專利名稱：驅(qū)蟲制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及驅(qū)蟲和驅(qū)螨制劑。用于這些制劑的新化合物及驅(qū)除昆蟲和螨蟲的方法。
國際專利申請(qǐng)WO87/04594公開了適合用作昆蟲驅(qū)避劑的一組1-取代氮雜環(huán)烷烴。(見第51和52頁)。
日本專利申請(qǐng)59031702、58120878、58072504和58072503要求保護(hù)作為昆蟲驅(qū)避劑使用的一組1-取代氮雜環(huán)烯烴。
日本專利申請(qǐng)7118112、7046955、6263605、4225902和4036205，及歐洲專利申請(qǐng)EP525893公開了作為昆蟲驅(qū)避劑使用的三環(huán)氮雜環(huán)烷烴。
Tufariello等公開了3-正丁基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷-2,4-二酮化學(xué)中間體，參見四面體通訊(Tetrahedron Letters)，第28卷，N03，第267-270頁，1987。已經(jīng)可以使用非保密的方法制備3-正辛基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷-2,4-二酮。
在本發(fā)明中提供了一種包括式Ⅰ所示化合物的驅(qū)蟲劑或驅(qū)螨劑制劑，
其中R表示直鏈或支鏈的C2-10烷基、直鏈或支鏈的C2-10鏈烯基或者直鏈或支鏈的C2-10鏈炔基，這些基團(tuán)可任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、C4-8環(huán)烷基和C4-8環(huán)烯基的取代基取代；以及合適的輔助劑、稀釋劑或載體。
本發(fā)明的制劑具有下列優(yōu)勢，即它與現(xiàn)有技術(shù)的那些制劑相比效能更強(qiáng)或作用更持久。式Ⅰ所示化合物的特性還會(huì)使制劑產(chǎn)生讓人感覺舒服的氣味。
優(yōu)選的制劑包含其中R為下列基團(tuán)的化合物(a)R表示直鏈C2-10鏈烯基(例如6-庚烯-1-基)；(b)R表示可被氯取代的直鏈C2-10烷基(例如C8H17)；和(c)R包含C4-6環(huán)烷基(例如R表示2-環(huán)己基乙基)。
“鹵素”是指氟、氯、溴和碘。尤其感興趣的是氟和氯。
在本發(fā)明中還提供了如上定義的式Ⅰ所示化合物，前提是R不表示正丁基或正辛基。
本發(fā)明還提供了驅(qū)除昆蟲或螨蟲的方法，它包括在哺乳動(dòng)物體外施用如上定義的式Ⅰ所示化合物。哺乳動(dòng)物可以是人、寵物(companionanimal)(如狗或貓)或家畜。昆蟲尤其是蚊子、蚋和蠓。螨尤其是壁虱。優(yōu)選以制劑的形式使用如上定義的式Ⅰ所示化合物。
此外，本發(fā)明提供了生產(chǎn)如上定義的式Ⅰ所示化合物的方法，前提條件是R不表示正丁基或正辛基，其中包括(a)在堿存在下，將式Ⅱ所示化合物
與式RX的化合物反應(yīng)，其中R定義同上，X是鹵素；(b)將式Ⅲ所示化合物
與式RNH2的化合物反應(yīng)，其中R的定義同上；(c)在Mitsunobu反應(yīng)中，將式Ⅱ所示化合物與偶氮二羧酸二乙酯、三苯基膦和式ROH的化合物反應(yīng)，其中R的定義同上；或(d)式Ⅳ所示化合物，
其中Rd除了被OH取代或氧代之外，與上文R的定義相同，與二乙氨基三氟化硫(diethylaminosulfurtrifluoride)反應(yīng)，得到相應(yīng)的式Ⅰ所示化合物，其中各OH或氧代基分別被一個(gè)或兩個(gè)氟原子代替。
方法(a)中，反應(yīng)優(yōu)選在室溫或低于室溫下以及在不會(huì)對(duì)所述反應(yīng)產(chǎn)生不利影響的溶劑(例如二甲基甲酰胺)中進(jìn)行。合適的堿包括氫化鈉。
方法(b)中，反應(yīng)可以用過量的胺作為溶劑，在高溫下進(jìn)行。
方法(c)中，首先在低于室溫下，將偶氮二羧酸二乙酯和三苯基膦放在一起反應(yīng)，然后加入式ROH的化合物，再加入式Ⅱ所示化合物。然后讓反應(yīng)混合物升至室溫。反應(yīng)優(yōu)選在不會(huì)對(duì)反應(yīng)起有害作用的溶劑(例如四氫呋喃)中進(jìn)行。對(duì)Mitsunobu反應(yīng)的更為詳細(xì)的描述見美國化學(xué)會(huì)會(huì)志(J Am Chem Soc),94,679(1972)。
