一種含嘧啶、噻二唑環(huán)和酰胺結(jié)構(gòu)的硫醚類化合物及其應(yīng)用
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種含嘧啶、噻二唑環(huán)和酰胺結(jié)構(gòu)的硫醚類化合物及其應(yīng)用，本發(fā)明對(duì)該類化合物進(jìn)行了黃瓜炭疽病菌(Colletotrichum orbiculare)、灰葡萄孢菌(Botrytis cinerea)、水稻紋枯病菌(Rhizoctonia solani)的殺菌活性測(cè)定，普篩濃度為50 mg/L從測(cè)定結(jié)果表明，苯環(huán)上H不被取代的化合物(I)對(duì)所有供試菌種均表現(xiàn)出一定的抑制活性；化合物Ia (Rn=鄰氯)、Id (Rn=鄰甲基)、Ie (Rn=間甲基)、If (Rn=對(duì)甲基)對(duì)黃瓜炭疽病菌的抑制率均在50%以上，其中Ie的抑制率為77.31%；化合物Id (Rn=鄰甲基)、Ie (Rn=間甲基)、If (Rn=對(duì)甲基)對(duì)灰葡萄孢菌的抑制率均在50%以上，其中Ie的抑制率均大于60%；化合物Id (Rn=鄰甲基)、Ie (Rn=間甲基)對(duì)水稻紋枯病菌的抑制率均在40%以上。
【專利說明】
一種含嘧啶、噻二唑環(huán)和酰胺結(jié)構(gòu)的硫醚類化合物及其應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域
[0001 ]本發(fā)明涉及含嘧啶、噻二唑環(huán)和酰胺結(jié)構(gòu)的硫醚類化合物及其應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 含啼啶環(huán)的化合物具有廣泛的生物活性，如殺蟲（Chem. Res. Chin. Univ.， 2002，18(4): 481)、除草（Pestic. Biochem. Physiol·, 2001，70(2): 86)、殺菌 (Tetrahedron, 2000，56(27): 4739)等活性，在新農(nóng)藥創(chuàng)制中起到重要作用。硫醚結(jié)構(gòu)類 化合物在農(nóng)藥和醫(yī)藥領(lǐng)域也具有廣泛的應(yīng)用，如殺蟲(US 4206235，1980-06-03)、抗腫瘤 (Chin. J. Struct. Chem.，2003，22: 411)、抗病毒（Eur. J. Med. Chem.，2003，38: 811)等活性。另外，酰胺類化合物也具有廣泛的生物活性，如除草（有機(jī)化學(xué)，2011，3 (31): 317~323)、殺菌（JP 7285942，1995-10-31)、殺螨（JP，2005060255，2005-03-10)、殺蟲(JP 2000226389，2000-08-15)等活性。同時(shí)，1，3,4_噻二唑類衍生物也具有廣譜 的生物活性，如殺蟲（Chin. J. Appl. Chem.，1999，16(5): 53)、除草（Chin. J. Org. Chem.，2008，28: 1199)及殺菌(J. Sci. Ind. Res·, 2001，60(7): 601)等活性。鑒于 嘧啶、硫醚、酰胺及1，3,4_噻二唑類化合物均具有良好活性，利用活性亞結(jié)構(gòu)拼接方法設(shè)計(jì) 合成兼具幾者結(jié)構(gòu)的新型含嘧啶、噻二唑環(huán)和酰胺結(jié)構(gòu)的硫醚類化合物，有望具有較好的 生物活性。
[0003] 本發(fā)明設(shè)計(jì)并合成的含嘧啶、噻二唑環(huán)和酰胺結(jié)構(gòu)的硫醚類化合物，其結(jié)構(gòu)以及 生物活性研究均未見有文獻(xiàn)報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于提供一種含嘧啶、噻二唑環(huán)和酰胺結(jié)構(gòu)的硫醚類化合物及其用 途。
