng)純化直接使用1HNMR(300MHz，二甲甲酰胺-d7)d9.80(brs，1H)，7.91(d，J＝9.7Hz，1H)，7.81(d，J＝1.9Hz，1H)，7.44(dd，J＝9.7，1.9Hz，1H)，7.20(d，J＝8.7Hz，2H)，6.8-7.0(m，4H)，6.47(dd，J＝8.7，1.9Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.74(s，3H)，2.89(m，4H)；MS(FD+)m/e399(M+).實施例122，8-二甲氧基-5-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-11，12-二氫-6H-苯并[c]菲啶-6-酮將偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)(296mg，268ml，1.7mmol)加入制備23的產(chǎn)物(340mg，0.85mmol)、三苯基磷(446mg，1.7mmol)和1-(2-羥乙基)哌啶(275mg，282ml，2.1mmol)在THF(20ml)的溶液中，并于室溫下攪拌該混合物過夜。真空濃縮后，層析純化(硅膠，1∶1己烷∶乙酸乙酯，5-20％甲醇，0.1％氫氧化銨)提供338mg(66％)黃色泡沫狀的目的化合物1HNMR(300MHz)d7.82(m，2H)，7.35(dd，J＝9.7，2.9Hz，1H)，7.23(d，J＝9.7Hz，2H)，6.91(d，J＝9.7Hz，2H)，6.82(m，1H)，6.70(d，J＝9.7Hz，1H)，6.38(dd，J＝9.7，1.9Hz，1H)，4.12(t，J＝5.8Hz，2H)，3.90(s，3H)，3.70(s，3H)，2.86(m，6H)，2.65(m，4H)，1.5-1.7(m，4H)，1.4-1.5(m，2H).實施例132，8-二甲氧基-5-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-6H-苯并[c]菲啶用DDQ(352mg，1.55mmol)處理實施例12的產(chǎn)物(753mg，1.47mmol)在二氯乙烷(20ml)中的溶液，并加熱到80℃。幾小時后，將該混合物冷卻到室溫，用二氯甲烷(100ml)稀釋，用飽和碳酸鈉洗滌，干燥有機(jī)層(硫酸鈉)并濃縮。使其殘留物經(jīng)層析純化(硅膠，1∶1己烷∶乙酸乙酯，15％甲醇)得到330mg(44％)的黃色固體。將以上得到的固體(309mg，0.61mmol)溶解在THF(25ml)中，并用氫化鋰鋁(LAH)(115mg，3.05mmol)于室溫下處理。10分鐘后，用乙酸乙酯(50ml)抑制過量的LAH，用飽和氯化銨(25ml)洗滌該混合物。用乙酸乙酯(25ml)洗滌其含水層，用鹽水(2ml)洗滌合并的有機(jī)層，干燥(硫酸鈉)，濃縮，并使其經(jīng)徑向?qū)游黾兓?硅膠，1∶1己烷∶乙酸乙酯，5％甲醇，在氨氣下)。然后，使其產(chǎn)物溶解在冰乙酸(10ml)中并用硼氫化鈉(69mg，1.82mmol)處理。1小時后，用飽和碳酸氫鈉使該混合物驟冷，并在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉之間分配。干燥有機(jī)層(硫酸鈉)，濃縮，并不經(jīng)進(jìn)一步純化直接使用其殘留物1HNMR(300MHz)d7.99(d，J＝8.6Hz，1H)，7.82(d，J＝8.6Hz，1H)，7.74(d，J＝9.4Hz，1H)，7.71(d，J＝8.4Hz，1H)，7.28(d，J＝2.3Hz，1H)，6.92(m，2H)，6.81(d，J＝2.3Hz，1H)，6.69(d，J＝9.2Hz，2H)，6.63(d，J＝9.1，2H)，3.89(t，J＝6.2Hz，2H)，3.87(s，3H)，3.75(s，3H)，2.57(t，J＝6.1Hz，2H)，2.39(m，4H)，1.4-1.5(m，4H)，1.3-1.4(m，2H).實施例142，8-二羥基-5-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-6H-苯并[c]菲啶用乙硫醇(200mg，220ml，3.2mmol)和三氯化鋁(320mg，2.4mmol)處理實施例13的產(chǎn)物(195mg，0.39mmol)在二氯甲烷(25ml)中的溶液。于室溫下攪拌4小時后，小心地用THF(25ml)和飽和碳酸氫鈉(25ml)使其混合物驟冷。使其分層，用THF(25ml)提取該含水層，并干燥合并的有機(jī)層(硫酸鈉)，濃縮。經(jīng)徑向?qū)游?硅膠，1∶1己烷∶乙酸乙酯，10-20％甲醇，在氨氣下)純化其殘留物提供110mg(60％)黃褐色泡沫狀的目的化合物。