專利名稱：制備2－(硫代)－4－鹵化乙酰苯的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一些2-硫代-乙酰苯衍生物的制備方法，2-硫代-乙酰衍生物是制備除草活性化合物有用的中間體。
Cooper等人，“合成通訊”(Synthetic Communications),Vol.25(6)，第988-906頁(yè)(1995)介紹了2-乙硫基-4-氯苯甲酰胺和2-乙硫基-3,4-二氯苯甲酰胺的制備方法，其制法為，在存在碳酸鉀的條件下，在N,N-二甲基酰胺(DMF)中，用相應(yīng)的2,4-二氯-、2,3,4-三氯苯甲酰胺分別與乙硫醇反應(yīng)，分別得到2-乙硫基-4-氯苯甲酰和2-乙硫基-3,4-二氯苯甲酰胺。這些反應(yīng)都呈鄰位選擇，當(dāng)苯甲酰胺為叔酰胺時(shí)，情況則不同。Fink等人，“四面體”(Tetrahedron Letters),Vol.34(41)6525-6528頁(yè)(1993)簡(jiǎn)述了用2,4-二氟乙酰苯制備4-氟-2-(苯甲基硫)乙酰苯的方法。該制法為在四氫呋喃中，用芐硫醇和叔丁氧基鉀反應(yīng)制備。這一反應(yīng)的產(chǎn)率為63％，鄰/對(duì)位產(chǎn)物比率為8.6∶1(即89％的鄰位，11％的對(duì)位)。然而，理想的中間體是應(yīng)用在多步反應(yīng)中具有高產(chǎn)率和高異丙構(gòu)體純度。
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種可高產(chǎn)率制備2-硫代-乙酰苯的方法。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種改進(jìn)的方法，即制備2-硫體-乙酰苯，使其具有更大的鄰位選擇性。
令人驚喜的是，本發(fā)明已完全或部分的達(dá)到了這些目的。
基于以上目的，本發(fā)明提供了一種制備2-硫代-4-鹵乙酰苯的方法，該方法包括在基本無(wú)水條件及任選存在堿的條件下，2,4-二鹵乙酰苯與硫醇化劑(thiolating agent)反應(yīng)制備2-硫代-4-鹵乙酰苯。
令人驚奇的是，現(xiàn)已知道，這一反應(yīng)在該反應(yīng)條件下，具有高產(chǎn)率和高的配向性。
應(yīng)懂得在該反應(yīng)中，2,4-二鹵-乙酰苯上的鹵原子可以相同也可不同，乙酰苯的苯環(huán)上的3,5，及6位可由一至三個(gè)基團(tuán)任選取代。
術(shù)語(yǔ)“基本無(wú)水”含義是，在反應(yīng)混合物中，不人為地將水帶入反應(yīng)體系(即所用的硫醇化劑不以水溶液或懸浮液的形式加入反應(yīng)體系)。通常，反應(yīng)體系中，水的含量小于5％(體積)。優(yōu)選水的含量小于2％，甚至更優(yōu)選小于1％，典型的水含量的范圍在約0.01％～0.5％。然而，在有些情況中，也允許有少量水存在，這取決于使用的溶劑、需制備的2-硫代乙酰苯的性質(zhì)和其它反應(yīng)條件。
反應(yīng)優(yōu)選是在一種醚溶劑中進(jìn)行，如四氫呋喃、二異丙醚、叔丁基甲基醚(MTBE)、甘醇二甲醚和二乙醚。優(yōu)選的溶劑是四氫呋喃、二異丙醚和叔丁甲基醚，在大規(guī)模生產(chǎn)上，優(yōu)選采用后兩種溶劑，原因是這兩種溶劑價(jià)格更便宜且易買到。
優(yōu)選的2-硫代-4-鹵乙酰苯化合物的分子式如(Ⅰ)
其中R1代表低級(jí)烷基，或苯基，其可由1～5個(gè)相同或不相同基團(tuán)任選取代，這些基團(tuán)可以是鹵素，低級(jí)烷基、低級(jí)鹵烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)鹵烷氧基和-S(O)nR5；R2代表氫、鹵、低級(jí)烷基、低級(jí)鹵烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)鹵烷氧基或S(O)nR5；R3代表鹵素；n代表0、1或2；和R5代表低級(jí)烷基或苯基，其可由1～5基團(tuán)任選取代，取代基可以相同，也可不同，可做取代基的有鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)鹵烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧鹵基和-S(O)n烷基；2,4-二鹵乙酰苯的分子式如式(Ⅱ)
其中R2和R3定義如上，R4代表鹵素；硫醇化劑的分子式如式(Ⅲ)
R1S-X(Ⅲ)其中R1如上定義，X代表氫或金屬陽(yáng)離子。
“低級(jí)”意指原子基團(tuán)至少含有一個(gè)烴鏈，即這種原子基團(tuán)是1～6個(gè)碳原子組成的直鏈或支鏈。
本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選情況是每一個(gè)R2、R3和R4為氯。
