專利名稱：旋光苯基縮水甘油酸衍生物的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及制備具有式(1)的旋光反-苯基縮水甘油酸衍生物的制備方法
其中R表示苯基，取代或未取代，A由旋光化合物得到，其中具有式(2)的醛
其中R是如上定義的，在堿存在下與具有式(3)的旋光乙?；衔锝佑|
其中X表示離去基團，其特征在于使用其中A是由氨基醇得到的具有式(3)的旋光化合物。
由EP-A-342904已知一種類似的方法，其中制備了其中A表示㈠-8-苯基甲基氯乙酸酯的式(1)的旋光反-苯基縮水甘油酸衍生物。
本發(fā)明的方法提供了另一種制備方法，其中可得到所需對映體的高收率和/或高非對映體比例。非對映體比例是指兩種非對映異構(gòu)體的(摩爾或重量)比。
當使用具有式(2)的醛時，其中R表示苯基，它可在一個或多個位置被例如優(yōu)選含有1-20個碳原子，尤其是1-5個碳原子的烷基或烷氧基取代。
當使用具有式(3)的乙?；衔飼r，其中X表示離去基團，A表示由旋光氨基醇(AOH)得到的手性基團?？捎米麟x去基團的基團是文獻中普遍公知的。非常合適的離去基團是例如鹵化物，尤其是Cl-或Br-；磺酸鹽，例如對甲苯或甲烷磺酸鹽?？傻玫紸的氨基醇是例如β-氨基醇(的鹽)，由于氨基醇含有環(huán)結(jié)構(gòu)，它優(yōu)選具有或多或少的剛性結(jié)構(gòu)。尤其合適的氨基醇的實例是具有式(4)的取代的氨基二氫化茚醇
其中R1和R2表示取代或未取代的含有1-10個碳原子的(雜)烷基、鏈烯基、(雜)芳基或芳基磺酰基，，或R1和R2和與它們相連的N原子一起構(gòu)成芳香或脂族環(huán)。當使用具有式(3)的鹵代乙?；衔飼r，可得到最佳結(jié)果。其中X表示氯，A由具有式(4)的對映純(即具有大于95％，尤其大于99％的對映過量(e.e))順-氨基二氫化茚醇得到，在式(4)中，R1和R2彼此獨立地表示甲基、乙基、異丙基、正丙基、正丁基、烯丙基、芐基或甲苯磺?；?。
優(yōu)選使用非親核堿作為堿，例如氫化物，尤其是氫化鉀或氫化鈉；烷基鋰，更具體地說正丁基鋰；或醇鹽，優(yōu)選叔丁醇鉀。優(yōu)選使用叔丁醇鉀。
作為溶劑，可使用例如在反應體系中惰性的氯化烴、芳香烴或醚，例如二氯甲烷、甲苯、二甲苯或四氫呋喃(THF)。優(yōu)選使用甲苯或二氯甲烷。
進行反應的溫度不是特別關鍵，優(yōu)選在-30至50℃之間，尤其是在10-40℃之間。
醛與乙?；衔锏哪柋炔⒉魂P鍵，實際中優(yōu)選在1∶2至2∶1之間，尤其是1∶1.1至1.1∶1之間，似乎等摩爾比率是最佳的。
相對于乙?；衔?，使用的堿優(yōu)選稍稍過量，例如堿乙?；衔锬柋葹?∶1至1.5∶1之間，優(yōu)選在1∶1至1.1∶1之間。顯然，當A是由旋光氨基醇的鹽，例如鹽酸鹽得到時，需要使用精確當量的堿。
用本發(fā)明的方法制備的旋光苯基縮水甘油酸衍生物可尤為有利地用于制備藥物，尤其是benzothiazepines，例如硫氮卓酮和c1enthiazem。本發(fā)明還涉及有式(1)的旋光苯基縮水甘油酸衍生物和它們在制備該藥物中的用途。
本發(fā)明尤其還涉及具有式(1)的新旋光化合物，其中R表示如上定義的取代或未取代的苯基，和A來自于具有式(4)的旋光順-氨基二氫化茚醇(AOH)，式(4)中，R1和R2表示取代或未取代的具有1-10個碳原子的(雜)烷基、鏈烯基、(雜)芳基或芳基磺?；?，或R1和R2和與其連接的N原子一起構(gòu)成芳香或脂族環(huán)，R1和R2優(yōu)選彼此獨立地表示甲基、乙基、異丙基、正丙基、正丁基、烯丙基、芐基或甲苯磺?；?；本發(fā)明還涉及具有式(3)的旋光乙?；衔?，其中X表示離去基團，A是如上定義的。