經(jīng)甲醇結(jié)晶的分析樣品為淡紅色固體1HNMR(300MHz，二甲甲酰胺-d7)d9.92(brs，1H)，9.74(brs，1H)，7.99(d，J＝8.8Hz，1H)，7.78(d，J＝8.5Hz，1H)，7.69(d，J＝9.0Hz，1H)，7.63(d，J＝8.7Hz，1H)，7.23(d，J＝2.0Hz，1H)，6.98(dd，J＝9.0，2.1Hz，1H)，6.84(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，6.73(m，5H)，3.92(t，J＝5.9Hz，2H)，2.57(t，J＝5.9Hz，2H)，2.38(m，4H)，1.4-1.5(m，4H)，1.3-1.4(m，2H)；IR(KBr)3560，3490cm-1；MS(FD+)m/e466(M+)；Anal.calc′d.forC30H30N2O3·0.5H2OC，75.75；H，6.58；N，5.89.FoundC，75.82；H，6.76；N，5.95.實施例158-二羥基-5-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-5H-苯并[b]萘并[2，1-d]吡喃根據(jù)前述的方法和實施例制備本化合物。在說明所述方法的實施例中，使用經(jīng)絕后模型以確定不同治療方法對于循環(huán)血液脂質(zhì)的作用效果。由CharlesRiverLaboratories(Protage，MI)獲得七十五天齡的雌性SpragueDawley大鼠(體重在200-225g范圍內(nèi))。使所述動物或者兩側(cè)卵巢切除(OVX)或者在CharlesRiverLaboratories接受Sham手術(shù)，一周后起運(yùn)。到達(dá)后，將它們以每籠3或4只一組飼養(yǎng)在懸掛的金屬籠內(nèi)，并容許任意覓食(鈣含量約為0.5％)和飲水達(dá)一周時間。維持室溫在22.2℃±1.7℃，最低相對濕度為40％。室內(nèi)的光照周期為12小時明，12小時暗。劑量制度組織收集。一周適應(yīng)期(即OVX后兩周)后，開始每日給予試驗化合物。除非另外指明外，以在1％羧甲基纖維素中的懸浮液或溶解在20％的環(huán)糊精中的形式口服給予17a-乙炔基雌二醇或試驗化合物。動物每日定量給藥共4天。依照方案給藥后，稱量動物并用氯胺酮∶甲苯噻嗪(2∶1，V∶V)混合物麻醉動物通過心臟穿刺收集血樣。然后，通過采用二氧化碳窒息處死動物，通過中線切口取出子宮，測定濕的子宮的重量。膽固醇的分析。使血樣在室溫下凝聚2小時，以3000rpm離心10分鐘后得到血清。使用BoehringerMannheimDiagnostics高效膽固醇測定儀測定血清膽固醇。簡言之，將膽固醇氧化成膽甾-4-烯-3-酮和過氧化氫。然后，使過氧化氫與苯酚和4-氨基安替比林在過氧化物酶存在下反應(yīng)，產(chǎn)生對醌亞胺染料，在500nm經(jīng)分光光度法測定其示數(shù)。然后，對照標(biāo)準(zhǔn)曲線計算膽固醇的濃度。整個測定過程使用BiomekAutomatedWorkstation自動進(jìn)行。子宮嗜酸性細(xì)胞過氧化物酶(EPO)測定。將子宮于4℃下保存直到進(jìn)行酶分析。將子宮在含有0.005％TritonX-100的50倍體積的50mMTris緩沖液(pH約8.0)中勻化。加入在Tris緩沖液中的0.01％過氧化氫和10mM鄰苯二胺(最終濃度)后，在450nm監(jiān)測吸光度增加達(dá)1分鐘。在所述子宮中嗜酸性細(xì)胞的存在表明化合物的雌激素活性。在反應(yīng)曲線的開始的線性部分后測定15秒鐘間隔期的最大速率?；衔飦碓?7α-乙炔基雌二醇由SigmaChemicalCo.，St.Louis，MO獲得。式I和II化合物對于血清膽固醇的影響及興奮劑/非興奮劑活性的確定以下表1中所示的數(shù)據(jù)表明在卵巢切除大鼠、用17α-乙炔基雌二醇(EE2；可得到的雌激素的口服形式)處理的大鼠和用本發(fā)明的某些化合物處理的大鼠中的比較結(jié)果。盡管當(dāng)以0.1mg/kg天口服給予EE2時引起血清膽固醇的降低，然而，它對于子宮也具有刺激作用，因此EE2子宮的重量明顯重于卵巢切除的試驗動物的子宮重量。這種子宮對于雌激素的應(yīng)答在本領(lǐng)域中被充分認(rèn)識。與卵巢切除的對照動物相比不僅本發(fā)明的化合物一般降低血清膽固醇，而且使用大多數(shù)的試驗化合物可以使子宮重量增加幅度最小至略有降低。與本領(lǐng)域內(nèi)已知的雌激素化合物相比，降低血清膽固醇，而對子宮重量無不利影響的益處是難得的和所需要的。如以下數(shù)據(jù)所示，通過估價嗜酸性細(xì)胞浸潤子宮的不利的反應(yīng)也可以評價雌激素作用。盡管雌二醇引起顯著的、預(yù)料到的在嗜酸性細(xì)胞浸潤的增加，本發(fā)明的化合物不引起任何在卵巢切除大鼠的間質(zhì)層中可觀察到的嗜酸性細(xì)胞數(shù)量的增加。