專利名稱：：作為減肥藥的取代苯并[1,4]二噁烷的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及具有抗糖尿病、抗高血糖和減肥性質(zhì)的新的取代的1，4-苯并二噁烷化合物。本發(fā)明還涉及含有這些化合物的藥用組合物、這些化合物的制備方法、以及使用這些化合物治療哺乳動物糖尿病和/或高血糖病和/或肥胖病的方法。還發(fā)現(xiàn)這些減肥化合物可用于降低可食家畜的脂肪含量。本發(fā)明背景眾所周知，可用藥物治療患有糖尿病、高血糖病及肥胖癥的病人。本發(fā)明化合物通過作為選擇性β3腎上腺素能受體激動劑而達(dá)到抗糖尿病、抗高血糖和減肥的作用。對這些在白脂肪細(xì)胞和棕脂肪細(xì)胞上的受體的刺激作用啟動脂解作用(脂肪分解)和消耗能量。對β3腎上腺素能受體的選擇性刺激作用對慢性治療是重要的。其它β-受體的刺激作用可引起副作用如心率增加(β1作用)和/或肌肉震顫(β2作用)。本發(fā)明化合物顯示出對β3腎上腺素能受體的高度選擇性。Bloom等在美國專利5,061,727中公開了具有抗高血糖和減肥活性的通式(I)的5-(2-((2-芳基-2-羥乙基)氨基)丙基)-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯其中R1和R4可以是一或多個相同或不同的基團，選自氫、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥基、鹵素、三氟甲基、羧基、羥基烷基、烷氧基羰基、C1-C4硫烷基、磺酰基和亞磺?；籜是二價基團，為或其中R’選自氫、C1-C4烷基和C1-C4?；?，Y選自羰基和硫代羰基；R2和R3可以相同或不同，選自氫和C1-C4烷基；R5和R6選自氫、羧基、烷氧基羰基、羥甲基、-CH2OCH2COOR7和-CH2OCH2CH2OR7，其中R7是氫或C1-C4烷基；條件是R5和R6不都是氫。(R，R)-5-[2-[[2-(3-氯苯基)-2-羥乙基]氨基]丙基]-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-2，2-二甲酸酯的合成、抗糖尿病作用及減肥作用由Bloom等在美國專利5,061,727中公開，并在Bloom等，J.Med.Chem.，1992，35，3081和Largis等，DrugDev.Res.，1994，32，69及Bloom等，DrugsoftheFuture，1994，19，23中詳述。本發(fā)明化合物含有1，4-苯并二噁烷環(huán)，而在Bloom等的美國專利5,061,727中的化合物含有1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯。它們保有對β3受體的高選擇性，在動物模型中顯示出高得多的減肥和抗高血糖的活性。因此當(dāng)將本發(fā)明化合物制成藥用組合物時，其可用于治療人和動物的糖尿病、高血糖病和肥胖癥，而顯示出最小的副作用如心率增加和/或肌肉震顫。現(xiàn)在具有健康意識的人們正通過鍛煉和低脂肪的飲食努力降低身體脂肪。本發(fā)明化合物可幫助人們減少脂肪，并且通過處理可食家畜，如牛、豬、羊、山羊、火雞和雞，而為人們消費提供瘦肉。本發(fā)明概述本發(fā)明提供新的式(II)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其鹽類；其對映體，其外消旋混合物，以及其非對映體混合物其中R1和R6獨立是氫、C1-C6烷基、三氟甲基、氰基、C1-C6烷氧基或鹵素；R2是氫或C1-C6三烷基甲硅烷基；R3是氫或C1-C6烷氧基羰基；或R2和R3相連形成噁唑烷酮環(huán)；R4和R5獨立是氫或C1-C6烷基；R7和R8獨立是OR9或NR10R11；R9是氫、C1-C12烷基、C1-C12環(huán)烷基、C1-C12甲硅烷基烷基、苯基、萘基、苯基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、噁唑基、-CHR12COOR13、-CHR12C(O)R13、-CHR12CONR10R11、-CHR12OCOOR13或-CHR12OC(O)R13；R10和R11獨立是氫、C1-C12烷基、苯基、萘基、苯基-C1-C6烷基、呋喃基烷基或烷氧基羰基烷基；R12和R13獨立是氫、C1-C12烷基、苯基、萘基或苯基-C1-C6烷基。R1優(yōu)選是鹵素，更優(yōu)選是氯，而且優(yōu)選在苯環(huán)的間位上。R2和R3各自獨立優(yōu)選是氫或相連形成噁唑烷酮環(huán)。R4和R5各自獨立優(yōu)選是氫或C1-C6烷基；更優(yōu)選是氫或甲基。在特別優(yōu)選的實施方案中，R4和R5其中之一是氫而另一個是甲基。R6優(yōu)選是氫。