方法(d)中，反應(yīng)優(yōu)選在室溫或室溫附近及在不會(huì)對(duì)所述反應(yīng)起有害作用的溶劑(例如二氯甲烷)中進(jìn)行。
式Ⅱ、Ⅲ、RX、ROH和RNH2所示化合物是已知的或可以用已知的技術(shù)獲得。例如，式Ⅱ所示化合物的合成可以從合成通訊(Synthetic Communications)1981,11(6)，第447-54頁中了解到。式Ⅲ所示化合物的合成可以從合成(Synthesis),1983,(6)，第469-70頁中了解到。
式Ⅳ所示化合物可以通過上述用于制備式Ⅰ所示化合物的方法制備。式Ⅳ所示化合物還構(gòu)成了本發(fā)明的一個(gè)方面。
對(duì)于本領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員來說，在式Ⅰ所示化合物的合成過程中很明顯要對(duì)敏感的官能團(tuán)進(jìn)行保護(hù)和去保護(hù)。通過常規(guī)方法就可以達(dá)到這個(gè)目的，例如參見TW Greene和P G M Wuts所著的‘有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)’(Protective Groups in Organic Synthesis),John Wileyand Sons出版公司，1991年。
式Ⅰ所示化合物的效率可以通過下述試驗(yàn)測試。試驗(yàn)A-體外驅(qū)避壁虱將試驗(yàn)化合物溶于合適的溶劑中，并施用到試管的底部。然后在32℃條件下用1-24小時(shí)干燥除去溶劑。把壁虱幼蟲放入試管口，然后用棉絨堵住。將試管放在合適的光源下，記錄壁虱沿著試管移動(dòng)的距離?；钚酝ㄟ^按(A-B)/A×100％計(jì)算的‘驅(qū)避性百分比’表示，這里A是試管的長度，B是壁虱沿試管壁移動(dòng)的距離。試驗(yàn)B-體外驅(qū)避蚊將試驗(yàn)化合物溶于合適的溶劑中，并施用到一塊外科用脫脂紗布上。然后在32℃用1-24小時(shí)干燥除去溶劑。把紗布繃在裝有蚊子的塑料管的管口。驅(qū)避性是這樣測量的即通過從管口吹入二氧化碳從而提供‘尋找宿主的刺激’(host seeking stimulus)，記數(shù)落在被處理的紗布上的蚊子數(shù)量?；钚酝ㄟ^以(C-D)/C×100％計(jì)算的‘驅(qū)避性百分比’表示，這里C是試管中蚊子的數(shù)量，D是用二氧化碳刺激后落在紗布上的蚊子數(shù)量。
本發(fā)明的制劑可以采用已知技術(shù)用已知的輔助劑、稀釋劑或載體制備。例如，當(dāng)吸收制劑的哺乳動(dòng)物是除人以外的動(dòng)物時(shí)，制劑形式可以是澆潑(pour-on)劑、點(diǎn)噴灑(spot-on)制劑、噴霧劑、洗發(fā)劑、粉劑(dusting powder)、浸漬條(impregnated strip)、肥皂、耳標(biāo)或尾標(biāo)(earor tail tag)或者凝膠。當(dāng)吸收制劑的哺乳動(dòng)物是人時(shí)，制劑可以是粉劑、軟膏劑、涂劑(lotion)、擦洗劑(wipe)、霜?jiǎng)?cream)、肥皂、可侵蝕的棒(stick)或裹傷布(Clothes patch)。制劑中可以含有抗氧化劑和紫外吸收劑。尤其感興趣的是洗劑和霜?jiǎng)?Cream)，它們適合于皮膚的施用。
下面的實(shí)施例是對(duì)本發(fā)明的說明，其中熔點(diǎn)是使用未經(jīng)校正的Gallenkamp熔點(diǎn)儀測定。核磁共振數(shù)據(jù)是使用Bruker AC300或AM300得到的。質(zhì)譜數(shù)據(jù)是通過Finnigan Mat.TSQ7000或Fisonsinstruments Trio1000得到。所給出的計(jì)算和觀察到的離子是指最小質(zhì)量的同位素組成。紅外光譜是通過Perkin Elmer Paragon1000 FT-IR光譜儀得到的。實(shí)施例A13-正癸基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷-2,4-二酮室溫?cái)嚢柘?，?-碘癸烷(1.21g)加入到3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷-2,4-二酮(0.5g)、碳酸鉀(0.62g)和溴化四丁基銨(1.45g)于二氯甲烷(50ml)中的混合物中，并把所得混合物攪拌24小時(shí)。過濾混合物，然后用水(2×100ml)洗滌濾液，干燥(MgSO4)并真空蒸發(fā)得到棕色的油。