表1劑量子宮重量子宮EPO血清膽固醇化合物mg/kg(％增加vs.OVX)(V.max)(％降低vs.OVX)EE20.186.3116.481.4實施例10.125.37.872.81.09.23.051.010.05.92.154.6實施例30.132.54.251.51.07.43.050.8實施例40.1103.362.61.015.33.348.2實施例50.1-5.14.5-91.018.64.861.3實施例60.1234.2-2.51.06.41.89.910.050.03.6-11.4實施例70.128.94.839.81.031.26.665.510.014.73.654.0實施例80.0110.22.150.50.127.44.838.51.027.24.868.0實施例90.177.852.240.1109.183.154.794.675.065.2實施例110.1-8.82.717.41.034.230.910.0-12.64.236.3實施例140.01-0.62.724.80.160.05.459.51.049.136.060.7除了本發(fā)明化合物的上述益處(特別是當(dāng)與雌二醇比較時)之外，以上數(shù)據(jù)清楚地顯示式I和II化合物不是雌激素的模仿物。此外，對于任何治療而言，沒有觀察到有害的毒性作用(生存性)。骨質(zhì)疏松試驗方法按照下文中的通用制備方法，每日治療大鼠達(dá)35天(每個治療組6只大鼠)，在第36天通過二氧化碳窒息處死動物。這35天的時間期限足以使骨質(zhì)密度有最大的降低(按照在此所述的方法測定)。在處死動物時，取出子宮，剔除無關(guān)的組織，在測定濕重前，排除液體含量以便確證雌激素缺乏與完全卵巢切除有關(guān)。對于卵巢切除而言，子宮重量一般降低約75％。然后，將子宮置于10％的中性福爾馬林緩沖液中，以便于其后的組織學(xué)分析。切除右股骨并在遠(yuǎn)側(cè)的干骺端通過圖像分析程序(NIH圖像)產(chǎn)生digitilizedX-射線和分析。也通過定量計算的X-射線斷層照相術(shù)掃描來自這些動物的脛骨近端面。按照上述過程，將在20％羥丙基b-環(huán)糊精中的本發(fā)明化合物和乙炔基雌二醇(EE2)口服給予試驗動物。在下表2和表3中所示的股骨遠(yuǎn)側(cè)干骺端的數(shù)據(jù)為式I化合物治療與完整的和卵巢切除的試驗動物比較的結(jié)果。以相對于卵巢切除的保護(hù)百分?jǐn)?shù)來表示試驗結(jié)果。表2化合物/治療劑量/kg股骨遠(yuǎn)側(cè)干骺端X-射線圖像分析的Gray分?jǐn)?shù)EE20.1mg62.4*實施例10.01mg14.2*0.1mg49.8*1.0mg51.7*10.0mg48.2**P＜＝0.5對于原始數(shù)據(jù)的兩個尾部的學(xué)生t檢驗?？傊?，卵巢切除的試驗動物與完整的，溶媒治療的對照動物相比股骨密度顯著降低。口服給予乙炔基雌二醇(EE2)可以防止這種骨質(zhì)丟失，然而，采用這種治療方法對子宮刺激的風(fēng)險總是存在。本發(fā)明的化合物也可以以一般的、劑量依賴方式防止骨質(zhì)的丟失。因此，本發(fā)明的化合物可以用于治療經(jīng)絕后綜合征，尤其骨質(zhì)疏松。MCF-7增生測定MCF-7乳腺癌細(xì)胞(ATCCHTB22)保持在補(bǔ)充10％的牛胚胎血清(FBS)(V/V)、L-谷氨酰胺(2mM)、丙酮酸鈉(1mM)、HEPES{(N-[2-羥乙基]哌嗪-N’-[2-乙磺酸]10mM}、非必需氨基酸和牛胰島素(1μg/ml)(維持培養(yǎng)基)的MEM(最低必需培養(yǎng)基，無酚紅，Sigma，St.Louis，MO)中。在測定前10天，將MCF-7細(xì)胞轉(zhuǎn)變成補(bǔ)充10％葡聚糖涂層炭剝離的牛胚胎血清(DCC-FBS)測定培養(yǎng)基的維持培養(yǎng)基代替10％的FBS，以便排除內(nèi)儲存的類固醇。使用細(xì)胞分離培養(yǎng)基(補(bǔ)充10mMHEPES和2mMEDTA的不含Ca++/Mg++的HBSS(無酚紅))，由保養(yǎng)瓶中轉(zhuǎn)移MCF-7細(xì)胞。用測定培養(yǎng)基洗滌細(xì)胞兩次，調(diào)節(jié)到80000細(xì)胞/ml。將約100ml(8000細(xì)胞)加入平底微量細(xì)胞培養(yǎng)穴中(Costar3596)并于37℃，在5％二氧化碳潤濕的培養(yǎng)箱中孵化48小時，以使細(xì)胞在轉(zhuǎn)移后粘連和平衡。在測定培養(yǎng)基中制備藥物的連續(xù)稀釋液或作為稀釋劑對照的DMSO，將50ml調(diào)成一式三份微量細(xì)胞培養(yǎng)物，然后每份加入50ml測定培養(yǎng)基以使最終體積為200ml。于37℃，在5％二氧化碳潤濕的培養(yǎng)箱中再孵化48小時后，用氚化胸苷(1μCi/穴)給微量細(xì)胞培養(yǎng)物加脈沖達(dá)4小時。通過于-70℃冷凍24小時終止培養(yǎng)，然后融化并使用Skatron半自動細(xì)胞收獲器收獲微量細(xì)胞培養(yǎng)物。