[0005] 本發(fā)明采用的技術(shù)方案是： 所述的一種含嘧啶、噻二唑環(huán)和酰胺結(jié)構(gòu)的硫醚類化合物，即2- (2-硫代-N-取代苯基 乙酰胺)-5-((4,6_二甲基嘧啶-2-)硫甲基)-1，3,4_噻二唑類化合物，其特征在于其結(jié)構(gòu)如 式(I)所示：
式(I)中，苯環(huán)上的H被取代基Rn單取代、多取代或不被取代，η為0~5的整數(shù)，η表示苯環(huán) 上取代基R的個(gè)數(shù)，η=0時(shí)，表示苯環(huán)上的H不被取代，η=1時(shí)，表示苯環(huán)上的H被取代基R單取 代，n=2~5時(shí)，表示苯環(huán)上的H被取代基Rn多取代，不同取代位置上的取代基R相同或不同，所 述取代基R為Cl~C8的烷基、C1~C3的烷氧基、鹵素或硝基，所述鹵素為F、C1、Br或I。
[0006] 所述的一種含嘧啶、噻二唑環(huán)和酰胺結(jié)構(gòu)的硫醚類化合物，其特征在于所述取代 基Rn中的n=l~2。
[0007] 所述的一種含嘧啶、噻二唑環(huán)和酰胺結(jié)構(gòu)的硫醚類化合物，其特征在于所述取代 基R為C1~C5的烷基、甲氧基、F、Cl、Br或硝基。
[0008] 所述的一種含嘧啶、噻二唑環(huán)和酰胺結(jié)構(gòu)的硫醚類化合物，其特征在于所述取代 基R為甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、正戊基、F、C1、硝基或甲氧基。
[0009] 所述的一種含嘧啶、噻二唑環(huán)和酰胺結(jié)構(gòu)的硫醚類化合物，其特征在于所述取代 基Rn為鄰甲基、間甲基、對(duì)甲基、鄰氯、對(duì)氯、間氯、間氟、對(duì)氟、2,6_氟、間甲氧基或間硝基。
[0010] 本發(fā)明還提供所述含嘧啶、噻二唑環(huán)和酰胺結(jié)構(gòu)的硫醚類化合物的制備方法，所 述方法為：如式（Π )所示的5-((4，6-二甲基嘧啶-2-基硫代）甲基)-1，3，4-噻二唑-2-硫醇 與如式（ΙΠ )所示的2-氯-N-取代苯基乙酰胺類化合物能與N-取代苯基-2-氯乙酰胺很好地 發(fā)生親核取代反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)至反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液分離純化制得如式（I)所示的2-((4,6_ 二甲基嘧啶-2-基硫代)_1，3，4-噻二唑-2-基硫代)-乙酰苯胺類化合物； 式(III ) ψ，
Vj，/7ΝΟ^·4λ?丄口：J/iTi 基、Cl~C3 的烷氧基、鹵素或硝基中的一種或兩種以上的組合，所述鹵素為F、Cl、Br或I; 所述如式（Π )所示的5-((4,6_二甲基嘧啶-2-基硫代）甲基)-1，3,4_噻二唑-2-硫醇、 如式（III)所示的2-氯-N-取代苯基乙酰胺類化合物、縛酸劑的投料物質(zhì)的量之比為1 : 1.0~1.3 : 1.0~1.3;優(yōu)選為 1 : 1.1 : 1.0~1.2。
[0011] 本發(fā)明采用薄層色譜(TLC)法監(jiān)測(cè)反應(yīng)完成情況，反應(yīng)時(shí)間通常為3~12小時(shí)。具體 反應(yīng)時(shí)間與反應(yīng)物有關(guān)。
[0012] 本發(fā)明所述反應(yīng)液分離純化的方法為:反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液經(jīng)抽濾、洗滌、干燥、重 結(jié)晶后得到白色粉末狀固體如式(I)所示的含嘧啶、噻二唑環(huán)和酰胺結(jié)構(gòu)的硫醚類化合物。 [0013 ] 所述重結(jié)晶溶劑優(yōu)選為乙醇、乙酸乙酯、正己烷、石油醚中的一種或兩種以上的混 合液。