以己烷為淋洗劑通過柱色譜在硅膠(100g)上提純?cè)撚?。合并并蒸發(fā)合適的洗脫級(jí)分，得到無色油狀的標(biāo)題化合物。NMR(CDCl3)0.8(t,3H),1.0-1.6(m,18H),2.46(dd,2H),3.34(t,2H)MS(熱噴霧)M/Z[M+NH4]269,C15H25NO2+NH4與269相符IR(聚乙烯)2940,2856,1775,1710,1440,1395實(shí)施例A23-(4-氯丁-1-基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷-2,4-二酮在室溫氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將氫化鈉(0.11g,60％油分散液)加入攪拌的3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷-2,4-二酮(0.5g)和1-氯-4-碘辛烷(0.98g)在無水二甲基甲酰胺(50ml)中的溶液。所得的混合物攪拌48小時(shí)，然后滴加水(50ml)。用二氯甲烷(2×200ml)萃取含水混合物，合并有機(jī)萃取液，然后用水(2×400ml)洗滌，干燥(MgSO4)并真空蒸發(fā)得到一種油。以1∶1乙酸乙酯/己烷為洗脫液通過色譜法在二氧化硅(80g)上提純?cè)撚?，得到無色油狀的標(biāo)題化合物。NMR(CDCl3)1.35(m,1H),1.54(m,1H),1.6-1.8(m,4H),2.44(dd,2H),3.39(t,2H)3.53(t,2H)MS(熱噴霧)M/Z[M+NH4]219,C9H12ClNO2+NH4與219相符IR(聚乙烯)2952,2872,1770,1714,1445,1397.5實(shí)施例A33-正辛基-3-氮雜二環(huán)[3.1,0]己烷-2,4-二酮在0℃氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將氫化鈉(1.48g,60％的油分散液)加入攪拌的3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷-2,4-二酮(4.0g)和1-碘辛烷(8.88g)于無水二甲基甲酰胺(70ml)中的溶液中。反應(yīng)混合物在0℃繼續(xù)攪拌30分鐘，然后再室溫?cái)嚢?6小時(shí)。用水(100ml)稀釋混合物，然后用醚(150ml)萃取。用水(2×70ml)洗滌有機(jī)萃取液，干燥(MgSO4)并真空蒸發(fā)得到棕色的油。減壓蒸餾提純?cè)撚?沸點(diǎn)146-147℃@0.1mmHg)，得到淺黃色油狀標(biāo)題化合物。NMR(CDCl3)0.83(t,3H),1.15-1.30(m,10H),1.30-1.40(m,2H),1.40-1.56(m,4H),2.44(dd,2H),3.31(t,2H)MS(熱噴霧)M/Z[M+NH4]241,C13H21NO2+NH4與241相符IR(聚乙烯)2955,2916,2848,1771,1715,1445,1395實(shí)施例A43-正庚基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷-2,4-二酮在室溫氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將氫化鈉(0.11g)加入3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷-2,4-二酮(0.3g)在無水四氫呋喃(10ml)中的溶液。攪拌懸浮液5分鐘，然后把1-碘庚烷(0.61g)一次加入反應(yīng)混合物。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，加入二甲基甲酰胺(5ml)并繼續(xù)室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物16小時(shí)。用二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物，然后用水(20ml)分液。用二氯甲烷(20ml)萃取水相并用水(2×20ml)洗滌合并的有機(jī)萃取液，干燥(MgSO4)并真空蒸發(fā)。以25-30％乙酸乙酯/己烷為洗脫液通過色譜法在硅膠(50g)上提純殘余物，得到無色油狀標(biāo)題化合物。