使用WallacBetaPlaceb計數(shù)器，經(jīng)液相閃爍給樣品計數(shù)。下表3中的結(jié)果顯示本發(fā)明的某些化合物的IC50。表3化合物(實施例參照)IC50nM10.2210033.045.0510006500110.7141對DMBA誘導(dǎo)的乳房癌的抑制在雌性Sprague-Dawley大鼠(購自HarlanIndustries，Indianapolis，Indiana)中產(chǎn)生雌激素依賴性的乳房癌。在約55天齡，使所述大鼠口服接受單獨(dú)劑量的20mg7，12-二甲基苯并[a]蒽(DMBA)。在給予DMBA6周后，每隔一周觸摸乳腺以檢查腫瘤的出現(xiàn)。每當(dāng)出現(xiàn)一個或多個腫瘤時，用公制測徑器測定每個腫瘤的最大和最小直徑，記錄測定結(jié)果，而且選擇該動物用于試驗。努力在治療組和對照組間均勻地分配不同大小的腫瘤，以致平均大小的腫瘤在試驗組間被等量地分配。每個對照組和試驗組各包括5-9只動物。式I化合物或者通過在2％的阿拉伯膠中腹膜內(nèi)注射或者口服。口服給予的化合物溶于或懸浮于0.2ml的玉米油中。每種治療(包括阿拉伯膠和玉米油對照治療)每日給予每只試驗動物一次。在開始腫瘤測量和選擇試驗動物后，每周利用上述方法測定腫瘤的大小。動物的治療和測量持續(xù)3-5周，此時測定腫瘤的最終面積。對于每個化合物和對照治療而言，測定平均腫瘤面積的變化。子宮纖維變性的試驗過程試驗1給予3-20名具有子宮纖維變性的婦女本發(fā)明的化合物。給予的化合物的量為0.1-1000mg/天，給藥期為3個月。在給藥期間觀察這些婦女對于子宮纖維變性的作用，直到停止給藥后3個月。試驗2除了給藥期為6個月外，所用過程與試驗1相同。試驗3除了給藥期為1年外，所用過程與試驗1相同。A.在豚鼠中誘發(fā)子宮肌瘤。長期使用雌激素刺激以便在性成熟的雌性豚鼠中誘發(fā)平滑肌瘤。每周給動物注射3-5次的雌二醇達(dá)2-4個月或直到出現(xiàn)腫瘤。每日給予包括本發(fā)明的化合物或溶媒的治療達(dá)3-16周，然后處死動物，收獲子宮，并分析腫瘤的消退。B.在裸鼠中移植人子宮肌瘤組織。將來自人的平滑肌瘤的組織移植到性成熟、切除卵巢的雌性裸鼠的腹腔和/或子宮肌層中。提供外原的雌激素以便誘發(fā)移植組織的生長。在某些情況下，將收獲的腫瘤細(xì)胞在移植前在體外培養(yǎng)。每日通過胃管提供包括本發(fā)明化合物或溶媒的治療達(dá)3-16周，并取出植入體，測定其生長或消退。在處死時，收獲子宮以便評價該器官的狀態(tài)。試驗5A.收獲來自人子宮肌瘤的組織并在體外保存作為主要的不能轉(zhuǎn)變的培養(yǎng)基。使手術(shù)樣品通過無菌的篩網(wǎng)或可選剔除周圍組織以便產(chǎn)生單獨(dú)的細(xì)胞懸浮液。將細(xì)胞保持在含有10％血清和抗生素的培養(yǎng)基中。測定存在和不存在雌激素條件下的生長速度。測定細(xì)胞產(chǎn)生補(bǔ)體成分C3的能力和它們對生長因子和生長激素的應(yīng)答。在體外評價培養(yǎng)物用孕激素、GnRH、本發(fā)明的化合物和溶媒治療后的增生應(yīng)答。每周評價類固醇激素受體的水平以便確定是否在體外保持重要的細(xì)胞特征。使用來自5-25名患者的組織。至少上述試驗之一中的活性表明本發(fā)明的化合物在治療子宮肌瘤方面有效。子宮內(nèi)膜異位試驗過程在試驗1和2中，可以檢驗給予本發(fā)明的化合物14天和21天對于移植的子宮內(nèi)膜組織生長的作用。試驗1使用12-30只成年CD族雌性大鼠作為試驗動物。將其分成相同數(shù)量的3組。監(jiān)測所有動物的動情期。在動情前期，對每只雌性動物進(jìn)行手術(shù)。已將每組中的雌性動物的左側(cè)子宮角取出，切成小的方塊，并將該小方塊松散地縫合在靠近腸系膜血流的不同部位。此外，已將在組2中的雌性動物的卵巢取出。在手術(shù)后，使組1和2的動物接受腹膜內(nèi)注射水達(dá)14天，而組3的動物在相同期間接受腹膜內(nèi)注射每公斤體重為1.0mg的本發(fā)明的化合物。在治療14天后，處死每只雌性動物，取出子宮內(nèi)膜植入體、腎上腺、保留的子宮和卵巢(當(dāng)可用時)并制備用于組織學(xué)檢驗。稱量該卵巢和腎上腺。試驗2使用12-30只成年CD族雌性大鼠作為試驗動物。將其分成相同數(shù)量的2組。監(jiān)測所有動物的動情期。在動情前期，對每只雌性動物進(jìn)行手術(shù)。已將每組中的雌性動物的左側(cè)子宮角取出，切成小的方塊，并將該小方塊松散地縫合在靠近腸系膜血流的不同部位。手術(shù)后約50天，指定組1的動物接受腹膜內(nèi)注射水達(dá)21天，而組2的動物在相同期間接受腹膜內(nèi)注射每公斤體重為1.0mg的本發(fā)明的化合物。在治療21天后，處死每只雌性動物，取出子宮內(nèi)膜植入體、腎上腺并稱重。