[0014] 本發(fā)明所述如式（Π )所示的5-((4，6-二甲基嘧啶-2-基硫代）甲基)-1，3，4-噻二 唑-2-硫醇合成：在單口燒瓶中，取KOH緩慢加入到無水乙醇中，直至全部溶解，稱取2-( (4， 6-二甲基嘧啶-2-基)硫代)乙酰肼分多次加入溶液中。冰浴條件下，緩慢滴加 CS2,室溫下攪 拌5 h后抽濾，乙醚洗滌，干燥得到中間體。冰浴條件下，在單口燒瓶中，加入濃硫酸，并加入 2- ((4，6-二甲基嘧啶-2-基)硫代）乙酰肼基二硫代甲酸鉀，將混合液緩慢倒入冰水中并攪 拌，有大量白色固體產(chǎn)生，抽濾、洗滌，固體用氫氧化鈉溶液溶解后濾去不溶雜質(zhì)，再將濾液 用稀鹽酸酸化到pH=4,白色固體再次析出，抽濾、水洗、干燥得到目標(biāo)產(chǎn)物。收率84%，所述 KOH和2- ((4，6-二甲基嘧啶-2-基)硫代）乙酰肼、2- ((4，6-二甲基嘧啶-2-基)硫代）乙酰肼 基二硫代甲酸鉀以及CS2的物質(zhì)的量之比為1.5:1:0.5:1.5。
[0015] 本發(fā)明所述如式（III)所示的2-氯-N-取代苯基乙酰胺類化合物合成:將苯胺溶于 CH2Cl沖，再加入三乙胺，在室溫下攪拌，再慢慢滴加溶于CH2Cl2中的氯乙酰氯，于室溫 下繼續(xù)攪拌反應(yīng)，通過TLC跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束，將混合液濃縮至干，得粗品，而后水洗， 抽濾，干燥，乙醇重結(jié)晶后得目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)物為白色晶體。
[0016] 本發(fā)明還公開了所述的一種含嘧啶、噻二唑環(huán)和酰胺結(jié)構(gòu)的硫醚類化合物作為殺 菌劑的應(yīng)用。
[0017] 所述的一種含嘧啶、噻二唑環(huán)和酰胺結(jié)構(gòu)的硫醚類化合物作為黃瓜炭疽病菌、灰 葡萄孢菌、水稻紋枯病菌殺菌劑的應(yīng)用。
[0018] 所述的應(yīng)用，其特征在于所述含嘧啶、噻二唑環(huán)和酰胺結(jié)構(gòu)的硫醚類化合物作為 黃瓜炭疽病菌的殺菌劑的應(yīng)用，其結(jié)構(gòu)式如式(I)所示，所述Rn為鄰氯、鄰甲基、間甲基或?qū)?甲基，或苯環(huán)上H不被取代。
[0019] 所述的應(yīng)用，其特征在于所述含嘧啶、噻二唑環(huán)和酰胺結(jié)構(gòu)的硫醚類化合物作為 灰葡萄孢菌的殺菌劑的應(yīng)用，其結(jié)構(gòu)式如式(I)所示，所述Rn為鄰甲基、間甲基或?qū)谆?苯環(huán)上H不被取代。
[0020] 所述的應(yīng)用，其特征在于所述含嘧啶、噻二唑環(huán)和酰胺結(jié)構(gòu)的硫醚類化合物作為 水稻紋枯病菌的殺菌劑的應(yīng)用，其結(jié)構(gòu)式如式（I)所示，所述Rn為鄰甲基或間甲基，或苯環(huán) 上H不被取代。
[0021] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果體現(xiàn)在： 本發(fā)明提供了一類新型的含嘧啶、噻二唑環(huán)和酰胺結(jié)構(gòu)的硫醚類化合物，該類化合物 制備簡單，表現(xiàn)出較好的抑菌活性。
【具體實(shí)施方式】
[0022] 下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不限于此。
[0023]實(shí)施例1衍生物Ia (Rn=鄰氯)的合成 5-( (4，6-二甲基嘧啶-2-基硫代）甲基)-1，3，4-噻二唑-2-硫醇合成:在250 mL單口燒 瓶中，稱取2.60 g KOH (0.045 mol)在攪拌的情況下緩慢加入到100 mL無水乙醇中，直溶 解，稱取0.03 mol 2-((4，6_二甲基嘧啶-2-基)硫代）乙酰肼多次加入溶液中。冰浴條件下， 緩慢滴加0.5 mL CS2(0.045 mol)，滴加完畢，室溫下繼續(xù)攪拌5 h后抽濾，乙醚洗滌，干燥 得到中間體。冰浴條件下，在50 mL單口燒瓶中，加入20 mL濃硫酸，攪拌下緩慢加入0.014 mol 2-((4,6_二甲基嘧啶-2-基)硫代）乙酰肼基二硫代甲酸鉀，待固體全部溶解后室溫再 攪拌2 h，將混合液緩慢倒入冰水中并攪拌，立即有大量白色固體產(chǎn)生，抽濾、洗滌，用10% 的氫氧化鈉溶液溶解后濾去不溶雜質(zhì)，再將濾液用稀鹽酸酸化到pH=4,白色固體再次析出， 抽濾、水洗、干燥得到目標(biāo)產(chǎn)物。收率84%，熔點(diǎn)171~172 °C，IH NMR (500 MHz, CDC13) δ 6.80 (s， 1Η)， 4.78 - 4.38 (m， 2Η)， 2.44 (s， 6Η) 〇