NMR(CDCl3)0.88(t,3H),1.12-1.37(m,9H),1.37-1.55(m,3H),2.45(dd,2H),3.34(t,2H)MS(熱噴霧)M/Z[M+NH4]227,C12H19NO2+NH4與227相符IR(聚乙烯)2956,2917,2848,1771,1715實(shí)施例A53-[2-(環(huán)己基)乙基]-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷-2,4-二酮將氫化鈉(0.11g)加入3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷-2,4-二酮(0.3g)和1-溴-2-環(huán)己基乙烷(0.52g)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液中，并在氮?dú)獗Ｗo(hù)下室溫?cái)嚢杷玫幕旌衔?6小時(shí)。用水(15ml)稀釋混合物，然后用甲苯(20ml)萃取。用水(15ml)洗滌有機(jī)萃取液，干燥(MgSO4)并真空蒸發(fā)。通過克氏(Kugelrohr)蒸餾提純所得殘余物(沸點(diǎn)130-140℃@0.1mmHg)，得到無色油狀標(biāo)題化合物。NMR(CDCl3)0.78-1.78(m,15H),2.43(dd,2H),3.34(t,2H)MS(熱噴霧)M/Z[M+NH4]239,C13H19NO2+NH4與239相符IR(聚乙烯)2915,2848,1771,1714實(shí)施例A63-(2-乙基已-1-基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷-2,4-二酮將氫化鈉(0.11g)加入3-氮雜二環(huán)[3.1.0]已烷-2,4-二酮(0.3g)和1-溴-2-乙基己烷(0.52g)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液中，并在氮?dú)獗Ｗo(hù)下室溫?cái)嚢杷玫幕旌衔?6小時(shí)。用水(15ml)稀釋混合物，然后用甲苯(20ml)萃取。用水(15ml)洗滌有機(jī)萃取液，干燥(MgSO4)并真空蒸發(fā)。通過克氏(Kugelrohr)蒸餾提純所得殘余物(沸點(diǎn)140-160℃@0.1mmHg)，得到無色油狀標(biāo)題化合物。NMR(CDCl3)0.80-0.95(m,6H),1.05-1.40(m,9H),1.51(m,1H),1.56-1.70(m,1H),2.45(dd,2H),3.25(d,2H)MS(熱噴霧)M/Z[M+H]224,C13H21NO2+H與224相符IR(聚乙烯)2915,2848,1777,1715實(shí)施例A73-(7-辛烯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷-2,4-二酮將氫化鈉(0.11g)加入3-氮雜二環(huán)[3.1.0]已烷-2,4-二酮(0.3g)和7-辛烯基溴(0.52g)于二甲基甲酰胺(5ml)的溶液中，并在氮?dú)獗Ｗo(hù)下室溫?cái)嚢杷玫幕旌衔?6小時(shí)。用水(15ml)稀釋所得混合物，然后用甲苯(20ml)萃取。用水(15ml)洗滌有機(jī)萃取液，干燥(MgSO4)并真空蒸發(fā)。通過克氏(Kugelrohr)蒸餾提純所得殘余物(沸點(diǎn)130-140℃@0.1mmHg)，得到無色油狀標(biāo)題化合物。NMR(CDCl3)1.11-1.58(m,10H),2.00(dt,2H),2.43(dd,2H),3.32(t,2H),4.90(dd,1H),4.95(dd,1H),5.75(m,1H)IR(聚乙烯)3078,2916,2848,1772,1714,1641實(shí)施例A83-(3-甲基丁-1-基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷-2,4-二酮在室溫氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將氫化鈉(0.11g)加入3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷-2,4-二酮(0.3g)于無水四氫呋喃(10ml)的溶液中。所得懸浮液攪拌5分鐘，然后將1-碘-3-甲基丁烷(0.53g)一次加入反應(yīng)混合物中。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，加入二甲基甲酰胺(5ml)并繼續(xù)室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物16小時(shí)。