測定所述植入體作為生長的指征。監(jiān)測動情期。試驗3A.手術(shù)誘發(fā)的子宮內(nèi)膜異位使用子宮內(nèi)膜組織的自動圖(autographs)在大鼠和/或兔子中誘發(fā)子宮內(nèi)膜異位。使生殖成熟期的雌性動物經(jīng)受兩側(cè)子宮切除術(shù)，并提供外原性雌激素，從而產(chǎn)生特別和恒定的激素水平。將自身的子宮內(nèi)膜組織移植入5-150只動物的腹膜。并提供雌激素以便誘發(fā)移植組織的生長。通過每日胃管提供包括本發(fā)明的化合物的治療達(dá)3-16周，取出植入體，并測定生長或消退。在處死時，收獲所述完整的子宮角以便評價子宮內(nèi)膜的狀態(tài)。B.在裸鼠中移植人子宮內(nèi)膜組織。將來自人子宮內(nèi)膜損傷的組織移植入性成熟、切除卵巢的雌性裸鼠的腹膜中。供給外原性雌激素以便誘發(fā)移植組織的生長。在某些情況下，在移植以前，體外培養(yǎng)收獲的子宮內(nèi)膜細(xì)胞。通過每日胃管提供包括本發(fā)明的化合物的治療達(dá)3-16周，取出植入體，并測定生長或消退。在處死時，收獲所述子宮以便評價完整子宮內(nèi)膜的狀態(tài)。試驗4A.收獲來自人子宮內(nèi)膜損傷的組織并在體外保存作為主要的不能轉(zhuǎn)變的培養(yǎng)物。使手術(shù)樣品通過無菌的篩網(wǎng)或可選剔除周圍組織以便產(chǎn)生單獨(dú)的細(xì)胞懸浮液。將細(xì)胞保持在含有10％血清和抗生素的培養(yǎng)基中。測定存在和不存在雌激素條件下的生長速度。測定細(xì)胞產(chǎn)生的補(bǔ)體成分C3的能力和它們對生長因子和生長激素的應(yīng)答。在體外評價培養(yǎng)物用孕激素、GnRH、本發(fā)明的化合物和溶媒治療后其增生應(yīng)答。每周評價類固醇激素受體的水平以便確定是否在體外保持重要的細(xì)胞特征。使用來自5-25名患者的組織。以上任何測試中的活性表明本發(fā)明的化合物可用于治療子宮內(nèi)膜異位。抑制主動脈平滑肌細(xì)胞增生/再狹窄的試驗過程本發(fā)明的化合物具有抑制主動脈平滑肌細(xì)胞增生的能力。這可以通過使用培養(yǎng)的來自兔主動脈的平滑肌細(xì)胞來證明，通過測定DNA的合成來測定增生。通過如Ross所述的移植方法得到細(xì)胞[J.ofCellBio.50172(1971)]。將細(xì)胞平鋪在96穴的微量滴定板上達(dá)5天。該培養(yǎng)物融合和生長受阻。然后，將該細(xì)胞轉(zhuǎn)移到含有0.5-2％的貧血小板血漿、2mM的L-谷氨酰胺、100U/ml青霉素、100mg/ml的鏈霉素、1mC/ml3H-胸苷、20ng/ml來自血小板的生長因子和各種濃度的本發(fā)明化合物的Dulbecco’sModifiedEagle’sMedium(DMEM)中。制備在二甲亞砜中的所述化合物的原料溶液，然后在上述測定培養(yǎng)基中稀釋到適當(dāng)?shù)臐舛?0.01-30mM)。然后，將細(xì)胞于37℃下，在5％二氧化碳/95％空氣中孵化24小時。在24小時后，將所述細(xì)胞在甲醇中固定。然后通過Bonin等人所述的閃爍計數(shù)器[Exp.CellRes.181475-482(1989)]測定摻入DNA中的3H-胸苷。通過測定主動脈平滑肌細(xì)胞對于指數(shù)增長細(xì)胞的作用進(jìn)一步證實本發(fā)明的化合物對于主動脈平滑肌細(xì)胞增生的抑制作用。將來自兔主動脈的平滑肌細(xì)胞種在含有10％的牛胚胎血清、2mM的L-谷氨酰胺、100U/ml青霉素、100mg/ml的鏈霉素的DMEM中的12穴組織培養(yǎng)平板中。24小時后，束縛所述細(xì)胞并用含有10％血清、2mM的L-谷氨酰胺、100U/ml青霉素、100mg/ml的鏈霉素和所需濃度的所述化合物的DMEM替換所述培養(yǎng)基。使細(xì)胞生長4天。用胰蛋白酶處理細(xì)胞，并使用ZM-Coulter計數(shù)器計數(shù)測定每份培養(yǎng)物中的細(xì)胞數(shù)量。以上試驗中的活性表明本發(fā)明的化合物治療再狹窄有效。本發(fā)明也提供減輕婦女經(jīng)絕后綜合征的方法，它包括使用式I化合物的上述方法，還包括給予該婦女有效量的雌激素或孕激素。這些治療特別用于治療骨質(zhì)疏松癥和降低血清膽固醇，因為該患者接受每一種藥用制劑的益處，同時本發(fā)明的化合物將抑制雌激素和孕激素的不合需要的副作用。在下文的任何經(jīng)絕后試驗中這類聯(lián)合治療的活性表明該聯(lián)合治療可以用于減輕婦女經(jīng)絕后綜合征的癥狀。雌激素和孕激素的不同形式可以從市場上買到。雌激素基的制劑包括例如乙炔基雌激素(0.01-0.03mg/天)、乙炔雌二醇甲酯(0.05-0.15mg/天)和共軛的雌激素例如Premarin(Wyeth-Ayerst；0.3-2.5mg/天)。