R9優(yōu)選是氫、C1-C12烷基、C1-C12環(huán)烷基、苯基、苯基C1-C6烷基或C1-C6烷氧基C1-C6烷基；更優(yōu)選是氫、甲基、乙基、異丙基、異丁基、辛基、環(huán)丙基、環(huán)己基、芐基或2-乙氧基乙基。此處用作定義或部分定義的術(shù)語“烷基”包括直鏈和支鏈的烷基基團，如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、戊基和己基。此處用作定義或部分定義的術(shù)語“鹵素”包括氯、溴、氟和碘。此處用作定義或部分定義的術(shù)語“環(huán)烷基”包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。存在堿性氮的本發(fā)明化合物的酸加成鹽可用藥學(xué)上可接受的無機或有機酸制備，如，但不限于此，鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、苯甲酸、甲磺酸或?qū)妆交撬?。具有羧酸基團的本發(fā)明化合物的堿加成鹽可由堿金屬的氧化物或氫氧化物或堿土金屬的氧化物或氫氧化物制備，如NaOH、KOH、Ca(OH)2。本發(fā)明的β3選擇性化合物用于治療哺乳動物的非胰島素依賴型的糖尿病、高血糖癥和肥胖癥。β腎上腺素能受體可分為β1、β2和β3亞型。β1受體的激活使心率加快，而β2受體刺激肌肉中的糖原分解，因此抑制糖原的合成。β3受體的激活刺激棕色脂肪組織的甘油三酯脂解或分解生成甘油和游離脂肪酸，從而促進脂肪物質(zhì)的損失。刺激β3受體的化合物具有減肥作用。棕色脂肪組織在葡萄糖體內(nèi)穩(wěn)態(tài)上也起作用，因此β3腎上腺素能激動劑也具有降低血糖或抗糖尿病的活性。除提供刺激β3受體的化合物外，本發(fā)明還提供治療哺乳動物肥胖癥、高血糖癥及糖尿病的方法以及藥用組合物。除為人體健康利益治療肥胖癥外，本發(fā)明化合物還可通過減少供人們消費所飼養(yǎng)的動物如牛、家禽、豬、羊、山羊肉中的脂肪，而為人們提供更多的健康利益。本發(fā)明詳述本發(fā)明化合物可根據(jù)以下所列的通法之一來制備。按方案I所示，將鄰苯二酚1用堿和二溴琥珀酸酯2處理得到噁唑烷酮3，將其水解得到1，4-苯并二噁烷二甲酸4，其中R1、R4、R5和R6定義同上。起始原料鄰苯二酚1的合成在美國專利5,061,727和5,420,291中說明。方案I按以下方案II所示，將羧酸二鈉4轉(zhuǎn)化成羧酸的二銀鹽，再用碘代衍生物5處理得到二酯化合物6，其中R1、R4、R5、R6、R12和R13定義同上。方案II以下方案III說明制備二酯的另一方法，其中將二羧酸4用醇R9OH和酸性催化劑處理得到二酯化合物7，其中R1、R4、R5、R6和R9定義同上。方案III如以下方案IV所示，將二酯化合物7在堿性條件下水解成單酯8a和/或8b，其中R1、R4、R5、R6和R9定義同上。區(qū)域異構(gòu)體8a和8b之一或二者可由水解反應(yīng)制備。方案IV如以下方案V所示，使二酯化合物7與胺HNR10R11反應(yīng)得到二酰胺化合物9，其中R1、R4、R5、R6、R9、R10和R11定義同上。方案V如以下方案VI所示，可將單酯化合物8a或8b適當(dāng)轉(zhuǎn)化成單酯/單酰鹵衍生物，如轉(zhuǎn)化成對應(yīng)的酰氯可用在二甲基甲酰胺和二氯甲烷中的草酰氯方便地完成。然后可將該單酯/單酰鹵衍生物10a或10b轉(zhuǎn)化成對應(yīng)的式II的單酯/單酰胺，如通過與式HNR10R11的胺反應(yīng)。方案VI以下包括的具體的實施例用于說明制備方法，并不對本公開內(nèi)容作任何限制。所用試劑及中間體或者可由商業(yè)提供，或者可由有機合成領(lǐng)域那些技術(shù)熟練人員根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)文獻方法容易地制備。本領(lǐng)域那些技術(shù)熟練人員可知還有其它制備本發(fā)明化合物的方法。實施例16-{(2R)-2-[(5R)-5-(3-氯-苯基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-丙基}-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烷-2，3-二甲酸二甲酯將(R，R)-(±)-5-(3-氯苯基)-3-(2-(3，4-二羥基苯基)-1-(甲基乙基)-2-噁唑酮(3.47g，10mmol)、內(nèi)消旋1，2-二溴琥珀酸二甲酯(3.06g，10mmol)和無水K2CO3的混合物在丙酮中回流6小時。然后過濾反應(yīng)混合液，殘留物用丙酮洗滌。將合并的丙酮濾液濃縮，得到的粗品經(jīng)硅膠柱層析純化，用3∶1己烷∶乙酸乙酯洗脫得到淺黃色液體。