[0024] 2-氯-N-取代苯基乙酰胺類化合物的合成:將5 mmol苯胺溶于12 mL CH2Cl2中，再 加入6 mmol三乙胺，在室溫下攪拌5 min，再慢慢滴加溶于12 mL CH2CI2中的6 mmol氯乙 酰氯，于室溫下繼續(xù)攪拌反應(yīng)15 min，通過TLC跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束，將混合液濃縮至干， 得粗品，而后水洗，抽濾，干燥，乙醇重結(jié)晶后得目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)物為白色晶體。
[0025] 將5-((4，6_二甲基嘧啶-2-基硫代）甲基）-1，3，4_噻二唑-2-硫醇5 mmol并溶于 NaOH水溶液中，隨后加入溶于5 mL無水乙醇中的N-取代鄰氯苯基-2-氯乙酰胺5.5 mmol，反 應(yīng)后經(jīng)抽濾、洗滌、干燥、乙醇重結(jié)晶后得到白色粉末狀固體，即產(chǎn)物。熔點(diǎn)125-126Γ，收率 90·1%〇
[0026] 該化合物的1H NMR和紅外光譜數(shù)據(jù)如下所述， 1H NMR(CDCl3) δ: 9.50 (s， 1H， -NH)， 8.32 (dd， J = 8.3， 1.3 Hz, 1H， Ar-H), 7.35 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H, Ar-H), 7.27 - 7.18 (m, 1H, Ar-H), 7.04 (td, J =7.9, 1.5 Hz, 1H, Ar-H), 6.79 (s, 1H, CH), 4.72 (s, 2H,CH2), 4.15 (s, 2H, CH2), 2.46 (s, 6H, (CH3)2) ; IR (KBr)v： 3248, 3061, 2914, 1686, 1612 , 1584 , 1475 , 1269 , 1059 cm-1. 實(shí)施例2衍生物Ib (Rn=間氯)的合成 將5-((4，6-二甲基嘧啶-2-基硫代）甲基)-1，3，4-噻二唑-2-硫醇5 mmol溶于NaOH水溶 液中，隨后加入溶于5 mL無水乙醇中的N-取代間氯苯基-2-氯乙酰胺5.5 mmol，在堿性水溶 液中，反應(yīng)析出固體產(chǎn)物，最后經(jīng)抽濾、洗滌、干燥、乙醇重結(jié)晶后得到白色粉末狀固體，即 產(chǎn)物。熔點(diǎn)128°C，收率83.4%。
[0027] 該化合物的1H NMR和紅外光譜數(shù)據(jù)如下所述， 1H NMR(CDCl3) δ： 9.83 (s, 1H, -NH), 7.71 (s, 1H, Ar-H), 7.39 (s, 1H, Ar-H), 7.25 - 7.18 (m, 1H, Ar-H), 7.07 (d, J = 7.4 Hz, 1H, Ar-H), 6.86 (s, 1H, CH), 4.76 (s, 2H,CH2), 4.05 (s, 2H,CH2), 2.52 (s, 6H, (CH3)2) ; IR (KBr)v： 3210, 3063, 2917, 1681, 1626, 1596, 1482, 1272, 1071 cm-1. 實(shí)施例3衍生物Ic (Rn=對(duì)氯)的合成 將5-((4，6-二甲基嘧啶-2-基硫代）甲基)-1，3，4-噻二唑-2-硫醇5 mmol溶于NaOH水溶 液中，隨后加入溶于5 mL無水乙醇中的N-取代對(duì)氯苯基-2-氯乙酰胺5.5 mmol，在堿性水溶 液中，反應(yīng)析出固體產(chǎn)物，最后經(jīng)抽濾、洗滌、干燥、乙醇重結(jié)晶后得到白色粉末狀固體，即 產(chǎn)物。熔點(diǎn)135-137°C，收率91.3%。