具有式(1)的旋光化合物可直接用于制備藥物，或它們可例如通過與堿和醇，例如堿金屬醇鹽在相應于醇的所需酯作為溶劑存在下反應，首先轉(zhuǎn)化成相應的苯基縮水甘油酸酯，例如甲酯、乙酯或叔丁基酯。這些苯基縮水甘油酸酯可隨后通過已知方法轉(zhuǎn)化成藥物，例如通過與旋光取代的2-氨基噻吩偶合，環(huán)化成benzothiazepine。該benzothiazepine是制備已知藥物，例如硫氮卓酮和clenthiazem的中間體。為制備硫氮卓酮，使用例如具有式(1)的(2R，3S)化合物，其中R表示對甲氧基苯基，A由(1S，2R)-氨基二氫化茚醇得到，或由這些得到的相應的對甲氧基苯基縮水甘油酸酯首先與例如2-氨基噻吩接觸，隨后將得到的反應產(chǎn)物進行環(huán)化反應，并可選擇性地隨后進行烷基化和?；磻?br> 本發(fā)明參考如下非限制性實施例進一步說明。實施例I(1S，2R)-1-(二乙基氨基)2-二氫化茚醇將15.09g(101mmol)(1S，2R)-1-氨基-2-二氫化茚醇、33.72g(244mmol)碳酸鉀和38.8g(249mmol)乙基碘在100ml乙腈中的懸浮液回流3小時。在冷卻后，通過過濾除去固體物質(zhì)，蒸發(fā)濾液。將殘余物溶解于4N鹽酸中，用二氯甲烷洗滌3次。用50％氫氧化鈉溶液使水層堿化，用二氯甲烷(3×25ml)提取。在干燥(硫酸鈉)和蒸發(fā)后，分離油狀產(chǎn)物，將油狀物溶解于乙醚中，冷卻使產(chǎn)物結(jié)晶。收率16.7g(81％)白色固體。熔點60-61℃。[α]20D+1.1(c＝1，甲醇)。1H
NMR(200MHz，CDCl3)1.02(t，6H)，2.24-2.57(2*m，4H)2.65(dd，1H)，3.20(dd，1H)，4.22(d，1H)，4.29(q，1H)，4.7(brs，1H)and 7.10-7.27(m，4H).13C NMR(50.31MHz，CDCl3)13.63(q)，41.42(t)，45.60(t)，66.97(d)，68.95(d)，125.44(d)，126.17(d)，126.45(d)，128.28(d)，139.65(s)and 141.98(s).實施例II(1S，2R)-N-甲基N-異丙基-1-氨基-2-二氫化茚醇將4.0g(20.9mmol)(1S，2R)-1-(異丙基氨基)-2-二氫化茚醇、30ml甲酸和15g福爾馬林的溶液回流24小時。在冷卻后，蒸發(fā)反應混合物，溶解在50ml4N氫氧化鈉水溶液。堿性溶液用二氯甲烷(2×50ml)提取。在干燥(硫酸鈉)和蒸發(fā)后，油狀物用硅膠60色譜法(洗脫液乙酸乙酯/石油醚(40-70)3∶1)純化。收率3.4g(79％)無色油狀物。[α]20D+8.6(c＝1，甲醇)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)0.95(d，6H)，1.67(s，3H)，2.48(dd，J＝8.3 and 3.5Hz，1H)，2.83(septet，1H)，3.02(dd，J＝8.3 and 3.9Hz，1H)，3.98-4.12(m，2H)，4.9(brs，1H)and 6.94-7.08(m，4H).13CNMR(50.31MHz，CDCl3)21.40(q)，21.76(q)，35.67(q)，42.86(t)，56.51(d)，66.70(d)，70.70(d)，126.99(d)，127.81(d)，128.40(d)，129.66(d)，140.63(s)and143.67(s).實施例III(1S，2R)-1-(二乙基氨基)-2-二氫化茚基氯乙酸酯在室溫下在5分鐘內(nèi)，將1.70g(17mmol)氯乙酰基氯滴加至2.65g(13mmol)(1S，2R)-1-(二乙基氨基)-2-二氫化茚醇在40ml二氯甲烷中的溶液中。將溫度升至30℃，反應溶液在室溫下攪拌15小時。在蒸發(fā)溶液后，得到4.15g(91％)鹽酸鹽，黃色泡沫狀物。