產(chǎn)量2.8g(57％)M+H。實施例26-{2-[5-(3-氯-苯基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-丙基}-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烷-2，3-二甲酸3-甲酯在攪拌的6-{(2R)-2-[(5R)-5-(3-氯-苯基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-丙基}-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烷-2，3-二甲酸二甲酯(2.4g，5mmol)的乙醇溶液中加入氫氧化鈉(1.0g，25mmol)。將反應(yīng)混合液室溫下攪拌8小時。然后濃縮反應(yīng)混合液，用水(100ml)溶解。加入濃鹽酸，用氯仿提取分離的化合物；用水充分洗滌，用無水硫酸鎂干燥；過濾，濃縮。將產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析純化，用氯仿洗脫。產(chǎn)量2.0g固體；mp198℃；M+H476。實施例3(2，3-順)-6-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-氯-苯基)-2-羥基-乙氨基]-丙基}-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烷-2，3-二甲酸將6-{(2R)-2-[(5R)-5-(3-氯-苯基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-丙基}-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烷-2，3-二甲酸二甲酯(2.4g，5mmol)和氫氧化鈉(1.0g，25mmol)在乙醇∶水(9∶1，50ml)中回流72小時。濃縮反應(yīng)混合液，將殘留物用水(50ml)溶解。用1NHCl中和，過濾析出的固體；用水充分洗滌，空氣干燥。其純度足以進行進一步轉(zhuǎn)化。產(chǎn)量2.0g；220℃；M+H436。實施例4(2，3-順)-6-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-氯-苯基)-2-羥基-乙氨基]-丙基}-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烷-2，3-二甲酸二異丙酯實施例5(2，3-順)-6-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-氯-苯基)-2-羥基-乙氨基]-丙基}-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烷-2，3-二甲酸3-異丙酯將氯化氫氣體通入0℃的異丙醇(100ml)中15分鐘，加入(2，3-順)-6-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-氯-苯基)-2-羥基-乙氨基]-丙基}-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烷-2，3-二甲酸(2.15g，5mmol)。將反應(yīng)混合液回流24小時，濃縮。將得到的殘留物用碳酸氫鈉溶液中和，用氯仿提取。用無水硫酸鈉干燥；過濾，濃縮。將得到的產(chǎn)物通過硅膠柱層析純化，先用氯仿再用氯仿∶甲醇(9∶1)洗脫。先洗脫出二酯，然后是單酯。(2，3-順)-6-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-氯-苯基)-2-羥基-乙氨基]-丙基}-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烷-2，3-二甲酸二異丙酯非晶形；產(chǎn)量850mg(32％)；M+H520。(2，3-順)-6-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-氯-苯基)-2-羥基-乙氨基]-丙基}-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烷-2，3-二甲酸-3-異丙酯非晶形；產(chǎn)量700mg(29％)；M+H478。