[0028] 該化合物的1H NMR和紅外光譜數(shù)據(jù)如下所述， 1H NMR(CDCl3) δ： 9.82 (s, 1H, -NH), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H, Ar-H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H, Ar-H), 6.80 (s, 1H, CH), 4.71 (s, 2H,CH2), 4.02 (s, 2H, CH2), 2.45 (s, 6H, (CH3)2) ; IR (KBr)v： 3201, 3045, 2914, 1692, 1584, 1488, 1269, 1066 cm-1. 實(shí)施例4衍生物Id (Rn=鄰甲基）的合成 將5-((4，6-二甲基嘧啶-2-基硫代）甲基)-1，3，4-噻二唑-2-硫醇5 mmol溶于NaOH水溶 液中，隨后加入溶于5 mL無水乙醇中的N-取代鄰甲基苯基-2-氯乙酰胺5.5 mmol，在堿性水 溶液中，反應(yīng)析出固體產(chǎn)物，最后經(jīng)抽濾、洗滌、干燥、乙醇重結(jié)晶后得到白色粉末狀固體， 即產(chǎn)物。熔點(diǎn)138-140°C，收率74.7%。
[0029] 該化合物的1H NMR和紅外光譜數(shù)據(jù)如下所述， 1H NMR(CDCl3) δ： 9.19 (s, 1H, -NH), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.21 -7.15 (m, 2H, Ar-H), 7.05 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H, Ar-H), 6.80 (s, 1H, CH), 4.71 (s, 2H,CH2), 4.09 (s, 2H,CH2), 2.46 (s, 6H, (CH3)2), 2.25 (s, 3H, CH3); IR (KBr)v： 3248, 3051, 2917, 1657, 1584, 1266, 1066 cm-1. 實(shí)施例5衍生物Ie(Rn=間甲基）的合成 將5-((4，6-二甲基嘧啶-2-基硫代）甲基)-1，3，4-噻二唑-2-硫醇5 mmol溶于NaOH水溶 液中，隨后加入溶于5 mL無水乙醇中的N-取代間甲基苯基-2-氯乙酰胺5.5 mmol，在堿性水 溶液中，反應(yīng)析出固體產(chǎn)物，最后經(jīng)抽濾、洗滌、干燥、乙醇重結(jié)晶后得到白色粉末狀固體， 即產(chǎn)物。熔點(diǎn)169-171°C，收率71 · 3%。
[0030]該化合物的1H NMR和紅外光譜數(shù)據(jù)如下所述， 1H NMR(CDCl3) δ： 9.51 (s, 1H, -NH), 7.38 (s, 1H, Ar-H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H, Ar-H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H, Ar-H), 6.92 (d, J = 7.5 Hz, 1H, Ar-H), 6.80 (s, 1H, CH), 4.73 (s, 2H,CH2), 4.02 (s, 2H,CH2), 2.46 (s, 6H, (CH3)2), 2.34 (s, 3H, CH3); IR (KBr)v： 3257, 3084, 2911, 1684, 1617, 1583, 1268, 1065 cm-1. 實(shí)施例6衍生物If (Rn=對(duì)甲基）的合成 將5-((4，6-二甲基嘧啶-2-基硫代）甲基)-1，3，4-噻二唑-2-硫醇5 mmol溶于NaOH水溶 液中，隨后加入溶于5 mL無水乙醇中的N-取代對(duì)甲基苯基-2-氯乙酰胺5.5 mmol，在堿性水 溶液中，反應(yīng)析出固體產(chǎn)物，最后經(jīng)抽濾、洗滌、干燥、乙醇重結(jié)晶后得到白色粉末狀固體， 即產(chǎn)物。熔點(diǎn)149-151°(：，收率76.8%。
