專利名稱：1,2－二取代苯甲酰胺衍生物及養(yǎng)毛劑和皮膚外用劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及1,2-二取代苯甲酰胺衍生物，特別是促進(jìn)養(yǎng)毛效果優(yōu)良的1,2-二取代苯甲酰胺衍生物。
作為禿頭和脫毛的原因，目前認(rèn)為是在毛根，皮質(zhì)腺等器官中的雄性激素活化、毛囊血流量下降、皮脂分泌過剩、過氧化物生成等頭皮異常造成的。因此在從來以頭發(fā)生長，促進(jìn)養(yǎng)發(fā)，防止脫發(fā)為目的的養(yǎng)毛劑(有時也稱為育發(fā)劑，毛發(fā)促進(jìn)劑)中，一般配合具有能除去上述原因或者具有減輕上述作用的化合物或組合物。
即目前作為配合于養(yǎng)毛劑中的藥劑是具有各種作用的化合物或生藥提取物，以及使用它們的各種組合。其作用是促進(jìn)血液運(yùn)行、局部刺激作用、毛囊活化作用、抗雄性激素作用和抗脂肪過剩作用等。促進(jìn)血液運(yùn)行作用的藥物有印度當(dāng)藥浸膏，維生素E及其衍生物，煙酸芐基酯等；由于局部刺激促進(jìn)血液循環(huán)的藥物有辣椒酊，斑蝥酊，樟腦，壬酸香草酰胺等；具有毛囊活化作用的藥物有檜醇，胎盤膏，感光素，泛酸及其衍生物等；抗雄性激素的藥物有雌甾二醇，雌酮；抗脂肪過剩作用的藥物有硫磺，羥苯惡唑酮，維生素B6等。
另外，還可以配合防止頭皮屑發(fā)生具有角質(zhì)溶解作用，殺菌作用的水楊酸，間苯二酚等；防止頭皮炎癥的甘草酸，薄菏醇等；以及向毛囊補(bǔ)充營養(yǎng)，活化酶活性的氨基酸，維生素，生藥提取物等。
另一方面，在最近的專利中公開了例如D(L)泛酸內(nèi)酯(特開平8-26942),2(1H)-吡啶酮衍生物(特開平8-20521),NG-硝基-L-精氨酸等(特開平7-316023),3-亞甲基異二氫吲哚-1-酮衍生物(特開平7-316022)，吲哚衍生物(特開平7-304736)等具有生發(fā)效果，育發(fā)效果和防止脫發(fā)效果等的藥劑。
然而，盡管配合了上述藥劑，可是用現(xiàn)有的養(yǎng)毛劑，其發(fā)毛促進(jìn)效果等未必充分。
根據(jù)上述現(xiàn)有技術(shù)中的問題，本發(fā)明的目的是提供對于促進(jìn)人的頭發(fā)生長等有優(yōu)良養(yǎng)發(fā)效果的化合物及以其作為有效成分的養(yǎng)毛劑。
為達(dá)到上述目的，本發(fā)明人進(jìn)行了專心研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)某些1,2-二取代苯甲酰胺衍生物及其鹽具有優(yōu)良的促進(jìn)毛發(fā)生長的效果，養(yǎng)發(fā)效果，從而完成了本發(fā)明。
即本發(fā)明的1,2-二取代苯甲酰胺衍生物及其鹽具有以下通式(Ⅰ)的特征
(上述通式(Ⅰ)中，A、B中的任何一個是用R1表示的C10-30烴基，另一個是用-(CH2)n-NR2R3表示的基團(tuán)。
Z是-O-,-OCO-,-OCONR6-或-NR6-。
R2、R3是氫原子，低級烷基，苯基，芐基；或者是與R2和R3一起形成3-7員雜環(huán)。在A是-(CH2)n-NR2R3時，或者-Z-B是-OCONR6-(CH2)n-NR2R3或-NR6-(CH2)n-NR2R3時，R2是氫原子，低級烷基，苯基或芐基，R3也可以和R5或R6一起形成含有2個氮原子的6或7員雜環(huán)。
R4是鹵原子，低級烷基，低級酰基，硝基，氰基，低級烷氧羰基，氨基甲?；图壨榛被柞；?，低級烷基氨基，低級酰胺基，低級烷氧基，或低級酰氧基。
R5是氫原子，低級烷基，低級?；虻图壨榛被柞；划?dāng)A是-(CH2)n-NR2R3時，R5也可以和R3一起形成含有2個氮原子的6或7員雜環(huán)。
R6是氫原子，低級烷基，低級?；虻图壨榛被柞；?；當(dāng)-Z-B是-OCONR6-(CH2)n-NR2R3或-NR6-(CH2)n-NR2R3時，R6也可以和R3一起形成含有2個氮原子的6或7員雜環(huán)。
1是0-2的整數(shù)，m是0或1,n是0-5的整數(shù)。)本發(fā)明的這種養(yǎng)毛劑以上述記載的任何1,2-二取代苯甲酰胺衍生物或其藥理上可接受的鹽作為有效成分為特征。
另外，本發(fā)明的這種皮膚外用劑以配合上述記載的任何1,2-二取代苯甲酰胺衍生物或其藥理上可接受的鹽作為有效成分為特征。
另外，本發(fā)明的養(yǎng)發(fā)方法是將有效量的上述記載的任何1,2-二取代苯甲酰胺衍生物或其藥理上可接受的鹽涂覆于哺乳動物的皮膚，特別是人的頭皮為特征。


圖1-21是說明本發(fā)明的1,2-二取代苯甲酰胺衍生物的制備方法的一個實(shí)例。
實(shí)現(xiàn)發(fā)明的最佳實(shí)施方案在本發(fā)明的化合物中，作為R1的C10-30烴基是碳原子數(shù)10-30的直鏈或支鏈烷基，碳原子數(shù)10-30的直鏈或支鏈的鏈烯基，碳原子數(shù)10-30的直鏈或支鏈的炔基，R1中可以含有飽和環(huán)或芳香環(huán)。
作為上述直鏈烷基，例如是可以舉出癸基，十一烷基，十二烷基，十三烷基，十四烷基，十五烷基，十六烷基，十七烷基，十八烷基，十九烷基，二十烷基，二十一烷基，二十二烷基，二十四烷基，二十六烷基，二十八烷基等。
作為上述支鏈烷基，可以舉出例如6-甲基癸基，9-甲基癸基，6-乙基壬基，5-丙基辛基，11-甲基十二烷基，12-甲基十三烷基，4-甲基十四烷基，13-甲基十四烷基，14-乙基十六烷基，10-甲基十八烷基，15-乙基十七烷基，10-甲基二十二烷基，2-庚基十八烷基，22-甲基二十三烷基，12-己基十八烷基，6-甲基二十四烷基，24-甲基二十七烷基，2-癸基十六烷基，2-壬基十八烷基，2-十二烷基十八烷基等。
作為碳原子數(shù)10-30的直鏈或支鏈的鏈烯基、碳原子數(shù)10-30的直鏈或支鏈炔基可以舉出例如4-癸烯基，7-十二烯基，9-十八烯基，3-十二炔基等的與上述烷基對應(yīng)的鏈烯基、炔基。
另外作為R1中含有飽和環(huán)或芳香環(huán)的烴基，可以舉出例如12-環(huán)己基十二烷基，4-丁基苯基，8-苯基辛基，聯(lián)苯亞基等。
其中，R1優(yōu)選碳原子數(shù)10-30的直鏈或支鏈烷基，更優(yōu)選碳原子數(shù)10-20的直鏈或支鏈烷基，特別優(yōu)選碳原子數(shù)10-20的直鏈烷基，R1的碳原子數(shù)太小時，養(yǎng)毛效果有降低的傾向。
R2和R3可以相同或不同，是氫原子，低級烷基，苯基，芐基，或者與R2和R3一起可以形成3-7員雜環(huán)；另外在A是-(CH2)n-NR2R3時，或者-Z-B是-OCONR6-(CH2)n-NR2R3或-NR6-(CH2)n-NR2R3時，R2是氫原子，低級烷基，苯基或芐基，R3也可以和R5或R6一起形成含有2個氮原子的6或7員雜環(huán)。
關(guān)于R2和R3，作為低級烷基是碳原子數(shù)1-6的支鏈或直鏈烷基，可以舉出例如是甲基，乙基，丙基，丁基，異丙基，異丁基，1-甲基丙基叔丁基，戊基，1-乙基丙基，異戊基，己基等。在本發(fā)明中沒有特別限定時，低級烷基的定義同上。
另外R2和R3的低級烷基可以是羥基取代的低級烷基，作為這種羥基取代的低級烷基，可以舉出例如2-羥基乙基等。
R2和R3是苯基或芐基時，它們可以分別被鹵原子，低級烷基，低級?；?，硝基，氰基，低級烷氧羰基，低級烷基氨基，低級烷氧基，低級酰氧基取代，此處所述的各取代基的定義如下鹵原子為氯，溴，碘和氟；低級烷基的定義如同前述，優(yōu)選甲基，乙基；低級?；梢耘e出碳原子數(shù)2-7的直鏈或支鏈?；?，例如乙酰基，丙?；□；惗□；?，特戊?；虮郊柞；坏图壨檠豸驶侵钙渲械臍湓颖坏图壨榛〈聂然?，優(yōu)選的低級烷氧羰基是甲氧羰基，乙氧羰基；低級烷基氨基是指其中的氫原被1或2個相同或不同的低級烷基取代的氨基，優(yōu)選的低級烷基氨基是甲氨基，二甲氨基；低級烷氧基是其中的氫原子被烷基取代的羥基，優(yōu)選的低級烷氧基是甲氧基，乙氧基；低級烷基酰氧基是指其中的氫原子被低級?；〈牧u基，所述的低級?；缤笆?，優(yōu)選的低級酰氧基是乙酰氧基，丙酰氧基；關(guān)于R2和R3，與R2和R3一起形成3-7員雜環(huán)是指含有R2、R3結(jié)合的氮原子形成的飽和或不飽和的3-7員雜環(huán)，該環(huán)中除了含有上述氮原子以外，還可以含有其它氮原子，氧原子等雜原子，可以舉出例如丫丙啶環(huán)，氮雜環(huán)丁烷，吡咯烷環(huán)，哌啶環(huán)，高哌啶環(huán)，哌嗪環(huán)，嗎啉環(huán)，吡咯環(huán)，吡唑環(huán)，咪唑環(huán)等。其中優(yōu)選吡咯烷環(huán)，哌啶環(huán)，哌嗪環(huán)，嗎啉環(huán)。該雜環(huán)可被1或2個相同或不同的取代基取代，這些取代基可以從低級烷基，低級烷氧基，低級?；拖趸羞x擇。此處所述的低級烷基優(yōu)選甲基，乙基；低級烷氧基優(yōu)選甲氧基，乙氧基；低級?；鶅?yōu)選乙酰基，丙酰基，丁酰基。
R3和R5或R3和R6一起形成的雜環(huán)是含有R3結(jié)合的氮原子及R5或R6結(jié)合的氮原子的2個氮原子的6或7員雜環(huán)，作為這樣的本發(fā)明的化合物，可以舉出下述通式(ⅠA),(ⅠB),(ⅠC)或(ⅠD)所示的1,2-二取代苯甲酰胺衍生物及其鹽。
(在通式(ⅠA)和(ⅠB)中，R2是氫原子，低級烷基，苯基或芐基；R5是氫原子，低級烷基，低級?；虻图壨榛被柞；?；p是0或1；R1、R4、m及1和上述通式(Ⅰ)的定義相同。)
(在通式(ⅠC)和(ⅠD)中，R2是氫原子，低級烷基，苯基或芐基；Z是-O-,-OCO-,-OCONR6或-NR6-；R6是氫原子，低級烷基，低級?；虻图壨榛被柞；?；R1、R4、1及m和上述通式(Ⅰ)的定義相同)。
其中優(yōu)選通式(ⅠA)或(ⅠC)的化合物，另外p優(yōu)選1。
優(yōu)選R2、R3是低級烷基，3-7員雜環(huán)，或者R2是低級烷基，R3與R5或R6一起形成含有2個氮原子的6或7員雜環(huán)。
R4可以是鹵原子，低級烷基，低級?；趸?，氰基，低級烷氧羰基，氨基甲?；图壨榛被柞；?，低級烷基氨基，低級?；被?，低級烷氧基或低級酰氧基。
作為R4中的鹵原子，低級烷基，低級酰基，低級烷氧羰基，低級烷基氨基，低級烷氧基及低級酰氧基和上述R2及R3中的定義相同。
作為R4的低級烷基氨基甲?；侵钙渲械?或2個氫原子被低級烷基取代的氨基甲?；瑑?yōu)選的低級氨基甲?；梢耘e出甲基氨基甲?；一被柞；?br> 作為R4的低級?；被侵钙渲械?或2個氫原子被低級?；〈陌被颂幍牡图夣；蜕鲜龆x相同；優(yōu)選的低級酰基氨基可以舉出乙酰氨基，丙酰氨基，苯甲酰氨基。
其中R4優(yōu)選低級烷氧基，特別優(yōu)選甲氧基。
R5是氫原子，低級烷基，低級酰基或低級烷基氨基甲?；?；或者在A是-(CH2)n-NR2R3時，可以如上述和R3一起形成含有2個氮原子的6或7員雜環(huán)。
R5優(yōu)選氫原子或和R3一起形成雜環(huán)。
R6是氫原子，低級烷基，低級酰基或低級烷基氨基甲酰基；或者在-Z-B是-OCON-R6-(CH2)n-NR2R3或-R6-(CH2)n-NR2R3時，可以如上述和R3一起形成含有2個氮原子的6或7員雜環(huán)。
R6優(yōu)選氫原子或和R3一起形成雜環(huán)。
R5、R6定義中的低級烷基，低級酰基分別與上述R2、R3定義中的相同；低級烷基氨基甲酰基和上述R4定義中的相同。
Z是指-O-,-OCO-,OCONR6-或-NR6-表示的二價基團(tuán)，優(yōu)選-OCONR6-。
1是0-2的整數(shù)，優(yōu)選0。
m是0或1，優(yōu)選0。
n是0-5的整數(shù)，從穩(wěn)定性等方面考慮優(yōu)選2-5的整數(shù)。
另外在通式(Ⅰ)表示的本發(fā)明化合物中，基團(tuán)R1、R2、R3、R4、R5、R6中的任何一個中都可能有不對稱碳原子，本發(fā)明的化合物中可以是分別基于這些不對稱碳原子的旋光活性體或它們的混合物，也可能存在幾何異構(gòu)體，互變異構(gòu)體及其它異構(gòu)體，這些都包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
本發(fā)明提供的化合物(Ⅰ)可以用公知的反應(yīng)制備。下述作為代表性的實(shí)例雖然是m=0時的合成方法，但不限制本發(fā)明是不言而喻的。另外在以下制備方法中如果沒有特別說明，R1、R2、R3、R4、R5、R6、m、l及n同于上述通式(Ⅰ)中的定義。本發(fā)明化合物(Ⅰ-1)(A=R1,B=-(CH2)n-NR2R3,Z=-OCONR6-,m=0)
本發(fā)明化合物(Ⅰ-1)可以如圖1反應(yīng)式AA那樣，使苯酞(Ⅱ)和胺(Ⅲ)反應(yīng)生成化合物(Ⅳ)，再將它和胺(Ⅴ)反應(yīng)制備。
第一階段反應(yīng)可以在無溶劑或溶劑存在下進(jìn)行，作為溶劑可以使用例如二氯甲烷，氯仿等鹵代烴；苯，甲苯，二甲苯，吡啶等芳香類化合物；四氫呋喃，1,4-二惡烷等醚類；N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺等酰胺類；二甲亞砜等砜類。反應(yīng)溫度可以為室溫到150℃范圍。優(yōu)選不用溶劑于室溫到100℃下進(jìn)行反應(yīng)。
對于第2階段的與胺的反應(yīng)，例如使用氯代碳酸苯酯，光氣，二光氣，三光氣，雙-2-吡啶酮等，將化合物(Ⅳ)轉(zhuǎn)變?yōu)樗南鄳?yīng)的碳酸酯衍生物以后，再和胺(Ⅴ)進(jìn)行反應(yīng)。作為添加劑可以使用例如三乙胺，N,N-二異丙基乙基胺，吡啶，碳酸氫鈉等的堿；作為溶劑可以使用例如二氯甲烷，氯仿等鹵化烴；苯，甲苯，二甲苯等芳香烴；四氫呋喃，1,4-二惡烷等醚類。反應(yīng)溫度，反應(yīng)時間根據(jù)使用的原料化合物和試劑變化，通常在從-15℃到溶劑的回流溫度在從一15℃到室溫范圍內(nèi)進(jìn)行。具體地說，例如添加劑是吡啶，N,N-二異丙基乙基胺等，使用氯仿，二氯甲烷作溶劑范圍內(nèi)時，使化合物(Ⅳ)和氯代碳酸苯酯，三光氣等反應(yīng)。將得到的相應(yīng)的碳酸酯衍生物在無溶劑或于氯仿、二氯甲烷等溶劑中，于室溫到100℃范圍內(nèi)和胺(Ⅴ)反應(yīng)即可達(dá)到目的。
另外，在第2階段中，在合成R6是氫原子的化合物時，可以將化合物(Ⅳ)和相應(yīng)的異氰酸酯OCN-(CH2)n-NR2R3反應(yīng)進(jìn)行合成，在此反應(yīng)中，化合物(Ⅳ)的羥基轉(zhuǎn)變?yōu)楫惽杷狨セ龠M(jìn)行形成氨基甲酰氧基-OCONH-的反應(yīng)。作為添加劑可以使用例如三氟化硼-乙醚，鹽酸，氯化鋁，二氯二烷基錫，醋酸二烷基錫等酸，或者使用三乙胺，N,N-二異丙基乙基胺，吡啶，N-甲基嗎啉，N-甲基吡啶，醋酸鈉等的堿。作為溶劑可以使用例如二氯甲烷，氯仿等鹵代烴；苯，甲苯，二甲苯等芳香烴；四氫呋喃，1,4-二惡烷等醚類；N,N-二甲基甲酰胺；N,N-二甲基乙酰胺等酰胺類。反應(yīng)溫度，反應(yīng)時間根據(jù)使用的原料化合物和試劑變化，通常在從0℃到溶劑的回流溫度下進(jìn)行。具體地說，例如添加劑是三乙胺，在二氯甲烷等溶劑中，將化合物(Ⅳ)和異氰酸酯于0℃到室溫范圍內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)即可達(dá)到目的。
這種異氰酸酯在市場上可以買到，或者使相應(yīng)的胺(Ⅴ)和光氣，二光氣，三光氣等在有堿或無堿存在下反應(yīng)，或者使相應(yīng)的羧酸HO2C-(CH2)n-NR2R3和二苯基磷?；B氮等在堿存在下反應(yīng)，也可以得到這種異氰酸酯。作為在本反應(yīng)中的堿，可以使用例如三乙胺，N,N-二異丙基乙基胺，吡啶等有機(jī)堿；作為溶劑可以使用例如二氯甲苯，氯仿等鹵代烴，苯，甲苯，二甲苯等芳香烴；四氫呋喃，1,4-二惡烷等醚類；N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺等酰胺類。
另外，這種羥基與由異氰酸酯結(jié)合形成氨基甲?；醯姆磻?yīng)也能用于下述反應(yīng)式AB-AC,EA-EC之中，在這些反應(yīng)中所用的異氰酸酯可以依上述同樣的方法合成。
本發(fā)明的化合物(Ⅰ-1)還可以如圖2所示的反應(yīng)式AB那樣，使化合物(Ⅳ)和胺(Ⅵ)反應(yīng)合成化合物(Ⅶ)，再和胺(Ⅷ)反應(yīng)來制備。其中L1是容易被氮原子取代的原子或基團(tuán)，例如可以舉出鹵原子，對甲苯磺酰氧基，甲磺酰氧基等，以下的L1定義也相同。
反應(yīng)式AB的第一階段可以按照反應(yīng)式AA的第二階段的反應(yīng)進(jìn)行。
反應(yīng)式AB的第二階段的反應(yīng)可以在堿的存在下進(jìn)行。作為堿可以使用例如碳酸鉀，氫氧化鉀，氫氧化鈉，氫化鈉等的無機(jī)堿；三乙胺，吡啶等的有機(jī)堿。作為溶劑可以使用例如甲苯，乙醚四氫呋喃，丙酮，N,N-二甲基甲酰胺等。具體地說，例如用碳酸鉀作為堿，在丙酮，N,N-二甲基甲酰胺等溶劑中，于從室溫到溶劑回流溫度范圍內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)可以達(dá)到目的。