孕激素基制劑包括例如甲羥孕酮例如Provera(Upjohn；2.5-10mg/天)、羥炔諾酮(1.0-10.0mg/天)和炔諾酮(0.5-2.0mg/天)。優(yōu)選雌激素基化合物為Premarin，羥炔諾酮和炔諾酮為優(yōu)選的孕激素基制劑。給予每種雌激素基和孕激素基的制劑的方法與本領(lǐng)域中已知的方法一致。對于本發(fā)明的大部分方法而言，連續(xù)給予式I和II化合物，每日1-3次。然而，周期性治療可以特別用于治療子宮內(nèi)膜異位或可以在該疾病的疼痛發(fā)作期緊急使用。在再狹窄的情況下，可以將治療局限于在醫(yī)學(xué)治療例如血管成形術(shù)后短的(1-6個月)的間隔內(nèi)。在此所用的術(shù)語“有效量”指的是能夠減輕在此所述的各種病理狀態(tài)的癥狀的本發(fā)明化合物的量。當(dāng)然，根據(jù)本發(fā)明給予的化合物的特定劑量由與該病例有關(guān)的具體情況所決定，包括例如所用的藥物、給藥途徑、患者的狀況和治療的病理狀態(tài)。典型的日劑量將包含非毒性劑量水平的約5mg-約600mg/天的本發(fā)明的化合物。優(yōu)選的日劑量一般為約15mg-約80mg/天。本發(fā)明的化合物可以通過不同途徑給藥，包括口服、直腸、經(jīng)皮、皮下、靜脈、肌內(nèi)和鼻內(nèi)。在給藥前，優(yōu)選將這些化合物配成制劑，這將由主治醫(yī)生來選擇。從而，本發(fā)明的另一個方面為含有有效量的式I或II化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合物，可選含有有效量的雌激素或孕激素和藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。在這類制劑中總的活性成分占所述制劑的0.1％-99.9％(重量)。所謂“藥學(xué)上可接受的”指的是所述載體、稀釋劑、賦形劑和鹽必須與該制劑的其它成分相容，并且對于其接受者無害。通過本領(lǐng)域內(nèi)已知的方法，使用熟知的和易得的成分可以制備本發(fā)明的藥用制劑。例如，可以將式I或II化合物包括或不包括雌激素或孕激素化合物與一般的賦形劑、稀釋劑、或載體一起配制，并形成片劑、膠囊、懸浮液、粉末劑等。適用于這類制劑的賦形劑、稀釋劑和載體的實例包括下列成分填料和增量劑例如淀粉、蔗糖、甘露醇和硅酸衍生物；粘合劑例如羧甲基纖維素和其它的纖維素的衍生物，藻酸鹽、明膠和聚乙烯吡咯烷酮；濕潤劑例如甘油；崩解劑例如碳酸鈣和碳酸氫鈉；用于延緩溶解的試劑例如石蠟；吸收促進(jìn)劑例如季銨化合物；表面活性劑例如十六烷醇、甘油單硬脂酸酯；吸附載體例如高嶺土和皂土；及潤滑劑例如滑石粉、硬脂酸鈣和鎂和固體聚乙二醇。也可以將所述化合物配制成便于口服的酏劑或溶液劑或配制成適合胃腸外給藥的溶液劑，例如通過肌肉、皮下或靜脈途徑。此外，所述化合物非常適合配制成緩釋劑型等。所述制劑可以如此構(gòu)成，以致它們只在或優(yōu)選在特定的生理位置釋放活性成分，可能在較長的時間內(nèi)釋放。例如，可以由聚合物或蠟制備包衣層、膜和保護(hù)層(matrices)。一般將式I和II化合物單獨(dú)或與本發(fā)明的藥用試劑一起以方便的制劑形式給藥。下列制劑實例僅為了說明，不準(zhǔn)備限制本發(fā)明的范圍。制劑在下列制劑中，“活性成分”指的是式I或II化合物或其鹽或溶劑合物。制劑1明膠膠囊硬明膠膠囊使用如下成分制備</tables>根據(jù)所提供的合理的演變可以改變上述制劑。使用下列成分制備片劑制劑2片劑</tables>共混所述成分并壓制成片劑?？蛇x按照下列配方制備各含有2.5-1000mg活性成分的片劑制劑3片劑使活性成分、淀粉和纖維素通過45目美國篩并充分混合。將聚乙烯吡咯烷酮溶液與形成的粉末混合，然后使其通過14目美國篩。將所形成的顆粒在50-60℃下干燥，并通過18目美國篩。然后，將預(yù)先通過60目美國篩的羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂和滑石粉加入所述顆粒中，混合后，在壓片機(jī)上壓制成片。按如下配方制備每5ml劑量各含有0.1-1000mg藥物的的懸浮液制劑4懸浮液使所述藥物通過45目美國篩，并與羧甲基纖維素鈉和糖漿混合形成均勻的糊劑。用部分水稀釋苯甲酸溶液、香料和著色劑，并加入所述糊劑中并攪拌。然后加入足量的水產(chǎn)生所需的體積。制備含有下列成分的氣溶膠溶液制劑5氣溶膠將所述活性成分與乙醇混合，并將該混合物加入部分拋射劑22中，冷卻到30℃并轉(zhuǎn)移到填充裝置中。然后，將所需量供入不銹鋼容器中，并用剩下的拋射劑稀釋。然后將閥裝置安裝到該容器上。按下列配方制備栓劑制劑6栓劑使活性成分通過60目美國篩并懸浮在用最低的所需熱量預(yù)先融化的飽和脂肪酸甘油酯中。然后，將該混合物倒入標(biāo)稱2g容量的栓劑模中并使其冷卻。按照下列配方制備靜脈注射劑制劑7靜脈注射液</tables>將上述成分的溶液以每分鐘約1毫升的速度靜脈給予患者。