1H NMR(200MHz，CDCl3)1.27(t，3H)，1.49(t，3H)，2.80(septet，1H)，2.96-3.39(m，5H)，4.16(d，J＝7.8Hz，1H)，4.41(d，J＝7.8Hz，1H)，5.04(brd，1H)，5.78(q，1H)，7.15-7.37(m，3H)，7.55(d，1H)and 11.5(brs，1H).
通過使用二氯甲烷/在水中的5％碳酸鉀提取鹽酸鹽可定量釋放得到無色油狀物。
1H NMR(200MHz，CDCl3)0.97(t，6H)，2.40-2.71(m，4H)，2.93(dd，1H)，3.12(dd，1H)，3.96(s，2H)，4.50(d，1H)，5.56(ddd，1H)and 7.15-7.30(m，4H).13C NMR(50.31MHz，CDCl3)14.74(q)，37.51(t)，41.25(t)，45.25(t)，66.64(d)，77.89(d)，124.92(d)，125.26(d)，126.89(d)，127.76(d)，139.07(s)，141.20(s)and 167.03(s).實施例IV(1S，2R)-N-甲基，N-異丙基-l-氨基-2-二氫化茚基氯乙酸酯在室溫下在5分鐘內(nèi)，將2.00g(17.5mmol)氯乙?；鹊渭又?.00g(14.6mmol)(1S，2R)-N-甲基，N-異丙基-1-氨基-2-二氫化茚醇在40ml二氯甲烷中的溶液中。將溫度升至35℃，反應物在室溫下攪拌15小時。加入50ml5％碳酸鉀水溶液，并提取。堿性水層用再一次30ml二氯甲烷提取，收集的有機層用水洗滌，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，分離得到3.96g(85％)產(chǎn)物，黃色油狀物。
1H NMR(200MHz，CDCl3)1.05(2*d，6H)，2.09(s，3H)，2.96(dd，J＝8.6 and 3.5Hz+septet，2H)，3.14(dd，J＝8.6 and 3.5Hz，1H)，3.99(s，2H)，4.47(d，J＝3，1Hz，1H)，5.47(dt，J＝3，1 and3.5Hz，1H) and 7.10-7.25(m，4H).13C NMR(50.31MHz，CDCl3)20.59(q)，33.00(q)，37.06(t)，41.10(t)，53.61(d)，66.08(d)，78.47(d)，124.84(d)，125.81(d)，126.62(d)，127.61(d)，138.96(s)，140.46(s)and 166.85(s).實施例V(2R，3S)-3-(4-甲氧基苯基)環(huán)氧乙烷-2-羧酸(1S，2R)-1-(二乙基氨基)-2-二氫化茚酯在20℃下在5-10分鐘內(nèi)，將0.95g(8.5mmol)叔丁醇鉀以小份兒加入2.05g(7.3mmol)(1S，2R)-1-(二乙基氨基)-2-二氫化茚基氯乙酸酯和1.0g(7.3mmol)對-茴香醛在40ml甲苯中的溶液中。將溫度增加至25℃，在攪拌30分鐘后，使用稀碳酸氫鈉水溶液終止反應。分離出有機層，用水洗滌，用硫酸鈉干燥和蒸發(fā)。