另外對于本發(fā)明化合物(Ⅰ-1)中R2、R3是氫原子的化合物(Ⅰ-1a)，可以如圖3的反應(yīng)式AC那樣，使化合物(Ⅳ)和胺(Ⅸ)反應(yīng)合成化合物(Ⅹ)，再將其脫保護(hù)進(jìn)行合成。在反應(yīng)式AC中，L2、L3中的任何一個可以是叔丁氧羰基，芐氧羰基，9-芴基甲氧羰基等的脲烷類保護(hù)基；2-(三甲基甲硅烷基)乙磺?；鹊幕酋；惐Ｗo(hù)基2,2,2-三氟-1,1-二苯基乙基亞磺?；鹊膩喕酋；Ｗo(hù)基；芐基，三苯甲基，9-苯基芴基等的烷基類氨基保護(hù)基；另一個是氫原子，或者，與L2、L3一起形成鄰苯二甲酰亞胺類保護(hù)基。另外只要不違反反應(yīng)式的目的，也可以使用其它的氨基保護(hù)基。L2、L3的定義以下相同。
反應(yīng)式AC的第1階段可以按照反應(yīng)式AA第2階段反應(yīng)的方法進(jìn)行。
反應(yīng)式AC第2階段的脫保護(hù)反應(yīng)，根據(jù)L2、L3的氨基保護(hù)基的種類可以使用公知的各種方法。具體舉例，當(dāng)L2是芐氧羰基，L3是氫原子時，在乙醇，乙酸乙酯溶劑中，用鈀/炭作催化劑，在氫氣氛下于室溫到溶劑回流溫度范圍內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)可以達(dá)到目的。當(dāng)與L2、L3一起形成鄰苯二甲酰亞胺類氨基保護(hù)基時，使用肼作為脫保護(hù)劑，在乙醇中于室溫到溶劑回流溫度下進(jìn)行反應(yīng)達(dá)到目的。
本發(fā)明的化合物(Ⅰ-1a)，如圖4所示的反應(yīng)式AD那樣，在堿的存在下與約1當(dāng)量的鹵化物(Ⅺ)反應(yīng)，得到本發(fā)明化合物(Ⅰ-1b)，將化合物(Ⅰ-1b)依同樣方法和鹵化物(Ⅻ)反應(yīng)，可以得到本發(fā)明化合物(Ⅰ-1)。其中X表示鹵原子，以下X的定義相同。
在該反應(yīng)中，當(dāng)R2、R3是低級烷基，苯基，芐基時，作為堿可以使用例如碳酸鉀，氫氧化鉀，氫氧化鈉，氫化鈉等無機(jī)堿，三乙胺，吡啶等有機(jī)堿。具體地說，例如使用碳酸鉀作為堿，在丙酮，N,N-二甲基甲酰胺等溶劑中，于室溫到溶劑回流溫度進(jìn)行反應(yīng)可以達(dá)到目的。
和反應(yīng)式AD同樣，使化合物(Ⅰ-1a)與約2當(dāng)量的鹵化物(Ⅺ)在堿存在下反應(yīng)，可以得到本發(fā)明化合物(Ⅰ-1)中R2和R3相同的化合物。另外使化合物(Ⅰ-1a)與相應(yīng)的二鹵化物反應(yīng)，可以得到本發(fā)明化合物(Ⅰ-1)中與R2和R3一起形成3-7員雜環(huán)的化合物。
本發(fā)明化合物(Ⅰ-1)中R5和/或R6是低級烷基，低級酰基或低級烷基氨基甲?；幕衔?，也可以根據(jù)上述反應(yīng)式合成；將化合物(Ⅰ-1)中R5和/或R6是氫原子的化合物按照上述反應(yīng)式合成，再將其和相應(yīng)的烷基鹵化物，酰基鹵化物，烷基氨基甲?；u化物等鹵化物在有堿或無堿存在下反應(yīng)進(jìn)行合成。以下化合物(Ⅰ-2)到(Ⅰ-8)的合成也是相同的。本發(fā)明化合物(Ⅰ-2)(A=R1,B=(CH2)n-NR2R3,Z=-O-,m=0)
如圖5反應(yīng)式BA那樣，將化合物(Ⅳ)的羥基進(jìn)行烷基化反應(yīng)合成化合物(ⅩⅨ)，再將其和胺(Ⅷ)反應(yīng)，可以合成本發(fā)明化合物(Ⅰ-2)。
反應(yīng)式BA的第1階段反應(yīng)是化合物(Ⅳ)和鹵化物(ⅩⅥ)或磺酸酯(ⅩⅦ)進(jìn)行取代反應(yīng)，或者當(dāng)n是3以上的整數(shù)時，和烯烴(ⅩⅧ)進(jìn)行加成反應(yīng)。
和鹵化物(ⅩⅥ)的取代反應(yīng)是將化合物(Ⅳ)用金屬鈉，氫化鈉等反應(yīng)生成醇化物后，再和鹵化物(ⅩⅥ)反應(yīng)，或者將化合物(Ⅳ)和鹵化物(ⅩⅥ)在堿存在下直接反應(yīng)，此時作為堿可以使用氨基鈉，碳酸鉀，氫氧化鈉，氧化鋇，氧化銀等。作為溶劑可以使用苯，甲苯，二甲苯等芳香烴；四氫呋喃，1,4-二惡烷等醚類；N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，六甲基磷酰胺等酰胺類；乙腈；二甲基亞砜等。反應(yīng)溫度，反應(yīng)時間根據(jù)使用的原料化合物及試劑而變化，但通常于0℃到溶劑回流溫度下進(jìn)行。具體地說，例如在丙酮中，使化合物(Ⅳ)和鹵化物(ⅩⅥ)反應(yīng)，在碳酸鉀存在下于室溫到溶劑回流溫度下進(jìn)行反應(yīng)可以達(dá)到目的。
和磺酸酯(ⅩⅦ)的取代反應(yīng)使用苯，四氫呋喃，1,4-二惡烷，N,N-二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，二氯甲烷，水等作為溶劑。反應(yīng)溫度，反應(yīng)時間根據(jù)使用的原料化合物及試劑而變化，但通常于0℃到溶劑回流溫度下進(jìn)行?；撬狨?ⅩⅦ)由相應(yīng)的醇和對甲苯基磺酰氯在吡啶等堿存在下很容易合成。具體地說，例如于0℃到室溫，將相應(yīng)的醇和對甲苯磺酰氯的1,4-二惡烷溶液加入到氫氧化鈉水溶液中，然后加入化合物(Ⅳ)達(dá)到目的。在磺酸酯(ⅩⅦ)中，Ar表示4-甲基苯基或萘基，以下Ar的定義相同。
在上述方法中，即使使用除這以外的其它酯類化合物代替磺酸酯(ⅩⅦ)進(jìn)行同樣的取代反應(yīng)，也可以得到本發(fā)明的化合物(Ⅰ-2)，例如可以使用和化合物(ⅩⅦ)相應(yīng)的碳酸酯，三氯乙酰亞胺酸酯等。
和烯烴(ⅩⅧ)的加成反應(yīng)在酸催化劑存在下進(jìn)行，作為催化劑可以使用鹽酸，硫酸，三氟化硼，三氟甲磺酸，四氟硼酸等，也可以用甲醇鈉等金屬有機(jī)化合物代替酸催化劑。該反應(yīng)在有溶劑或無溶劑存在下進(jìn)行，作為溶劑例如可以使用苯，四氫呋喃，乙醚，1,4-二惡烷，N,N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷等。反應(yīng)溫度，反應(yīng)時間根據(jù)使用的原料化合物及試劑變化，通常于-100℃到200℃范圍內(nèi)進(jìn)行。具體地說，例如在化合物(Ⅳ)和烯烴(ⅩⅧ)的二氯甲烷溶液中，于-78℃到0℃下加入三氟甲磺酸可以達(dá)到目的。反應(yīng)式BA第2階段的反應(yīng)按照反應(yīng)式AB第2階段的方法進(jìn)行。
另外本發(fā)明化合物(Ⅰ-2)中的R2,R3是氫原子的化合物(Ⅰ-2a)，如圖6所示反應(yīng)式BB那樣，可以將化合物(Ⅳ)的羥基進(jìn)行烷基化合成化合物(ⅩⅩⅢ)，再將其脫保護(hù)合成。反應(yīng)式BB的第1階段的烷基化反應(yīng)按照反應(yīng)式BA第1階段的方式進(jìn)行，第2階段的脫保護(hù)反應(yīng)按照反應(yīng)式AC第2階段的方式進(jìn)行。而且化合物(Ⅰ-2a)和上述反應(yīng)式AD一樣可以轉(zhuǎn)變?yōu)楸景l(fā)明化合物(Ⅰ-2)。本發(fā)明化合物(Ⅰ-3)(A=R1,B=-(CH2)n-NR2R3,Z=-OCO-,m=0)
如圖7反應(yīng)式CA那樣，將化合物(Ⅳ)的羥基烷基化可以合成本發(fā)明化合物(Ⅰ-3))。該反應(yīng)是化合物(Ⅳ)和羧酸化合物(ⅩⅩⅩⅦ)的脫水縮合反應(yīng)，和酰鹵(ⅩⅩⅣ)的反應(yīng)，或者可以是和酯化合物(ⅩⅩⅤ)進(jìn)行的酯交換反應(yīng)。
和羧酸(ⅩⅩⅩⅦ)的脫水縮合反應(yīng)通?？梢允箖蓚€化合物在酸催化劑存在下直接反應(yīng)，也可以使用將酸(ⅩⅩⅩⅦ)轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚怎?，再和化合?Ⅳ)進(jìn)行反應(yīng)的方法。前者可以使用鹽酸，硫酸，硼酸等無機(jī)酸；芳香族磺酸等有機(jī)酸，三氟化硼-乙醚等Lewis酸等的酸性催化劑。作為溶劑可以使用苯，甲苯，二甲苯等芳香烴；四氫呋喃，1,4-二惡烷等醚類；N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，六甲基磷酰胺等酰胺類；二氯甲烷，二氯乙烷鹵代烴。反應(yīng)溫度，反應(yīng)時間根據(jù)使用的原料化合物及試劑而變化，但通常于0℃到溶劑回流溫度下進(jìn)行。具體舉例，將濃硫酸加入到化合物(Ⅳ)和羧酸(ⅩⅩⅩⅦ)的二氯乙烷溶液中，于室溫到溶劑回流溫度進(jìn)行反應(yīng)；或者將化合物(Ⅳ)，羧酸(ⅩⅩⅩⅦ)和三氟化硼-乙醚的混合物于室溫到溶劑回流溫度下反應(yīng)可以達(dá)到目的。
在后一個經(jīng)過羧酸(ⅩⅩⅩⅦ)的活性酯的方法時，用三氟乙酸酐，N,N-二環(huán)己基碳化二亞胺(DDC)等將羧酸(ⅩⅩⅩⅦ)轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的活性酯后，再使與化合物(Ⅳ)反應(yīng)。作為溶劑可以使用苯，四氫呋喃，N,N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷等。反應(yīng)溫度，反應(yīng)時間根據(jù)使用的原料化合物及試劑而變化，但通常于0℃到溶劑回流溫度下進(jìn)行。具體地說，例如于0℃到室溫下，將三氟乙酸酐加入到羧酸(ⅩⅩⅩⅦ)的苯溶液之中，將其轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的活性酯，再使與化合物(Ⅳ)反應(yīng)可以達(dá)到目的。
和酰鹵化合物(ⅩⅩⅣ)的反應(yīng)通常在堿存在下進(jìn)行，可以使用氫氧化鈉，氫氧化鉀等無機(jī)堿或吡啶，二甲基苯胺，三乙胺等有機(jī)堿作為堿，作為溶劑例如可以使用苯，四氫呋喃，1,4-二惡烷，N,N-二甲基甲酰胺等。反應(yīng)溫度，反應(yīng)時間根據(jù)使用的原料化合物及試劑變化，通常于0℃到溶液回流溫度內(nèi)進(jìn)行。具體地說，例如在含有化合物(Ⅳ)和吡啶的二氯甲烷溶液中加入酰鹵(ⅩⅩⅣ)，于0℃到室溫進(jìn)行反應(yīng)；或者往化合物(Ⅳ)和酰鹵化合物(ⅩⅩⅣ)的混合物中滴加氫氧化鈉水溶液可以達(dá)到目的。
在酯化合物(ⅩⅩⅤ)的酯交換反應(yīng)中，使用硫酸，對甲苯磺酸等酸或甲醇鉀，烷氧基鈦(Ⅳ)等堿性催化劑進(jìn)行，反應(yīng)可以使用溶劑或不使用溶劑，從反應(yīng)的性質(zhì)上看，優(yōu)選化合物(Ⅳ)和酯化合物(ⅩⅩⅤ)中的任何一個大大過量；或者將生成的醇L4OH從反應(yīng)體系中除去。作為溶劑例如可以使用苯，甲苯，四氫呋喃，1,4-二惡烷，N,N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷等。反應(yīng)溫度，反應(yīng)時間根據(jù)使用的原料化合物及試劑變化，通常于0℃到200℃，優(yōu)選室溫到溶劑回流溫度內(nèi)進(jìn)行。具體地說，例如往化合物(Ⅳ)和酯化合物(ⅩⅩⅤ)的苯溶液中加入烷氧基鈦，于室溫到溶劑回流溫度行反應(yīng)可以達(dá)到目的。酯化合物(ⅩⅩⅤ)中的L4如果在本酯交換反應(yīng)中形成通常能使用的酯的基團(tuán)的話，即使什么樣都可以，例如可以舉出甲基，乙基等烷基，以下的L4定義也相同。
本發(fā)明的化合物(Ⅰ-3)如圖8的反應(yīng)式CB那樣，使化合物(Ⅳ)的羥基進(jìn)行烷基化合成化合物(ⅩⅩⅨ)，再將其和胺(Ⅷ)反應(yīng)可以合成。本反應(yīng)的第1階段按照反應(yīng)式CA的方法進(jìn)行。本反應(yīng)的第2階段按照反應(yīng)式BA的第2階段的方法進(jìn)行。
另外本發(fā)明化合物(Ⅰ-3)中的R2,R3是氫原子的化合物(Ⅰ-3a)，如圖9所示反應(yīng)式CC那樣，可以將化合物(Ⅳ)的羥基進(jìn)行烷基化合成化合物(ⅩⅩⅩⅢ)，再將其脫保護(hù)合成。反應(yīng)式CC的第1階段的胺化反應(yīng)可按照反應(yīng)式CA的方式進(jìn)行，第2階段的脫保護(hù)反應(yīng)按照反應(yīng)式AC第2階段的方式進(jìn)行。而且化合物(Ⅰ-3a)和上述反應(yīng)式AD一樣可以轉(zhuǎn)變?yōu)楸景l(fā)明化合物(Ⅰ-3)。本發(fā)明化合物(Ⅰ-4)(A=R1,B=-(CH2)n-NR2R3,Z=-NR6-,m=0)
如圖10反應(yīng)式DA那樣，將化合物(Ⅳ)的羥基用容易被氮原子取代的原子或L1基團(tuán)取代，得到化合物(ⅩⅩⅩⅣ)，再使其與胺(Ⅴ)反應(yīng)，可以合成本發(fā)明化合物(Ⅰ-4)。
反應(yīng)式DA的第1階段中，當(dāng)L1是鹵原子時，可以使用例如五氯化磷，三氯化磷，氯化亞硫酰等。作為添加劑，例如可以使用三乙胺，吡啶，N-甲基嗎啉等有機(jī)堿。作為溶劑，可以使用二氯甲烷，氯仿等鹵代烴苯，甲苯，二甲苯吡啶等芳香烴；乙醚，四氫呋喃，1,4-二惡烷等醚類；N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺等酰胺類；二甲基亞砜等亞砜基，或者它們的混合物。反應(yīng)溫度，反應(yīng)時間根據(jù)使用的原料化合物而變化，但通常于0℃到溶劑回流溫度下進(jìn)行。
當(dāng)L1是甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基等時，可以使化合物(Ⅳ)和對甲苯磺酰氯，甲磺酰氯等在吡啶等堿存在下反應(yīng)，具體地說，在0℃到室溫下，將化合物(Ⅳ)和對甲苯磺酰氯的1,4-二惡烷溶液加入到氫氧化鈉水溶液中可以達(dá)到發(fā)明目的。
反應(yīng)式DA的第2階段可按照反應(yīng)式AB第2階段的方式進(jìn)行。
另外本發(fā)明化合物(Ⅰ-4)中R2、R3是氫原子的化合物(Ⅰ-4a)，如圖11反應(yīng)式DB那樣，可以使化合物(ⅩⅩⅩⅣ)與胺(ⅩⅩⅩⅤ)反應(yīng)合成化合物(ⅩⅩⅩⅥ)，再將其脫保護(hù)制備。反應(yīng)式DB第1階段的反應(yīng)可以按照反應(yīng)式DA第2階段的方式進(jìn)行；第2階段的脫保護(hù)反應(yīng)，可以按照反應(yīng)式AC第2階段的方式進(jìn)行。而且化合物(Ⅰ-4a)可以按照和上述反應(yīng)式AD同樣的方法往化合物(Ⅰ-4)方向轉(zhuǎn)變。本發(fā)明化合物(Ⅰ-5)(A=-(CH2)n-NR2R3,B=R1,Z=-OCONR6-,m=0)
如圖12反應(yīng)式EA那樣，將苯酞(Ⅱ)和胺(ⅩⅩⅩⅧ)反應(yīng)合成化合物(ⅩⅩⅩⅨ)，再將其和胺(ⅩL)反應(yīng)可以制備本發(fā)明化合物(Ⅰ-5)。本反應(yīng)的第1階段，第2階段分別按照反應(yīng)式AA的第1階段，第2階段的方式進(jìn)行。
另外本發(fā)明的化合物(Ⅰ-5)還可以如圖13的EB那樣，從苯酞(Ⅱ)合成化合物(ⅩLⅡ)，將其和胺(ⅩL)反應(yīng)得化合物(ⅩLⅢ)后，再和胺(ⅤⅢ)反應(yīng)來制備。
反應(yīng)式EB的第1階段，第2階段分別按照反應(yīng)式AA的第1階段，第2階段的方式進(jìn)行，第3階段按照反應(yīng)式AB的第2階段反應(yīng)的方式進(jìn)行。
另外本發(fā)明化合物(Ⅰ-5)中R2、R3是氫原子的化合物(Ⅰ-5a)如圖14反應(yīng)式EC那樣，可以從苯酞(Ⅱ)合成化合物(ⅩLⅤ)，再將其和胺(ⅩL)反應(yīng)生成化合物(ⅩLⅥ)，再進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)制備。反應(yīng)式EC第1階段，第2階段分別按照反應(yīng)式AA的第1階段，第2階段的方式進(jìn)行，第3階段的脫保護(hù)反應(yīng)可以按照反應(yīng)式AC第2階段的方式進(jìn)行。另外化合物(Ⅰ-5a)可以按照和上述反應(yīng)式AD同樣的方法往本發(fā)明化合物(Ⅰ-5)方向轉(zhuǎn)變。本發(fā)明化合物(Ⅰ-6)(A=-(CH2)n-NR2R3,B=R1,Z=-O-,m=0)
本發(fā)明化合物(Ⅰ-6)可以如圖15-16的反應(yīng)式FA-FB那樣合成，這些反應(yīng)可分別按照反應(yīng)式BA-BB的方式進(jìn)行。
另外烯烴(ⅠL)中的R1′可按照該烯烴(ⅠL)與R對應(yīng)的方式選擇，例如當(dāng)R1是十八烷基時，R1′表示十六烷基。本發(fā)明化合物(Ⅰ-7)(A=-(CH2)n-NR2R3,B=R1,Z=-OCO-,m=0)
本發(fā)明化合物(Ⅰ-7)可以如圖17-19的反應(yīng)式GA-GC那樣合成，這些反應(yīng)分別按照反應(yīng)式CA-CC的方式進(jìn)行。
另外，使用酸酐(LⅣ)的方法可以和使用酰鹵(LⅢ)時的方法相同。本發(fā)明化合物(Ⅰ-8)(A=-(CH2)n-NR2R3,B=R1,Z=-NR6-,m=0)