制備(2，3-順)-6-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-氯-苯基)-2-羥基-乙氨基]-丙基}-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烷-2，3-二甲酸烷基酯和環(huán)烷基酯的通法將氯化氫氣體通入0℃的適當(dāng)?shù)拇?100ml)中15分鐘，加入(2，3-順)-6-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-氯-苯基)-2-羥基-乙氨基]-丙基}-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烷-2，3-二甲酸(2.15g，5mmol)。將反應(yīng)混合液加熱至100℃48小時。然后，減壓除去過量的醇，殘留物用碳酸氫鈉溶液中和。將得到的產(chǎn)物用氯仿提??；用水充分洗滌；用無水硫酸鎂干燥；過濾，濃縮。將得到的產(chǎn)物通過硅膠柱層析純化。將柱先用氯仿再用氯仿∶甲醇(9∶1)洗脫。實施例6(2，3-順)-6-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-氯-苯基)-2-羥基-乙氨基]-丙基}-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烷-2，3-二甲酸二丁酯根據(jù)以上通法，由(2，3-順)-6-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-氯-苯基)-2-羥基-乙氨基]-丙基}-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烷-2，3-二甲酸(2.15g，5mmol)和正丁醇制備標(biāo)題化合物得到棕色油狀物1.1g(40％)；M+H548。實施例7(2，3-順)-6-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-氯-苯基)-2-羥基-乙氨基]-丙基}-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烷-2，3-二甲酸二-(2-乙氧基-乙基)酯由(2，3-順)-6-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-氯-苯基)-2-羥基-乙氨基]-丙基}-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烷-2，3-二甲酸(2.15g，5mmol)和2-乙氧基乙醇制備標(biāo)題化合物。得到兩個非對映體，為非晶形固體對映體1產(chǎn)量800mg(33％)M+H480。對映體2產(chǎn)量600mg(25％)M+H480。實施例8(2，3-順)-6-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-氯-苯基)-2-羥基-乙氨基]-丙基}-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烷-2，3-二甲酸二乙酯根據(jù)以上通法，由(2，3-順)-6-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-氯-苯基)-2-羥基-乙氨基]-丙基}-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烷-2，3-二甲酸(2.15g，5mmol)和乙醇制備標(biāo)題化合物得到棕色油狀物600mg(24％)；M+H492。實施例9(2，3-順)-6-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-氯-苯基)-2-羥基-乙氨基]-丙基}-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烷-2，3-二甲酸二環(huán)己基酯根據(jù)以上通法，由(2，3-順)-6-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-氯-苯基)-2-羥基-乙氨基]-丙基}-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烷-2，3-二甲酸(2.15g，5mmol)和環(huán)己醇制備標(biāo)題化合物得到棕色泡沫狀物750mg(40％)；M+H600。實施例10(2，3-順)-6-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-氯-苯基)-2-羥基-乙氨基]-丙基}-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烷-2，3-二甲酸二環(huán)戊基酯根據(jù)以上通法，由(2，3-順)-6-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-氯-苯基)-2-羥基-乙氨基]-丙基}-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烷-2，3-二甲酸(2.15g，5mmol)和環(huán)戊醇制備標(biāo)題化合物得到非晶形固體1.4g(49％)；M+H572。