收率2.75g(90％)黃色油狀物。該油狀物是(2R，3S)-3-(4-甲氧基苯基)環(huán)氧乙烷-2-羧酸(1S，2R)-1-(二乙基氨基)-2-二氫化茚酯(非對映體比率89∶11)和(2R，3S)-3-(4-甲氧基苯基)環(huán)氧乙烷-2-羧酸叔丁基酯(對映體過量80％)的混合物。1H NMR(200MHz，CDCl3)1.02(2*t，6H)，2.48-2.78(m，4H)，2.95-3.27(m，2H)，3.44(d，J＝2.0Hz) and3.48(d，J＝2.0Hz，together 1H for major and minordiastereomers，resp.)，3.80(s，3H)，4.02(d，J＝2.0Hz)and 4.07(d，J＝2.0Hz，together 1H for minor andmajor diastereomers，resp.)，4.60(d，1H)，5.62-5.75(m，1H)，6.85 (d，2H) and 7.15-7.38 (d+m，6H).13C NMR(50.31MHz，CDCl3)14.71(q)，37.58(t)，45.35(t)，55.30(q)，56.85(d)，57.97(d)，66.51(d)，77.02(d)，113.49(d)，114.10(d)，124.93(d)，125.32(d)，126.81(d)，127.12(d)，127.27(d)，127.74(s)，139.16(s)，160.18(s)and 168.16(s).(2R，3S)-3-(4-甲氧基苯基)環(huán)氧乙烷-2-羧酸叔丁基酯1H NMR(200MHz，CDCl3)1.43(s，9H)，3.33(d，1H)，3.73(s，3H)，3.89(d，3H)，6.81(d，2H)and7.14(d，2H).實施例VI(2R，3S)-3-(4-甲氧基苯基)環(huán)氧乙烷-2-羧酸(1S，2R)-1-(二乙基氨基)-2-二氫化茚酯在20℃下在5-10分鐘內(nèi)，將3.50g(31mmol)叔丁醇鉀以小份兒加入4.9g(12.5mmol)(1S，2R)-1-(二乙基氨基)-2-二氫化茚基氯乙酸酯鹽酸鹽和1.70g(12.5mmol)對-茴香醛在50ml二氯甲烷中的溶液中。將溫度升至30℃，在攪拌60分鐘后，使用0.5M磷酸二氫鉀水溶液終止反應。分離出有機層，用水洗滌，用硫酸鈉干燥和蒸發(fā)。收率5.10g(99％)棕色油狀物((2R，3S)-3-(4-甲氧基苯基)環(huán)氧乙烷-2-羧酸(1S，2R)-1-(二乙基氨基)-2-二氫化茚酯(非對映體比率89∶11)和(2R，3S)-3-(4-甲氧基苯基)環(huán)氧乙烷-2-羧酸叔丁基酯(對映體過量75％)的混合物。)實施例VII(2R，3S)-3-(4-甲氧基苯基)環(huán)氧乙烷-2-羧酸(1S，2R)-N-甲基，N-異丙基-1-氨基-2-二氫化茚酯在20℃下在5-10分鐘內(nèi)，將1.50g(13.4mmol)叔丁醇鉀以小份兒加入3.82g(12.0mmol)(1S，2R)-N-甲基，N-異丙基-1-氨基-2-二氫化茚基氯乙酸酯和1.63g(12.0mmol)對-茴香醛在50ml甲苯中的溶液中。將溫度增加至33℃，在攪拌30分鐘后，使用1M碳酸氫鈉水溶液終止反應。分離出有機層，用水洗滌，用硫酸鈉干燥和蒸發(fā)。收率4.90g(98％)黃色油狀物((2R，3S)-3-(4-甲氧基苯基)環(huán)氧乙烷-2-羧酸(1S，2R)-N-甲基，N-異丙基-1-氨基-2-二氫化茚酯(非對映體比率79∶21)和(2R，3S)-3-(4-甲氧基苯基)環(huán)氧乙烷-2-羧酸叔丁基酯的77∶23混合物。)