[0031 ]該化合物的1H NMR和紅外光譜數(shù)據(jù)如下所述， 1H NMR(CDCl3) δ： 9.49 (s, 1H, -NH), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H, Ar-H), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 2H, Ar-H), 6.80 (s, 1H, CH), 4.73 (s, 2H,CH2), 4.02 (s, 2H, CH2), 2.46 (s, 6H, (CH3)2), 2.31 (s, 3H, CH3) ; IR (KBr)v： 2356, 3060, 2925, 1686, 1580, 1519, 1269, 1066 cm-1. 實(shí)施例7衍生物Ig (Rn=對(duì)氟基）的合成 將5-((4，6-二甲基嘧啶-2-基硫代）甲基)-1，3，4-噻二唑-2-硫醇5 mmol溶于NaOH水溶 液中，隨后加入溶于5 mL無水乙醇中的N-取代對(duì)氟基苯基-2-氯乙酰胺5.5 mmol，在堿性水 溶液中，反應(yīng)析出固體產(chǎn)物，最后經(jīng)抽濾、洗滌、干燥、乙醇重結(jié)晶后得到白色粉末狀固體， 即產(chǎn)物。熔點(diǎn)132-133°C，收率92.6%。
[0032] 該化合物的1H NMR和紅外光譜數(shù)據(jù)如下所述， 1H NMR(CDCl3) δ: 9.70 (s， 1H， -NH)， 7.54 - 7.49 (m， 2H， Ar-H), 7.01 (t， J =8.7 Hz, 2H, Ar-H), 6.81 (s, 1H, CH), 4.73 (s, 2H,CH2), 4.01 (s, 2H,CH2), 2.46 (s, 6H, (CH3)2) ; IR (KBr)v： 3208, 3055, 1689, 1584, 1508, 1269, 1063 cm -I 實(shí)施例8衍生物Ih(Rn=2.6-F)的合成 將5-((4，6-二甲基嘧啶-2-基硫代）甲基)-1，3，4-噻二唑-2-硫醇5 mmol溶于NaOH水溶 液中，隨后加入溶于5 mL無水乙醇中的N-取代(2,6-氟取代苯基)-2_氯乙酰胺5.5 mmol，在 堿性水溶液中，反應(yīng)析出固體產(chǎn)物，最后經(jīng)抽濾、洗滌、干燥、乙醇重結(jié)晶后得到白色粉末狀 固體，即產(chǎn)物。熔點(diǎn)115-116°C，收率88.4%。
[0033] 該化合物的1H NMR和紅外光譜數(shù)據(jù)如下所述， 1H NMR(CDCl3) δ： 9.76 (s, 1H, -NH), 8.34 - 8.01 (m, 1H, Ar-H), 7.09 -6.82 (m, 2H, Ar-H), 6.80 (s, 1H, CH), 4.73 (s, 2H,CH2), 4.07 (s, 2H,CH2), 2.46 (s, 6H, (CH3)2) ; IR (KBr)v： 3250, 3087, 2914, 1687, 1623, 1578, 1494, 1272, 1072 cm-、 實(shí)施例9衍生物Ii (Rn=對(duì)氧甲基）的合成 將5-((4，6-二甲基嘧啶-2-基硫代）甲基)-1，3，4-噻二唑-2-硫醇5 mmol溶于NaOH水溶 液中，隨后加入溶于5 mL無水乙醇中的N-取代對(duì)氧甲基苯基-2-氯乙酰胺5.5 mmol，在堿性 水溶液中，反應(yīng)析出固體產(chǎn)物，最后經(jīng)抽濾、洗滌、干燥、乙醇重結(jié)晶后得到白色粉末狀固 體，即產(chǎn)物。熔點(diǎn)147-149°C，收率85.2%。
[0034] 該化合物的1H NMR和紅外光譜數(shù)據(jù)如下所述， 1H NMR(CDCl3) δ： 9.45 (s, 1H, -NH), 7.45 (d, J = 9.0 Hz, 2H, Ar-H), 6.85 (d, J = 9.0 Hz, 2H, Ar-H), 6.81 (s, 1H, CH), 4.72 (s, 2H,CH2), 4.02 (s, 2H, CH2), 3.79 (s, 3H, CH3O), 2.47 (s, 6H, (CH3)2) ; IR (KBr)v： 3252, 2060, 2933, 1681, 1587, 1513, 1270, 1032 cm-1. 實(shí)施例10衍生物Ij (Rn=對(duì)硝基）的合成 將5-((4，6-二甲基嘧啶-2-基硫代）甲基)-1，3，4-噻二唑-2-硫醇5 mmol溶于NaOH水溶 液中，隨后加入溶于5 mL無水乙醇中的N-取代對(duì)硝基苯基-2-氯乙酰胺5.5 mmol，在堿性水 溶液中，反應(yīng)析出固體產(chǎn)物，最后經(jīng)抽濾、洗滌、干燥、乙醇重結(jié)晶后得到白色粉末狀固體， 即產(chǎn)物。熔點(diǎn)171-174°C，收率89.9%。