實施例11(2，3-順)-6-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-氯-苯基)-2-羥基-乙氨基]-丙基}-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烷-2，3-二甲酸二辛基酯根據(jù)以上通法，由(2，3-順)-6-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-氯-苯基)-2-羥基-乙氨基]-丙基}-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烷-2，3-二甲酸(2.15g，5mmol)和1-辛醇制備標(biāo)題化合物得到棕色泡沫狀物1.3g(39％)；M+H660。實施例12(2，3-順)-6-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-氯-苯基)-2-羥基-乙氨基]-丙基}-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烷-2，3-二甲酸二芐基酯根據(jù)以上通法，由(2，3-順)-6-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-氯-苯基)-2-羥基-乙氨基]-丙基}-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烷-2，3-二甲酸(2.15g，5mmol)和芐醇制備標(biāo)題化合物得到棕色油狀物1.0g(32％)；M+H616。人的β腎上腺素能受體的選擇性待測化合物在人的β-腎上腺素能受體上的活性用經(jīng)人的β3、β2、或β1腎上腺素能受體轉(zhuǎn)染的中國倉鼠卵巢(CHO)細(xì)胞測定。這些細(xì)胞的制備在Emorine，L.J.，Marullo，S.，Briend-Sutren，M.，Patey，G.，Tate，K.，Delavier-Klutchko，C.，Strosberg，A.D.人的β3-腎上腺素能受體的分子特性Science1989，245(8)，1118-1121以及在Muzzin，P.，Revelli，J.-P.，Kuhne，F(xiàn).，Gocayne，J.D.，McCombie，W.R.，Venter，J.C.，Giacobino，J.-P.，F(xiàn)raser，C.M.脂肪組織-特異β3-腎上腺素能受體，肥胖癥的分子克隆和減量調(diào)節(jié)J.Biol.Chem.1991，226，24053-24058中說明。激動劑的活性通過CHO細(xì)胞中cAMP水平的增加來表示。待測化合物對于β3受體的選擇性通過與β2和β1腎上腺素能受體轉(zhuǎn)染細(xì)胞的結(jié)果的對比而評價。方法1).實驗中使用被人的β3、β2或β1腎上腺素能受體轉(zhuǎn)染的中國倉鼠卵巢(CHO)細(xì)胞。2).將細(xì)胞在24孔平板中培養(yǎng)到融合狀態(tài)。3).將藥物溶于DMSO中，濃度為10μM。4).將細(xì)胞與藥物在10nM的濃度下，于37℃培養(yǎng)10分鐘。用異丙基腎上腺素(標(biāo)準(zhǔn)1)作為標(biāo)準(zhǔn)化合物，在能使所有3種細(xì)胞中cAMP最大提高的10μM濃度下進行測定。5).細(xì)胞cAMP濃度用Amersham公司(Chicago，IL)的閃爍親近測定法測定。6).待測化合物的活性用異丙基腎上腺素響應(yīng)的百分?jǐn)?shù)表示。對大鼠游離脂肪酸水平的影響大鼠通過響應(yīng)脂肪細(xì)胞質(zhì)膜上β3受體刺激的血漿游離脂肪酸(FFA)的增加來表現(xiàn)對單-口服劑量的β3拮抗劑的反應(yīng)。用5-{2-[2-(3-氯-苯基)-2-羥基-乙氨基]-丙基}-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-2，2-二甲酸二異丙酯(標(biāo)準(zhǔn)2)作為標(biāo)準(zhǔn)化合物。所有待測化合物以0.1mg/kg劑量給藥，與標(biāo)準(zhǔn)2的響應(yīng)對比。方法1).將藥物溶于DMSO中，濃度10mg/mL。2).