制劑8組合膠囊I</tables>制劑9組合膠囊II</tables>制劑10組合片</tables>本發(fā)明的化合物可以含有一個或多個不對稱中心(assymetriccenters)，從而可以以異構(gòu)體的混合物或以單獨(dú)的異構(gòu)體存在。無論是混合物還是單獨(dú)的異構(gòu)體均可以用于本發(fā)明中。權(quán)利要求1.式I或II化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中X為-O-，-S-或-NR5-；Y為-O-，-S-，-CH2-，-CH2CH2-，-CH＝CH-或-NR5-；B為-CH2-或-CO-；R1、R2和R3各自獨(dú)立為-H，-OH，-O(C1-C4烷基)，-OCOC6H5，-OCO(C1-C6烷基)，-OSO2(C4-C6烷基)，-OSO2CF3，Cl或F；n為1或2；W為CH2或C＝O；R4為1-哌啶基，2-氧代-1-哌啶基，1-吡咯烷基，甲基-1-吡咯烷基，二甲基-1-吡咯烷基，2-氧代-1-吡咯烷基，4-嗎啉代，二甲基氨基，二乙基氨基或1-六亞甲基亞氨基；R5為C1-C3烷基，-COC6H5，-CO(C1-C6烷基)，-C(O)OC6H5，-C(O)O(C1-C6烷基)，-SO2(C1-C6烷基)，-SO2C6H5或-SO2CF3。2.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中X為-O-和Y為-S-。3.根據(jù)權(quán)利要求1的式II化合物，其中Y為-CH＝CH-。4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項的化合物，其中-O-(CH2)n-W-R4為2-(1-哌啶基)乙氧基。5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它選自下列化合物3，9-二羥基-6-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-6-H-[1]苯并噻吩并[3，2-c][1]苯并吡喃；3，9-二甲氧基-6-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-6-H-[1]苯并噻吩并[3，2-c][1]苯并吡喃；3，9-雙(苯甲酰氧基)-6-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-6-H-[1]苯并噻吩并[3，2-c][1]苯并吡喃；3，9-雙(新戊酰氧基)-6-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-6-H-[1]苯并噻吩并[3，2-c][1]苯并吡喃；3，9-雙(1-丁基磺酰氧基)-6-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-6-H-[1]苯并噻吩并[3，2-c][1]苯并吡喃；3，9-雙(三氟甲磺酰氧基)-6-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-6-H-[1]苯并噻吩并[3，2-c][1]苯并吡喃；6-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-6-H-[1]苯并噻吩并[3，2-c][1]苯并吡喃；3，9-二羥基-6-[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]-6-H-[1]苯并噻吩并[3，2-c][1]苯并吡喃；3，9-二羥基-6-[4-(2-二甲氨基乙氧基)苯基]-6-H-[1]苯并噻吩并[3，2-c][1]苯并吡喃；3，9-二羥基-6-[4-[2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]-6-H-[1]苯并噻吩并[3，2-c][1]苯并吡喃；3，9-二羥基-6-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-6-H-苯并呋喃并[3，2-c][1]苯并吡喃；2，8-二甲氧基-5-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-11，12-二氫-6H-苯并[c]菲啶-6-酮；2，8-二甲氧基-5-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-6H-苯并[c]菲啶；2，8-二羥基-5-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-6H-苯并[c]菲啶；和2，8-二羥基-5-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-5H-苯并[b]萘并[2，1-d]吡喃。6.