1H NMR(200MHz，CDCl3)1.12(2*d，6H)，2.21(s，3H)，3.05-3.38(m，3H)，3.52(d，J＝2.0Hz，0.95H)，3.56(d，J＝2.0Hz，0.05H)，3.79(s，3H)，4.05(d，J＝2.0Hz，1H)，4.60(d，1H)，5.63(m，1H)，6.91(d，2H)and7.18-7.37(d+m，6H).13C NMR(50.31MHz，CDCl3)20.53(q)，20.80(q)，33.35(q)，37.17(t)，53.34(d)，55.23(q)，56.76(d)，57.83(d)，66.22(d)，78.16(d)，114.02(d)，124.89(d)，125.81(d)，126.62(d)，127.02(d)，127.56(d)，127.91(s)，139.06(s)，141.0(s)，160.08(s)and 167.90(s).實施例VIII(2S，3S)-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-benzothiazepin-4(5H)-on將2.0g(4.8mmol)實施例V的(2R，3S)-3-(4-甲氧基苯基)環(huán)氧乙烷-2-羧酸(1S，2R)-1-(二乙基氨基)-2-二氫化茚酯(非對映體比率89∶11)和(2R，3S)-3-(4-甲氧基苯基)環(huán)氧乙烷-2-羧酸叔丁基酯(對映體過量80％)的混合物溶解在20ml二甲苯+1ml甲醇中。將溶液加熱至120℃，在5分鐘內(nèi)滴加600mg(5.0mmol)2-氨基噻吩。在120℃加熱6小時后，將溶液冷卻至20℃，加入1.1g(6.0mmol)對甲苯磺酸單水合物。隨后回流溫度下加熱6小時，在此期間，通過蒸餾除去1-2ml二甲苯/甲醇混合物。在冷卻后將此棕色溶液溶解在二氯甲烷中，用5％碳酸鈉水溶液和0.5M磷酸二氫鉀水溶液洗滌。在用硫酸鈉干燥和蒸發(fā)后，經(jīng)硅膠色譜法(洗脫劑甲苯/乙酸乙酯2∶1)純化后得到化學純產(chǎn)物。85％對映體過量(用anisochrony以1H NMR測定，參見C.Giordano等；J.Org.Chem.1991，(59)2270)。在從甲苯中一次重結(jié)晶后，對映體過量增加至＞95％。白色針狀物。熔點200-202℃。[α]20D+109(c＝0.4，甲醇)。1H NMR(200MHz，CDCl3)2.93(d，1H)，3.71(s，3H)，4.41(dd，1H)，5.02(d，1H)，6.74(d，2H)，7.03-7.21(m，2H)，7.29-7.44(d+m，3H)，7.61(d，1H)and 8.47(br s，1H).由0.5M磷酸二氫鉀提取液中回收(1S，2R)-1-(二乙基氨基)-2-二氫化茚醇。實施例IX(2R，3S)-3-(4-甲氧基苯基)環(huán)氧乙烷-2-羧酸甲酯在室溫下將2.5g(6.3mmol)實施例VII的反應產(chǎn)物在15ml0.35M甲醇鈉的甲醇溶液中的溶液攪拌1小時，溶液用40ml0.5M磷酸二氫鉀水溶液中和，用2×30ml氯仿提取。該氯仿容液用2×30ml0.5M磷酸二氯鉀水溶液洗滌。在干燥(硫酸鈉)和蒸發(fā)后，得到1.24g(95％)(2R，3S)-3-(4-甲氧基苯基)環(huán)氧乙烷-2-羧酸甲酯。對映體過量55％。