將20μlDMSO-藥物溶液加入到10mL甲基纖維素∶吐溫-80(0.5％∶0.1％)，最終濃度為20μg/mL。3).將甲基纖維素吐溫-80藥物混懸液通過管飼法(1mL/200g體重；或0.1mg/kg)給大鼠服用，50分鐘后收集血液。4).用由BiochemicalDiagnosticsInc.(Brentwood，N.Y.)提供的試劑盒分析血漿的游離脂肪酸。5).藥物的響應(yīng)由下式計算。對小鼠高血糖的影響在第一天早上(基線)，將35只小鼠(雄性，db/db(C57BL/KsJ)，JacksonLaboratories，2-7個月大，35-60g)禁食4小時，稱重，非麻醉下從每只鼠的尾尖收集基線血液樣本，直接放在含氟化物的試管中，混合，冰中保存。然后給小鼠恢復(fù)進食。分離血漿，用AbbotVP分析儀測定血漿中葡萄糖的水平。由于db/db小鼠血漿葡萄糖水平的易變性，因此除去5只具有極值(如最大或最小)血漿葡萄糖水平的小鼠，將剩余30只小鼠隨機分成血漿葡萄糖水平平均值相等的7組(溶媒對照，Ciglitazone(標(biāo)準(zhǔn)3)，5個待測化合物組)。在第一、二及三天下午，給隨意喂食的小鼠服用(P.O.)溶媒(0.2mL的2％吐溫80/鹽水w/v)或待測化合物。第四天早上，將食物從籠中取出3小時，收集血液樣本，然后給小鼠第四次服用待測化合物或溶媒。服用待測化合物后2和4小時再收集血液樣本。測定血漿葡萄糖水平。為評定待測化合物活性，動物從服用待測化合物前(第一天基線樣本)到第四天(2和4小時的平均值)血漿葡萄糖水平變化的百分?jǐn)?shù)按以下確定高血糖db/db小鼠血漿葡萄糖水平降低50-60％代表葡萄糖水平正常化。表I<</tables>a中國倉鼠卵巢細(xì)胞中表達(dá)的人β受體，10nM的待測化合物，表達(dá)為10μM下異丙基腎上腺素活性(在cAMP上的增加)的％的結(jié)果。b大鼠血漿游離脂肪酸的升高，0.1mg/kg待測化合物，表達(dá)為0.1mg/kg下5-{2-[2-(3-氯-苯基)-2-羥基-乙氨基]-丙基}-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-2，2-二甲酸二異丙酯響應(yīng)(78％增加)的％的結(jié)果。藥用組合物可將本發(fā)明化合物單獨或與藥用載體一起給予所需其的患者。藥用載體可以是固體或液體。所用的固體載體可包括一種或多種物質(zhì)，其也可用作香味劑、潤滑劑、加溶劑、懸浮劑、填充劑、助流劑、壓片輔助劑、粘合劑或片劑崩解劑或包制膠囊材料。粉末劑中，載體是分散充分的固體，其與分散充分的活性組分混合。片劑中，活性組分與適當(dāng)比例的具有必要壓制性質(zhì)的載體混合，按所要求的形狀和尺寸壓緊。粉末劑和片劑優(yōu)選含有高達(dá)99％的活性組分。適當(dāng)?shù)墓腆w載體包括，如，磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石粉、蔗糖、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷、低熔點蠟和離子交換樹脂。液體載體可用在制備溶液劑、混懸劑、乳劑、糖漿劑和酏劑中。可將本發(fā)明的活性組分溶解或混懸于藥學(xué)上可接受的液體載體如水、有機溶劑、二者混合物或藥學(xué)上可接受的油類或油脂中。液體載體可含有其它適當(dāng)?shù)乃幱锰砑觿┤缂尤軇?、乳化劑、緩沖劑、保存劑、甜味劑、香味劑、混懸劑、增稠劑、著色劑、粘度調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑或滲透壓調(diào)節(jié)劑?？诜胺悄c道給藥的適當(dāng)?shù)囊后w載體的實例包括水(尤其含有以上的添加劑，如纖維素衍生物，優(yōu)選羧甲基纖維素鈉溶液)、醇類(包括一元醇及多元醇，如二元醇)和其衍生物及油類(如精餾的椰子油和花生油)。對非腸道給藥而言，其載體也可以是油酯如油酸乙酯和十四烷酸異丙酯。無菌液體載體可用于非腸道給藥的無菌液體形式的組合物中?？衫脼闊o菌溶液或混懸液的液體藥用組合物進行如肌內(nèi)、腹膜內(nèi)或皮下注射。也可用無菌溶液進行靜脈內(nèi)給藥?？诜o藥可用液體或固體組合物的形式。本發(fā)明的化合物也可以以常用的栓劑形式直腸給藥。對于鼻腔內(nèi)或支氣管內(nèi)吸入或吹入給藥，可將本發(fā)明化合物制成水或部分水溶液，然后以氣霧劑的形式使用。也可將本發(fā)明化合物通過利用含有活性化合物和載體的透皮貼片透皮給藥，該載體對活性化合物為惰性，對皮膚無毒，且可通過皮膚將藥劑轉(zhuǎn)運入血供全身吸收。該載體可采用各種形式如乳油和軟膏劑、糊劑、凝膠劑及包藏裝置。乳油和軟膏劑可以是水包油或油包水類型的粘性液體或半固體乳劑。由分散在含有活性組分的石油或親水性石油中的吸附粉末組成的糊劑也是適合的。