制備具有下式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法其中X為-O-，-S-或-NR5-；Y為-O-，-S-，-CH2-，-CH2CH2-，-CH＝CH-或-NR5-；R1、R2和R3各自獨(dú)立為-H，-OH，-O(C1-C4烷基)，-OCOC6H5，-OCO(C1-C6烷基)，-OSO2(C4-C6烷基)，-OSO2CF3，Cl或F；n為1或2；W為CH2或C＝O；R4為1-哌啶基，2-氧代-1-哌啶基，1-吡咯烷基，甲基-1-吡咯烷基，二甲基-1-吡咯烷基，2-氧代-1-吡咯烷基，4-嗎啉代，二甲基氨基，二乙基氨基或1-六亞甲基亞氨基；R5為C1-C3烷基，-COC6H5，-CO(C1-C6烷基)，-C(O)OC6H5，-C(O)O(C1-C6烷基)，-SO2(C1-C6烷基)，-SO2C6H5或-SO2CF3；該方法包括(1)使式III化合物其中R1a、R2a、R3a各自獨(dú)立為-H，-O(C1-C4烷基)，-Cl，-F或保護(hù)的-OH；X和Y如上所定義；和Za為-OH，-OC6H5或-O(C1-C4烷基)；與具有下式的Grignard試劑反應(yīng)其中Ga為-OSi(CH3)3，即可以在R1a、R2a和R3a或-(CH2)nWR4存在下選擇性去保護(hù)的保護(hù)后的羥基；得到具有下式的化合物(2)在當(dāng)Ga為-OSi(CH3)3，或如上定義的保護(hù)后的OH的情況下，(a)處理步驟(1)的產(chǎn)物，以便使具有下式的化合物選擇性去保護(hù)然后，(b)使該化合物烷基化成為具有下式的化合物(3)使來自步驟1或步驟2的化合物中的R1a、R2a或R3a的任何羥基保護(hù)基脫去，得到具有下式的化合物和(4)可選使前述步驟產(chǎn)物成鹽。7.制備具有下式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法其中B為-CH2-或-CO-；Y為-O-，-S-，-CH2-，-CH2CH2-，-CH＝CH-或-NR5-；R1、R2和R3各自獨(dú)立為-H，-OH，-O(C1-C4烷基)，-OCOC6H5，-OCO(C1-C6烷基)，-OSO2(C4-C6烷基)，-OSO2CF3，Cl或F；n為1或2；W為CH2或C＝O；R4為1-哌啶基，2-氧代-1-哌啶基，1-吡咯烷基，甲基-1-吡咯烷基，二甲基-1-吡咯烷基，2-氧代-1-吡咯烷基，4-嗎啉代，二甲基氨基，二乙基氨基或1-六亞甲基亞氨基；R5為C1-C3烷基，-COC6H5，-CO(C1-C6烷基)，-C(O)OC6H5，-C(O)O(C1-C6烷基)，-SO2(C1-C6烷基)，-SO2C6H5或-SO2CF3；該方法包括(1)使具有下式的化合物烷基化其中Y如上所定義，和R1a、R2a、R3a各自獨(dú)立為-H，-O(C1-C4烷基)，-Cl，-F或保護(hù)的-OH；(2)可選還原其羰基；(3)可選使前述步驟的產(chǎn)物脫氫，其中Y為-CH2-CH2-；(4)使步驟(1)、(2)或(3)中任一步驟的產(chǎn)物中R1a、R2a、R3a上的任何羥基保護(hù)基脫去；和(5)可選使前述步驟的產(chǎn)物成鹽。8.具有下式的化合物其中X為-O-，-S-或-NR5-；Y為-O-，-S-，-CH2-，-CH2CH2-，-CH＝CH-或-NR5-；R1a、R2a、R3a各自獨(dú)立為-H，-O(C1-C4烷基)，Cl，F(xiàn)或保護(hù)的-OH；和Z為-OH，-OC6H5，-O(C1-C4烷基)或4-羥基苯基。9.具有下式的化合物其中Y為-O-，-S-，-CH2-，-CH2CH2-，-CH＝CH-或-NR5-；R1a、R2a、R3a各自獨(dú)立為-H，-O(C1-C4烷基)，Cl，F(xiàn)或保護(hù)的-OH；和R1a、R2a、R3a各自獨(dú)立為-H，-O(C1-C4烷基)，Cl，F(xiàn)或羥基保護(hù)基。10.含有根據(jù)權(quán)利要求1的化合物以及藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的藥用組合物。11.用于抑制骨丟失或骨吸收的方法，它包括給予所需患者有效量的權(quán)利要求1的化合物。12.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中所述骨丟失或骨吸收是由于絕經(jīng)或子宮切除所造成的。13.降低血清膽固醇水平的方法，它包括給予所需患者有效量的權(quán)利要求1的化合物。全文摘要本發(fā)明涉及式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中X為－O－,－S－或－NR文檔編號C07D221/04GK1201392SQ96198083公開日1998年12月9日申請日期1996年8月26日優(yōu)先權(quán)日1995年9月8日發(fā)明者T·A·格雷瑟申請人:伊萊利利公司