本發(fā)明化合物(Ⅰ-8)可以如圖20-21的反應(yīng)式HA-HB那樣合成。反應(yīng)式HA按照反應(yīng)式DA的方式進(jìn)行。反應(yīng)式HB的第1階段，第2階段分別按照反應(yīng)式DA的第1階段，第2階段的方式進(jìn)行，第3階段的脫保護(hù)反應(yīng)按照反應(yīng)式AC第2階段的方式進(jìn)行，另外，R2、R3是氫原子的化合物(Ⅰ-8a)可以按照和上述反應(yīng)式AD相同的方法往本發(fā)明化合物(1-8)方向轉(zhuǎn)變。
另外，在上述各反應(yīng)式中所用的原料化合物中，上述未詳細(xì)說明的化合物可以從市場上買到，或者使用公知的方法利用相應(yīng)的原料容易地合成。
當(dāng)m=1時，可以按照上述相同的方法合成，例如在反應(yīng)式AA中如果用3-異香豆素(3-ィソクロマノ)代替苯酞(Ⅱ)的話就行。
本發(fā)明提供的1,2-二取代的苯甲酰胺衍生物(Ⅰ)如果根據(jù)需要可以轉(zhuǎn)變?yōu)樗峒映甥}，作為酸加成鹽，例如可以舉出和鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸等無機(jī)酸形成的鹽；及乙酸，丙酸，檸檬酸，乳酸，草酸，馬來酸，富馬酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸等有機(jī)酸等形成的鹽，這些鹽可以按照常規(guī)的方法容易地制備。
本發(fā)明的1,2-二取代的苯甲酰胺衍生物的作用機(jī)理雖然尚不清楚，但具有優(yōu)良的促進(jìn)毛發(fā)生長效果和養(yǎng)發(fā)效果。將其涂覆在哺乳動物的皮膚，例如人的頭皮時，可以治療和改善脫發(fā)以及預(yù)防脫發(fā)。
含有本發(fā)明的1,2-二取代苯甲酰胺的養(yǎng)毛劑，除了適用于所謂男性脫發(fā)癥，和所謂男性激素性脫發(fā)的頭發(fā)稀少和脫發(fā)以外，也適用于園形脫發(fā)癥，秕糠性脫發(fā)癥，脂溢性脫發(fā)癥等脫發(fā)疾病。本發(fā)明的1,2-二取代苯甲酰胺衍生物的使用量，應(yīng)該根據(jù)性別，年齡，頭發(fā)稀少的程度等適當(dāng)確定，通常成年人每天使用0.01-20mg/cm2，一次或分?jǐn)?shù)次涂覆在頭皮上。
將本發(fā)明的1,2-二取代苯甲酰胺衍生物作為促進(jìn)毛發(fā)生長，養(yǎng)發(fā)，防止脫發(fā)等為目的的藥品，外用藥或化妝品時，可以任意選擇能夠發(fā)揮本發(fā)明效果的劑型，例如滋補(bǔ)劑，洗劑，乳劑，乳油，軟膏，凝膠，噴霧劑摩絲。
在這些制劑中，除了有本發(fā)明的1,2-二取代的苯甲酰胺衍生物以外，還可以配合在藥品，外用藥，化妝品領(lǐng)域中通常使用的養(yǎng)發(fā)劑成分，例如作為藥效成分，可以舉出具有促進(jìn)血運(yùn)作用的藥劑有印度當(dāng)藥浸膏，維生素E及其衍生物，煙酸芐基酯等煙酸酯類等；由于局部刺激促進(jìn)血液循環(huán)的藥物有辣椒酊，斑蝥酊，樟腦，壬酸香草酰胺等；具有毛囊活化作用的藥物有檜醇，胎盤膏，感光素，泛酸及其衍生物等；具有抗雄性激素的藥物可以舉出雌甾二醇，雌酮等激素；抗脂漏作用的藥物有硫磺，羥苯惡唑酮，維生素B6等。
另外，還可以舉出防止頭皮屑發(fā)生，具有角質(zhì)溶解作用，殺菌作用的水楊酸，間苯二酚等；防止頭皮炎癥的甘草酸及衍生物，薄菏醇等，以及向毛囊補(bǔ)充營養(yǎng)，活化酶活性的絲氨酸，蛋氨酸，精氨酸等氨基酸類，生物素等維生素類，生藥提取物等。
另外還可以配合以下的植物提取物藥蜀葵，薏以仁，歐薄荷，ョゥティ，辣椒，蘆薈，構(gòu)杞，艾蒿，稻屬，蔓荊子，迷迭香，骨碎補(bǔ)，金雀花，龍膽，丹辛，絲瓜，桔梗，松樹，苦參，當(dāng)歸，紅花，小檗科植物，檳榔子，桉樹，夏桔草，木通，牛膝，柴胡，茶，萱草，蛇麻子，菊，遠(yuǎn)志，胡麻，川芎，賈如樹，葛根，玫瑰，藏紅花，迷失香，地黃，錦葵等。
另外還可以配合烷氧羰基吡啶N-氧化物，氯化三甲胺丁酸甲酯，乙酰膽堿等血管擴(kuò)張劑；風(fēng)箱樹素等皮膚機(jī)能促進(jìn)劑；六氯雙酚，新潔爾滅氯化物，十六烷基吡啶翁氯化物，十一烯酸，三氯二苯脲，硫雙二氯酚等抗菌劑；鋅及其衍生物；乳酸及其烷基酯；檸檬酸等有機(jī)酸；凝血酸等蛋白酶抑制劑。
另外，在不損害本發(fā)明效果的范圍內(nèi)，還可以配合在通常養(yǎng)毛料中所配合的下列成分乙醇，異丙醇等醇類；甘油，丙二醇，聚乙二醇等多元醇；高級脂肪酸，高級醇，烴類油，天然油脂，酯類油，硅油等油類；表面活性劑；香料；螯合劑；1,3-丁二醇，玻璃糖醛酸及其衍生物，マルチト-ル，亞油酸骨膠原，乳酸鈉等保濕劑；溫餑粘質(zhì)物，羧酸乙烯聚合物，黃原酸等增粘劑；氧化抑制劑，紫外線吸收劑；色素；水；穩(wěn)定劑等。以下使用具體實(shí)例說明本發(fā)明，但是本發(fā)明不受這些具體實(shí)例的限制。長毛試驗(yàn)1)試驗(yàn)方法長毛試驗(yàn)使用處于長毛休止期的C3H/HeCrj小鼠，按照小川等人的方法進(jìn)行(Normal and Abnormal Epidermal Differentiation,M.Seiji和I.A.Bemstein編輯，159-170頁，1982年，東大出版)。
即小鼠10只一組，用理發(fā)剪刀和整發(fā)器在小鼠的背部剃毛3×4cm，用乙醇陰性對照和各試驗(yàn)化合物的乙醇溶液每日以0.1ml涂覆一次，測定小鼠背部長毛部分的面積，將長毛部分的面積對剃毛部分面積的比率作為毛再生面積率(％)，評價各種試驗(yàn)化合物的長毛效果。2)結(jié)果表1表示以下試驗(yàn)化合物時的毛再生面積率?；衔?:[2-[[N-[3-(二甲氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺
化合物3:[2-[[N-[3-(二甲氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺鹽酸鹽
化合物4:[2-[[N-[3-(二甲氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十六烷基甲酰胺
化合物6:[2-[[N-[3-(二甲氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十四烷基甲酰胺
化合物12:[2-[[N-[3-(嗎啉基丙基)氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺
化合物14:[2-[[N-[3-(二甲氨基)乙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺
化合物15:[2-[[N-[3-(二甲氨基)乙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺鹽酸鹽
化合物22:N-[3-(二甲氨基)丙基]-{2-[(N-十八烷基氨基甲酰氧基)甲基]苯基}甲酰胺
化合物27:[2-[[N-[2-(二丁氨基)乙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺鹽酸鹽
化合物29:[2-[[N-[2-(二乙氨基)乙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺鹽酸鹽
化合物31:[2-[[N-[2-(二異丙氨基)乙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺鹽酸鹽
化合物34:4-甲基哌嗪甲酸-[2-(N-十八烷基氨基甲?；?苯基]甲基酯
化合物35:4-甲基哌嗪甲酸-[2-(N-十八烷基氨基甲?；?苯基]甲基酯鹽酸鹽
化合物37:4-(2-羥乙基)哌嗪甲酸-[2-(N-十八烷基氨基甲酰基)苯基]甲基酯鹽酸鹽
化合物38:[2-[(4-甲基哌嗪基)羰基]苯基]甲氧基]-N-十八烷基甲酰胺
化合物39:[2-[(4-甲基哌嗪基)羰基]苯基]甲氧基]-N-十八烷基甲酰胺鹽酸鹽
化合物41:[2-[[N-[3-(二丁基氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基-N-十八烷基甲酰胺鹽酸鹽
表1化合物 化合物濃度毛再生面積測定日毛再生面積率(w/v％)(％)無添加(陰性對照) - 24日後0化合物2 0.1 24日後 97化合物3 0.1 24日後 58化合物4 0.1 24日後 89化合物6 0.2 24日後 85化合物120.2 25日後 97化合物140.1 24日後 100化合物150.1 23日後 46化合物220.1 24日後 92化合物270.1 24日後 100化合物290.1 24日後 85化合物310.1 18日後 100化合物340.1 25日後 100化合物350.1 23日後 98化合物370.1 24日後 18化合物380.1 24日後 100化合物390.1 23日後 81化合物410.1 18日後 100
表1說明本發(fā)明的1,2-取代苯甲酰胺衍生物及其藥理上可以接受的鹽具有優(yōu)良的促進(jìn)毛發(fā)生長，養(yǎng)毛效果。
以下是本發(fā)明的實(shí)施例及制劑例，但本發(fā)明不受它們的限制。實(shí)施例1-1[2-(羥甲基)苯基]-N-十八烷基甲酰胺(化合物1)
于苯酞(0.50g)中加入十八烷基胺(1.01g),70℃攪拌10小時，反應(yīng)混合物用硅膠色譜法精制(硅膠20g，氯仿∶甲醇=50∶1)，得到白色晶體的標(biāo)題化合物(1.4g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.4(30H,m),1.62(2H,m),3.45(2H,td,J=7.1,5.9Hz),4.42(1H,brs),4.60(2H,s),6.32(1H,brt),7.35(1H,td,J=7.3,1.5Hz),7.39(1H,dd,J=7.3,1.5Hz),7.45(1H,td,J=7.3,1.5Hz),7.51(1H,dd,J=7.3,1.5Hz).實(shí)施例1-2[2-(羥甲基)苯基]-N-十八烷基甲酰胺(化合物1)1)2-十八烷基異吲哚啉-1,3-二酮將鄰苯二甲酸酐(1.00g)和十八烷基胺(1.82g)于110℃攪拌1小時，反應(yīng)混合物用硅膠色譜法精制(硅膠34g，氯仿∶甲醇=20∶1)，得到白色晶體的標(biāo)題化合物(2.4g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.4(30H,m),1.67(2H,m),3.67(2H,t,J=7.3Hz),7.70(2H,dd,J=5.4,2.9Hz),7.84(2H.dd,J=5.4,2.9Hz).2)[2-(羥甲基)苯基]-N-十八烷基甲酰胺2-十八烷基異吲哚啉-1,3-二酮(2.40g)懸浮于2-丙醇(96ml)和水(16ml)的混合液中，于室溫加入氫硼化納(1.13g)，室溫攪拌12小時后，加入稀鹽酸至酸性并濃縮，往殘留物中加入氯仿，依次用稀鹽酸，水和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥，濃縮殘留物用硅膠色譜法精制(硅膠40g，氯仿∶甲醇=20∶1)，得到白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物和3-羥基-2-十八烷基異吲哚啉-1-酮的混合物(2∶1的混合物，2.35g)，本混合物中含有60-70％的標(biāo)題化合物，將本混合物與在實(shí)施例1-1中得到的標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品的NMR譜比較進(jìn)行確認(rèn)。實(shí)施例2[2-[[N-[3-(二甲氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺(化合物2)在[2-(羥甲基)苯基]-N-十八烷基甲酰胺(1.52g)的二氯甲烷懸浮液(15ml)中，于冰冷卻下加入吡啶(0.46ml))和氯代碳酸苯酯(0.52ml)，室溫攪拌1小時，用氯仿稀釋反應(yīng)液，用飽和碳酸氫鈉水溶液，水依次洗滌，用無水硫酸鈉干燥后濃縮，往殘留物中加入N,N-二甲基-1,3-丙二胺(0.52ml)，于70℃攪拌14小時，反應(yīng)混合物用硅膠色譜法精制(硅膠50g，氯仿∶甲醇=1∶10-10∶1)，得到白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(1.23g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.4(30H,m),1.61(2H,m),1.64(2H,m),2.21(6H,s),2.34(2H,t,J=6.3Hz),3.24(2H,q,J=5.9Hz),3.42(2H,td,J=7.3,5.9Hz),5.21(2H,s),5.89(1H,brt),6.90(1H,brt),7.33(1H,td,J=7.3,1.5Hz),7.40(1H,td,J=7.3,1.5Hz),7.44(1H,dd,J=7.3,1.5Hz),7.51(1H,dd,J=7.3,1.5Hz).實(shí)施例3[2-[[N-[3-(二甲氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺鹽酸鹽(化合物3)[2-[[N-[3-(二甲氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺(0.20g)的乙酸乙酯溶液(4ml)中于冰冷卻下加入4N鹽酸/乙酸乙酯溶液(0.19ml)，室溫攪拌10分鐘，加入乙醇溶解析出的結(jié)晶，濃縮，殘留物用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(0.21g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H.t.J=6.8Hz),1.2-1.4(30H,m).1.63(2H,m),2.03(2H,m),2.71(3H,s),2.72(3H,s),3.00(2H,m),3.33(2H,m),3.43(2H.m),5.25(2H,s),6.07(1H,brs),6.84(1H,brs),7.34(1H,t,J=7.3Hz),7.40(1H,t,J=7.3Hz),7.45(1H,d,J=7.3Hz),7.49(1H,d,J=7.3Hz),12.07(1H,brs).實(shí)施例4[2-[[N-[3-(二甲氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十六烷基甲酰胺(化合物4)1)N-十六烷基-[2-(羥甲基)苯基]甲酰胺于氬氣氛下往苯酞(2.03g)中加入十六烷基胺(3.65g),70℃攪拌15小時，反應(yīng)混合物用硅膠色譜法精制(硅膠125g，氯仿∶甲醇=80∶1)，得到白色結(jié)晶的標(biāo)題混合物(5.55g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.4(26H,m),1.63(2H,m),3.45(2H,td,J=7.3,5.9Hz),4.39(1H,t,J=7.3Hz),4.60(2H,d,J=7.3Hz),6.28(1H,brt),7.36(1H,td,J=7.3,1.5Hz),7.40(1H,dd,J=7.3,1.5Hz),7.45(1H,td,J=7.3,1.5Hz),7.51(1H,d,J=7.3Hz).2)[2-[[N-[3-(二甲氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十六烷基甲酰胺于氬氣氛下，在N-十六烷基-[2-(羥甲基)苯基]-甲酰胺(1.16g)的氯仿溶液(12ml)中，于冰冷卻下加入1N吡啶(0.38ml))和氯代碳酸苯酯(0.44ml)，室溫攪拌2小時，用氯仿稀釋反應(yīng)液，用鹽酸，飽和碳酸氫鈉水溶液、水依次洗滌，用無水硫酸鈉干燥，濃縮，于氬氣氛下往殘留物中加入N,N-二甲基-1,3-丙二胺(0.44ml)，于70℃攪拌2小時，反應(yīng)混合物用硅膠色譜法精制(硅膠50g，氯仿∶甲醇=30∶1-10∶1)，得到白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(1.38g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.4(26H,m),1.57-1.67(4H,m),2.21(6H,s),2.33(2H,t,J=6.6Hz),3.24(2H,m),3.42(2H,td,J=7.3,5.9Hz),5.21(2H,s),5.88(1H,brt),6.89(1H,brt),7.34(1H,td,J=7.3,1.5Hz),7.40(1H,td,J=7.3,1.5Hz),7.44(1H,dd,J=7.3,1.5Hz),7.51(1H,dd,J=7.3,1.5Hz).