可用各種包藏裝置將活性組分釋放至血流中，如覆有半透膜的含活性組分及載體或無載體儲庫，或含有活性組分的基質(zhì)。其它包藏裝置在文獻中所熟知。另外，可將本發(fā)明化合物摻合到控釋皮下植入物中而在一段時間內(nèi)逐漸釋放，避免頻繁服藥。也可將本發(fā)明的減肥化合物摻合到動物飼料中，作為一種口服的方式用于家畜。治療患有肥胖癥和/或糖尿病和/或高血糖病的具體患者所用的劑量必須由主治醫(yī)生主觀決定。可變因素包括患者的機能障礙的嚴(yán)重性、身材、年齡、反應(yīng)方式。治療一般從小于該化合物最適劑量的小劑量開始。然后增加劑量直至達(dá)到最佳效果?？诜⒎悄c道、鼻腔或支氣管內(nèi)給藥的準(zhǔn)確劑量將由主治醫(yī)生根據(jù)對所治療的個體的經(jīng)驗及標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)療原則來決定。藥用組合物優(yōu)選單位劑量形式，如片劑或膠囊。再這些形式中，組合物被再分為含有適量活性組分的單位劑量形式；該單位劑量形式可被包裝成組合物，如包裝的粉末、管制瓶、安瓿、預(yù)充滿的注射器或含有液體的小藥囊。單位劑量形式可以是，如膠囊或片劑本身，或是適當(dāng)數(shù)量的任何這些組合物的包裝形式。權(quán)利要求1.具有下式的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、其對映體或非對映體，或其藥學(xué)上可接受的鹽其中R1和R6獨立是氫、C1-C6烷基、三氟甲基、氰基、C1-C6烷氧基、或鹵素；R2是氫或C1-C6三烷基甲硅烷基；R3是氫或C1-C6烷氧基羰基；或R2和R3相連形成噁唑烷酮環(huán)；R4和R5獨立是氫或C1-C6烷基；R7和R8獨立是OR9或NR10R11；R9是氫、C1-C12烷基、C1-C12環(huán)烷基、C1-C12甲硅烷基烷基、苯基、萘基、苯基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、噁唑基、-CHR12COOR13、-CHR12C(O)R13、-CHR12CONR10R11、-CHR12OCOOR13或-CHR12OC(O)R13；R10和R11獨立是氫、C1-C12烷基、苯基、萘基、苯基-C1-C6烷基、呋喃基烷基或烷氧羰基烷基；R12和R13獨立是氫、C1-C12烷基、苯基、萘基或苯基-C1-C6烷基。2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其選自6-{(2R)-2-[(5R)-5-(3-氯-苯基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-丙基}-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烷-2，3-二甲酸二甲酯；6-{2-[5-(3-氯-苯基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-丙基}-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烷-2，3-二甲酸3-甲酯；(2，3-順)-6-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-氯-苯基)-2-羥基-乙氨基]-丙基}-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烷-2，3-二甲酸；(2，3-順)-6-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-氯-苯基)-2-羥基-乙氨基]-丙基}-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烷-2，3-二甲酸二異丙酯；(2，3-順)-6-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-氯-苯基)-2-羥基-乙氨基]-丙基}-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烷-2，3-二甲酸3-異丙酯；(2，3-順)-6-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-氯-苯基)-2-羥基-乙氨基]-丙基}-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烷-2，3-二甲酸二丁酯；(2，3-順)-6-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-氯-苯基)-2-羥