用二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物，然后用水(20ml)分液。用二氯甲烷(20ml)萃取水相，并用水(2×20ml)洗滌合并的有機(jī)萃取液，干燥(MgSO4)并真空蒸發(fā)。以25％乙酸乙酯/己烷為洗脫液通過色譜法在硅膠(50g)上提純所得殘余物，得到無色油狀標(biāo)題化合物。NMR(CDCl3)0.89(d,6H),1.29-1.39(m,3H),1.42-1.56(m,2H),2.45(dd,2H),3.36(d,2H)IR(聚乙烯)2958,2873,1772,1715實(shí)施例A93-(2-辛基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷-2,4-二酮將氫化鈉(0.11g)加入3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷-2,4-二酮(0.3g)和2-溴辛烷(0.52g)于二甲基甲酰胺(5ml)的溶液中，并在氮?dú)獗Ｗo(hù)下室溫?cái)嚢杷玫幕旌衔?8小時(shí)。用水(15ml)稀釋混合物，然后用甲苯(20ml)萃取。用水(15ml)洗滌有機(jī)萃取液，干燥(MgSO4)并真空蒸發(fā)。通過克氏(Kugelrohr)蒸餾提純所得殘余物(沸點(diǎn)130-140℃@0.1mmHg)，得到無色油狀標(biāo)題化合物。NMR(CDCl3)0.87(t,3H),1.03-1.40(m,8H),1.30(d,3H),1.42-1.66(m,3H),1.79-1.95(m,1H),2.42(dd,2H),3.96(tq,1H)MS(熱噴霧)M/Z[M+H]224,C13H21NO2+H與224相符IR(聚乙烯)2956,2916,2848,1771,1715實(shí)施例B13-正辛基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷-2,4-二酮(替代路線)將正辛胺(24.2g)和3-氧雜二環(huán)[3.1.0]己烷-2,4-二酮(20.0g)的混合物在180℃加熱2.5小時(shí)，然后冷卻至室溫。減壓蒸餾所得混合物(沸點(diǎn)140-142℃@0.1mmHg)，得到無色油狀標(biāo)題化合物。NMR(CDCl3)0.83(t,3H),1.15-1.30(m,10H),1.30-1.40(m,2H),1.40-1.56(m,4H),2.44(dd,2H),3.31(t,2H)MS(熱噴霧)M/Z[M+NH4]241,C13H21NO2+NH4與241相符IR(聚乙烯)2955,2916,2848,1771,1715,1445,1395實(shí)施例B23-[2-(環(huán)己烯-1-基)乙基]-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷-2,4-二酮將2-(環(huán)己烯-1-基)乙胺(0.59g)和3-氧雜二環(huán)[3.1.0]己烷-2,4-二酮(0.5g)的混合物在180℃加熱3小時(shí)。把所得的混合物冷卻至室溫，得到黃色固體的標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)60-61℃。NMR(CDCl3)1.33(dt,1H),1.41-1.65(m,5H),1.87-2.00(m,4H),2.13(t,2H),2.41(dd,2H),
3.44(t,2H),5.30-5.37(m,1H)MS(熱噴霧)M/Z[M+H]220,C13H17NO2+H與220相符IR(聚乙烯)3100,2915,2848,1761,1714實(shí)施例C13-(6-庚烯-1-基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷-2,4-二酮在-78℃氮?dú)獗Ｗo(hù)下，用大約1分鐘的時(shí)間向攪拌的三苯基膦(0.75g)于四氫呋喃(20ml)的溶液中滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.5g)。攪拌反應(yīng)混合物5分鐘，然后用大約1分鐘的時(shí)間滴加6-庚烯-1-醇(0.36g)，隨后在-78℃繼續(xù)攪拌5分鐘。依次把新戊醇(0.12g)、3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷-2,4-二酮(0.32g)加入反應(yīng)混合物中，繼續(xù)在-78℃攪拌5分鐘。