實(shí)施例5[2-[[N-[3-(二甲氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十六烷基甲酰胺鹽酸鹽(化合物5) 氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十六烷基甲酰胺(0.20g)的乙酸乙酯溶液(2ml)中于室溫下加入4N鹽酸/乙酸乙酯溶液(0.12ml)，室溫攪拌15分鐘，濃縮反應(yīng)液，殘留物用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(0.19g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.4(26H,m),1.63(2H,m),2.03(2H,m),2.72(6H,s),3.01(2H,m),3.32(2H,m),3.42(2H,m),5.25(2H,s),6.13(1H,brt),6.79(1H,brt),7.33(1H,t,J=7.3Hz),7.40(1H,t,J=7.3Hz),7.45(1H,d,J=7.3Hz),7.48(1H,d,J=7.3Hz),12.01(1H,brs).實(shí)施例6[2-[[N-[3-(二甲氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十四烷基甲酰胺(化合物6)1)[2-(羥甲基)苯基]-N-十四烷基甲酰胺于氬氣氛下往苯酞(2.201g)中加入十四烷基胺(3.504g),70℃攪拌15.5小時，反應(yīng)混合物用硅膠色譜法精制(硅膠125g，氯仿∶甲醇=1∶10-70∶1)，得到白色結(jié)晶的標(biāo)題混合物(5.343g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.4(22H,m),1.61(2H,m),3.45(2H,td,J=7.3,5.9Hz),4.42(1H,t,J=6.8Hz),4.60(2H,d,J=6.8Hz),6.31(1H,brt),7.35(1H,td,J=7.3,1.5Hz),7.39(1H,d,J=7.3-Hz),7.45(1H,td,J=7.3,1.5Hz),7.51(1H,dd,J=7.3,1.5Hz).2)[2-[[N-[3-(二甲氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十四烷基甲酰胺于氬氣氛下，在[2-(羥甲基)苯基]-N-十四烷基甲酰胺(1.146g)的二氯甲烷懸浮液(12ml)中，于冰冷卻下加入1N吡啶(0.40ml))和氯代碳酸苯酯(0.46ml)，室溫攪拌2.5小時，用氯仿稀釋反應(yīng)液，用鹽酸，飽和碳酸氫鈉水溶液、水依次洗滌，用無水硫酸鈉干燥，濃縮，于氬氣氛下往殘留物中加入N,N-二甲基-1,3-丙二胺(0.46ml)，于70℃攪拌2.5小時，反應(yīng)混合物用硅膠色譜法精制(硅膠50g，氯仿∶甲醇=30∶1-10∶1)，得到白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(1.382g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.4(22H,m).1.57-1.67(4H,m),2.21(6H,s),2.33(2H,t,J=6.6Hz),3.24(2H,m),3.43(2H,td,J=7.3,5.9Hz),5.21(2H,s),5.88(1H,brt),6.89(1H,brt),7.34(1H,td,J=7.3,1.5Hz),7.40(1H,td,J=7.3,1.5Hz),7.44(1H,dd,J=7.3,1.5Hz),7.51(1H,dd,J=7.3,1.5Hz).實(shí)施例7氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十四烷基甲酰胺鹽酸鹽(化合物7) 氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十四烷基甲酰胺(0.200g)的乙酸乙酯溶液(2ml)中于室溫下加入4N鹽酸/乙酸乙酯溶液(0.12ml)，室溫攪拌15分鐘，濃縮反應(yīng)液，殘留物用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(0.197g)。1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.4(22H,m),1.63(2H,m),2.03(2H,m),2.72(6H,s),3.01(2H,t,J=7.1Hz),3.32(2H,m),3.42(2H,m),5.25(2H,s),6.12(1H,brt),6.79(1H,brt),7.33(1H,t,J=7.3Hz),7.40(1H,t,J=7.3Hz),7.45(1H,d,J=7.3Hz),7.48(1H,d,J=7.3Hz),12.02(1H,brs).實(shí)施例8[2-[[N-[3-(二甲氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十二烷基甲酰胺(化合物8)
1)N-十二烷基-[2-(羥甲基)苯基]甲酰胺于氬氣氛下往苯酞(2.405g)中加入十二烷基胺(3.321g),70℃攪拌8小時，反應(yīng)混合物用硅膠色譜法精制(硅膠125g，氯仿∶甲醇=1∶10-60∶1)，得到白色結(jié)晶的標(biāo)題混合物(5.163g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H.t,J=6.8Hz),1.2-1.4(18H,m),1.61(2H,m),3.45(2H,td,J=7.3,5.9Hz),4.42(1H,t,J=6.8Hz),4.60(2H,d,J=6.8Hz),6.31(1H,brt),7.35(1H,td,J=7.3,1.5Hz),7.39(1H,dd,J=7.3,1.5Hz),7.45(1H,td,J=7.3,1.5Hz),7.51(1H,dd,J=7.3,1.5Hz).2)[2-[[N-[3-(二甲氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十二烷基甲酰胺于氬氣氛下，在N-十二烷基-[2-(羥甲基)苯基]甲酰胺(1.102g)的二氯甲烷溶液(12ml)中，于冰冷卻下加入吡啶(0.40ml))和氯代碳酸苯酯(0.48ml)，室溫攪拌2.3小時，用氯仿稀釋反應(yīng)液，用1N鹽酸，飽和碳酸氫鈉水溶液、水依次洗滌，用無水硫酸鈉干燥，濃縮，于氬氣氛下往殘留物中加入N,N-二甲基-1,3-丙二胺(0.48ml)，于70℃攪拌3小時，反應(yīng)混合物用硅膠色譜法精制(硅膠50g，氯仿∶甲醇=30∶1-10∶1)，得到白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(1.295g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.4(18H,m),1.58-1.67(4H,m),2.21(6H,s),2.33(2H,t,J=6.6Hz),3.24(2H,m),3.43(2H,td,J=7.3,5.9Hz),5.21(2H,s),5.88(1H,brt),6.88(1H,brt),7.34(1H,td,J=7.3,1.5Hz),7.40(1H,td,J=7.3,1.5Hz),7.44(1H,dd,J=7.3,1.5Hz),7.52(1H,dd,J=7.3,1,5Hz).實(shí)施例9在[2-[[N-[3-(二甲氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十二烷基甲酰胺鹽酸鹽(化合物9) 氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十二烷基甲酰胺(0.200g)的乙酸乙酯溶液(2ml)中于室溫下加入4N鹽酸/乙酸乙酯溶液(0.13ml)，攪拌15分鐘，濃縮反應(yīng)液，得到白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(0.217g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz).1.2-1.4(18H,m),1.63(2H,m),2.04(2H,m),2.72(6H,s),2.99(2H,t,J=7.1Hz),3.34(2H,m),3.43(2H,m),5.26(2H,s),6.03(1H,brt).6.76(1H,brt),7.34(1H,td,J=7.3,1.5Hz),7.40(1H,td,J=7.3,1.5Hz),7.45(1H,dd,J=7.3,1.5Hz),7.49(1H,dd,J=7.3.1.5Hz),12.12(1H,brs).實(shí)施例10N-癸基-[2-[[N-[3-(二甲氨基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]甲酰胺(化合物10)
1)N-癸基-[2-(羥甲基)苯基]甲酰胺于氬氣氛下往苯酞(2.602g)中加入癸基胺(3.060g),70℃攪拌7.5小時，反應(yīng)混合物用硅膠色譜法精制(硅膠125g，氯仿∶甲醇=1∶10-50∶1)，得到白色結(jié)晶的標(biāo)題混合物(5.118g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.4(14H,m),1.62(2H,m),3.45(2H,q,J=6.7Hz),4.41(1H,brt),4.60(2H,d,J=6.8Hz),6.32(1H,brt),7.35(1H,td,J=7.3,1.5Hz),7.39(1H,dd,J=7.3,1.5Hz),7.44(1H,td,J=7.3,1.5Hz),7.51(1H,dd,J=7.3,1.5Hz).2)N-癸基-[2-[[N-[3-(二甲氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]甲酰胺于氬氣氛下，在N-癸基-[2-羥甲基)苯基]甲酰胺(1.104g)的二氯甲烷溶液(11ml)中，于冰冷卻下加入吡啶(0.46ml))和氯代碳酸苯酯(0.52ml)，室溫攪拌2小時。用氯仿稀釋反應(yīng)液，用1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、水依次洗滌，用無水硫酸鈉干燥，濃縮，于氬氣氛下往殘留物中加入N,N-二甲基-1,3-丙二胺(0.52ml)，于70℃攪拌2.5小時，反應(yīng)混合物用硅膠色譜法精制(硅膠50g，氯仿∶甲醇=30∶1-10∶1)，得到白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(1.390g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.4(14H,m),1.57-1.68(4H,m),2.20(6H,s),2.33(2H,t,J=6.6Hz),3.24(2H,m),3.43(2H,td,J=7.3,5.9Hz),5.21(2H,s),5.88(1H,brt),6.89(1H,brt),7.33(1H,td,J=7.3,1.5Hz),7.40(1H,td,J=7.3,1.5Hz),7.44(1H,dd,J=7.3,1.5Hz),7.51(1H,dd,J=7.3,1.5Hz).實(shí)施例11N-癸基-[2-[[N-[3-(二甲氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]甲酰胺鹽酸鹽(化合物11)
N-癸基-[2-[[N-[3-(二甲氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]甲酰胺(0.200g)的乙酸乙酯溶液(2ml)中于室溫下加入4N鹽酸/乙酸乙酯溶液(0.14ml)，攪拌10分鐘，濃縮反應(yīng)液，得到白色漿狀的標(biāo)題化合物(0.209g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.4(14H,m),1.63(2H,m),2.04(2H,m),2.72(6H,s),3.02(2H,m),3.32(2H,m),3.42(2H,m),5.24(2H,s),6.17(1H,brt),6.81(1H,brt),7.33(1H,t,J=7.3Hz),7.40(1H,t,J=7.3Hz),7.45(1H,d,J=7.3Hz),7.48(1H,d,J=7.3Hz).實(shí)施例12[2-[[N-(3-嗎啉基丙基)氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺(化合物12)于實(shí)施例1-1合成的[2-(羥甲基)苯基]-N-十八烷基甲酰胺(1.00g)的二氯甲烷懸浮液(10ml)中，于冰冷卻下加入吡啶(0.30ml))和氯代碳酸苯酯(0.34ml)，室溫攪拌1小時，用氯仿稀釋反應(yīng)液，用飽和碳酸氫鈉水溶液、水依次洗滌，用無水硫酸鈉干燥，濃縮，往殘留物中加入N-(3-氨基丙基)嗎啉(0.40ml)，于70℃攪拌4小時，反應(yīng)混合物用硅膠色譜法精制(硅膠30g，氯仿∶甲醇=50∶1)，得到的白色固體，用正己烷/乙酸乙酯混合液重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(1.30g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.4(30H,m),1.60(2H,m),1.66(2H,m),2.40(6H,t,J=6.6Hz),3.23(2H,m),3.40(2H,td,J=7.3,5.9Hz),3.69(4H,m),5.21(2H,s),5.93(1H,brt),6.94(1H,brt),7.31(1H,m),7.39(1H,m),7.41(1H,m),7.48(1H,m).實(shí)施例13[2-[[N-(3-嗎啉基丙基)氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺鹽酸鹽(化合物13)
在[2-[[N-(3-嗎啉基丙基)氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺(0.30g)的乙酸乙酯溶液(4ml)中于室溫下加入4N鹽酸/乙酸乙酯溶液(0.26ml)，攪拌10分鐘，濃縮反應(yīng)液，殘留物用乙酸乙酯/乙醇重結(jié)晶，得到白色漿狀的標(biāo)題化合物(0.27g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.4(30H,m),1.63(2H,m),2.08(2H,m),2.79(2H,m),2.99(2H,m),3.32(4H,m),3.42(2H,m),3.92(2H,m),4.22(2H,m),5.25(2H,s),6.09(1H,brt),6.77(1H,brt),7.33(1H,m),7.40(1H,m),7.45(1H,m),7.48(1H,m),12.54(1H,brs).實(shí)施例14[2-[[N-[2-(二甲氨基)乙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺(化合物140氬氣氛下，于實(shí)施例1-1合成的[2(羥甲基)苯基]-N-十八烷基甲酰胺(1.270g)的氯仿溶液(13ml)中，于冰冷卻下，加入吡啶(0.38ml))和氯代碳酸苯酯(0.44ml)，室溫攪拌2小時，用氯仿稀釋反應(yīng)液，用1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、水依次洗滌，用無水硫酸鈉干燥，濃縮，于氬氣氛下往殘留物中加入N,N-二甲基乙二胺(0.38ml)，于70℃攪拌3.5小時，反應(yīng)混合物用硅膠色譜法精制(硅膠50g，氯仿∶甲醇=30∶1-20∶1)，得到白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(1.531g)。1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.4(30H,m),1.61(2H,m),2.20(6H,s),2.38(2H,t,J=5.9Hz),3.24(2H,q,J=5.9Hz),3.4(2H,td,J=7.3,5.9Hz),5.23(2H,s),5.33(1H,brt),6.78(1H,brt),7.34(1H,td,J=7.3,1.5Hz),7.40(1H,td,J=7.3,1.5Hz),7.45(1H,d,J=7.3,1.5Hz),7.50(1H,dd,J=7.3,1.5Hz).實(shí)施例15[2-[[N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺鹽酸鹽(化合物15)內(nèi)在[2-[[N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺(0.200g)的乙酸乙酯溶液(2ml)中于室溫下加入4N鹽酸/乙酸乙酯溶液(0.12ml)，攪拌15分鐘，濃縮反應(yīng)液，殘留物用乙酸乙酯/乙醇重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(0.205g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.4(30H,m),1.63(2H,m),2.80(6H,s),3.17(2H,t,J=5.4Hz),3.42(2H,m),3.59(2H,m),5.25(2H,s),6.79(1H,brt),7.01(1H,brt),7.33(1H,t,J=7.3Hz),7.39(1H,t,J=7.3Hz),7.47(2H,d,J=7.3Hz),11.88(1H,brs).實(shí)施例16[2-[[N-[3-(1-咪唑基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺(化合物16)