另一種情況是R2和R4代表鹵素(優(yōu)選氯)，R3代表氫。
還有一種優(yōu)選情況，R2可以是氫，鹵素、低級(jí)烷氧基(如甲氧基)和低級(jí)鹵烷氧基(如2,2-二氟乙氧基)。
優(yōu)選R1為低級(jí)烷基(更優(yōu)選甲基)。
X優(yōu)選代表氫或堿土金屬或堿金屬陽(yáng)離子(如鋰或鈉)。當(dāng)X代表氫時(shí)，反應(yīng)體系中優(yōu)選有堿存在，如存在堿土金屬或堿金屬(如氫化鈉，K2CO3或(CH3)3COK)。
反應(yīng)通常是在-80℃至溶劑的沸點(diǎn)的溫度下進(jìn)行，更優(yōu)選的溫度是-20℃～60℃，更特別優(yōu)選溫度是約10℃～55℃。
2,4-二鹵乙酰苯與硫醇化劑的摩爾比是1∶1～1∶2，優(yōu)選1∶1～1∶1.5，更優(yōu)選比例是1∶1.1～1∶1.3。
下面用非限制性實(shí)施例說明本發(fā)明實(shí)施例1制備3,4-二氯-2-(甲硫基)乙酰苯(小試)將0.2克(0.0028M)的硫代甲氧基鈉加入到含有2,3,4-三氯乙酰苯(0.5克，0.0022M)的四氫呋喃(10ml)的溶液中。室溫下，將混合物攪拌3小時(shí)，然后用二乙醚稀釋，再用水沖洗并用硫酸鎂干燥，經(jīng)過濾和蒸發(fā)，可得到3,4-二氯-2-(甲硫基)乙酰苯(0.43克，82％)的黃色油狀物，H1NMR(CDCl3)2.4(S,3H),2.6(S,3H),7.15(d,1H),7.5(d,1H)NMR分析表明對(duì)位取代產(chǎn)物少于1％。
采用類似的方法制備用2,4-二氯乙酰苯制備4-氯2-(甲硫基)乙酰苯，產(chǎn)物為-淺褐色固體，m.p.63℃,NMR分析證明其純度大于98％；而用2,4-二溴3-(2,2-二氟乙氧基)乙酰苯制備4-溴-3-(2,2-二氟乙氧基)-2-(甲硫基)乙酰苯，產(chǎn)物為一紅色油狀物，H1NMR(CDCl3)2.45(S,3H),2.6(S,3H),4.3(t,d,2H),6.25(t,t,1H),7.05(d,1H),7.55(d,1H)、NMR表明其純度大于98％。
實(shí)施例2制備3,4,-二氯-2(甲硫基)乙酰苯(放大小試)將2,3,4-三氯乙酰苯(20.03克，89.6mM)溶解于四氫呋喃(200ml)中，并加入干燥的硫甲氧基鈉(8.06克，115.1mm)。將混合物在25℃下攪拌6.8小時(shí)，再將水(100ml)和叔丁甲基醚(100ml)加入其中，生成的兩相分離。用叔丁甲基醚(100ml)將水相重復(fù)萃取，并用鹽水(100ml)沖洗合并的有機(jī)相。減壓除去溶劑，得到的3,4-二氯-2-(甲硫基)乙酰苯為一棕色液體(20.70克，產(chǎn)率94％)。經(jīng)測(cè)試，對(duì)位異構(gòu)體少于1％。
實(shí)施例3通過下列實(shí)驗(yàn)，分析水含量對(duì)實(shí)驗(yàn)的影響。
重復(fù)實(shí)施例1，但采用2,4-二氯乙酰苯代替2,3,4-三氯乙酰苯(得到產(chǎn)物為4-氯-2(甲硫基)乙酰苯)，且反應(yīng)混合物需攪拌過夜，另外，供貨商供應(yīng)的四氫呋喃的水含量小于0.1％(體積)且裝在4A的分子篩中。在實(shí)驗(yàn)完成前，蒸干四氫呋喃。加入各種量的水，測(cè)試反應(yīng)的產(chǎn)率和產(chǎn)物的配向性(通過計(jì)算H1NMR峰，可測(cè)得每種異構(gòu)體所占的大約比例)。
現(xiàn)得到下列結(jié)果。在表1和表2中，“Sm”表示起始反應(yīng)物(如2,4-二氯乙酰苯)，“Prod”表示所希望的反應(yīng)產(chǎn)物(如4-氯-2-(甲硫基)乙酰苯)，“Isomer”表示對(duì)位產(chǎn)物(如2-氯-4-(甲硫基)乙酰苯)。水的百分比為體積百分比，化合物的百分比可根據(jù)起始反應(yīng)物與理論產(chǎn)率計(jì)算。
表1百分比 比例％水 SMProdIsomer Prod:Isomer＜0.1極少＞99％極少 ＞99∶10.5 ＜1％＞98％ ＜1％ ＞98∶11.0 15 84 1 84∶12.0 51 48.5 0.597∶15.0 955 極少 ＞5∶110.0 982 極少 ＞2∶1上面結(jié)果表明水含量越高，室溫下的反應(yīng)越不完全。
實(shí)施例4通過下列實(shí)驗(yàn)，分析加熱該反映及水的存在對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響。重復(fù)實(shí)施例3，但反應(yīng)溫度為約50℃～55℃，且加熱一夜。
結(jié)果如下表2所得％比例％水 SMProdIsomer Prod:Isomer＜0.1極少 ＞99％極少＞99∶10.5 極少 ＞99％極少＞99∶11.0 7％ 93％極少＞93∶12.0 38％ 60％ 2.50％ 25∶15.0 52％ 40％ 8％ 5∶110.0 71％ 22％ 7％ 3.2∶120.0 78％ 13％ 9％ 1.5∶150.0 80％ 10％10％ 1∶1上述結(jié)果表明在更高的反應(yīng)溫度下，當(dāng)反應(yīng)在含有明顯量水的條件下進(jìn)行時(shí)，其配向性顯著下降。