反應(yīng)混合物升至室溫并攪拌過夜。真空蒸發(fā)除去揮發(fā)組分，用己烷/二氯甲烷研磨殘余物，然后過濾。真空蒸發(fā)濾液，然后以20％乙酸乙酯/己烷為洗脫液通過色譜法在硅膠上提純。得到無色油狀標(biāo)題化合物(沸點(diǎn)150-160℃@1mmHg)。NMR(CDCl3)1.17-1.59(m,8H),1.96-2.08(m,2H),2.45(dd,2H),3.33(t,2H),4.93(dd,1H),4.98(dd,1H),5.78(m,1H)MS(熱噴霧)M/Z[M+NH4]225,C12H17NO2+NH4與225相符IR(聚乙烯)3463,3078,2937,2916,2861,1771,1715實(shí)施例D13-(6-氟己-1-基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷-2,4-二酮(a)3-[6-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)己-1-基]-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷-2.4-二酮在0℃氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將氫化鈉(0.55g,60％的油分散液)加入到攪拌的3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷-2,4-二酮(1.5g)和1-氯-6-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)己烷(3.46g)于無水二甲基甲酰胺(15ml)的溶液中。在最初的起泡結(jié)束后，反應(yīng)混合物升至室溫并在室溫下攪拌3天。向反應(yīng)混合物中加入水(20ml)，并用醚(3×20ml)萃取含水的混合物，然后用水(2×40ml)洗滌合并的有機(jī)萃取液，干燥(MgSO4)并真空蒸發(fā)。通過克氏(Kugelrohr)蒸餾提純所得殘余物，得到無色油狀副標(biāo)題化合物。NMR(CDCl3)0.05(s,6H),0.88(s,9H),1.18-1.39(m，5H),1.40-1.58(m,5H),2.45(dd,2H),3.34(t,2H),3.57(t,2H)MS(熱噴霧)M/Z[M+H]326,C17H31NO3Si+H與326相符IR(聚乙烯)3094,2951,2915,2862,1776,1714(b)3-(6-羥基己-1-基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷-2,4-二酮將3-[6-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)己-1-基]-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷-2,4-二酮(從步驟(a)中得到，2.2g)溶于2∶1的乙酸/水(15ml)中并室溫?cái)嚢?天。用碳酸氫鈉水溶液使反應(yīng)混合物呈堿性，然后用醚(3×50ml)萃取。干燥(MgSO4)合并的醚萃取液，真空蒸發(fā)，得到黃色的油。真空蒸餾該油，然后以70％乙酸乙酯/己烷為洗脫液通過色譜法在二氧化硅上提純，得到無色油狀副標(biāo)題化合物。NMR(CDCl3)1.19-1.43(m,5H),1.44-1.61(m,6H),2.45(dd,2H),3.34(t,2H),3.62(dt,2H)MS(熱噴霧)M/Z[M+H]212,C11H17NO3+H與212相符IR(聚乙烯)3457,3096,2947,2867,1770,1704,1694(c)3-(6-氟己-1-基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷-2,4-二酮在室溫氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將二乙氨基三氟化硫(diethylaminosulfurtrifluoride)(76mg)滴加到攪拌的3-(6-羥基己-1-基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷-2,4-二酮(從步驟(b)中得到，100mg)于二氯甲烷(2.0ml)的溶液中。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢柽^夜，然后加入水(3ml)。