基-乙氨基]-丙基}-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烷-2，3-二甲酸二-(2-乙氧基-乙基)酯；(2，3-順)-6-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-氯-苯基)-2-羥基-乙氨基]-丙基}-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烷-2，3-二甲酸二乙酯；(2，3-順)-6-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-氯-苯基)-2-羥基-乙氨基]-丙基}-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烷-2，3-二甲酸二環(huán)己基酯；(2，3-順)-6-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-氯-苯基)-2-羥基-乙氨基]-丙基}-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烷-2，3-二甲酸二環(huán)戊基酯；(2，3-順)-6-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-氯-苯基)-2-羥基-乙氨基]-丙基}-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烷-2，3-二甲酸二辛基酯；(2，3-順)-6-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-氯-苯基)-2-羥基-乙氨基]-丙基}-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烷-2，3-二甲酸二芐基酯。3.治療肥胖的哺乳動物的肥胖癥的方法或治療患有糖尿病或高血糖病的哺乳動物的糖尿病和/或高血糖病的方法，其包括給予該哺乳動物治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物。4.增加供人們消費所飼養(yǎng)的家畜的瘦肉量的方法，其包括給予該可食用動物有效量的根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物。5.藥用組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體和治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物。6.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物作為藥物的用途。7.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物在制備用于治療肥胖的哺乳動物的肥胖癥或治療患有糖尿病或高血糖病的哺乳動物的糖尿病和/或高血糖病的藥物中的用途。8.制備根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物的方法，其包括a)使式1的鄰苯二酚與式2的溴代琥珀酸酯反應(yīng)其中R14是C1-C12烷基，得到式II化合物其中R7和R8都是OR9，R9是C1-C12烷基；b)將式II化合物水解，其中R7和R8都是OR9而R9是C1-C12烷基，得到式II化合物，其中R7和R8都是OR9而R9是氫；c)使所述適當(dāng)?shù)亩人峄蚱潲}與式R9OH的醇反應(yīng)，其中R9如同權(quán)利要求1中定義，得到式II化合物其中R7和R8都是OR9；d)將式II化合物水解，其中R7和R8都是OR9，得到區(qū)域異構(gòu)體8a或8b其中之一或兩者e)使式II化合物其中R7和R8都是OR9與式NR11R12的胺反應(yīng)，其中R11和R12如同權(quán)利要求1中定義，得到式II化合物其中R7和R8都是NR10R11；或g)使式10a或10b的酰鹵其中X是鹵素，與式HNR10R11的胺反應(yīng)得到式II化合物，其中R7和R8之一是OR9，另一個是-NR10R11。全文摘要本發(fā)明涉及具有抗糖尿病、抗高血糖和減肥性質(zhì)的新的取代的1,4－苯并二噁烷化合物,其由式Ⅱ所代表,及其藥學(xué)上可接受的鹽,其鹽類;其對映體,其外消旋混合物,以及其非對映體混合物,其中R文檔編號C07D413/06GK1242010SQ97181064公開日2000年1月19日申請日期1997年12月18日優(yōu)先權(quán)日1997年12月18日發(fā)明者A·M·溫卡特桑申請人:美國家用產(chǎn)品公司