因此，上述實(shí)驗(yàn)清楚地表明本發(fā)明的制備方法因其有更高的產(chǎn)率和更大的選擇性以及水對(duì)反應(yīng)的影響而優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)。
本發(fā)明的制備方法制取的化合物可用于制備除草活性化合物，如下列
通過文獻(xiàn)，已知式(Ⅳ)、式(Ⅴ)所示化合物作為制備除草活性化合物的中間體。式(Ⅴ)中所示的二酮及其用來制備除草活性化合物，見歐洲專利公開Nos.0418175,0487353,0527036,0560482,0609798和0682659。
權(quán)利要求
1．2-(硫代)-4-鹵乙酰苯的制備方法，該方法包括在基本無(wú)水條件下，用硫醇化劑與2,4-二鹵乙酰苯反應(yīng)。
2．權(quán)利要求1的方法，其中所述反應(yīng)是在堿存在的條件中進(jìn)行的。
3．權(quán)利要求1或2的方法，其中所述水體積含量低于約5％。
4．權(quán)利要求3的方法，其中所述水的體積含量低于約2％。
5．前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的方法，其中所述反應(yīng)在醚溶劑中進(jìn)行。
6．權(quán)利要求5的方法，其中所述醚溶劑為四氫呋喃、二異丙醚、叔丁甲基醚、甘醇二甲醚、二乙醚。
7．前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的方法，其中所述2-硫代-4-鹵乙酰苯的分子式如式(Ⅰ)
其中R1代表低級(jí)烷基、或苯基，其可由1～5個(gè)基團(tuán)任選取代，取代基可以相同，也可不同，這些取代基是鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)鹵烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)鹵烷氧基和-S(O)nR5；R2代表氫、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷鹵基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)鹵烷氧基或-S(O)nR5；R3代表鹵素；n代表0、1或2；R5代表低級(jí)烷基或苯基，其可任選由1～5個(gè)基團(tuán)取代，這些取代基可以相同，也可不同，取代基為鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷鹵基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)鹵烷氧鹵基和-S(O)n烷基；2,4-二鹵乙酰苯的分子式如式(Ⅱ)
其中R2和R3如上所定義，而R4代表鹵素；硫醇化劑分子式如式(Ⅲ)R1S-X(Ⅲ)其中R1如上所定義，X代表氫或金屬陽(yáng)離子。
8．權(quán)利要求7的方法，其中所述R2代表氫、鹵素、低級(jí)烷氧基和低級(jí)鹵烷氧基。
9．權(quán)利要求7的方法，其中所述R3代表氫，R2和R4代表鹵素。
10．權(quán)利要求7的方法，其中所述R2、R3和R4代表氯。
11．權(quán)利要求7、8、9或10的方法，其中所述X代表氫或堿金屬陽(yáng)離子。
12．權(quán)利要求7、8、9或10的方法，其中所述R1代表低級(jí)烷基。
13．前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的方法，其中所述反應(yīng)在溫度為-80℃至溶劑沸點(diǎn)的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選為-20℃～60℃。
14．前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的方法，其中所述2,4-二鹵乙酰苯與硫醇化劑的摩爾比為1∶1～1∶2，優(yōu)選1∶1～1∶1.5。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備如式(Ⅰ)的2－(硫代)－4－鹵乙酰苯的方法,該方法包括在基本無(wú)水的條件下讓2,4－二鹵乙酰苯與硫醇化劑反應(yīng)。在式(Ⅰ)中,R
文檔編號(hào)C07C323/22GK1211237SQ97192275
公開日1999年3月17日 申請(qǐng)日期1997年2月10日 優(yōu)先權(quán)日1996年2月15日
發(fā)明者蘇珊·M·克蘭普 申請(qǐng)人:羅納-普朗克農(nóng)業(yè)有限公司