用醚(2×10ml)萃取反應(yīng)混合物，干燥(MgSO4)合并的有機(jī)萃取液并真空蒸發(fā)。以40％乙酸乙酯/己烷為洗脫液通過色譜法在二氧化硅(5g)上提純所得殘余物，得到淺黃色油狀標(biāo)題化合物。NMR(CDCl3)1.19-1.75(m,10H),2.44(dd,2H),3.34(t,2H),4.39(dt,2H)MS(熱噴霧)M/Z[M+H]214,C11H16FNO2+H與214相符IR(聚乙烯)3462.5,3096,2945,2856,1771,1705實(shí)施例D23-(7,7-二氟庚-1-基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷-2,4-二酮(a)3-(7-羥基庚-1-基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷-2,4-二酮在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將偶氮二羧酸二乙酯(0.94g)加入到3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷-2,4-二酮(0.5g)、1,7-庚二醇(2.46g)、三苯基膦(1.42g)和4埃分子篩(Sieves)(1.5g)于無水四氫呋喃(10ml)的混合物中。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物2天，然后過濾。用乙酸乙酯(2×50ml)洗滌固體并真空蒸發(fā)合并的濾液。以60-70％乙酸乙酯/己烷為洗脫液通過色譜法在二氧化硅上提純所得殘余物，然后進(jìn)行克氏(kugelrohr)蒸餾(沸點(diǎn)200-220℃@1mmHg)，得到粘稠的油狀副標(biāo)題化合物。NMR(CDCl3)1.18-1.65(m,13H),2.45(dd,2H),3.33(t,2H),3.63(t,2H)MS(熱噴霧)M/Z[M+H]226,C12H19NO3+H與226相符IR(聚乙烯)3391,2916,2848,1770,1714.5,1695(b)3-(7-氧代庚-1-基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷-2,4-二酮在-60℃氮?dú)獗Ｗo(hù)下，用大約5分鐘的時(shí)間將二甲亞砜(0.28ml)于二氯甲烷(2ml)中的溶液滴加到攪拌的草酰氯(0.16g)于二氯甲烷(8ml)的溶液中。在-60℃攪拌所得的混合物15分鐘，然后用大約5分鐘的時(shí)間滴加3-(7-羥基庚-1-基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷-2,4-二酮(從步驟(a)中得到，0.37g)。繼續(xù)在-60℃攪拌15分鐘，然后加入三乙胺(1.15ml)，并在-60℃繼續(xù)攪拌5分鐘后，反應(yīng)混合物升至室溫。在大約60分鐘后，向反應(yīng)混合物中加入水(10ml)，繼續(xù)攪拌10分鐘。分離有機(jī)相，用二氯甲烷(20ml)萃取水相。干燥(Na2SO4)合并的有機(jī)萃取液并真空蒸發(fā)得到黃色的油，以40％乙酸乙酯/己烷為洗脫液通過色譜法在二氧化硅(10g)上提純所得的黃色油，得到淺黃色油狀副標(biāo)題化合物。NMR(CDCl3)1.20-1.40(m,5H),1.41-1.70(m,5H),
2.37-2.51(m,4H),3.34(t,2H),9.75(s,1H)MS(熱噴霧)M/Z[M+NH4]241,C12H17NO3+NH4與241相符IR(聚乙烯)3460,3096,2949,2917,2862,1770.5,1714,1694(c)3-(7,7-二氟-1-庚基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷-2,4-二酮在室溫氮?dú)獗Ｗo(hù)下，用大約5分鐘的時(shí)間將二乙氨基三氟化硫(diethylaminosulfurtrifluoride)(48ml)滴加到攪拌的3-(7-氧代庚-1-基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷-2,4-二酮(從步驟(b)中得到，77mg)于二氯甲烷(10ml)的溶液中，并在室溫下，將所得的混合物攪拌過夜。將水(5ml)加入反應(yīng)混合物中，然后用醚(2×20ml)萃取，干燥(MgSO4)合并的有機(jī)萃取液并真空蒸發(fā)。