[0035] 該化合物的1H NMR和紅外光譜數(shù)據(jù)如下所述， 1HMMR(CDCl3)S:10.49(s，lH，-NH)，8.24-8.15(m，2H，Ar-H)，7.76- 7.72 (m, 2H, Ar-H), 6.82 (s, 1H, CH), 4.74 (s, 2H,CH2), 4.04 (s, 2H,CH2), 2.47 (s, 6H, (CH3)2) ; IR (KBr)v： 3346, 3080, 2921, 1711, 1630, 1585, 1509, 1307, 1074 cm-、 實(shí)施例11殺菌活性測(cè)試 供試祀標(biāo)：黃瓜炭疽病菌（Colletotrichum orbiculare)、灰葡萄孢菌（Botrytis cinerea)、水稻紋枯病菌(Rhizoctonia soIani)，上述菌種保存于4~8°C冰箱內(nèi)，試驗(yàn)前2~ 3d從試管斜面接種到培養(yǎng)皿內(nèi)，適宜溫度下培養(yǎng)，備用。
[0036]恢復(fù)室培養(yǎng)條件:供試靶標(biāo)及加樣后靶標(biāo)的培養(yǎng)溫度為25 ± 5°C，相對(duì)濕度為65 土 5% 〇
[0037]采用含藥馬鈴薯瓊脂培養(yǎng)基(PDA)法對(duì)實(shí)施例1~10合成的化合物及對(duì)照藥劑三 環(huán)唑進(jìn)行了上述靶標(biāo)病菌的殺菌活性測(cè)定，普篩濃度為50 mg/L。
[0038] 具體的，測(cè)試方法參照《農(nóng)藥生物活性評(píng)價(jià)SOP》。
[0039] 黃瓜炭疽病菌、灰葡萄孢菌和水稻紋枯病菌：參照生測(cè)標(biāo)準(zhǔn)方法NY/T1156.2-2006,采用含藥培養(yǎng)基法：取各500 mg/L化合物藥液2 mL，加入冷卻至45°C的18 mL的PDA 中，制成終濃度為50 mg/L的含藥培養(yǎng)基平板。然后從培養(yǎng)好的試驗(yàn)病菌菌落邊緣取6.5 mm 直徑菌絲塊，移至含藥培養(yǎng)基上，每處理4次重復(fù)。處理完畢，置于28 °C的恒溫生化培養(yǎng)箱中 培養(yǎng)，4天后測(cè)量菌落直徑，計(jì)算生長抑制率。
[0040] 生長抑制率（％ ) = [(空白對(duì)照菌落直徑-處理菌落直徑）/空白對(duì)照菌落直 徑]X 100% 測(cè)試結(jié)果見表1。
[0041] 表1含嘧啶、噻二唑環(huán)和酰胺結(jié)構(gòu)的硫醚類化合物的殺菌活性
本發(fā)明發(fā)明人在實(shí)施例中采用含藥馬鈴薯瓊脂培養(yǎng)基(PDA)法對(duì)合成的化合物進(jìn)行了 黃瓜炭疽病菌(CoIletotrichum orbiculare)、灰葡萄抱菌(Botrytis cinerea)、水稻紋枯 病菌(Rhizoctonia solani)的殺菌活性測(cè)定，普篩濃度為50 mg/L。從表1的生測(cè)結(jié)果表明， 化合物（I)對(duì)所有供試菌種均表現(xiàn)出一定的抑制活性;化合物Ia (Rn=鄰氯）、Id (Rn=鄰甲 基）、Ie (Rn=間甲基）、If (Rn=對(duì)甲基)對(duì)黃瓜炭疽病菌的抑制率均在50%以上，其中Ie的抑 制率為77.31%;化合物Id (Rn=鄰甲基）、Ie (Rn=間甲基）、If (Rn=對(duì)甲基)對(duì)灰葡萄孢菌的 抑制率均在50%以上，其中Ie的抑制率均大于60%;化合物Id (Rn=鄰甲基）、Ie (Rn=間甲基） 對(duì)水稻紋枯病菌的抑制率均在40%以上。