氬氣氛下，于實(shí)施例1-1合成的[2-(羥甲基)苯基]-N-十八烷基甲酰胺(1.200g)的氯仿溶液(12ml)中，于冰冷卻下加入吡啶(0.36ml))和氯代碳酸苯酯(0.42ml)，室溫攪拌2.5小時，用氯仿稀釋反應(yīng)液，用1N鹽酸，飽和碳酸氫鈉水溶液、水依次洗滌，用無水硫酸鈉干燥，濃縮，于氬氣氛下往殘留物中加入1-(3-氨基丙基)咪唑(0.39ml)，于100℃攪拌2.5小時，反應(yīng)混合物用硅膠色譜法精制(硅膠50g，氯仿∶甲醇=30∶1)，得到白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(1.073g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.4(30H,m),1.60(2H,quintet,J=7.3Hz),1.97(2H,quintet,J=6.8Hz),3.18(2H,m),3.42(2H,m),3.96(2H,t,J=6.8Hz),4.98(1H,brs),5.26(2H,s),6.62(1H,brs),6.90(1H,s),7.03(1H,s),7.32-7.45(3H,m),7.43(1H,s),7.49(1H,d,J=7.3Hz).實(shí)施例17[2-[[N-[3-(1-咪唑基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺鹽酸鹽(化合物17)
在[2-[[N-[3-(1-咪唑基)]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺(0.200g)的乙醇溶液(2ml)中于室溫下加入4N鹽酸/乙酸乙酯溶液(0.10ml)，攪拌20分鐘，濃縮反應(yīng)液，殘留物用乙酸乙酯/乙醇混合液重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(0.201g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.4(30H,m),1.62(2H,m),2.08(2H,m),3.17(2H,m),3.40(2H,m),4.35(2H,t,J=6.4Hz),5.19(2H,s),6.76(1H,brs),6.98(1H,brs),7.22-7.47(7H,m),9.59(1H,brs).實(shí)施例18[2-[[N-(二甲氨基)氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺(化合物18)
氬氣氛下，于實(shí)施例1-1合成的[2-(羥甲基)苯基]-N-十八烷基甲酰胺(1.302g)的氯仿溶液(13ml)中，于冰冷卻下加入吡啶(0.39ml))和氯代碳酸苯酯(0.46ml)，室溫攪拌2.5小時，用氯仿稀釋反應(yīng)液，用1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、水依次洗滌，用無水硫酸鈉干燥，濃縮，于氬氣氛下往殘留物中加入1,1-二甲基肼(1.23ml)，于70℃攪拌2.5小時，反應(yīng)混合物用硅膠色譜法精制(硅膠63g，氯仿∶乙酸乙酯=5∶1)，得到白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(0.750g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.4(30H,m),1.61(2H,m),2.57(6H,s),3.43(2H,td,J=7.3,5.9Hz),5.27(2H,brs),5.66(1H,brs),6.70(1H,brs),7.30-7.51(4H,m).實(shí)施例19[2-[[N-(二甲基氨基)氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺鹽酸鹽(化合物19)
在[2-[[N-(二甲基氨基)氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺(0.200g)的乙酸乙酯溶液(6ml)中，于冰冷卻下，加入4N鹽酸/乙酸乙酯溶液(0.11ml)，攪拌30分鐘，濃縮反應(yīng)液，殘留物用乙酸乙酯/乙醇混合液重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(0.195g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3N,t,J=6.8Hz),1.2-1.4(30H,m),1.60(2H,m),3.18(6H,s),3.34(2H,m),5.26(2H,s),7.06(1H,brs),7.23-7.42(5H,m),10.73(1H,brs).實(shí)施例20[2-[[N-[4-甲基)哌嗪基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺(化合物20)
氬氣氛下，于實(shí)施例1-1合成的[2-(羥甲基)苯基]-N-十八烷基甲酰胺(1.200g)的氯仿溶液(12ml)中，于冰冷卻下加入吡啶(0.36ml))和氯代碳酸苯酯(0.42ml)，室溫攪拌2小時，用氯仿稀釋反應(yīng)液，用1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、水依次洗滌，用無水硫酸鈉干燥，濃縮，于氬氣氛下往殘留物中加入1-氨基-4-甲基哌嗪(1.78ml)，于70℃攪拌4.25小時，反應(yīng)混合物用硅膠色譜法精制(硅膠75g，氯仿∶甲醇=60∶1-40∶1)，得到白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(0.671g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.4(30H,m),1.62(2H,m),2.29(3H,s),2.54(4H,m),2.81(4H,m),3.43(2H,td,J=7.3,5.9Hz),5.27(2H,s),5.68(1H,brs),6.63(1H,brs),7.34(1H,td,J=7.3,2.0Hz),7.40(1H,td,J=7.3,1.5Hz),7.44(1H,d,J=7.3Hz),7.49.(1H,d,J=7.3Hz).實(shí)施例21[2-[[N-[1-(4-甲基)哌嗪基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺鹽酸鹽(化合物21)
在[2-[[N-[1-(4-甲基)哌嗪基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺(0.200g)的乙醇溶液(4ml)中，于冰冷卻下加入4N鹽酸/乙酸乙酯溶液(0.10ml)，攪拌1小時，濃縮反應(yīng)液，殘留物用乙酸乙酯/乙醇混合液重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(0.176g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.4(30H,m),1.61(2H,m),2.77(3H,s),3.17(4H,m),3.41(6H,m),5.29(2H,s),6.62(1H,brs),6.99(1H,brs),7.31-7.42(3H,m),7.47(1H,d,J=7.3Hz).
實(shí)施例22N-[3-(二甲基氨基)丙基]-{2-[(N-十八烷基氨基甲酰氧基)甲基]苯基}甲酰胺(化合物221)N-[3-(二甲基氨基)丙基]-[2-(羥甲基)苯基}甲酰胺苯酞(1.34g)中加入N,N-二甲基-1,3-丙二胺(1.02g),70℃攪拌13小時，無需精制反應(yīng)混合物(2.36g)可以進(jìn)入下一步反應(yīng)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.76(2H,quintet,J=6.4Hz),2.23(6H,s),2.45(2H,t,J=6.4Hz),3.51(2H,td,J=6.4,4.9Hz),4.59(2H,s),7.30-7.55(4H,m),8.30(1H,brt).
2)N-[3-(二甲基氨基)丙基]-{2-[N-十八烷基氨基甲酰氧基)甲基]苯基}甲酰胺在N-[3-(二甲基氨基)丙基]-[2-(羥甲基)苯基}甲酰胺(1.01g)的二氯甲烷(10ml)溶液(10ml)中，加入三乙胺(0.65ml))和十八烷基異氰酸酯(1.47ml)，室溫攪拌19小時，用氯仿稀釋反應(yīng)液，用水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，濃縮，殘留物用硅膠色譜法精制(硅膠40g，氯仿∶甲醇=50∶1-10∶1)，得到白色蠟狀的標(biāo)題化合物(1.36g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2、1.4(30H,m),1.47(2H,m),1.78(2H,quintet,J=6.4Hz),2.23(6H,s),2.44(2H,t,J=6.4Hz),3.15(2H,m),3.51(2H,m),5.01(1H,brt),5.29(2H,s),7.33(1H,td,J=7.3,1.5Hz),7.40(1H,td,J=7.3,1.5Hz),7.45(1H,dd,J=7.3,1.5Hz),7.47(1H,dd,J=7.3,1.5Hz),7.52(1H,brt).實(shí)施例23N-[3-(二甲基氨基)丙基]-{2-[(N-十八烷基氨基甲酰氧基)甲基]苯基}甲酰胺鹽酸鹽(化合物23)
N-[3-(二甲基氨基)丙基]-{2-[(N-十八烷基氨基甲酰氧基)甲基]苯基}甲酰胺(0.49g)的乙酸乙酯溶液(10ml)中于室溫下加入4N鹽酸/乙酸乙酯溶液(0.35ml)，攪拌5分鐘，濃縮反應(yīng)液，殘留物用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(0.41g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.4(30H,m),1.49(2H,m),2.21(2H,m),2.80(3H,s),2.81(3H,s),3.12(2H,t,J=7.3Hz),3.18(2H,m),3.66(2H,m),5.24(2H,s),7.36(1H,td,J=7.3,1.5Hz),7.41(1H,td,J=7.3,1.5Hz),7.50(1H,dd,J=7.3,1.5Hz),7.55(1H,dd,J=7.3,1.5Hz),7.57(1H,brt),12.05(1H,brs).實(shí)施例24[2-[[N-(2-氨基乙基)氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺(化合物24)
在[2-(羥甲基)苯基}-N-十八烷基甲酰胺(1.53g)的二氯甲烷懸浮液(16ml)中，冰冷卻下加入吡啶(0.46ml))和氯代碳酸苯酯(0.52ml)，室溫攪拌1小時，用氯仿稀釋反應(yīng)液，依次用飽和碳酸氫鈉溶液、水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，濃縮，在殘留物中加入乙二胺(0.38ml)，于70℃攪拌5小時，反應(yīng)混合物用硅膠色譜法精制(硅膠40g，氯仿∶甲醇=20∶1-10∶1)，得到白色蠟狀的標(biāo)題化合物(1.04g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.4(30H,m),1.59(4H,m),2.79(2H,t,J=5.9Hz),3.20(2H,q,J=5.9Hz),3.42(2H,td,J=7.8,5.9Hz),5.23(2H,s),5.34(1H,brs),6.72(1H,brs),7.32(1H,td,J=7.3,1.5Hz),7.39(1H,td,J=7.3,1.5Hz),7.43(1H,dd,J=7.3,1.5Hz),7.48(1H,dd,J=7.3,1.5Hz).實(shí)施例25[2-[[N-(2-氨基乙基)氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺鹽酸鹽(化合物25)
在[2-[[N-(2-氨基乙基)氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺(0.33g)的乙酸乙酯(10ml)/乙醇(2ml)的混合液中于室溫下加入4N鹽酸/乙酸乙酯溶液(0.30ml)，攪拌10分鐘，濃縮，殘留物用乙酸乙酯/乙醇混合液重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(0.30g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0,85(3H,t,J=6.8Hz),1.1-1.4(30H,m),1.50(2H,m),2.86(2H,t,J=6.8Hz),3.21(2H,q,J=6.8Hz),3.27(2H,dt,J=6.8,5.9Hz),5.20(2H,s),7.3-7.5(5H,m),8.00(3H,brs),8.28(1H,brt).實(shí)施例26[2-[[N-[2(丁基氨基)乙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺(化合物26)
在[2-(羥甲基)苯基}-N-十八烷基甲酰胺(1.38g)的二氯甲烷懸浮液(10ml)中，冰冷卻下加入吡啶(0.30ml))和氯代碳酸苯酯(0.35ml)，室溫攪拌1小時，用氯仿稀釋反應(yīng)液，依次用飽和碳酸氫鈉溶液、水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，濃縮，在殘留物中加入N,N-二正丁基乙二胺(0.57ml)，于70℃攪拌3小時，反應(yīng)混合物用硅膠色譜法精制(硅膠40g，氯仿∶甲醇=50∶1)，得到白色固體的標(biāo)題化合物(1.31g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=7.3Hz),0.90(6H,t,J=7.3Hz),1.1-1.5(38H,m),1.62(2H,m),2.38(4H,t,J=7.3Hz),2.49(2H,t,J=5.9Hz),3.19(2H,q,J=5.9Hz),3.43(2H,q,J=6.8Hz),5.23(2H,s),5.34(1H,brs),6.87(1H,brs),7.34(1H,td,J=7.3,1.5Hz),7.40(1H,td,J=7.3,1.5Hz),7.45(1H,dd,J=7.3,1.5Hz),7.52(1H,dd,J=7.3,1.5Hz).實(shí)施例27[2-[[N-[2-(丁基氨基)乙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺鹽酸鹽(化合物27)[2-[[N-[2-(丁基氨基)乙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺(1.09g)的乙酸乙酯(10ml)溶液中于室溫下加入4N鹽酸/乙酸乙酯溶液(0.90ml)，攪拌10分鐘，濃縮，殘留物用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(0.91g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=7.3Hz),0.96(6H,t,J=7.3Hz),1.2-1.5(34H,m),1.65(2H,m),1.74(4H,m),2.98(4H,m),3.11(2H,m),3.44(2H,q,J=6.8Hz),3.60(2H,m),5.26(2H,s),6.79(1H,brt),7.14(1H,brt),7.33(1H,td,J=7.3,1.5Hz),7.38(1H,td,J=7.3,1.5Hz),7.47(1H,dd,J=7.3,1.5Hz),7.48(1H,dd,J=7.3,1.5Hz),11.69(1H,brs).實(shí)施例28[2-[[N-[2-(二乙基氨基)乙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺(化合物28)