1H NMR(200MHz，CDCl3)3.47(d，1H)，3.73(s)and 3.76(s，together6H)，4.01(d，1H)，6.85(d，1H)and 7.18(d，2H).13CNMR(50.31MHz，CDCl3)52.00(q)，54.78(q)，55.99(d)，57.40(d)，113.59(d)，126.17(s)，126.66(d)，159.73(s)and 168.28(s).在用50％氫氧化鈉水溶液中和和用氯仿提取后，由酸性水層中回收到1.30g(100％)(1S，2R)-N-甲基，N-異丙醇-1-氨基-2-二氫化茚醇。
權利要求
1.制備具有式(1)的旋光反-苯基縮水甘油酸衍生物的制備方法
其中R表示苯基，取代或未取代，A由旋光化合物得到，其中具有式(2)的醛
其中R是如上定義的，在堿存在下與具有式(3)的旋光乙?；衔锝佑|
其中X表示離去基團，其特征在于使用其中A是由氨基醇得到的具有式(3)的旋光化合物。
2.權利要求1的方法，其中R表示對-甲氧基苯基。
3.權利要求1或2的方法，其中A由具有剛性結(jié)構(gòu)的氨基醇得到。
4.權利要求3的方法，其中A具有環(huán)結(jié)構(gòu)。
5.權利要求4的方法，其中A由具有式(4)的氨基二氫化茚醇得到
其中R1和R2表示取代中或未取代的含有1-10個碳原子的(雜)烷基、鏈烯基或(雜)芳基，或芳基磺?；?，或R1和R2和與它們相連的N原子一起構(gòu)成芳香或脂族環(huán)。
6.權利要求5的方法，其中R1和R2獨立地表示具有1-4個碳原子的烷基或鏈烯基、芐基或甲苯磺?；?。
7.權利要求1-6中任何一項的方法，其中使用叔丁醇鉀作為堿。
8.具有式(3)的旋光化合物，其中X表示離去基團，A由具有式(4)的氨基醇得到和其中R1和R2表示取代或未取代的含有1-10個碳原子的(雜)烷基、鏈烯基或(雜)芳基，或芳基磺?；?，或R1和R2和與它們相連的N原子一起構(gòu)成芳香或脂族環(huán)。
9.權利要求8的旋光化合物，其中X表示氯或溴。
10.具有式(1)的旋光化合物，其中R是如上定義的，A由具有式(4)的氨基醇得到，其中R1和R2表示取代或未取代的含有1-10個碳原子的(雜)烷基、鏈烯基或(雜)芳基，或芳基磺?；?，或R1和R2和與它們相連的N原子一起構(gòu)成芳香或脂族環(huán)。
11.權利要求8-10任何一項的旋光化合物，其中R1和R2彼此獨立地表示甲基、乙基、正丙基、異丙基、、正丁基、烯丙基、芐基或甲苯磺?；?。
12.制備苯基縮水甘油酸酯的方法，其中首先按權利要求1-7任何一項的方法制備式(1)化合物，隨后使該化合物與堿和醇反應。
13.權利要求12的方法，其中苯基縮水甘油酸酯隨后與氨基噻吩反應。
14.權利要求1-7任何一項的方法，其中具有式(1)的化合物隨后與氨基噻吩進行反應。
15.權利要求13或14的方法，其中得到的產(chǎn)物隨后被環(huán)化，并可任選地隨后被烷基化和/或?；?。
16.權利要求15的方法，其中硫氮卓酮被獲得為benzothiazepine。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備具有式(1)的旋光反－化合物的制備方法,其中R表示取代或未取代的苯基,優(yōu)選對甲氧基苯基,A由旋光化合物得到,其中具有式(2)的醛,其中R是如上定義的,在堿存在下與具有式(3)的旋光乙?；衔锝佑|,其中X表示離去基團,其中A是由氨基醇,優(yōu)選具有剛性結(jié)構(gòu)的β－氨基醇得到。
文檔編號C07B53/00GK1197070SQ9810707
公開日1998年10月28日 申請日期1998年2月20日 優(yōu)先權日1997年2月21日
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