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種含嘧啶、噻二唑環(huán)和酰胺結(jié)構(gòu)的硫醚類化合物，其特征在于其結(jié)構(gòu)如式（I)所 示：式(I)中，苯環(huán)上的Η被取代基Rn單取代、多取代或不被取代，η為0~5的整數(shù)，η表示苯環(huán) 上取代基R的個(gè)數(shù)，η=0時(shí)，表示苯環(huán)上的Η不被取代，η=1時(shí)，表示苯環(huán)上的Η被取代基R單取 代，η=2~5時(shí)，表示苯環(huán)上的Η被取代基Rn多取代，不同取代位置上的取代基R相同或不同，所 述取代基R為C1~C8的烷基、C1~C3的烷氧基、鹵素或硝基，所述鹵素為F、C1、Br或I。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種含嘧啶、噻二唑環(huán)和酰胺結(jié)構(gòu)的硫醚類化合物，其特征在 于所述取代基Rn中的n=l~2。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種含嘧啶、噻二唑環(huán)和酰胺結(jié)構(gòu)的硫醚類化合物，其特征在 于所述取代基R為C1~C5的烷基、甲氧基、F、Cl、Br或硝基。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種含嘧啶、噻二唑環(huán)和酰胺結(jié)構(gòu)的硫醚類化合物，其特征在 于所述取代基R為甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、正戊基、F、C1、硝基或甲氧基。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種含嘧啶、噻二唑環(huán)和酰胺結(jié)構(gòu)的硫醚類化合物，其特征在 于所述取代基Rn為鄰甲基、間甲基、對(duì)甲基、鄰氯、對(duì)氯、間氯、間氟、對(duì)氟、2，6-氟、間甲氧基 或間硝基。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種含嘧啶、噻二唑環(huán)和酰胺結(jié)構(gòu)的硫醚類化合物作為殺菌 劑的應(yīng)用。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種含嘧啶、噻二唑環(huán)和酰胺結(jié)構(gòu)的硫醚類化合物作為黃瓜 炭疽病菌、灰葡萄孢菌、水稻紋枯病菌殺菌劑的應(yīng)用。8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于所述含嘧啶、噻二唑環(huán)和酰胺結(jié)構(gòu)的硫醚類 化合物作為黃瓜炭疽病菌的殺菌劑的應(yīng)用，其結(jié)構(gòu)式如式(I)所示，所述Rn為鄰氯、鄰甲基、 間甲基或?qū)谆?，或苯環(huán)上Η不被取代。9. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于所述含嘧啶、噻二唑環(huán)和酰胺結(jié)構(gòu)的硫醚類 化合物作為灰葡萄孢菌的殺菌劑的應(yīng)用，其結(jié)構(gòu)式如式（I)所示，所述Rn為鄰甲基、間甲基 或?qū)谆虮江h(huán)上Η不被取代。10. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于所述含嘧啶、噻二唑環(huán)和酰胺結(jié)構(gòu)的硫醚 類化合物作為水稻紋枯病菌的殺菌劑的應(yīng)用，其結(jié)構(gòu)式如式（I)所示，所述Rn為鄰甲基或間 甲基，或苯環(huán)上Η不被取代。
【文檔編號(hào)】A01N43/824GK105859692SQ201610114304
【公開日】2016年8月17日
【申請(qǐng)日】2016年3月1日
【發(fā)明人】翁建全, 朱亞波, 阮鈴莉, 許萌, 沈振陸
【申請(qǐng)人】浙江工業(yè)大學(xué), 浙江工業(yè)大學(xué)上虞研究院有限公司