以50％乙酸乙酯/己烷為洗脫液通過色譜法在二氧化硅(5g)上提純所得粗產(chǎn)品，得到標(biāo)題化合物。NMR(CDCl3)1.20-1.91(m,12H),2.47(dd,2H),3.34(t,2H),5.78(tt,1H)MS(熱噴霧)M/Z[M+H]294,C12H17F2NO2+H與294相符IR(聚乙烯)3097,2918,2850,1772,1714實(shí)施例E生物試驗(yàn)結(jié)果在上面試驗(yàn)A中測試了實(shí)施例A3(和B1)的化合物。2.5μg/cm2的劑量時(shí)，發(fā)現(xiàn)該化合物表現(xiàn)出49％的驅(qū)避性(repellence)。在24小時(shí)后該化合物仍表現(xiàn)出33％的驅(qū)避性。實(shí)施例F昆蟲驅(qū)避性霜?jiǎng)┤榛透郆P 300g3-正辛基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷-2,4-二酮200g苯氧基乙醇 10g新蒸餾并冷卻的純化水 490g可以借助于微熱使苯氧基乙醇溶于純化水中來制備霜?jiǎng)Ｈ谌廴榛透?，然后趁油膏還是熱的時(shí)候，將苯氧基乙醇溶液和3-正辛基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷-2,4-二酮一起加入到其中。溫和攪拌混合物直至冷卻。
在人使用時(shí)，通常的方式是將霜?jiǎng)┩糠笤诼懵兜钠つw上，形成一層薄的覆蓋層。
權(quán)利要求
1．一種驅(qū)蟲或驅(qū)螨制劑，它包括式Ⅰ所示化合物，
其中R表示直鏈或支鏈的C2-10烷基、直鏈或支鏈的C2-10鏈烯基，或直鏈或支鏈的C2-10鏈炔基，這些基團(tuán)可任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、C4-8環(huán)烷基和C4-8環(huán)烯基的取代基取代；以及合適的輔助劑、稀釋劑或載體。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的制劑，其中R表示直鏈C2-10鏈烯基。
3．根據(jù)權(quán)利要求2的制劑，其中R表示6-庚烯-1-基。
4．根據(jù)權(quán)利要求1的制劑，其中R表示直鏈C2-10烷基，該烷基可被氯取代。
5．根據(jù)權(quán)利要求1的制劑，其中R包含C4-6環(huán)烷基。
6．根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)中所述的制劑，它是霜?jiǎng)┗蛳磩?br> 7．如權(quán)利要求1所定義的式Ⅰ所示化合物，前提是其中R不表示正丁基或正辛基。
8．驅(qū)除昆蟲或螨蟲的方法，它包括將如權(quán)利要求1所定義的式Ⅰ所示化合物施用在哺乳動(dòng)物的外表。
9．根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中所述的哺乳動(dòng)物是人、寵物或家畜。
10．根據(jù)權(quán)利要求8或9的方法，其中所述的昆蟲是蚊子、蚋或蠓。
11．根據(jù)權(quán)利要求8或9的方法，其中所述的螨蟲是壁虱。
12．如權(quán)利要求7所定義的式Ⅰ所示化合物的生產(chǎn)方法，它包括(a)在堿的存在下，將式Ⅱ所示化合物
與式RX的化合物反應(yīng)，其中R如權(quán)利要求1中所定義，X是鹵素；(b)將式Ⅲ所示化合物
與式RNH2的化合物反應(yīng)，其中R如權(quán)利要求1中所定義；(c)通過Mitsunobu反應(yīng)，將式Ⅱ所示化合物與偶氮二羧酸二乙酯、三苯基膦及式ROH的化合物反應(yīng)，其中R如上定義；或(d)式Ⅳ所示化合物，
其中Rd除了被OH取代或氧代外，與權(quán)利要求1中R的定義相同，與二乙氨基三氟化硫反應(yīng)，得到相應(yīng)的式Ⅰ所示化合物，其中各個(gè)OH或氧代基分別被一個(gè)或兩個(gè)氟原子代替。
13．如權(quán)利要求12中所定義的式Ⅳ所示化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種包括式(Ⅰ)所示化合物的驅(qū)蟲劑或驅(qū)螨劑制劑,化合物中R表示直鏈或支鏈的C
文檔編號(hào)C07D209/52GK1228768SQ97197620
公開日1999年9月15日 申請(qǐng)日期1997年9月9日 優(yōu)先權(quán)日1996年9月26日
發(fā)明者D·J·舒爾茨 申請(qǐng)人:輝瑞大藥廠