在[2-(羥甲基)苯基}-N-十八烷基甲酰胺(8.07g)的二氯甲烷溶液(80ml)中，冰冷卻下加入吡啶(2.43ml))和氯代碳酸苯酯(2.76ml)，室溫攪拌4小時，用氯仿稀釋反應(yīng)液，依次用飽和碳酸氫鈉溶液、1N鹽酸、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥后過濾，除去溶劑得到白色的中間體(a)(9.46g)，在此中間體(a)的一部分(2.62g)中加入N,N-二乙基乙二胺(0.64g)，于70℃攪拌2小時，反應(yīng)液用氯仿稀釋，依次用1N氫氧化鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，蒸去溶劑，得到的殘留物用硅膠色譜法精制(硅膠80g，氯仿∶甲醇=50∶1)，得到白色固體的標(biāo)題化合物(1.46g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.6Hz),0.99(6H,t,J=7.1Hz),1.1-1.5(30H,m),1.61(2H,m),2.50(2H,t,J=7.3Hz),2.51(4H,q,J=6.8Hz),3.20(2H,q,J=5.4Hz),3.43(2H,td,J=6.8,6.4Hz),5.22(2H,s),5.39(1H,brs),6.86(1H,brs),7.33(1H,t,J=6.8Hz),7.40(1H,t,J=7.1Hz),7.44(1H,d,J=7.3Hz),7.50(1H,d,J=7.8Hz).實(shí)施例29[2-[[N-[2-(乙基氨基)乙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺鹽酸鹽(化合物29)在[2-[[N-[2-(乙基氨基)乙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺(0.42g)的乙酸乙酯(5ml)溶液中于室溫下加入4N鹽酸/乙酸乙酯溶液(0.20ml)，攪拌15分鐘，濃縮，殘留物用乙酸乙酯/乙醇混合液重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(0.35g)。
1H-NMR(CDCl3)δ∶0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.1-1.5(30H,m),1.32(6H,t,J=7.1Hz),1.64(2H,m),3.0-3.2(6H,m),3.43(2H,brs),3.57(2H,brs),5.24(2H,s),7.10(1H,brs),7.16(1H,brs),7.32(1H,brt,J=6.8Hz),7.38(1H,brt,J=6.8Hz),7.46(2H,m),11.35(1H,brs).實(shí)施例30[2-[[N-[2-(二異丙基氨基)乙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺(化合物30)
在實(shí)施例28得到的中間體(a)的一部分(2.62g)中加入N,N-二異丙基乙二胺(0.79g)，于70℃攪拌2小時，反應(yīng)液用氯仿稀釋，依次用1N氫氧化鈉水溶液，飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，蒸去溶劑，得到的殘留物用硅膠色譜法精制(硅膠85g，氯仿∶甲醇=100∶1)，得到白色固體的標(biāo)題化合物(1.45g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=5.8Hz),0.98(12H；d,J=6.3Hz),1.2-1.5(30H,m),1.61(2H,m),2.54(2H,t,J=6.1Hz),2.98(2H,m),3.12(2H,q,J=5.4Hz),3.43(2H,td,J=7.3,5.9Hz),5.21(2H,s),5.33(1H,brs),6.94(1H,brs),7.33(1H,t,J=7.3Hz),7.40(1H,t,J=6.8Hz),7.43(1H,d,J=7.3Hz),7.51(1H,d,J=7.8Hz).實(shí)施例31[2-[[N-[2-(二異丙基氨基)乙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺鹽酸鹽(化合物31)在[2-[[N-[2-(二異丙基氨基)乙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺(0.44g)的乙酸乙酯(5ml)溶液中于室溫下加入4N鹽酸/乙酸乙酯溶液(0.20ml)，攪拌15分鐘，濃縮，殘留物用乙酸乙酯/乙醇混合液重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(0.37g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.5(30H,m),1.34(6H,d,J=6.4Hz),1.40(6H,d,J=6.3Hz),1.65(2H,m),3.05(2H,brs),3.45(2H,q,J=6.3Hz),3.54(2H,m),3.58(2H,brs),5.24(2H,s),7.12(1H,brs),7.32(1H,brt,J=7.3Hz),7.33(1H,brs),7.37(1H,brt,J=7.3Hz),7.43(1H,d,J=7.3Hz),7.48(1H,d,J=7.8Hz),10.81(1H,brs).實(shí)施例32[2-[[N-[3-[雙(2-羥乙基)氨基]丙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺(化合物32)
在實(shí)施例28得到的中間體(a)的一部分(2.62g)中加入N-(3-氨基丙基)二乙醇胺(0.89g)，于70℃攪拌2.5小時，反應(yīng)液用氯仿稀釋，依次用1N氫氧化鈉水溶液，飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，蒸去溶劑，得到的殘留物用硅膠色譜法精制(硅膠70g，氯仿∶甲醇=50∶1-30∶1)，得到白色固體的標(biāo)題化合物(1.17g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.4(30H,m),1.60(2H,m),1.67(2H,m),2.3-2.9(8H,m),3.28(2H,q,J=6.0Hz),3.40(2H,td,J=6.8,6.4Hz),3.58(4H,m),5.18(2H,s),6.06(1H,brs),6.65(1H,brs),7.33(1H,brt,J=7.3Hz),7.39(1H,brt,J=7.3Hz),7.4-7.5(2H,m)實(shí)施例33[2-[[N-[3-[雙(2-羥乙基)氨基]丙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺鹽酸鹽(化合物33)
在[2-[[N-[3-[雙(2-羥乙基)氨基]丙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺(0.47g)的乙酸乙酯(5ml)/氯仿(2ml)混合液中于室溫下加入4N鹽酸/乙酸乙酯溶液(0.20ml)，攪拌10分鐘，濃縮，殘留物用乙酸乙酯/乙醇/氯仿混合液重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(0.44g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.1-1.4(30H,m),1.57(2H,m),1.94(2H,m),3.1-3.4(8H,m),3.86(4H,brs),4.59(4H,brs),5.11(2H,s),6.73(1H,brs),7.2-7.5(5H,m),9.15(1H,brs).實(shí)施例344-甲基哌嗪甲酸[2-(N-十八烷基氨基甲?；?苯基]甲酯(化合物34)在實(shí)施例1-1得到的[2-(羥甲基)苯基]-N-十八烷基甲酰胺(1.52g)的二氯甲烷懸浮液(15ml)中，冰冷卻下加入吡啶(0.46ml)和氯代碳酸苯酯(0.52ml)，于室溫攪拌2小時，反應(yīng)液用氯仿稀釋，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，濃縮，在殘留物中加入N-甲基哌嗪(0.47ml),70℃攪拌5小時，反應(yīng)混合物用硅膠色譜法精制(硅膠40g，氯仿∶甲醇=50∶1)，再用正己烷-乙酸乙酯混合液重結(jié)晶，得到白色固體的標(biāo)題化合物(1.72g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.4(30H,m),1.60(2H,m),2.29(3H,s),2.36(4H,m),3.43(2H,m),3.51(4H,m),5.28(2H,s),6.80(1H,brs),7.34(1H,m),7.39-7.43(2H,m),7.50(1H,d,J=7.3Hz).實(shí)施例354-甲基哌嗪甲酸[2-N-十八烷基氨基甲?；?苯基]甲酯鹽酸鹽(化合物35)在4-甲基哌嗪甲酸-[2-(N-十八烷基氨基甲?；?苯基]甲酯(0.30g)的乙酸乙酯(4ml)溶液中于室溫下加入4N鹽酸/乙酸乙酯溶液(0.28ml)，攪拌10分鐘，濃縮反應(yīng)液，殘留物用乙酸乙酯/乙醇混合液重結(jié)晶，得到白色固體的標(biāo)題化合物(0.32g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.4(30H,m),1.60(2H,m),2.80(3H,d,J=4.4Hz),2.85(2H,m),3.37-3.42(4H,m),3.71(2H,m),4.22(2H,m),5.33(2H,brs),6.31(1H,brt),7.35-7.46(4H,m),13.21(1H,brs).實(shí)施例364-(2-羥乙基)哌嗪甲酸[2-(N-十八烷基氧基甲酰基)苯基]甲酯(化合物36)
實(shí)施例1-1得到的[2-(羥乙基)苯基]-N-十八烷基甲酰胺(3.83g)的二氯甲烷懸浮液(40ml)中，冰冷卻下加入吡啶(1.15ml)和氯代碳酸苯酯(1.31ml)，于室溫攪拌1小時，反應(yīng)液用氯仿稀釋，依次用1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，濃縮，在殘留物的一部分(1.55g)中加入N-(羥乙基)哌嗪(0.40g),70℃攪拌2小時，反應(yīng)混合物溶于甲苯，用1N氫氧化鈉洗滌，用無水硫酸鈉干燥后濃縮，殘留物用硅膠色譜法精制(硅膠40g，氯仿∶甲醇=20∶1)，得到白色固體的標(biāo)題化合物(1.31g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.4(30H,m),1.60(2H,m),2.47(4H,m),2.55(2H,t,J=5.4Hz),3.41(2H,td,J=7.3,5.9Hz),3.51(4H,m),3.63(2H,t,J=5.4Hz),5.28(2H,s),6.81(1H,t,J=5.9Hz),7.32HV7.36(1H,m),7.40-7.42(2H,m),7.49(1H,d,J=7.8Hz).實(shí)施例374-(2-羥乙基)哌嗪甲酸[2-(N-十八烷基氨基甲?；?苯基]甲酯鹽酸鹽(化合物37)在4-(2-羥乙基)哌嗪甲酸-[2-(N-十八烷基氨基甲?；?苯基]甲酯(0.45g)的乙酸乙酯(10ml)溶液中于室溫下加入4N鹽酸/乙酸乙酯溶液(0.40ml)，攪拌10分鐘，濃縮反應(yīng)液，殘留物用乙酸乙酯/乙醇混合液重結(jié)晶，得到白色固體的標(biāo)題化合物(0.39g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=7.1Hz),1.2-1.4(30H,m),1.60(2H,m),2.8-4.4(8H,m),3.20(2H,m),3.38(2H,m),4.01(2H,m),4.76(1H,brs),5.32(2H,s),6.48(1H,t,J=5.9Hz),7.32-7.44(4H,m).實(shí)施例38[[2-[(4-甲基哌嗪基)羰基]苯基]甲氧基]-N-十八烷基甲酰胺(化合物38)1)2-(羥甲基)苯基4-甲基哌嗪基酮在苯酞(7.05g)中加入N-甲基哌嗪(5.27g),70℃攪拌38.5小時，反應(yīng)混合物懸浮于飽和食鹽水中，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥后濃縮，得到作為粗產(chǎn)品的淡褐色糖漿狀的標(biāo)題化合物(9.83g)。2)[[2-[(4-甲基哌嗪基)羰基]苯基]甲氧基]-N-十八烷基甲酰胺在2-(羥甲基)苯基4-甲基哌嗪基酮的粗產(chǎn)品(9.83g)的二氯甲烷溶液(100ml)中加入三乙胺(6.50ml)和異氰酸十八烷基酯(14.40ml)，室溫攪拌14.5小時，吸濾不溶物后，濃縮濾液。殘留物用硅膠色譜法精制(硅膠225g，氯仿∶甲醇=80∶1)，得到白色固體的標(biāo)題化合物(12.00g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.35(30H,m),1.48(2H,m),2.31(3H,s&2H,m),2.48(2H,m),3.16(2H,td,J=7.3,5.9Hz),3.27(2H,m),3.82(2H,m),4.72(1H,brt),5.10(1H,brs),5.16(1H,brs),7.22(1H,dd,J=7.3,1.5Hz),7.33(1H,td,J=7.3,1.5Hz),7.38(1H,td,J=7.3,1.5Hz),7.44(1H,d,J=7.3Hz).實(shí)施例39[[2-[(4-甲基哌嗪基)羰基]苯基]甲氧基]-N-十八烷基甲酰胺鹽酸鹽(化合物39)在[[2-[[4-甲基哌嗪基)羰基]苯基]甲氧基]-N-十八烷基甲酰胺(11.98g)的乙酸乙酯溶液(120ml)中于冰冷卻下加入4N鹽酸/乙酸乙酯溶液(8.50ml)，室溫攪拌30分鐘，濃縮反應(yīng)液，殘留物用乙酸乙酯/乙醇混合液重結(jié)晶，得到白色固體的標(biāo)題化合物(12.12g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.35(30H,m),1.48(2H,m),2.82(3H,brs),2.9-4.1(10H,m),4.88(2H,m),5.37(1H,m),7.20(1H,d,J=7.3Hz),7.36(1H,t,J=7.3Hz),7.43(1H,t,J=7.3Hz),7.49(1H,d,J=7.3Hz),13.18(1H,brs).實(shí)施例40[2-[[N-[3-(二丁基氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺(化合物40)
在實(shí)施例1-1制備的[2-(羥甲基)苯基]-N-十八烷基甲酰胺(2.20g)的氯仿懸浮液中，冰冷卻下，加入吡啶(0.67ml)和氯代碳酸苯酯90.76)，室溫攪拌2小時，反應(yīng)液用氯仿稀釋，用1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥后濃縮，往殘留物中加入3-(二丁基氨基)丙胺(1.36ml),70℃攪拌3小時，反應(yīng)混合物用硅膠色譜法精制(硅膠100g，氯仿∶甲醇=60∶1-30∶1)，得到白色固體的標(biāo)題化合物(3.11g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),0.91(6H,t,J=7.1Hz),1.2-1.5(36H,m),1.61(6H,m),2.39(4H,m),2.49(2H,m),3.25(2H,q,J=5.7Hz),3.43(2H,q,J=6.7Hz),5.21(2H,s),6.49(1H,brt),7.03(1H,brt),7.33(1H,td,J=7.3,1.5Hz),7.38(1H,dd,J=7.3,1.5Hz),7.42(1H,td,J=7.3,1.5Hz),7.52(1H,dd,J=7.3,1.5Hz).實(shí)施例41[2-[[N-[3-(二丁基氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺鹽酸鹽(化合物41)在[2-[[N-[3-(二丁基氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺(2.60g)的乙酸乙酯溶液(26ml)中，于冰冷卻下加入4N鹽酸/乙酸乙酯溶液(1.36ml)，室溫攪拌30分鐘，濃縮反應(yīng)液，得到白色固體的標(biāo)題化合物(2.75g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),0.97(6H,t,J=7.3Hz),1.2-1.4(36H,m),1.6-1.8(4H,m),2.04(2H,m),2.85-3.0(6H,m),3.31(2H,q,J=6.0Hz),3.43(2H,q,J=6.8Hz),5.25(2H,s),6.02(1H,brt),6.84(1H,brt),7.33(1H,td,J=7.3,1.5Hz),7.39(1H,td,J=7.3,1.5Hz),7.45(1H,dd,J=7.3,1.5Hz),7.49(1H,dd,J=7.3,1.5Hz),11.68(1H,brs).實(shí)施例424-甲基-1-哌嗪甲酸2-[2-(十八烷基氨基)-2-氧代乙基]芐基酯(化合物42)
1)2-[2-(羥甲基)苯基]-N-十八烷基乙酰胺在3-異香豆素(3-ィソクロマノ)(2.04)中加入十八烷基胺(3.71g)，于110℃攪拌4.5小時，得到淡茶色的固體標(biāo)題化合物(5.75g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.35(30H,m),1.44(2H,m),3.19(2H,q,J=6.7Hz),3.62(2H,s),3.83(1H,brs),4.67(2H,s),5.90(1H,brt),7.22-7.31(3H,m),7.40(1H,m).2)4-甲基-1-哌嗪甲酸2-[2-(十八烷基氨基)-2-氧代乙基]芐基酯災(zāi)難2-[2-(羥甲基)苯基]-N-十八烷基乙酰胺(2.73g)的氯仿懸浮液(42ml)中，冰冷卻下加入吡啶(0.80ml)和氯代碳酸苯酯(0.92ml)，室溫攪拌2.5小時，反應(yīng)液用氯仿稀釋，用1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥后濃縮，往殘留物中加入N-甲基哌嗪(0.80ml),80℃攪拌2小時，反應(yīng)混合物用硅膠色譜法精制(硅膠100g，酸乙酯(380ml)；氯仿∶甲醇=40∶1-30∶1)，得到淡黃色固體的標(biāo)題化合物(3.21g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.15-1.35(30H,m),1.39(2H,m),2.29(3H,s),2.34(4H,m),3.16(2H,q,J=6.7Hz),3.48(4H,t,J=4.9Hz),3.65(2H,s),5.16(2H,s),5.62(1H,brt),7.27-7.35(3H,m),7.40(1H,m).實(shí)施例434-甲基-1-哌嗪甲酸2-[2-(十八烷基氨基)-2-氧代乙基]芐基酯鹽酸鹽(化合物43)
在4-甲基-1-哌嗪甲酸2-[2-(十八烷基氨基)-2-氧代乙基]芐基酯(2.60g)的乙酸乙酯溶液(39ml)中，于室溫下，加入4N鹽酸/乙酸乙酯溶液(1.44ml)，室溫攪拌30分鐘，濃縮反應(yīng)液，殘留物用乙酸乙酯/乙醇混合液重結(jié)晶，得到白色固體的標(biāo)題化合物(2.42g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.15-1.35(30H,m),1.41(2H,m),2.79(3H,s),2.84(2H,m),3.12(2H,m),3.38(2H,m),3.63(2H,s),3.70(2H,m),4.05-4.35(2H,m),5.17(2H,brs),5.51(1H,brt),7.27(1H,d,J=8.8 Hz),7.31-7.39(3H,m),13.23(1H,brs).實(shí)施例44N-十八烷基氨基甲酸4,5-二甲氧基-2-[2-(4-甲基哌嗪基)-2-氧代乙基]芐基酯(化合物44)
1)2-[2-(羥甲基)-4,5-二甲氧基苯基]-1-(4-甲基哌嗪基)-1-乙醇在6,7-二甲氧基-3-異香豆素(0.94g)中加入N-甲基哌嗪(0.51)，于120℃攪拌7.75小時，反應(yīng)混合物用硅膠色譜法精制(硅膠50g，氯仿∶甲醇=100∶1-10∶1)，得到淡褐色的固體標(biāo)題化合物(0.83g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.32(3H,s),2.39(2H,brt),2.44(2H,brt),3.68(4H,t,J=4.6 Hz),3.75(2H,s),3.86(3H,s),3.89(3H,s),3.8-3.95(1H,brs),4.53(2H,s),6.63(1H,s),6.94(1H,s).2)N-十八烷基氨基甲酸4,5-二甲氧基-2-[2-(4-甲基哌嗪基)-2-氧代乙基]芐基酯在2-[2-(羥甲基)-4,5-二甲氧基苯基]-1-(4-甲基哌嗪基)-1-乙醇(0.82g)的二氯乙烷溶液(8.5ml)中，于室溫下加入三乙胺(0.41ml)和異氰酸十八烷基酯(0.91ml)，攪拌15小時，吸濾不溶物，用氯仿洗滌，合并濾液和洗滌液，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥后濃縮，殘留物用硅膠色譜法精制(硅膠50g，氯仿∶甲醇=50∶1-30∶1)，得到淡茶色固體的標(biāo)題化合物(0.83g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.15-1.35(30H,m),1.47(2H,m),2.28(3H,s),2.30(2H,t,J=4.9Hz),2.38(2H,t,J=4.9Hz),3.15(2H,q,J=6.3Hz),3.47(2H,t,J=4.9Hz),3.67(2H,t,J=4.9Hz),3.75(2H,s),3.86(3H,s)3.88(3H,s),4.66(1H,brt),5.02(2H,s),6.71(1H,s),6.89(1H,s).實(shí)施例45N-十八烷基氨基甲酸4,5-二甲氧基-2-[2-(4-甲基哌嗪基)-2-氧代乙基]芐基酯鹽酸鹽(化合物45)
在N-十八烷基氨基甲酸4,5-二甲氧基-2-[2-(4-甲基哌嗪基)-2-氧代乙基]芐基酯(0.82g)的乙酸乙酯溶液(24ml)中，于室溫下加入4N鹽酸/乙酸乙酯溶液(0.41ml)，室溫攪拌30分鐘，蒸去溶劑，殘留物用乙酸乙酯/乙醇混合液重結(jié)晶，得到白色固體的標(biāo)題化合物(0.73g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.4(30H,m),1.48(2H,m),2.7-2.9(2H,m),2.79(3H,s),3.13(2H,q,J=6.8Hz),3.3-3.6(4H,m),3.70(1H,m),3.86(3H,s),3.88(3H,s),4.01(2H,m),4.74(1H,m),4.89(2H,m),5.07(1H,m),6.68(1H,s),6.89(1H,s),13.17(1H,brs).制劑例1養(yǎng)毛滋補(bǔ)劑本發(fā)明化合物(化合物12) 0.5重量％二辛酸維生素B60.1泛基乙基醚 0.2日柏醇 0.05聚氧乙烯(12)聚氧丙烯(6)癸基十四烷基醚1.01-薄荷醇 0.1殺菌劑 適量1,3-丙二醇 3.0乙醇70.0精制水 余量配制方法在常溫將可溶于乙醇的成分邊攪拌邊加入溶解在乙醇中，水溶性成分溶解在水中，把水溶液加到乙醇溶液中混勻，過濾。制劑例2促進(jìn)毛發(fā)生長液本發(fā)明化合物(化合物2)0.2重量％三甲胺丁酸甲酯氯化物 1.0泛基乙基醚 0.5鹽酸苯海垃明 0.1日柏醇 0.1乙酸-dl-α-生育酚0.1水楊酸 0.21-薄荷醇 0.2甘草酸 0.1dl-吡咯烷羧酸鈉液1.0乙醇 70.0精制水 余量配制方法在常溫將可溶于乙醇的成分邊攪拌邊加入溶解在乙醇中，水溶性成分溶解在水中，把水溶液加到乙醇溶液中混勻，過濾。制劑例3毛發(fā)滋補(bǔ)劑本發(fā)明化合物(化合物14)0.1重量％芍藥提取物(1,3-丙二醇提取液) 0.01日柏醇1.0維生素B60.2維生素E乙酸鹽 0.02薄荷醇 0.2印度當(dāng)藥浸膏 1.0水楊酸 0.1玫瑰花提取物(乙醇提取液) 0.5丙二醇 2.0透明質(zhì)酸鈉 0.01聚氧乙烯(10摩爾)單硬脂酸酯 2.075％乙醇 余量配制方法將各成分依次加入到75％乙醇中，攪拌溶解，得到毛發(fā)滋補(bǔ)劑。制劑例4毛發(fā)滋補(bǔ)劑芍藥提取物(乙醇提取液) 5.0重量％本發(fā)明化合物(化合物12) 0.05本發(fā)明化合物(化合物27) 0.05日柏醇 1.0維生素B60.2維生素E乙酸鹽 0.02薄荷醇 0.2水楊酸 0.1葛根提取物(乙醇提取液) 0.5丙二醇 2.0透明質(zhì)酸鈉 0.01聚氧乙烯(10摩爾)單硬脂酸酯 2.075％乙醇 余量配制方法將各成分依次加入到75％乙醇中，攪拌溶解，得到毛發(fā)滋補(bǔ)劑。制劑例5毛發(fā)滋補(bǔ)劑本發(fā)明化合物(化合物31) 0.05重量％95％乙醇 50甘草酸單銨 0.05芍藥提取物(乙醇提取液) 0.05芍藥提取物(1,3-丙二醇提取液) 0.02藏紅花提取物(乙醇提取液) 0.02失迷香提取物(乙醇提取液) 0.02歐薄菏提取物(乙醇提取液) 0.02當(dāng)歸提取物(乙醇提取液) 0.02藥蜀葵提取物(乙醇提取液) 0.02地黃提取物(乙醇提取液) 0.02薏苡仁提取物(乙醇提取液) 0.02月桂基硫酸鈉 0.1N,N-二甲基-2-癸基十四烷基胺氧化物0.5硬化蓖麻油環(huán)氧乙烷(40摩爾)加成物 0.5琥珀酸 適量香料和色素 適量精制水 余量配制方法按照制劑例1配制毛發(fā)滋補(bǔ)劑。制劑例6毛發(fā)洗發(fā)劑95％乙醇90.0％重量維生素E乙酸鹽 0.05本發(fā)明化合物(化合物41) 0.01月桂基硫酸鈉0.06丙二醇 0.1硬化蓖麻油環(huán)氧乙烷(40摩爾)口成物0.5乳酸適量乳酸鈉 適量香料和色素 適量精制水 余量配制方法在95％乙醇中溶解硬化蓖麻油環(huán)氧乙烷(40摩爾)加成物和香料，再往其中加入精制水，再加入其它成分，攪拌溶解，得到透明液狀的洗發(fā)劑。制劑例7毛發(fā)滋補(bǔ)劑本發(fā)明化合物(化合物4) 0.1％重量日柏醇 1.0維生素B60.2維生素E乙酸鹽 0.02薄荷醇 0.2印度當(dāng)藥浸膏 1.0水楊酸 0.1丙二醇 2.0聚氧乙烯(10摩爾)單硬脂酸酯 2.075％乙醇 余量配制方法將各成分依次加入到75％乙醇中，攪拌溶解，得到毛發(fā)滋補(bǔ)劑。制劑例8毛發(fā)滋補(bǔ)劑本發(fā)明化合物(化合物6) 0.5％重量本發(fā)明化合物(化合物12) 0.1日柏醇 1.0維生素B60.2維生素E乙酸鹽 0.02薄荷醇 0.2水楊酸 0.1丙二醇 2.0透明質(zhì)酸 0.01聚氧乙烯(10摩爾)單硬脂酸酯 2.070％乙醇 余量配制方法將各成分依次加入到75％乙醇中，攪拌溶解，得到毛發(fā)滋補(bǔ)劑。制劑例9O/W型乳液(A相)聚氧乙烯(60摩爾)硬化蓖麻油加成物 2.0％重量甘油 10.0二丙二醇 10.01,3-丁二醇4.0本發(fā)明化合物(化合物29)0.1聚乙烯醇1500 5.0(B相)辛酸異十六烷基酯 10.0鯊烯 5.0凡士林2.0丙基維生素B122.0(C相)羧基乙烯聚合物1％水溶液 30.0六偏磷酸鈉0.03離子交換水8.35(D行)離子交換水4.5(E相)氫氧化鉀 0.12離子交換水余量配制方法將A相和B相分別于60℃加熱溶解，混合，用勻化器處理，調(diào)制成膠狀，往其中慢慢加入D相，用勻化器分散，再往該膠狀分散液中的加入預(yù)先溶解的D相，再加入預(yù)先溶解的E相，用勻化器乳化，得到O/W乳液。制劑例10油膏(A相)N,N-二甲基-2-十四烷基胺氧化物 2.5％重量液體石蠟5.0十八醇和十六醇混合物5.5甘油單硬脂酸酯 3.0聚氧乙烯(20摩爾)2-辛基十二烷基醚3.0丙基蛋氨酸 0.3香料0.1(B相)本發(fā)明混合物(化合物3) 1.0甘油8.0二丙二醇20.0聚乙烯醇40005.0六偏磷酸鈉 0.005離子交換水 余量配制方法將A相和B相分別加熱溶解混合，用勻化器乳化，得到油膏。制劑例11噴霧劑(原液配方)95％乙醇 50.0％重量甘草酸 0.1本發(fā)明化合物(化合物34) 0.5印度當(dāng)藥浸膏 0.1月桂基硫酸鈉 0.1硬化蓖麻油環(huán)氧乙烷(40摩爾)加成物 0.5乳酸 適量乳酸鈉 適量香料 適量離子交換水 余量(填充配方)原液 50.0液化石油氣 50.0配制方法將原液成分溶解配制好原液，將原液裝入罐中，裝好閥門后再充入氣體，得到噴霧劑。制劑例12洗發(fā)劑(1)可可基甲基牛磺酸 2.0％重量(2)聚氧乙烯(8摩爾)油醇醚 2.0(3)月桂酸二乙醇酰胺 4.0(4)乙二醇脂肪酸酯 1.0(5)甘油 0.2(6)薄荷醇 0.1(7)本發(fā)明化合物(化合物35) 0.1(8)依地酸二鈉 0.1(9)香料 適量(10)精制水余量配制方法將(10)于70℃加熱，依次加入(1)-(9)的成分，攪拌混合溶解后冷卻，得到洗發(fā)劑。制劑例13沖洗劑(1)十八烷基三甲基銨氯化物 1.5％重量(2)二甲基聚硅氧烷(20cs) 3.0(3)聚氧乙烯(10摩爾)油醇醚 1.0(4)甘油 5.0(5)本發(fā)明化合物(化合物38) 0.5(6)4-叔丁基-4′-甲氧基二苯甲?；淄?適量(7)紫外線吸收劑 適量(8)精制水余量配制方法將(1),(3)和(4)口入到(8)中，70℃加熱制成水相，將其它成分加熱溶解制成油相，將油相加入到水相中，用乳化器攪拌混合，冷卻后得到?jīng)_洗劑。制劑例14スカルプ處理劑(原液配方)(1)液體石蠟27.0％重量(2)硬脂酸 5.0(3)十六烷醇5.0(4)山梨糖醇酐單油酸酯 2.0(5)聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯 3.0(6)本發(fā)明化合物(化合物39) 0.1(7)1,3-丁二醇 5.0(8)防腐劑 適量(9)精制水 余量(填充配方)原液 50.0液化石油氣 50.0配制方法將成分(5)-(6)溶解在成分(1)-(4)中，80℃加熱均勻溶解后冷卻到30℃，將其加入到30℃下的成分(7)-(9)的混合液中，攪拌混合配制成原液，將原液和噴霧劑一起裝入罐中，得到スカルプ處理劑。制劑例15スカルプ處理劑(原液配方)(1)日柏醇0.1％重量(2)印度當(dāng)藥浸膏 1.0(3)維生素B60.1(4)維生素E 0.01(5)薄荷醇0.1(6)水楊酸0.001(7)本發(fā)明化合物(化合物15)0.1(8)聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯0.1(9)丙二醇2.0(10)75％乙醇 余量(填充配方)原液 50.0二甲醚 50.0配制方法和制劑例14一方法得到スカルプ處理劑。
以下是本發(fā)明化合物及并且說明它們的制備方法?；衔?6[2-[[N-[3-(N-甲基-N-苯基氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺
按照實(shí)施例2的方法，用N-(3-氨基丙基)-N-甲基苯胺代替N,N-二甲基-1,3-丙二胺，得到標(biāo)題化合物。5化合物47[2-[[N-[3-(二芐基氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺
按照實(shí)施例2的方法，用N,N-二芐基-1,3-丙二胺苯胺代替N,N-二甲基-1,3-丙二胺，得到標(biāo)題化合物?；衔?8[4-氯-2-[[N-[3-(二甲基氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺
按照實(shí)施例1-1的方法，用5-氯苯酞代替苯酞，得到[4-氯-2-(羥甲基)苯基]-N-十八烷基甲酰胺。
按照實(shí)施例2的方法，用上述化合物代替[2-(羥甲基)苯基]-N-十八烷基甲酰胺，得到標(biāo)題化合物?；衔?9[2-[[N-[3-(二甲基氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]-3-甲基苯基]-N-十八烷基甲酰胺
按照實(shí)施例1-1的方法，用4-甲基苯酞代替苯酞，得到[2-(羥甲基)-3-甲基苯基]-N-十八烷基甲酰胺。
按照實(shí)施例2的方法，用上述化合物代替[2-(羥甲基)苯基]-N-十八烷基甲酰胺，得到標(biāo)題化合物?；衔?0[3-乙酰基-2-[[N-[3-(二甲基氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]-5-甲氧苯基]-N-十八烷基甲酰胺
按照實(shí)施例1-1的方法，用4-乙?；?6-甲氧基苯酞代替苯酞，得到[3-乙?；?2-(羥甲基)-5-甲氧苯基]-N-十八烷基甲酰胺。
按照實(shí)施例2的方法，用上述化合物代替[2-(羥甲基)苯基]-N-十八烷基甲酰胺，得到標(biāo)題化合物?；衔?1[2-[[N-[4-(二甲基氨基)丁基]氨基甲酰氧基]甲基]-5-硝基苯基]-N-十八烷基甲酰胺
按照實(shí)施例1-1的方法，用6-硝基苯酞代替苯酞，得到[2-(羥甲基)-5-硝基苯基]-N-十八烷基甲酰胺。
按照實(shí)施例2的方法，用上述化合物代替[2-(羥甲基)苯基]-N-十八烷基甲酰胺，并且用N,N-二甲基-1,4-丁二胺代替N,N-二甲基-1,3-丙二胺，得到標(biāo)題化合物。化合物52[5-氰基-2-[[N-[5-(二乙基氨基)戊基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺
按照實(shí)施例1-1的方法，用6-氰基苯酞代替苯酞，得到[5-氰基-2-(羥甲基)苯基]-N-十八烷基甲酰胺。
按照實(shí)施例2的方法，用上述化合物代替[2-(羥甲基)苯基]-N-十八烷基甲酰胺，并且用5-二乙氨基戊二胺代替N,N-二甲基-1,3-丙二胺，得到標(biāo)題化合物?；衔?3[2-[[N-[3-(二甲基氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]-4-(甲氧羰基)苯基]-N-十八烷基甲酰胺
按照實(shí)施例1-1的方法，用5-(甲氧羰基)苯酞代替苯酞，得到[2-(羥甲基)-4-(甲氧羰基)苯基]-N-十八烷基甲酰胺。
按照實(shí)施例2的方法，用上述化合物代替[2-(羥甲基)苯基]-N-十八烷基甲酰胺，得到標(biāo)題化合物。化合物54[4-(氨基羰基)-2-[[N-[3-(二甲基氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺
按照實(shí)施例1-1的方法，用5-(氨基羰基)苯酞代替苯酞，得到[4-(氨基羰基)-2-(羥甲基)苯基]-N-十八烷基甲酰胺。
按照實(shí)施例2的方法，用上述化合物代替[2-(羥甲基)苯基]-N-十八烷基甲酰胺，得到標(biāo)題化合物?；衔?5[2-[[N-[3-(二甲基氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]-4-(N-甲基氨基甲?；?苯基]-N-十八烷基甲酰胺
按照實(shí)施例1-1的方法，用5-(N-甲基氨基甲酰基)苯酞代替苯酞，得到[2-(羥甲基)-4-(N-甲基氨基甲?；?苯基]-N-十八烷基甲酰胺。
按照實(shí)施例2的方法，用上述化合物代替[2-(羥甲基)苯基]-N-十八烷基甲酰胺，得到標(biāo)題化合物?；衔?6[2-[[N-[3-(二甲基氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]-5-(二甲基氨基)苯基]-N-十八烷基甲酰胺
按照實(shí)施例1-1的方法，用6-(二甲基氨基)苯酞代替苯酞，得到[2-(羥甲基)-5-(二甲基氨基)苯基]-N-十八烷基甲酰胺。
按照實(shí)施例2的方法，用上述化合物代替[2-(羥甲基)苯基]-N-十八烷基甲酰胺，得到標(biāo)題化合物。化合物57[5-(苯甲酰氨基)-2-[[N-[3-(二甲基氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺
按照實(shí)施例1-1的方法，用6-(苯甲酰氨基)苯酞代替苯酞，得到[5-(苯甲酰氨基)-2-(羥甲基)苯基]-N-十八烷基甲酰胺。
按照實(shí)施例2的方法，用上述化合物代替[2<羥甲基)苯基]-N-十八烷基甲酰胺，得到標(biāo)題化合物?；衔?8[2-[[N-[3-(二甲基氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]-5-甲氧苯基]-N-十八烷基甲酰
按照實(shí)施例1-1的方法，用6-甲氧基苯酞代替苯酞，得到[2-(羥甲基)-5-甲氧苯基]-N-十八烷基甲酰胺。
按照實(shí)施例2的方法，用上述化合物代替[2-(羥甲基)苯基]-N-十八烷基甲酰胺，得到標(biāo)題化合物。化合物59[3-(乙酰氧基)-2-[[N-[3-(二甲基氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺
按照實(shí)施例1-1的方法，用4-(乙酰氧基)苯酞代替苯酞，得到[3-(乙酰氧基)-2-(羥甲基)苯基]-N-十八烷基甲酰胺。
按照實(shí)施例2的方法，用上述化合物代替[2-(羥甲基)苯基]-N-十八烷基甲酰胺，得到標(biāo)題化合物?；衔?0[2-[[N-[3-(二甲基氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-甲基-N-十八烷基甲酰胺
按照實(shí)施例1-1的方法，用N-甲基-N-十八烷基胺代替十八烷基胺，得到[2-(羥甲基)苯基]-N-甲基-N-十八烷基甲酰胺。
按照實(shí)施例2的方法，用上述化合物代替[2-(羥甲基)苯基]-N-十八烷基甲酰胺，得到標(biāo)題化合物。化合物61N-乙?；?[2-[[N-乙?；?N-[3-(二甲基氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-甲基-N-十八烷基甲酰胺
用實(shí)施例2得到的[2-[[N-[3-(二甲基氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺進(jìn)行乙酰基化反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物?；衔?2[2-[[N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-(甲基氨基甲?；?氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-(甲基氨基甲酰基)-N-十八烷基甲酰胺
用實(shí)施例2得到的[2-[[N-[3-(二甲基氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺進(jìn)行甲基氨基甲?；磻?yīng)，得到標(biāo)題化合物。化合物63[2-[[N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-甲基氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-甲基-N-十八烷基甲酰胺
按照實(shí)施例1-1的方法，用N-甲基-N-十八烷基胺代替十八烷基胺，得到[2-(羥甲基)苯基]-N-甲基-N-十八烷基甲酰胺。
按照實(shí)施例2的方法，用上述化合物代替[2-(羥甲基)苯基]-N-十八烷基甲酰胺，并且用N,N,N′-三甲基-1,3-丙二胺代替N,N-二甲基-1,3-丙二胺，得到標(biāo)題化合物?；衔?4[2-[[N-[2-(N-乙基-N-丁基氨基)乙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰
按照實(shí)施例2的方法，用N-乙基-N-丁基乙二胺代替N,N-二甲基-1,3-丙二胺，得到標(biāo)題化合物?；衔?5{2-[4-(二甲基氨基)丁氧基甲基]苯基}-N-甲基-N-十八烷基甲酰胺
用[2-(羥甲基)苯基]-N-甲基-N-十八烷基甲酰胺于丙酮中，在碳酸鉀存在下于回流溫度和1-溴-4-氯丁烷反應(yīng)，得到[2-(4-氯丁氧基甲基)苯基]-N-甲基-N-十八烷基甲酰胺。
將上述化合物和二甲胺在丙酮中，于碳酸鉀存在下，于回流溫度反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物?；衔?6{2-[4-(嗎啉基)丁氧基甲基]苯基}-N-甲基-N-十八烷基甲酰胺
用[2-(羥甲基)苯基]-N-甲基-N-十八烷基甲酰胺于丙酮中，在碳酸鉀存在下，于回流溫度下和1-溴-4-氯丁烷反應(yīng)，得到[2-(4-氯丁氧基甲基)苯基]-N-甲基-N-十八烷基甲酰胺。
將上述化合物和嗎啉在丙酮中，于碳酸鉀存在下，在回流溫度條件下反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物?；衔?7[2-[[3-(二甲基氨基)丙基]羰氧基甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺
往[2-(羥甲基)苯基]-N-十八烷基甲酰胺和4-(N,N-二甲基氨基)酪酸的N,N-二甲基甲酰胺溶液中加入DCC，于室溫反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。化合物68[2-[[3-(二甲基氨基)丙基]氨基]甲基]苯基]-N-甲基-N-十八烷基甲酰胺
將[2-(羥甲基)苯基]-N-甲基-N-十八烷基甲酰胺和對甲苯磺酰氯的1,4-二惡烷溶液加入到氫氧化鈉溶液中，于室溫下反應(yīng)，得到[2-(對甲苯磺酰氧)苯基]-N-甲基-N-十八烷基甲酰胺。
將上述化合物和N,N-二甲基-1,3-丙二胺在丙酮中，于碳酸鉀存在下，于回流溫度下進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。化合物69[2-[[3-(哌啶基)丙基]氨基]甲基]苯基]-N-甲基-N-十八烷基甲酰胺
將[2-(羥甲基)苯基]-N-甲基-N-十八烷基甲酰胺和對甲苯磺酰氯的1,4-二惡烷溶液加入到氫氧化鈉溶液中，于室溫下反應(yīng)，得到[2-(對甲苯磺酰氧)苯基]-N-甲基-N-十八烷基甲酰胺。
將上述化合物和1-(3-氨基丙基)哌啶在丙酮中于碳酸鉀存在下，在回流溫度下進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物?；衔?0N-十二烷基-[2-[[3-(嗎啉基)丙基]氨基]甲基]苯基]-N-甲基甲酰胺
按照實(shí)施例8，用N-甲基-N-十二烷基胺代替十二烷基胺，得到N-十二烷基-[2-(羥甲基)苯基]-N-甲基甲酰胺。
將上述化合物和對甲苯磺酰氯的1,4-二惡烷溶液加入到氫氧化鈉水溶液中，于室溫下進(jìn)行反應(yīng)，得到N-十二烷基[2-(對甲苯磺酰氧基甲基)苯基]-N-甲基甲酰胺。
將上述化合物和1-(3-氨基丙基)嗎啉在丙酮中于碳酸鉀存在下，于回流溫度反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物?；衔?1N-[3-(二甲基氨基)丙基]-{2-[(N-十二烷基氨基甲酰氧基)甲基]苯基}甲酰胺
按照實(shí)施例22-2)的方法，用十二烷基異氰酸酯代替十八烷基異氰酸酯，得到標(biāo)題化合物。化合物72N-[3-(4-甲基哌嗪基)丙基]-{2-[(N-十八烷基氨基甲酰氧基)甲基]苯基}甲酰胺
按照實(shí)施例22-1)的方法，用1-(3-氨基丙基)-4-甲基哌嗪代替N,N-二甲基-1,3-丙二胺，得到N-[3-(4-甲基哌嗪基)丙基]-{2-(羥甲基)苯基]甲酰胺。
按照和實(shí)施例22-2)相同的方法，將上述化合物和十八烷基異氰酸酯反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物?；衔?3N-[3-(二甲基氨基)丙基]-[2-(N-十八烷基氧甲基)苯基}甲酰胺
N-[3-(二甲基氨基)丙基]-[2-(羥甲基)苯基]甲酰胺于丙酮中，在碳酸鉀存在下，于回流溫度和1-溴代十八烷反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。化合物74[2-[N-[3-(二甲基氨基)丙基]氨基甲?；鵠苯基]甲基硬脂酸酯
往N-[3-(二甲基氨基)丙基]-[2-(羥甲基)苯基]甲酰胺和硬脂酸的N,N-二甲基甲酰胺的溶液中加入DCC，于室溫反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物?；衔?5[N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-甲基-{2-[(十八烷基氨基)甲基]苯基}甲酰胺
按照實(shí)施例22-1)的方法，用N,N,N′-三甲基-1,3-丙二胺代N,N-二甲基-1,3-丙二胺，得到N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-甲基-[2-(羥甲基)苯基]甲酰胺。
上述化合物和對甲苯磺酰氯的1,4-二惡烷溶液加入到氫氧化鈉水溶液中，于室溫下反應(yīng)，得到N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-甲基-[2-(對甲苯磺酰氧基甲基)苯基]甲酰胺。
上述化合物和十八烷基胺于丙酮中，于碳酸鉀存在下，于回流溫度下反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物?；衔?6N-甲基-N-[3-(嗎啉基)丙基]-{2-[(十八烷基氨基)甲基]苯基}甲酰胺
按照實(shí)施例22-1)的方法，用4-[3-(甲基氨基)丙基]嗎啉代替N,N-二甲基-1,3-丙二胺，得到N-甲基-N-[3-(嗎啉基)丙基]-[2-(羥甲基)苯基]甲酰胺。
上述化合物和對甲苯磺酰氯的1,4-二惡烷溶液加入到氫氧化鈉水溶液中，于室溫下反應(yīng)，得到N-甲基-N-[3-(嗎啉基)丙基]-[2-(對甲苯磺酰氧基甲基)苯基]甲酰胺。
上述化合物和十八烷基胺于丙酮中，于碳酸鉀存在下，于回流溫度下反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
權(quán)利要求
1．下述通式(Ⅰ)的1,2-二取代苯甲酰胺衍生物及其鹽
上述通式(Ⅰ)中，A、B中的任何一個是用R1表示的C10-30烴基，另一個是用-(CH2)n-NR2R3表示的基團(tuán)；Z是-O-,-OCO-,-OCONR6-或-NR6-；R2、R3是氫原子，低級烷基，苯基，芐基；或者是與R2和R3一起形成3-7員雜環(huán)。在A是-(CH2)n-NR2R3時，或者-Z-B是-OCONR6-(CH2)n-NR2R3或-NR6-(CH2)n-NR2R3時，R2是氫原子，低級烷基，苯基或芐基，R3也可以和R5或R6一起形成含有2個氮原子的6或7員雜環(huán)；R4是鹵原子，低級烷基，低級?；?，硝基，氰基，低級烷氧羰基，氨基甲?；?，低級烷基氨基甲?；?，低級烷基氨基，低級酰胺基，低級烷氧基，低級酰氧基；R5是氫原子，低級烷基，低級?；?，或低級烷基氨基甲?；划?dāng)A是-(CH2)n-NR2R3時，R5也可以和R3一起形成含有2個氮原子的6或7員雜環(huán)；R6是氫原子，低級烷基，低級?；虻图壨榛被柞；?；當(dāng)-Z-B是-OCONR6-(CH2)n-NR2R3或-NR6-(CH2)n-NR2R3時，R6也可以和R3一起形成含有2個氮原子的6或7員雜環(huán)；L是0-2的整數(shù)，m是0或1,n是0-5的整數(shù)。
2．按照權(quán)利要求1記載的1,2-二取代苯甲酰胺衍生物及其鹽，其特征是A是用R1表示的基團(tuán)，B是用-(CH2)n-NR2R3表示的基團(tuán)。
3．按照權(quán)利要求2記載的1,2-二取代苯甲酰胺衍生物及其鹽，其特征是Z是-OCONR6-,R6是氫原子，低級烷基，低級?；虻图壨榛被柞；?。
4．按照權(quán)利要求3記載的1,2-二取代苯甲酰胺衍生物及其鹽，其特征是R6是氫原子。
5．按照權(quán)利要求2-4中任何一項(xiàng)記載的1,2-二取代苯甲酰胺衍生物及其鹽，其特征是n是2-5。
6．按照權(quán)利要求2記載的1,2-二取代苯甲酰胺衍生物及其鹽，其特征是下式(ⅠA)或(ⅠB)表示的化合物
在通式(ⅠA)及(ⅠB)中，R2是氫原子，低級烷基，苯基，芐基；R5是氫原子，低級烷基，低級?；虻图壨榛被柞；琾是0或1,R1、R4、m及1和上述通式(Ⅰ)中的定義相同。
7．按照權(quán)利要求2-6任何一項(xiàng)中記載的1,2-二取代苯甲酰胺衍生物及其鹽，其特征是R5是氫原子。
8．按照權(quán)利要求1記載的1,2-二取代苯甲酰胺衍生物及其鹽，其特征是A是用-(CH2)n-NR2R3表示的基團(tuán)，B是用R1表示的基團(tuán)。
9．按照權(quán)利要求8記載的1,2-二取代苯甲酰胺衍生物及其鹽，其特征是R5是氫原子。
10．按照權(quán)利要求8或9記載的1,2-二取代苯甲酰胺衍生物及其鹽，其特征是n是2-5。
11．按照權(quán)利要求8記載的1,2-二取代苯甲酰胺衍生物及其鹽，其特征是用下式(ⅠC)或(ⅠD)表示的化合物
在通式(ⅠC)及(ⅠD)中，R2是氫原子，低級烷基，苯基，芐基；Z是-O-,-OCO-,-OCONR6-或-NR6-；R6是氫原子，低級烷基，低級?；虻图壨榛被柞；?，R1、R4、L及m和上述通式(Ⅰ)中的定義相同。
12．按照權(quán)利要求8-11中任何一項(xiàng)記載的1,2-二取代苯甲酰胺衍生物及其鹽，其特征是Z是-OCONR6。
13．按照權(quán)利要求12記載的1,2-二取代苯甲酰胺衍生物及其鹽，其特征是R6是氫原子。
14．按照權(quán)利要求1-13中任何一項(xiàng)記載的1,2-二取代苯甲酰胺衍生物及其鹽，其特征是R1是C10-30烷基。
15．按照權(quán)利要求1-14中任何一項(xiàng)記載的1,2-二取代苯甲酰胺衍生物及其鹽，其特征是m是0。
16．按照權(quán)利要求1-15中任何一項(xiàng)記載的1,2-二取代苯甲酰胺衍生物及其鹽，其特征是L是0。
17．含有權(quán)利要求1-16中任何一項(xiàng)記載的1,2-二取代苯甲酰胺衍生物或其藥理上可接受的鹽作為有效成分的養(yǎng)毛劑。
18．配合權(quán)利要求1-16中任何一項(xiàng)記載的1,2-二取代苯甲酰胺衍生物或其藥理上可接受的鹽的皮膚外用藥。
19．一種養(yǎng)毛發(fā)的方法，其特征在于是將有效量的權(quán)利要求1-16中任何一項(xiàng)記載的1,2-二取代苯甲酰胺衍生物或其藥理上可接受的鹽涂覆于哺乳動物的皮膚。
20．按照權(quán)利要求19的養(yǎng)毛發(fā)的方法，其特征是所述哺乳動物的皮膚是人的頭皮。
全文摘要
本發(fā)明涉及下述通式(Ⅰ)的1,2－二取代苯甲酰胺衍生物及其鹽,它們具有優(yōu)良的促進(jìn)毛發(fā)生長及育毛的效果,對于治療和改善哺乳動物脫毛,特別是人的脫發(fā)及預(yù)防脫發(fā)是非常有用的,式中各代號意義如說明書所述。
文檔編號C07C235/00GK1224712SQ98122830
公開日1999年8月4日 申請日期1998年10月23日 優(yōu)先權(quán)日1998年10月23日
發(fā)明者福西宏忠, 海鹽健一, 田島正裕, 小林孝次 申請人:株式會社資生堂